II. DIP avec anomalies des lymphocytes C. DIP avec anomalies

Déficits immunitaires primitifs
Pauline SOULAS-SPRAUEL
CNRS UPR 9021 (Hôpital Civil / IBMC)
« Tolérance B lymphocytaire et autoimmunité »
Service d’Immunologie clinique
Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
[email protected]
Plan du cours
I. Définition
V. Autres anomalies de
l’immunité innée
IV. Anomalies des cellules
phagocytaires
II. Anomalies des
lymphocytes (LT,
LB et NK)
III. Anomalies du complément
VI. Conclusion
Plan du cours
I.
Définition
II. DIP avec anomalies des lymphocytes
A. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/- NK
B. Autres DIP avec anomalies spécifiques des LT
C. DIP avec anomalies spécifiques des LB
III. DIP avec anomalies du complément
IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires
V. Autres DIP avec déficits de l’immunité innée
VI. Conclusion
I. Définition
• Anomalies dans le développement, la maturation et la
fonction des différents éléments du système immunitaire
• diagnostiqués après plusieurs épisodes d'infections
(quand elles ne sont pas graves)
• le type d'infection est variable selon le type de déficit
• parfois association avec cancers ou maladies
autoimmunes
I. Définition : fréquence
Fréquence des DIP : quelques exemples :
• SCIDs (Severe combined Immunodeficiencies) - DICS (Déficits
immunitaires combinés sévères) : 1/75000 à 1/100000 naissances
• Agammaglobulinémies : 1/50000
• Déficits immunitaires communs variables (DICV) : 1/10000 à
1/50000
• Déficit sélectif en IgA : 1/500
I. Définition
I. Définition
Plusieurs classifications possibles :
Classification des DIP selon les mécanismes impliqués :
• Développement lymphocytaire
• Présentation antigénique
• Réparation des cassures de l'ADN
• Commutation de classe des Ig
• Destruction des pathogènes
intracellulaires
• Destruction des pathogènes par la
voie oxydative
• Migration cellulaire
• Voie cytotoxique
• Voie des TLRs
• Apoptose
• Complément…
Rem : certaines affections incluent des
anomalies de pls de ces voies
I. Définition
Degré de sévérité du déficit
• Si anomalie génétique sur une voie de signalisation
unique : à priori pathologie sévère
• Si anomalie génétique sur une voie redondante :
phénotype moins sévère
• sévérité va également dépendre du type de mutation :
atteinte d'un domaine important de la protéine ou non ?
I. Définition
Le type d'infection peut orienter sur le type de DIP
Système/cellules atteints
Germes
LB, anticorps
bactéries pyogènes (otites,
sinusites) encapsulées (S. aureus, S.
pneumoniae, H. Influenzae)
Cellules phagocytaires
Id
Complément
Id + N. meningitidis...
LT CD4+
infections opportunistes (cf VIH)
LT CD8+
virus
NK
herpes virus
II. DIP avec anomalies des lymphocytes
A. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/- NK
Les Déficits Immunitaires Combinés Sévères
Absence ou réduction très sévère du nombre de LT, accompagnée ou non
d’une réduction en LB, ou NK, ou les 2.
Bébés « bulle »
II. DIP avec anomalies des lymphocytes
A. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/- NK
1. DICS T- B+ NK+ : anomalies spécifiques des LT
1
T-B+NK+
T-B+NK-
T-B-NK+
T-B-NKde Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
gène IL7Rα : développement T
gène CD3 : défaut de transduction de signal nécessaire au
développement T
1
II. DIP avec anomalies des lymphocytes
A. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3 lignées
2. DICS T- B+ NK- : anomalies communes aux LT et NK
T-B+NK+
2
T-B+NK-
2
T-B-NK+
T-B-NKde Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
gène γc : chaîne commune à pls récepteurs de cytokines nécessaires au
développement T et NK
gène JAK3 : signalisation récepteurs de cytokines
gène CD45 : protéine Tyr Phosphatase membranaire, inhibe JAK
Le déficit en chaîne gc des récepteurs de cytokines
entraîne un déficit immunitaire très sévère (cas n°2)
CD45
Régulation
d’autres
kinases
T-B+NK-
T-B-NK+
T-B-NKLeonard WJ, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
2
Déficience en gc : essais de traitement par
thérapie génique

Thérapie possible : greffe de cellules
souches hématopoïétiques d'un donneur
compatible (parent, fratrie)

Pb : manque de donneurs compatibles

Alternative : thérapie génique
J Clin Invest, 2007, 117, 2083
Nature Rev Immunol, 2002, 2, 165
Déficience en gc : essais de traitement par TG
Nature Rev Immunol, 2002, 2, 165
CD34+ haematopoietic progenitor cell
Déficience en gc : essais de traitement par TG
Science, 2003, 302, 415
J Clin Invest, 2007, 117, 1456
Déficience en gc : essais de traitement par
thérapie génique

Résultats préliminaires très encourageants : 9/10 patients
développent des fonctions T normales

