LES CYTOKINES DE l`INFLAMMATION (1)

LES CYTOKINES
Faculté de Médecine de
Sousse
Dr. SAMAR SAMOUD EL KISSI
OBJECTIFS
• Définir les cytokines
• Définir les trois propriétés fondamentales
des cytokines
• Décrire le rôle des cytokines proinflammatoires
• Préciser le rôle des cytokines antiinflammatoires
• Décrire la dichotomie fonctionnelle des
lymphocytes T auxiliaires
• Indiquer le rôle des cytokines de
l’immunité cellulaire
• Décrire le rôle des principales cytokines
de l’immunité humorale
• Définir les chimiokines
LES CYTOKINES
Glycoprotéines (8-50kDa)
messagers de la communication intercellulaire
- des molécules de petite taille (8-50 kDa)
- des protéines ou glycoprotéines +++
- le plus souvent solubles
- produites par diverses cellules
- des médiateurs de:
 la réponse immune
 l’inflammation
 l’hématopoïèse, etc.
Elles agissent
- à plus ou moins brève distance
- en se fixant des récepteurs spécifiques de surface.
PROBLEME DE TERMINOLOGIE
Lymphokines
Monokines
Interleukines
Cytokines
CLASSIFICATION/NOMENCLATURE
> 50 cytokines
 Les interleukines: IL-1 IL-32 (Janvier 2005)
 Les interférons: IFN-α, β et 
 Les facteurs de croissance: M-CSF (MonocyteColony Stimulating Factor), etc.
 Autres: TNF (tumor necrosis factor), TGF, etc.
PROPRIETES GENERALES (1)
Trois propriétés fondamentales:
Source
1- Double ubiquité
Effet
2- Pléiotropie
Réponse
A
3- Redondance
PROPRIETES GENERALES (2)
• Action en CASCADE: Notion de RESEAU
• INTERACTION:
antagonisme
synergie
TNF-
IL-1
+
+
IL-10
IFN-
+
-
PROPRIETES GENERALES (3)
•
Mode d’action:
IL-2
-autocrine:
-paracrine: +++
Cellule voisine
- endocrine:
circulation
• synthétisées de novo
suite à un signal activateur
• régulation transcriptionnelle
• Les cytokines agissent sur leurs cibles
cellulaires en se fixant sur des récepteurs
spécifiques
RECEPTEURS DES CYTOKINES (1)
STRUCTURE
FAMILLES
Multimériques
(deux ou trois chaînes distinctes)
Récepteur de
l’IL-2
Affinité
intermédiaire
Haute
affinité
Faible
affinité
RECEPTEURS DES CYTOKINES (2)
CHAINES COMMUNES
REDONDANCE
Famille du récepteur
de l’IL-2
Chaîne commune: c
Famille du récepteur
de l’IL-6
Chaîne commune: gp130
RECEPTEURS DES CYTOKINES (3)
LIAISON
TRANSDUCTION
ROLE DES CYTOKINES
Réponse immune
Réaction
Inflammatoire
Système
neuroendocrinien
Hématopoïèse
Métabolismes
osseux et
hépatiques
MOBILISATION DES DEFENSES
MOBILISATION DES MOYENS DE DEFENSE
Foie
SNC
Energie
 protéines de
Fièvre
Somnolence, etc.
l’inflammation
CYTOKINES
Moelle osseuse
Système immunitaire
vaisseaux
Mobilisation
polynucléose
 Adhérence
et permébalité
Mobilisation
Prolifération
Activation
Différentiation
CLASSIFICATION FONCTIONNELLE
DES CYTOKINES
1. Les cytokines de l’inflammation et de la fibrose
 pro-inflammatoires: IL-1, TNF-α, IL-6
 anti-inflammatoires: IL-10 et TGF-
2. Les médiateurs des réponses immunitaires:
 les interleukines
 l’IFN-
3. Les cytokines anti-virales:
 les interférons type 1 (IFN-α et ) et type 2 (IFN-)
4. Les cytokines de l’hématopoïèse :
 les facteurs de croissance (GM-CSF, M-CSF et GCSF),
 l’IL-3
 l’IL-5
 l’IL-7
5. Les cytokines chimiotactiques ou chimiokines
LES CYTOKINES DE l’INFLAMMATION (1)
Les cytokines pro-inflammatoires
IL-1, TNF-α, IL-6
1. Ubiquitaires: cellules dendritiques, épithéliales,
endothéliale, fibroblastes, lymphocytes, macrophage ++
2. Pléïotropiques
3. Redondantes: inflammation = point en commun
Système immunitaire
LT
LB
SNC
Activation des lymphocytes
 fonctions M +++:
phagocytose, cytokines
enzymes protéolytiques…
Fièvre
Somnolence
appétit
 ACTH
Foie
 protéines de
l’inflammation
IL-1
 prolifération
 glycogénolyse
Tissus adipeux
 lipoprotéine lipase
vaisseaux
 Adhérence
 permébilité
 activité procoagulante
Os
 résoption osseuse
Moelle osseuse
 hématopoïèse
 PRODUCTION DE
CYTOKINES
 prostaglandines, etc
Mêmes effets que l’IL-1
 activité pro-inflammatoire
TNF-α
 activation macrophagique
+
 Action cytotoxique surtout sur tumeurs
(apoptose)
Tumor necrosis factor
 effets métaboliques +++
IL-6
cachectine
Mêmes effets que l’IL-1
 activité pro-inflammatoire
+
 Différentiation terminale des LB en
plasmocytes+ croissance des plasmocytes
 Hématopoïèse précoce (mégacaryocyte)
LES CYTOKINES DE l’INFLAMMATION (2)
Les cytokines anti-inflammatoires
IL-10 et TGF-β
Facteur de
croissance
cellulaire
IL-10
 Cytokines
-
 CMH II
 Présentation
TGF-
-
Puissant
inhibiteur des
réponses
immunes
Prolifération et
différentiation des
LB
Différentiation en
plasmocytes à IgA
LES CYTOKINES DES REPONSES IMMUNES
Dichotomie fonctionnelle
Réponses
cellulaires
macrophage
Réponses
humorales
LT cytotoxiques
Réaction cytotoxique contre:
 microorganismes intra-cellulaires
 tumeurs
 cellules allogéniques (greffe)
Production d’anticorps
contre microorganismes
extra-cellulaires
INTERACTION TH1/TH2
IL-2
IL-4
CYTOKINES DE LA REPONSE
CELLULAIRE
Tc
NK
CYTOKINES DE L’IMMUNITE CELLULAIRE
CPA : Cellules Présentatrices d’Ag
Cellule
dendritique
IL-12
macrophage
LYMPHOCYTES
IL-2 ET IFN- (Th1)
NK
Tc
EFFETS DE L’IL-2
IL-2 = principal facteur autocrine
de prolifération des lymphocytes
PROLIFERATION
ACTIVATION
Tc
IL-2
NK
macrophage
EFFETS DE l’IFN-
Induction des
molécules CMH I et II
ACTIVATION
Tc
Action anti-virale
IFN-
NK
macrophage
- CMH II
- Bactéricidie ( NO, etc.)
