Antagonistes

PharmacoDynamie
Pharmacodynamie
Définition :
« Étude des effets du médicament sur l'organisme. »
Étudie aussi bien les effets thérapeutiques recherchés
que les effets indésirables.
Plusieurs modes d'actions:
- Interaction avec un récepteur
- Action mécanique simple
- Mécanisme passif (osmotique ...)
- Modulation de l'expression du génome
- ...
Pharmacodynamie
Cas des récepteurs
Il s’agit généralement d’une protéine qui reconnait
spécifiquement un LIGAND.
LIGAND + RECEPTEUR = EFFET biologique
Ex de ligand : Médicament, toxine …
Pharmacodynamie
Ligands:
Les ligands peuvent être tenir deux rôles principaux:
- Agonistes: « La liaison au récepteur  Action
biologique »
Ex :morphine sur R µ
- Antagonistes: « La liaison au R  PAS D
ACTION (même si présence d’un agoniste endogène ou
exogène) »
Pharmacodynamie
Les agonistes:
« Ligands d’un récepteur capable de mimer une
réponse cellulaire de type physiologique »
Il peut s’agir d’un ligand endogène auquel cas il induit
simplement la réponse dite physiologique du récepteur.
Il existe plusieurs types d’agonistes.
Pharmacodynamie
Les agonistes directs:
Ces substances se lient directement sur le récepteur.
NA
β1
Effet
Pharmacodynamie
Les agonistes indirects:
Ces substances ne sont pas réellement des agonistes au sens
strict. Mais cette notion est très répandue.
Elles n’ont pas d’action sur le récepteur, mais augmentent
l’activité d’un agoniste direct.
Pharmacodynamie
Les agonistes indirects:
Inhibiteur de l’Achestérase = Agoniste
indirect
Ach
Ach esterase
Ach
Ach
Ach
Ach
Ach
Pharmacodynamie
Les agonistes indirects:
Exemple:
Dans la maladie d’Alzheimer on retrouve un déficit de la
transmission d’Ach.
On utilise donc un Inhibiteur de l’Ach esterase (IAchE) comme
la Rivastigmine (Exelon®) pour augmenter cette transmission.
Pharmacodynamie
Les agonistes complets (ou « vrais »):
Ce sont des substances qui provoquent l’action biologique
maximum du récepteur.
Ex: la morphine sur un récepteur µ
Pharmacodynamie
Les agonistes partiels:
Ce sont des substances qui provoquent une action biologique
partielle du récepteur.
Ex:
- Buprénorphine sur récepteur µ
- Pindolol sur récepteur β1
Agoniste entier
Pharmacodynamie
Les agonistes partiels:
Ce sont des substances qui provoquent une action biologique
partielle du récepteur.
Ex:
- Buprénorphine sur récepteur µ
- Pindolol sur récepteur β1
 Se définissent par leur activité intrinsèque.
Pharmacodynamie
Activité intrinsèque: « α»
« Capacité du ligand à produire un effet plus ou moins
important en se liant au récepteur »
α=1
 Agoniste entier
α=0
 Antagoniste
0 < α < 1  Agoniste partiel
Pharmacodynamie
Activité intrinsèque: « α»
Pindolol
P’
NA
β1
Effet chronotrope +++
α=1
β1
Effet chronotrope +
0< α < 1
Pharmacodynamie
Les agonistes partiels:
Ces agonistes partiels portent plusieurs nom selon les auteurs.
Agoniste partiel
Agoniste-Antagoniste
Antagoniste avec activité intrinsèque non nulle
Mais toujours le même concept et les mêmes conséquences.
Pharmacodynamie
Les agonistes partiels:
A faible dose  Miment les effets d’un agoniste entier mais
avec une réponse plus faible.
A forte dose  Compétition ++ avec l’agoniste vrai entrainant
une diminution de l’effet normal
Pharmacodynamie
Les agonistes inverse:
Dernier type d’agoniste relativement rare.
