Formation continue - chapitre 2
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Formation continue en Formation continue en Formation continue en Le Syndrome de l'X Fragile Formation continue en Le Syndrome de l'X Fragile présentation conçue par Formation continue en Le Syndrome de l'X Fragile présentation conçue par Dr. Daniel F. Schorderet Division de Génétique Médicale Unité de Génétique Moléculaire CHUV / Lausanne Nous allons passer en revue les points suivants: Définition du syndrome Diagnostic » clinique » cytogénétique Génopathologie Diagnostic » moléculaire Traitement Voyons maintenant la Définition du syndrome Diagnostic » clinique » cytogénétique Génopathologie Diagnostic » moléculaire Traitement Le Syndrome de l'X Fragile ou Fra(X) représente la cause la plus fréquente de retard mental héréditaire • Sa fréquence est de 1 / 1000 naissances. • Bien que lié au chromosome X, il touche les garçons et les filles. • Il est le résultat de l'extension moléculaire d'une zone à motifs répétés (CGG) dans le gène FMR-1 (Fragile-site Mental Retardation 1). • Son nom provient de la mise en évidence d'une "cassure" au niveau du chromosome X (site fragile) Définition du syndrome Diagnostic » clinique » cytogénétique Génopathologie Diagnostic » moléculaire Traitement Le Diagnostic clinique repose sur la présence d'un : retard mental faciès particulier » allongé » mandibule proéminente » grandes oreilles macrorchidie D'autres signes peuvent se rencontrer: Grande tête, faciès mince, front proéminent Trouble du collagène » doigts hyperextensibles, pectus excavatum, prolapsus mitral Convulsions Comportement hyperactif, autistique retard de l'acquisition du langage Voici deux garçons présentant un syndrome de l'X fragile. Notez particulièrement - le visage allongé - les oreilles proéminentes Photos tirés de "Smith's recognizable pattern of human malformation"W.B. Saunders Comp. 1988 Les signes dysmorphiques ne sont pas toujours évidents. Il faut y penser pour faire le diagnostic !! Problèmes La triade classique (RM, faciès anormal, macrorchidie) ne se rencontre que dans 60% des cas. La macrorchidie n'est pas très fréquente chez les garçons pré-pubères. Les signes dysmorphiques sont plus difficiles à mettre en évidence chez les filles. Définition du syndrome Diagnostic » clinique » cytogénétique Génopathologie Diagnostic » moléculaire Traitement Le Diagnostic cytogénétique repose sur la présence d'un : site fragile au niveau de la bande q27.3 du chromosome X. Qu'est-ce que le Site fragile Xq27.3 Technique: Le site fragile Xq27.3, appelé FRAXA, n'existe pas spontanément. Il est inductible et n'apparaît, in vitro, que lorsque la cellule est déplétée en acide folique ou en thymidine. Pour dépléter la cellule, on peut donc utiliser soit des milieux pauvres en acide folique, soit des inhibiteurs du métabolisme de l'acide folique ou de la thymidine (méthotréxate ou FUdr, par exemple) Qu'est-ce que le Site fragile Xq27.3 Technique: Pour faire le diagnostic, il faut compter entre 100 et 200 cellules. Il y a atteinte lorsque le comptage montre plus de 1% de cellules avec site fragile. L'analyse cytogénétique est-elle un bon test ? Résultats: Sur 385 garçons ayant montré plus de 1% de cellules avec site fragile, 1 n'avait pas de mutation complète. Par contre, sur 255 garçons n'ayant pas montré la présence de site fragile, 6 avaient une mutation complète et 38 une prémutation. L'analyse cytogénétique est-elle un bon test ? Résultats: Sur 181 femmes présentant plus de 1% de cellules avec site fragile, 13 n'avaient pas de mutation complète. L'analyse cytogénétique est-elle un bon test ? Résultats: Sur 181 femmes présentant plus de 1% de cellules avec site fragile, 13 n'avaient pas de mutation complète. Par contre, sur 507 femmes n'ayant pas montré la présence de site fragile, 33 avaient une mutation complète et 224 une prémutation. L'analyse cytogénétique est-elle un bon test ? En définitive, l'analyse cytogénétique, à la recherche d'une fragilité du chromosome X, n'est plus indiquée depuis l'apparition de méthodes moléculaires. Par contre, l'étude du caryotype conventionnel reste une étape importante dans le diagnostic différentiel d'un retard mental sans cause évidente ou d'un syndrome polymarformatif. Définition du syndrome Diagnostic » clinique » cytogénétique Génopathologie Diagnostic » moléculaire Traitement Afin de comprendre l'origine de la pathologie moléculaire, voyons en détail le gène responsable du syndrome de l'X fragile. Il a été appelé FMR-1 acronyme pour (Fragile site - Mental Retardation 1) On peut aussi penser à : Faciès anormal Macrorchidie Retard mental Nous allons voir la localisation de FMR1 sa découverte et sa particularité Le gène FMR-1 Le mode d'hérédité a permis de localiser le gène FMR-1 sur le chromosome X. Le gène FMR-1 Le mode d'hérédité a permis de localiser le gène FMR-1 sur le chromosome X. Le gène FMR-1 Des études de liaisons et la mise en évidence d'un site fragile ont permis de localiser le gène FMR-1 en Xq27.3 Xq27.3 Le gène FMR-1 Des études de liaisons utilisant des marqueurs de plus en plus proches ont permis de localiser avec précision la région du gène FMR-1 et d'en dresser une carte . Le gène FMR-1 Des études de liaisons utilisant des marqueurs de plus en plus proches ont permis de localiser avec précision la région du gène FMR-1 et d'en dresser une carte . PstI BanI EagI XhoI NheI BanI PstI Le gène FMR-1 Enfin, le gène FMR1 a été cloné. Voici une petite partie de sa séquence. ........