-  Molécules d’adhésion
-  TNF et IL-1
-  IL-12
EFFETS DE l’IL-12
IL-12
Activation
Polarisation TH1
Tc
NK
IFN-
CYTOKINES DE L’IMMUNITE HUMORALE (1)
IL-6
IL-13
IL-4
NKT
Mastocytes
basophiles
IL-5
Mastocytes
basophiles
IL-10
macrophage
CYTOKINES DE LA REPONSE
HUMORALE (2)
IgE++, IgG1
(IL-4, IL-13)
IL-4
IL-13
IL-5
IL-6
IL-10
plasmocyte
IL
-4
Prolifération
IL-4
Eosinophile
différentiation
IgA
(IL-5, IL-10
TGF-β)
commutation
IL-4 (IL-13), IL-5, IL-6, IL-10
CYTOKINES ANTIVIRALES
Les interférons
 type 1: IFN-α (leucocytaire) et IFN- 
(fibroblastique)
 type 2: IFN-
Protection des
cellules voisines
IFN-α/IFN- 
 molécules HLA
Inhibition de la
 potentiel lytique
réplication virale:
des NK
synthèse l’oligoadénylate
synthétase qui active une
endonucléase latente
capable de dégrader l’ARN
viral
de classe I
CYTOKINES DE L’HEMATOPOIESE (1)
CYTOKINES DE L’HEMATOPOIESE (2)
1- Le GM-CSF
 Sources: très grand nombre de types cellulaires
 Effets: large spectre : prolifération, la différentiation et
l’activation de la lignée granulocytaire et monocytaire.
2- Le M-CSF


Sources: très grand nombre de types cellulaires
Effets: facteur de croissance de la lignée
monocytaire/macrophagique.
3- Le G-CSF
 Sources: différents types cellulaires (excepté les lymphocytes)
 Effets: différentiation des granulocytes (PNN+++)
4- L’IL-3 ou multi-CSF
 Sources: les lymphocytes T activés et les mastocytes stimulés.
 Effets: facteur de croissance et de différentiation des précurseurs
hématopoïétiques ainsi que des basophiles et des mastocytes.
5- L’IL-5
 Effets: favorise la croissance et la différentiation des éosinophiles
6- L’IL-7
 Sources: cellules stromales médullaires et thymiques.
 Effets: lymphopoïèse + facteur de croissance des lymphocytes T
matures
CHIMIOKINES (1)
Médiateurs de faible poids moléculaires (8-12 kDa)
caractérisés par leur capacités à recruter des
cellules immunocompétentes selon un gradient
chimiotactique.
CLASSIFICATION SELON LA SEQUENCE
D’ACIDES AMINES
La plupart des chimiokines ont quatre résidus cystéines
conservés qui forment deux ponts disulfures intracaténaires.
En fonction de la position relative des deux premiers résidus
cystéines, on les regroupe en quatre classes :
1- la famille des CXC-chimiokines (ou α- chimiokines) +++
dont le chef de file est l’IL-8. Elles ciblent principalement les
neutrophiles.
2- la famille des CC-chimiokines (ou - chimiokines) +++ qui
ciblent principalement les monocytes et les cellules T (MCP-1,
RANTES, etc).
3- la famille C-chimiokines (ou - chimiokines). Elle inclut la
lymphotactine, un peptide chimiotactique pour les lymphocytes.
4- la famille des CX3C-chimiokines (ou - chimiokines) Cette
famille ne contient qu’un seul membre pour l’instant, la fractalkine.
CHIMIOKINES (2)
Le spectre de leur effet biologique est encore plus large:
 Réponse inflammatoire
 Réponse immune
 Maturation du système immunitaire
 Angiogenèse
 Développement hématopoïétique
 Croissance tumorale et métastases, etc.
Suivant leur rôle et leurs condition d’induction,
on distingue:
1- les chimiokines à caractère inductible et
inflammatoire, régulées par des facteurs et cytokines
pro-inflammatoires et qui participent au contrôle de
l’immunité innée et adaptative
2- les chimiokines impliqués dans l’homéostasie dont
l’expression est constitutive et qui jouent un rôle
déterminant
dans
l’architecture
des
organes
lymphoïdes et la surveillance immunitaire en régulant
la circulation des lymphocytes et des cellules
dendritiques.