« Ligands produisant l’effet inverse des agonistes
classique »
Ex: β carboline sur récepteur gaba des benzodiazepines.
Ex: Produit un effet cellulaire donc n’EST PAS un antagoniste.
Pharmacodynamie
Quantification de l’activité de l’agoniste:
On peut quantifier leur activité selon deux notions:
L’efficacité
La puissance
Pharmacodynamie
Efficacité:
« Capacité du ligand à produire un effet plus ou
moins important en se liant au récepteur »
L’efficacité est une notion proche de l’activité
intrinsèque à ceci prêt qu’elle permet de comparer
plusieurs substances entre elles.
Pharmacodynamie
Efficacité:
Effet
A
A est plus efficace que B
B
Concentration
de ligand
Pharmacodynamie
Puissance:
« Notion caractérisée par la concentration efficace 50
(CE50), c'est à dire la concentration nécessaire pour
obtenir 50% de l'effet maximal. »
=> Plus l'EC50 est basse plus la substance est
puissante.
Pharmacodynamie
Puissance:
Effet
100%
50%
CE 50
Concentration
de ligand
Pharmacodynamie
Puissance:
Effet
100%
A
A est plus puissant que B
100%
50%
B
50%
CE50
CE50
Concentration
de ligand
Puissance ?
A>B>C>D
Efficacité ?
D>B>C>A
1
Pharmacodynamie
Les antagonistes:
« Substance ayant une affinité pour un récepteur mais
ne déclenchant pas de réaction cellulaire »
les antagonistes n’ont pas d’action pharmacologique
propre
Pharmacodynamie
Antagoniste + agoniste endogène:
NA
Propranolol
NA
P
β1
Effet chronotrope
β1
Ø
Pharmacodynamie
Antagoniste + agoniste endogène:
M
Morphine
Naloxone
M
N
µ
Effet antalgique
µ
Ø
Pharmacodynamie
Les antagonistes:
Il existe différents type d’antagonisme
Pharmacodynamie
Les antagonistes compétitifs:
« Se fixent sur le même site d’action que les agonistes. »
L’antagoniste prend la place de l’agoniste sur le
récepteur.
 A faible dose d’agoniste il n’y a pas d’effet
 Il faut augmenter les doses d’agoniste pour déplacer
l’antagoniste
Pharmacodynamie
Les antagonistes compétitifs :
+
+
-
Pharmacodynamie
Les antagonistes compétitifs :
Pharmacodynamie
Les antagonistes compétitifs:
On peut quantifier cet antagonisme par le pA2 :
« Concentration d’antagoniste qui nécessite le doublement de
la dose d’agoniste pour obtenir le même effet »
 Plus le pA2 est élevé plus l’effet de l’antagoniste est fort.
Pharmacodynamie
Les antagonistes non compétitifs:
« Ces antagonistes se fixent sur le même récepteur que
l’agoniste mais sur un site de liaison différent »
Ou
« Ils se fixent sur le même site, mais de façon covalente (c’està-dire par une fixation chimique définitive) »
Pharmacodynamie
Les antagonistes non compétitifs :
+
+
-
Pharmacodynamie
Les antagonistes non compétitifs :
Pharmacodynamie
Les antagonistes non compétitifs:
- Contrairement au cas précédent le fait d’augmenter
les doses d’agoniste ne permet pas de récupérer l’effet
entier puisqu’il y a moins de récepteurs libre pour eux.
Ex: mémantine (Ebixa®) antagoniste non compétitif des
récepteurs NMDA. Utilisée pour éviter la stimulation continue de ces
récepteurs et la mort neuronale dans la maladie d’Alzheimer.