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCGACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACGCCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAGCAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGCCGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTGGTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGGCGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGCGGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCCGCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA CCTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGGAGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACTTGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........ Le gène FMR-1 Cette séquence présente quelque chose de particulier: ........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCGACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACGCCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAGCAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGCCGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTGGTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGGCGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGCGGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCCGCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA CCTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGGAGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACTTGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........ une suite inhabituelle de CGG Le gène FMR-1 Cette séquence présente quelque chose de particulier: ........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCGACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACGCCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAGCAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGCCGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTGGTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGGCGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGCGGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCCGCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA CCTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGGAGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACTTGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........ une suite inhabituelle de CGG Le gène FMR-1 Cette séquence présente quelque chose de particulier: ........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCGACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACGCCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAGCAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGCCGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTGGTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGGCGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGCGGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCCGCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA CCTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGGAGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACTTGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........ une suite inhabituelle de CGG Le gène FMR-1 Cette séquence présente quelque chose de particulier: ........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCGACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACGCCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAGCAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGCCGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTGGTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGGCGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGCGGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCCGCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA CCTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGGAGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACTTGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........ une suite inhabituelle de CGG Le gène FMR-1 Cette séquence présente quelque chose de particulier: ........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCGACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACGCCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAGCAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGCCGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTGGTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGGCGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGCGGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCCGCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA CCTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGGAGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACTTGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........ une suite inhabituelle de CGG Le gène FMR-1 Cette séquence présente quelque chose de particulier: ........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCGACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACGCCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAGCAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGCCGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTGGTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGGCGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGCGGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCCGCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA CCTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGGAGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACTTGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........ une suite inhabituelle de CGG Le gène FMR-1 Cette séquence présente quelque chose de particulier: ........