Pb : 3 patients ont développé après pls années une leucémie T

Causé par l'intégration du rétrovirus dans un locus
contenant l'oncogène LMO2

L'expression de LMO2 dans les cellules T matures conduit
alors à une prolifération incontrolée des LT
II. DIP avec anomalies des lymphocytes
A. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3 lignées
3. DICS T- B- NK+ : anomalies communes aux LT et LB
3
T-B+NK+
T-B+NK-
3
T-B-NK+
T-B-NK-
de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
gène Rag1/Rag2 et artemis : gènes de la recombinaison VDJ
3
L’exemple des mutations dans les gènes artemis
ou Rag1/Rag2
Rappel sur la recombinaison VDJ
De Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
Exemple du déficit en Artemis : SCID T-B-NK+

Artemis est une protéine impliquée dans la recombinaison VDJ

Artemis est une protéine également impliquée dans la
réparation des cassures de l'ADN

Exemple d'une famille présentant
des mutations du gène artemis

maladie génétique récessive

associée à une radiosensibilité des
cellules
Nicolas N, J Exp Med, 1998, 188, 627
Déficit SCID en Artemis : un bon exemple de
l'information apportée par les mutations
Le Deist F, Immunol Rev, 2004, 200, 142
Exemple du déficit en Artemis : confirmation du
phénotype SCID chez la souris
Rooney S, Mol Cell, 2002, 10, 1379
Exemple du déficit en Artemis : confirmation du
phénotype SCID chez la souris
Rooney S, Mol Cell, 2002, 10, 1379
Exemple du déficit en Artemis : mutations hypomorphes

Des mutations hypomorphes d'Artemis aboutissent à une perte
partielle de fonction de la protéine : troncation de la partie
C-terminale de la protéine : phénotype = lymphopénie et non SCID
Exemple du déficit en Artemis : mutations hypomorphes

Faible taux de VDJ autorise quelques lymphocytes à se
développer : ces lymphocytes ont un répertoire polyclonal

Chez ces patients est souvent associé un développement de
leucémie B ; dû au défaut de réparation des cassures de l'ADN
Moshous D, J Clin Invest, 2003, 111, 381
II. DIP avec anomalies des lymphocytes
A. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3 lignées
4. DICS T- B- NK- : anomalies communes aux LT et LB et NK
4
T-B+NK+
T-B+NKde Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
T-B-NK+
gène ADA (adénosine déaminase) :
synthèse d'ADN, survie cellulaire
T-B-NK-
4
Essai de TG dans la maladie ALD :
ALD : adrénoleucodystrophie liée à l’X : mutation du gène ada
Science, 2009, 326, 805
Essai de TG dans la maladie ALD :
 TG efficace
 Pas d’effet secondaire leucémogène à 4 ans
 Nouvelle voie de thérapie qui pourrait
remplacer la thérapie substitutive (PEG-ADA)
?
NEJM, 2009, 360, 447
II. DIP avec anomalies des lymphocytes
B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT
1. Autres anomalies de développement des LT :
Syndrome de Di George : gène TBX1
Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
= classés dans les DICS, pas toujours
spécifiques aux LT (cf précédemment)
II. DIP avec anomalies des lymphocytes
B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT
2. Anomalies d’activation des LT :
+ déficit CD40CD40L (cf
hyper IgM3)
Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
II. DIP avec anomalies des lymphocytes
B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT
3. Anomalies de fonction des LT :
Maladie : XLP : syndrome lymphoprolifératif lié à l'X
Mutation du gène SH2D1A = SAP
LTeff
II. DIP avec anomalies des lymphocytes
B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT
4. Anomalies de régulation des LT :
Maladie : APECED : autoimmune
polyendocrinopathy-ectodermaldystrophy-syndrome
Mutation du gène AIRE
Souris AIRE KO
Infiltrats lymphocytaires
que les souris AIRE KO
développent dans certains
organes
Aire KO mice
WT mice
Science, 2002, 298, 1395
Rôle du gène AIRE
Les auteurs ont purifié les ARN des cellules
MECs de souris AIRE KO et WT, ont préparé
les ADNc, puis les ont hybridé à 12000 gènes
murins présents sur une puce à ADN.
L’absence de AIRE résulte en une diminution
voire une abolition de l’expression d’un nombre
important de gènes dans les cellules MECs
AIRE contrôle l’autoimmunité par une régulation de l’expression ectopique
d’antigènes périphériques dans les MECs de la médulla thymique.
II. DIP avec anomalies des lymphocytes
B. Autres DIP (non DICS) avec anomalies spécifiques des LT
4. Anomalies de régulation des LT :
Maladie : IPEX : immunodysregulation,
polyendocrinopathy and enteropathy, Xlinked syndrome
Maladie endocrinienne et autoimmune
Déficit en cellules T régulatrices
Mutation du gène FoxP3
ALPS : autoimmune lymphoproliferative
syndrome
Mutation de plusieurs gènes de l’apoptose
Prolifération des LT et LB : nombre ecessif de
LT DN CD4-/CD8-
II. DIP avec anomalies des lymphocytes
C. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
Les déficits en LB vont se traduire par une diminution ou absence
d’au moins une des classes d’Ig = hypo- ou a-gammaglobulinémie
1. Anomalies de maturation des LB dans la moelle :
= DICS, non
spécifiques des LB (cf
précédemment)
Hypo ou
agammaglobulinémies
Kurosaki T., Curr Opin Immunol, 2002, 14, 341
+ Artemis…
Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
II. DIP avec anomalies des lymphocytes
C. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
2. Anomalies de fonction des LB matures :
Rappel sur la diversification du répertoire B
AID
de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
II. DIP avec anomalies des lymphocytes
C. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
2. Anomalies de fonction des LB matures :
Rappel sur les mécanismes
de maturation des
anticorps
CSR : class switch recombination
: commutation de classe des Ig
SHM : somatic hypermutation ;
mutation hypersomatique
de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
II. DIP avec anomalies des lymphocytes
C. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
2. Anomalies de fonction des LB matures :
a.
Syndromes d’Hyper-IgM
(hIgM)
Hyper-IgM1 :
Déficit CD40L exprimé sur les LT
Hyper-IgM2 :
Déficit AID (activation induced deaminase)
ou UNG (uracyl N glycosylase)
Enzymes exprimés dans les LB
Défaut du processus de switch
Hyper-IgM3 :
Déficit CD40 exprimé sur les LB
Hyper-IgM4
Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
II. DIP avec anomalies des lymphocytes
C. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
2. Anomalies de fonction des LB matures :
a.