Pharmacodynamie
L’antagonisme fonctionnel:
« Lorsque 2 agonistes se fixent sur 2 récepteurs
différents ayant des actions contraires. »
Il ne s’agit pas d’antagonistes au sens pharmacologique
Pharmacodynamie
L’antagonisme fonctionnel:
A1
R1
Effet
chronotrope +
A1
R2
A2
R1
R2
Effet
chronotrope -
Effet
chronotrope +
Ø
Pharmacodynamie
L’antagonisme fonctionel:
Ex:
Le glucagon => augmente la glycémie
L’Insuline => diminue la glycémie
Pharmacodynamie
L’antagonisme chimique:
« Interaction chimique entre l’agoniste et l’antagoniste
sans aucun lien avec une interaction sur un récepteur »
La encore il ne s’agit pas d’antagoniste au sens
pharmacologique du terme.
Pharmacodynamie
L’antagonisme chimique:
Antagoniste
chimique
A
R
R
Effet
Ø
Pharmacodynamie
L’antagonisme chimique:
Ex:
Déférasirox (Exjade®) qui chélate le fer l’empêchant
d’avoir une quelconque interaction avec son entourage
biologique.
Caractéristiques de la liaison LigandRécepteur
Liaison Ligand-Récepteur
Cette liaison ce caractérise par plusieurs notions:
- Réversibilité
- Saturabilité
- Affinité
- Spécificité
- Sélectivité
Liaison Ligand-Récepteur
Réversibilité:
c’est le cas majoritaire
- Un ligand peut être remplacé par un autre ligand sur
un même site de liaison
C’est le cas des antagonistes compétitifs
=> Anexate déplace les benzodiazepines de leur récepteurs.
Liaison Ligand-Récepteur
Réversibilité:
Néanmoins ces liaisons sont exceptionnellement
irréversibles (liaisons covalentes).
Dans ce cas il n’y a pas de compétition entre les
différents ligands. Le premier arrivé (le plus nombreux en
pratique) prend et garde sa place.
Ex: aspirine qui se lie de façon définitive à son récepteur (Cox)
Liaison Ligand-Récepteur
Saturabilité:
Les relations ligand-récepteur sont saturables du fait
du nombre fini de récepteurs existants.
[L/R]
Qtté de ligand
Liaison Ligand-Récepteur
Saturabilité:
C’est ce qui explique les effets de pallié:
- au delà d’une certaine concentration l’administration
d’une nouvelle dose n’augmente pas l’effet recherché.
 Par contre les effets indésirables qui ne sont pas
nécessairement dus au récepteur en question peuvent
augmenter
Liaison Ligand-Récepteur
Affinité:
« Capacité d’un ligand à se lier à un récepteur »
Sur deux ligands présent en concentration égale, celui
qui aura la plus grande constante d’affinité se liera au
récepteur préférentiellement.
=> Celui ayant la plus faible affinité peut néanmoins
prendre sa place si ca concentration augmente.
Liaison Ligand-Récepteur
Affinité:
NB:
Affinité ≠ activité intrinsèque
Une substance peut se fixer plus facilement qu’une
autre mais déclencher une réponse moindre une fois
liée.
Ex: les antagonistes
Liaison Ligand-Récepteur
Spécificité:
« Capacité d’un ligand à interagir avec 1 seul type de
récepteur »
Ex:
acebutolol : antagoniste spécifique des R. β
La clozapine n’est pas spécifique d’un récepteur puisque:
- Antagoniste des R. dopaminergique
- Antagoniste des R. 5HT3
- Antagoniste des R. cholinergique
Liaison Ligand-Récepteur
Sélectivité:
« Capacité d’un ligand à interagir avec un seul soustype de récepteur »
Ex:
Acébutolol = antagoniste des récepteurs β1
Salubutamol = Agoniste des récepteurs β2
NB: Existe in vitro mais in vivo elle est relative et dépend de la
dose. Toute substance administrée en assez grande quantité perd sa
sélectivité.
Liaison Ligand-Récepteur
Sélectivité:
NB: Sélectivité ≠ Spécificité
Ex:
Propranolol
Spécifique des récepteurs β
Non sélectif (β1 et β2)
Acébutolol
Spécifique des récepteurs β
Sélectif β1
Sensibilité des récepteurs
Sensibilité:
Lorsqu’un ligand se fixe sur un récepteur de façon chronique il
entraine des changements sur celui-ci.