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCGACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACGCCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAGCAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGCCGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTGGTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGGCGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGCGGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCCGCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA CCTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGGAGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACTTGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........ une suite inhabituelle de CGG Le gène FMR-1 Cette séquence présente quelque chose de particulier: ........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCGACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACGCCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAGCAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGCCGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTGGTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGGCGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGCGGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCCGCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA CCTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGGAGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACTTGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........ une suite inhabituelle de CGG Le gène FMR-1 Cette séquence présente quelque chose de particulier: ........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCGACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACGCCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAGCAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGCCGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTGGTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGGCGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGCGGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCCGCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA CCTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGGAGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACTTGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........ une suite inhabituelle de CGG Le gène FMR-1 Cette séquence présente quelque chose de particulier: ........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCGACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACGCCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAGCAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGCCGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTGGTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGGCGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGCGGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCCGCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA CCTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGGAGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACTTGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........ une suite inhabituelle de CGG Le gène FMR-1 Cette séquence présente quelque chose de particulier: ........ CTGCAGAAATGGGCGTTCTGGCCCTCGCGAGGCAGTGCGACCTGTCACCGCCCTTCAGCC TTCCCGCCCTCCACCAAGCCCGCGCACGCCCGGCCCGCGCGTCTGTCTTTCGACCCGGCA CCCCGGCCGGTTCCCAGCAGCGCGCATGCGCGCGCTCCCAGGCCACTTGAAGAGAGAGGG CGGGGCCGAGGGGCTGAGCCCGCGGGGGGACGGAACAGCGTTGATCACGTGACGTGGTTT CAGTGTTTACACCCGCAGCGGGCCGGGGGTTCGGCCTCAGTCAGGCGGTCAGCTCCGTTT CGGTTTCACTTCCGGTGGAGGGCCGCCTCTGAGCGGGCGGCGGGCCGACGGCGAGCGCGG GCGGCGGCGGTGACGGAGGCGCCGCTGCCAGGGGGCGTGCGGCAGCGCGGCGGCGGCGGC GGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCGGCTGGGCCTCGAGCGCCCGCAGCCCA CCTCTCGGGGGCGGGCTCCCGGCGCTAGCAGGGCTGAAGAGAAGATGGAGGAGCTGGTGG TGGAAGTGCGGGGCTCCAATGGCGCTTTCTACAAGGTACTTGGCTCTAGGGCAGGCCCCA ........ une suite inhabituelle de CGG Le gène FMR-1 Le nombre de ces groupes de trois bases, qu'on appelle triplets, varie dans la population. Cette région est donc polymorphique. Dans une population normale, le nombre de triplets varie de 5 à 55, avec une moyenne vers 29. Le gène FMR-1 Le nombre de ces groupes de trois bases, qu'on appelle triplets, varie dans la population. Cette région est donc polymorphique. Dans une population normale, le nombre de triplets varie de 5 à 55, avec une moyenne vers 29. 29 5 55 Le gène FMR-1 Il y a pré-mutation lorsque le nombre de triplets CGG varie de 50 à 200. 29 5 55 Le gène FMR-1 Il y a pré-mutation lorsque le nombre de triplets CGG varie de 50 à 200. 29 5 50 200 Le gène FMR-1 Il y a mutation lorsque le nombre de triplets CGG dépasse 200. On ne connaît pas la limite supérieure, mais on retrouve parfois des augmentations de plusieurs milliers de triplets. 29 5 50 200 Le gène FMR-1 Il y a mutation lorsque le nombre de triplets CGG dépasse 200. On ne connaît pas la limite supérieure, mais on peut retrouver des augmentations de plusieurs milliers de triplets. 29 5 50 200 > 1000 Comme vous le voyez, il existe un overlap entre la queue des valeurs normales et le début des pré-mutations. 29 5 50 200 > 1000 Comme vous le voyez, il existe un overlap entre la queue des valeurs normales et le début des pré-mutations. 29 5 50 200 > 1000 Il est donc important de déterminer avec le plus de précision possible la taille de cette région variable. Lorsque le nombre de triplets de situe entre 50 et 55, il n'est pas possible de dire s'il y a pré-mutation ou non. Seule l'évolution de la région permet de poser, rétrospectivement, le diagnostic de pré-mutation. 