Syndromes d’Hyper-IgM
(hIgM)
Comprend :

des anomalies de signaling par le CD40 impliquant les
LT

des anomalies intrinsèques aux LB, dûes à des déficits
de commutation isotypique des Ig

Le pronostic de ces dernières est meilleur ; le traitement
par des Ig est en général efficace
Déficit en AID
défaut de switch et d'hypermutation somatique
défaut de switch
Notarangelo LD, J Allerg Clin Immunol, 2006, 117, 855
activité enzymatique anormale activité enzymatique normale
II. DIP avec anomalies des lymphocytes
C. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
2. Anomalies de fonction des LB matures :
b. XL-EDA-ID : Déficit en
NEMO
Déficit en Ikkg (NEMO) : voir
partie V.1
Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
Notarangelo LD, J Allerg Clin Immunol, 2006, 117, 855
II. DIP avec anomalies des lymphocytes
C. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
2. Anomalies de fonction des LB matures :
c. DICV
DICV : déficit immunitaire
communs variables

Les DICV sont caractérisés par un déficit
en anticorps IgG et IgA

Sont diagnostiqués plus tard dans la vie au
décours d'infections répétées type otites,
sinusites...

Nombre LB souvent normal

Défaut de différenciation en cellules
plasmocytaires

Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
Taux d'IgM svt normal
2. Anomalies de fonction des LB matures :
c. DICV
II. DIP avec anomalies des lymphocytes
C. DIP avec anomalies spécifiques des LB :
2. Anomalies de fonction des LB matures :
d. Déficit sélectif en IgA
Causes génétiques mal
connues : locus de
susceptibilité détecté dans le
CMH, appelé IGAD1
Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962
II. DIP avec anomalies des lymphocytes
C. DIP avec anomalies spécifiques des LB : CONCLUSION :
III. DIP avec anomalies du complément :
Rappel sur le système du complément
III. DIP avec anomalies du complément :
IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires :
1. Anomalies de production/différenciation des phagocytes :
a. Neutropénies congénitales sévères :
gène ELA2 (elastase 2) : protéine de défense anti-bactérienne produite par
les PNN
+ autres gènes
b. Neutropénies cycliques :
gène ELA2 (elastase 2)
IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires :
2. Anomalies de migration des phagocytes :
Déficit en GDP-fucose,
synthèse de sialyl Lewis
x (LAD2)
Déficit en sous
unité CD18 d’intégrine
b2 (LAD1)
IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires :
3. Anomalies de fonction des phagocytes :
a. Maladies granulomateuses chroniques :
gènes CYBA et CYBB : transporteurs
d’elections (production ROS)
+ défauts de la voie de la NADPH
oxydase
IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires :
3. Anomalies de fonction des phagocytes :
b. Déficits de la voie de l’IFN-g :
Boucle d’amplification de la
production d’IL-12/IL-23
Tyk2
MSMD : mendelian susceptibility to mycobacterial diseases
V. DIP avec autres déficits de l’immunité innée :
IL-1R
1. Déficits dans la voie de NF-kB :
NEMO = Ikk-g
IkBa
2. Déficits dans la voie TLR/IL-1R :
IRAK-4
MyD88
UNC93B
3. Déficits dans la voie TLR3/
UNC93B :
TLR3
UNC93B
VI. Conclusion :
 DIP : atteinte de toute molécule du système immunitaire
 DIP illustrent rôle vital de l’immunité innée et adaptative dans la
défense contre les infections
 Autres DIP : exemples :
• voie cytotoxique LT CD8+
Ménasché G, Immunol Rev, 2005, 203, 165
• Maladies autoinflammatoires :TNF-R etc…