- Un changement de conformation,
- Une diminution ou une augmentation du nombre de récepteur
sur la cellule…
S’en suit deux évolutions possibles:
- L’hyposensibilité
- L’hypersensibilité
Sensibilité des récepteurs
L’hyposensibilité:
Diminution du nombre (Down regulation) ou de la sensibilité
des récepteurs.
Correspond au phénomène de tolérance.
Augmentation des doses nécessaire pour un maintient de
l’efficacité  Risque d’effet indésirables accrus.
Ex: Les Benzodiazépine (BZD)
Sensibilité des récepteurs
L’hypersensibilité:
Augmentation du nombre (Up regulation) ou de la sensibilité
des récepteurs.
Souvent du à l’administration d’un antagoniste.
Le risque vient alors d’un arrêt brutal de l’antagoniste.  Effet
physiologique amplifié potentiellement trop important et nocif.
Sensibilité des récepteurs
L’hypersensibilité:
Ex:
TTT par β bloquant doit être arrêté progressivement sinon
rebond des symptômes.
 Cela est vrai avec une majorité des traitements chroniques
par un antagoniste spécifique.
Généralités sur la
transmission neuronale
Transmission neuronale
Synapse
Neurone 1
Neurone 2
Récepteurs pré synaptique
= Autorécepteurs
Neurotrans
metteur
Récepteurs postsynaptique
Transmission neuronale
La stimulation des récepteurs post synaptique par le NT
provoque la continuité du message normal et l’effet physiologique
du récepteur.
Transmission neuronale
La stimulation des récepteurs pré synaptique par le NT provoque
l’inhibition de la sécrétion de NT.
Ø
Transmission neuronale
Généralité:
En pratique ces deux stimulations co-existent. Elles
permettent une régulation de la transmission.
 Si peu de NT libérés  Les récepteurs
présynaptiques étant plus faciles d’accès sont stimulés
principalement
 Si beaucoup de NT libérés  Trop de NT pour les
post synaptiques  Stimulation présynaptique  Baisse
de la libération.
Transmission neuronale
Généralités:
Agoniste post synaptique =
Agoniste pré synaptique =
effet physiologique ++
effet physiologique -
Antagoniste post synaptique =
Antagoniste pré synaptique =
effet physiologique -effet physiologique +
Transmission neuronale
Exemples:
Les ISRS (inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine) sont
des antagonistes des récepteurs pré synaptique de la sérotonine.
Une des hypothèses expliquant la dépression est un déficit de la
transmission de sérotonine
 Les ISRS ont une action antidépressive: Fluoxétine (Prozac®)
Autres modes d’action des
médicaments
Modes d’actions
Généralités:
Tout les médicaments ne sont pas actifs via des récepteurs.
- Modulation de l’expression du génome
- Action physico-chimique indépendante de récepteurs
Modes d’actions
Modulation de l’expression du génome:
C’est la cas des médicaments de thérapie génique.
Ce sont des organismes vivants (levure, virus, bactérie)
génétiquement modifiés qui vont entrer directement dans les cellules
et insérer leur patrimoine génétique dans celui de l’hôte.
Thérapeutique d’avenir.
Modes d’actions
Modulation de l’expression du génome:
Thérapeutique récente
Aucun médicament identifié et industrialisé
Résultats intéressant mais au sein d’essais cliniques pour
l’instant.
A suivre…
Modes d’actions
Action physico chimique indépendante:
Classement par défaut, théoriquement très large.
C’est le cas de beaucoup de médicaments à action locale et/ou
non absorbés …
Liste trop importante pour être citée.
Modes d’actions
Action physico chimique indépendante:
Ex:
- Les antiacides (Maalox, Renie …). Qui agissent par simple
pouvoir tampon dans l’estomac.
NB: leur action thérapeutique est indépendante de récepteurs
mais leurs effets indésirables non.
- Diosmectine (Smecta) . Agit en modifiant la consistance des
selles et comme agent barrière.
Avez-vous des questions?
[email protected]