29 5 50 200 > 1000 Définition du syndrome Diagnostic » clinique » cytogénétique Génopathologie Diagnostic » moléculaire Traitement Le Diagnostic moléculaire Le diagnostic se fait par l'étude de l'ADN extrait le plus souvent à partir des cellules nucléées du sang. On effectue alors une analyse de Southern avec une sonde identifiant la région instable du gène FMR-1. Le Diagnostic moléculaire Le diagnostic se fait par l'étude de l'ADN extrait le plus souvent à partir des cellules nucléées du sang. On effectue alors une analyse de Southern avec une sonde identifiant la région instable du gène FMR-1. La taille de la région instable et le degré de méthylation déterminent le diagnostic moléculaire. Lorsque la taille est : < à 50 triplets pas de fra(X) classique Lorsque la taille est : < à 50 triplets 50 - 55 triplets pas de fra(X) classique normal ou prémuté L'analyse est complétée par PCR permettant ainsi une mesure précise de la région instable. Lorsque la taille est : < à 50 triplets 50 - 55 triplets pas de fra(X) classique normal ou prémuté 55 - 200 triplets prémuté L'analyse est complétée par PCR permettant ainsi une mesure précise de la région instable. Lorsque la taille est : < à 50 triplets 50 - 55 triplets pas de fra(X) classique normal ou prémuté 55 - 200 triplets prémuté L'analyse est complétée par PCR permettant ainsi une mesure précise de la région instable. > 200 triplets mutation complète Important: Lorsque l'analyse moléculaire de la région instable du gène FMR-1 indique une taille dans les limites de la norme, cela exclut une atteinte classique mais n'exclut pas une autre anomalie du gène, comme, par exemple, une mutation ponctuelle. Des mutations ponctuelles ont été rapportées et il est possible, dans des cas bien choisis, de les rechercher spécifiquement. Définition du syndrome Diagnostic » clinique » cytogénétique Génopathologie Diagnostic » moléculaire Traitement Le traitement génétique La base du traitement génétique est représentée, pour l'instant, par le conseil génétique. Il est basé sur les faits suivants: - Aucune nouvelle mutation n'a été retrouvé à ce jour. Le traitement génétique La base du conseil génétique est représentée, pour l'instant, par le conseil génétique. Il est basé sur les faits suivants: - Aucune nouvelle mutation n'a été retrouvé à ce jour. - Lorsqu'un garçon ou une fille présente un syndrome de l'X fragile, sa mère est porteuse, soit d'une pré-mutation, soit d'une mutation complète. Le traitement génétique La base du conseil génétique est représentée, pour l'instant, par le conseil génétique. Il est basé sur les faits suivants: - Aucune nouvelle mutation n'a été retrouvé à ce jour. - Lorsqu'un garçon ou une fille présente un syndrome de l'X fragile, sa mère est porteuse, soit d'une pré-mutation, soit d'une mutation complète. - La maladie peut être transmise par des hommes porteurs sains. Le traitement génétique La base du conseil génétique est représentée, pour l'instant, par le conseil génétique. Il est basé sur les faits suivants: Le traitement génétique La base du conseil génétique est représentée, pour l'instant, par le conseil génétique. Il est basé sur les faits suivants: - Une augmentation de la taille de la région variable peut survenir à chaque méiose, mais elle s'observe surtout lors de transmissions mère-enfant. Le traitement génétique La base du conseil génétique est représentée, pour l'instant, par le conseil génétique. Il est basé sur les faits suivants: - Une augmentation de la taille de la région variable peut survenir à chaque méiose, mais elle s'observe surtout lors de transmissions mère-enfant. * sur 10 cas de transmissions mère-fille, seuls 4 ont évolué vers une mutation complète (> 200 triplets). Le traitement génétique La base du conseil génétique est représentée, pour l'instant, par le conseil génétique. Il est basé sur les faits suivants: - Une augmentation de la taille de la région variable peut survenir à chaque méiose, mais elle s'observe surtout lors de transmissions mère-enfant. * sur 10 cas de transmissions mère-fille, seuls 4 ont évolué vers une mutation complète (> 200 triplets). * sur 12 cas de transmmissions mère-fils, 9 ont évolué vers une mutation complète. Le traitement génétique La base du conseil génétique est représentée, pour l'instant, par le conseil génétique. Il est basé sur les faits suivants: - Une augmentation de la taille de la région variable peut survenir à chaque méiose, mais elle s'observe surtout lors de transmissions mère-enfant. * sur 10 cas de transmissions mère-fille, seuls 4 ont évolué vers une mutation complète (> 200 triplets). * sur 12 cas de transmmissions mère-fils, 9 ont évolué vers une mutation complète. * sur 7 cas de transmissions père-fille, aucune n'a évolué vers une mutation complète. (Rev. med. Suisse Rom. 113:309-311,1993) Le traitement médical repose sur : * un diagnostic précoce Le traitement médical repose sur : * un diagnostic précoce * une prise en charge éducative Le traitement médical repose sur : * un diagnostic précoce * une prise en charge éducative * une prise en charge familiale Le traitement médicamenteux Comme la visualisation de l'X fragile est induite par l'absence d'acide folique, certains auteurs ont proposé un traitement de substitution par cette substance. Le traitement médicamenteux Comme la visualisation de l'X fragile est induite par l'absence d'acide folique, certains auteurs ont proposé un traitement de substitution par cette substance. Aucune étude n'a montré une réelle amélioration du pronostic mental. Un tel traitement reste donc, pour l'instant, sans base scientifique. Cette présentation est maintenant terminée. Cette présentation est maintenant terminée. Récapitulons les éléments essentiels du syndrome de l'X fragile 1. Le Fra(X) est responsable de la majorité des cas de retard mental héréditaire. Bien que les garçons soient plus sévèrement atteints, il touche les deux sexes. 1. Le Fra(X) est responsable de la majorité des cas de retard mental héréditaire. Bien que les garçons soient plus sévèrement atteints, il touche les deux sexes. 2. Il est caractérisé par la triade: Retard mental Faciès particulier Macrorchidie 1. Le Fra(X) est responsable de la majorité des cas de retard mental héréditaire. Bien que les garçons soient plus sévèrement atteints, il touche les deux sexes. 2. Il est caractérisé par la triade: Retard mental Faciès particulier Macrorchidie - le retard mental sévère touche surtout les garçons (plus de 90%) 3. Son nom provient de la mise en évidence, dans ce syndrome, d'une fragilité chromatidienne au niveau q27.3 du chromosome X. 3. Son nom provient de la mise en évidence dans ce syndrome d'une fragilité chromatidienne au niveau q27.3 du chromosome X. 4. Au niveau moléculaire, fra(X) est caractérisé par la présence d'une région instable faite d'une suite de trinucléotides CGG. 3. Son nom provient de la mise en évidence dans ce syndrome d'une fragilité chromatidienne au niveau q27.3 du chromosome X. 4. Au niveau moléculaire, fra(X) est caractérisé par la présence d'une région instable faite d'une suite de trinucléotides CGG. - dans la population normale, la taille de cette région varie de 5 à 55 trinucléotides. 3. Son nom provient de la mise en évidence dans ce syndrome d'une fragilité chromatidienne au niveau q27.3 du chromosome X. 4. Au niveau moléculaire, fra(X) est caractérisé par la présence d'une région instable faite d'une suite de trinucléotides CGG. - dans la population normale, la taille de cette région varie de 5 à 55 trinucléotides. - il y a pré-mutation, c'est-à-dire tendance à donner naissance à des enfants avec une région plus grande, lorsque la taille de la région instable se situe entre 50 et 200 trinucléotides. 3. Son nom provient de la mise en évidence dans ce syndrome d'une fragilité chromatidienne au niveau q27.3 du chromosome X. 4. Au niveau moléculaire, fra(X) est caractérisé par la présence d'une région instable faite d'une suite de trinucléotides CGG. - dans la population normale, la taille de cette région varie de 5 à 55 trinucléotides. - il y a pré-mutation, c'est-à-dire tendance à donner naissance à des enfants avec une région plus grande, lorsque la taille de la région instable se situe entre 50 et 200 trinucléotides. - il y a mutation lorsque cette région instable dépasse 200 trinucléotides et est hyperméthylée. 5. Les risques de transmettre le gène muté sont différents selon qu'il s'agisse d'un père ou d'une mère: 5. Les risques de transmettre le gène muté sont différents selon qu'il s'agisse d'un père ou d'une mère: - un père avec pré-mutation transmettra à toutes ses filles le gène pré-muté. Les risques d'accroissement de la prémutation sont faibles. 5. Les risques de transmettre le gène muté sont différents selon qu'il s'agisse d'un père ou d'une mère: - un père avec pré-mutation transmettra à toutes ses filles le gène pré-muté. Les risques d'accroissement de la prémutation sont faibles. - une mère avec pré-mutation transmettra le chromosome X anormal à 50% de ces enfants. 5. Les risques de transmettre le gène muté sont différents selon qu'il s'agisse d'un père ou d'une mère: - un père avec pré-mutation transmettra à toutes ses filles le gène pré-muté. Les risques d'accroissement de la prémutation sont faibles. - une mère avec pré-mutation transmettra le chromosome X anormal à 50% de ces enfants. - dans ce cas, et si l'enfant est un garçon, le risque est grand (75% et plus) qu'on assite à un accroissement important dépassant la taille d'une pré-mutation pour devenir une mutation complète. 6. Le degré du retard mental est différent selon les sexes: 6. Le degré du retard mental est différent selon les sexes: - la majorité des garçons avec mutation moléculaire développeront un retard mental sévère. 6. Le degré du retard mental est différent selon les sexes: - la majorité des garçons avec mutation moléculaire développeront un retard mental sévère. - 50 % des filles avec mutation moléculaire complète ne développeront aucun retard mental. 6. Le degré du retard mental est différent selon les sexes: - la majorité des garçons avec mutation moléculaire développeront un retard mental sévère. - 50 % des filles avec mutation moléculaire complète ne développeront aucun retard mental. - l'autre moitié ne développera qu'un retard mental léger à moyen. Pour en savoir plus : Schorderet D.F.: Nouvelles perspectives de diagnostic dans le syndrome de l'X fragile. Rev. méd. Suisse rom. 112:465-470,1992. Schorderet D.F. et coll.: Analyse moléculaire de 68 sujets de Suisse romande à risque pour le syndrome de l'X fragile. Rev. méd. Suisse rom. 113:309-311,1993. Oberlé I et coll.: Instability of a 550-base pair DNA segment and abnormal methylation in fragil X syndrome. Science 252:1097-1102,1991. Verkerk A.J.M.H. et coll. Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster regon exhibiting length variation in fragile X syndrome. Cell 65:905-914,1991. Beutler et coll. Clin. Genet. 39:347,1991. Ce diaporama a été conçu avec l'aide financière de SERONO S.A.
