Y - Chakimiaule
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Développement et maturation des cellules lymphocytaires I- Les cellules B Développement des cellules B dans la moelle osseuse B Régule la construction d’un récepteur antigène B Vérifie que chaque cellule n’a qu’une seule spécificité B Vérifie que les cellules B ne sont pas auto-réactives B Exporte des cellules à la périphérie B Site de production d’anticorps Schéma du développement des cellules B Progéniteurs E n d o o s t e u m Cellules du Stroma Pré-B Cellules B Immatures & matures X X X Macrophage Sinus Central Les cellules du stroma nourrissent les cellules B en développement 1. Contact cellulaire spécifique entre les cellules du stroma et les cellules B 2. Sécrétion de cytokines par les cellules du stroma Contact cellulaire B Sécrétion de facteurs de croissance CYTOKINES Cellules du stroma Différents contacts cellulaires et différents types de cytokines sont nécessaires à chaque étape de la différentiation Cellules B en développement Cellules du stroma B B Stromal cell Les étapes de la maturation des cellules B Cellules souches petites pré-B pro-B précoces pro-B tardifs Immature B grandes pré-B Périphérie Cellules B matures Chaque étape du développement est définit par des réarrangements des gènes codant pour les chaînes lourdes et légères des Ig, l’expression d’Ig de surface, l’expression de molécules d’adhésion et des récepteurs de cytokines Les différentes cytokines et les différents contacts cellulaires à chaque étape de la différentiation VLA-4 (Integrine) Cellule souche pro-B précoce Récepteur Tyrosine kinase Facteur de cellules souches VCAM-1 (Ig superfamille) molécules d’adhésion cellulaire Kit Cellules du stroma Facteur de croissance lié à la cellule Les différentes cytokines et les différents contacts cellulaires à chaque étape de la différentiation récepteur Interleukin-7 Interleukin-7 Facteur de croissance pro-B précoce pro-B tardif Cellule du stroma Pré-B Les étapes de la différentiation sont définies par le réarrangement des gènes des Ig CELLULES B CONFIGURATION Des gènes IgH cellule souche Gène original pro-B précoce DH - JH pro-B tardif grande pre-B VH - DHJH VHDHJH Expression du récepteur Pré-B Les gènes de chaînes légères n’ont pas encore été réarrangés Pre-B cell receptor Chaîne lourde VHDHJH chaîne légère VLJLCL VpréB CHm l5 Iga & Igb Impliquées dans la Transduction du signal Expression transitoire lorsque VHDHJH CHm est réarrangé VpreB/l5 – est nécessaire pour l’expression à la surface Les ligands se fixant sur les récepteurs des cellules pre-B peuvent être: galectine 1, sulfate d’héparine, autre pre-BCR Fixation du récepteur des cellules pre-B 1. Empêche d’autre réarrangements des gènes de la chaîne lourde 2. Contrôle l’entrée dans le cycle cellulaire Grande Pre-B ligand du récepteur des cellules pré-B 1.Assure une seule spécificité anticorps par cellule Cellule du stroma 2. Permet le développement des cellules pre-B possédant des jonctions VHDHJH dans un cadre de lecture correct EXCLUSION ALLELIQUE L’expression d’un gène sur un chromosome empêche l’expression de l’allèle sur l’autre chromosome L’exclusion allélique empêche des réponses indésirables B YY S. aureus Anticorps anti S. aureus B S. aureus Y Y Y Y auto antigène Exprimé par une cellule de l’organisme (neurone) Anticorps anti neurone Y Y Y Y Y Si deux récepteurs Ag par cellule YY Un récepteur Ag par cellule Anticorps anti S. aureus Empêche d’autres réarrangements des gènes des chaînes lourdes assurant une seule et unique spécificité anticorps par cellule Empêche l’induction d’une réponse non désirée par des pathogènes L’exclusion allélique permet la sélection clonale S. typhi S. typhi Toutes les cellules doivent exprimer la même spécificité anticorps sinon la spécificité de la réponse immunitaire est compromise Comme d’autres réarrangements de gènes de la chaîne H ne peuvent avoir lieu l’émergence d’autre spécificités anticorps dans les cellules sœurs est empêchée après la sélection clonale L’exclusion allélique permet d’avoir un répertoire complet Un récepteur Ag par cellule Si deux récepteurs Ag par cellule Ig anti-neurone B Ig anti-neurone ET Ig anti-S. aureus B Exclusion des cellules B antineurone i.e. auto-tolérance B Délétion OU Les cellules B anti S. aureus seront exclues laissant un répertoire incomplet B Anergie B S. aureus Fixation du récepteur des cellules pre-B 1. Empêche d’autre réarrangements des gènes de la chaîne lourde 2. Contrôle l’entrée dans le cycle cellulaire Grande Pre-B ligand du récepteur des cellules pré-B 1.Assure une seule spécificité anticorps par cellule Cellule du stroma 2. Permet le développement des cellules pre-B possédant des jonctions VHDHJH dans un cadre de lecture correct Les grandes cellules pré-B nécessitent des jonctions VHDHJH dans le cadre de lecture correct pour devenir matures Développement séquence nucléotide de IgG3 H humaine cadre de lecture 1 ATGAAACANCTGTGGTTCTTCCTTCTCCTGG TGGCAGCTCCCAGATGGGTCCTGTCCCAGG TGCACCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGG GGAAGCCTCCAGAGCTCAAAACCCCACTTGG TGACACAACTCACACATGCCCACGGTGCCCA GAGCCCAAATCTTGTGACACACCTCCCCCGT GCCCACGGTGCCCAGAGCCCAAATCTTGTG ACACACCTCCCCCATGCCCACGGTGCCCAG AGCCCAAATCTTGTGACACACCTCCCCCGTG CCCNNNGTGCCCAGCACCTGAACTCTTGGG AGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAA CCCAAGGATACCCTTATGATTTCCCGGACCC CTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGA GCCACGAAGACCCNNNNGTCCAGTTCAAGT GGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATG CCAAGACAAAGCTGCGGGAGGAGCAGTACA ACAGCACGTTCCGTGTGGTCAGCGTCCTCAC CGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAA GGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCC CTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCA AAGCCAAAGGACAGCCCGAGGAGATGACCA AGAACCAAGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAA AGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGA GTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAA CTACAACACCACGCCTCCCATGCTGGACTCC GACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCA CCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGA ACATCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGC TCTGCACAACCGCTACACGCAGAAGAGCCTC TCCCTGTCTCCGGGTAAATGA MKXLWFFLLLVAAPRWVLSQV HLQESGPGLGKPPELKTPLGD TTHTCPRCPEPKSCDTPPPCP RCPEPKSCDTPPPCPRCPEPK SCDTPPPCXXCPAPELLGGPS VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTC VVVDVSHEDXXVQFKWYVDG VEVHNAKTKLREEQYNSTFRV VSVLTVLHQDWLNGKEYKCKV SNKALPAPIEKTISKAKGQPEE MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAV EWESNGQPENNYNTTPPMLD SDGSFFLYSKLTVDKSRWQQG NIFSCSVMHEALHNRYTQKSLS LSPGK* cadre de lecture 2 (pas de protéine) continue grande pre-B récepteur Pre-B peut être activé Arrêt du développement * cadre de lecture 3 ETXVVLPSPGGSSQMGPVPGA PAGVGPRTGEASRAQNPTW* Arrêt du développement La fixation du récepteur pré-B contrôle l’entrée dans le cycle cellulaire Prolifération petite Large pre-B pre-B Arrêt de la prolifération chaîne VDJCH intracellulaire Réarrangement VL-JL récepteur Pre-B non pourvus Nombreuses grandes pré-B ayant des récepteurs pré-B identiques B Immature Y grande pre-B G G Pre-B Pre-B Large Large GPre-B Pre-B Large Large Pre-B Large Pre-B G G Pre-B Pre-B Pre-B Pre-B IgM Expression de la chaîne légère : IgM à la surface Les réarrangement des chaînes lourdes et légères génèrent des pertes V D J C Lignée germinale V D DJ C Jonction DH-JH C Jonction VH-DHJH V V DJ grande pré-B Deux jonctions aléatoires soit 1/9 de chance d’être dans le cadre de lecture V J C Lignée germinale V V J C Jonction VL-JL Une jonction aléatoire, 1/3 de chance d’être dans le cadre de lecture petite pré-B Au total 1/27 de chance d’être dans le cadre de lecture Les cellules B qui ne sont pas dans le cadre de lecture arrêtent leur maturation Les cellules B ont plusieurs possibilités pour réarranger correctement les gènes Ig Pro B précoce Pro B tardif DH-JH premier chromosome non DH-JH second chromosome oui oui VH-DJH premier chromosome non VH-DJH second chromosome non oui k premier chromosome non oui k second chromosome B Immature oui oui non l premier chromosome non non B Pré B l second chromosome non oui oui IgMk Y B IgMl Y B L’acquisition d’une spécificité antigénique nécessite de vérifier que les auto antigènes ne sont pas reconnus B Pas de récepteur Ag à la surface Incapable de détecter un Ag dans son environnement Peut être auto-réactive Y petite pré-B B Y Y Y Cellule B Immature Ig exprimée à la surface Capable de détecter un Ag dans son environnement L’auto-réactivité doit être testée 1. Élimination Physique du répertoire 2. Paralysie des fonctions 3. Altération de la spécificité DELETION ANERGY RECEPTOR EDITING Auto-tolérance des cellules B : délétion clonale petite pre-B B B B Immature B YY petite pre-B Assemble les Ig cellule B immature reconnaît des auto Ag MULTIVALENT délétion clonale par apoptose Auto-tolérance des cellules B : anergie petite pre-B B YY B Immature B IgD normal IgM faible IgM IgD B IgD IgD B Petite pré-B assemble Ig cellule B immatures Reconnaît des autoAg soluble Pas dagglutination cellule B anergique Édition des récepteurs Un réarrangement codant pour un récepteur spécifique d’un auto antigène peut être remplacé V V V B V DJ C !!Récepteur Reconnaît un Auto antigène!! Arrêt du développement et réactivation de RAG-1 et RAG-2 V B V V B DJ Apoptose ou anergie C Le nouveau récepteur Reconnaît un antigène différent et sera testé à nouveau Auto-tolérance des cellules B : exportation petite pre-B B YY B Immature B IgD and IgM normal IgD IgM IgM IgD IgM petite pré-B assemble Ig cellule B immature Ne reconnaît aucun auto Ag B IgD IgD IgM Cellule B mature exportée à la périphérie Production simultanée d’IgM et d’IgD: épissage des ARN V D J Cm VDJ Cm1 Cm2 Cm3 Cd Cg3 Cd1 Cm4 Cg1 Cd2 Cd3 pA2 pA1 ADN Deux ARNm peuvent être produits par l’utilisation de sites de polyadenylation alternatifs et épissage de l’ARN VDJ Cm1 Cm2 Cm3 Cm4 AAACd1 V D J Cm VDJ Cm1 Cm2 Cm3 Cm4 Cd1 Cd2 Cd3 IgM mRNA Cd2 Cd3 pA1 V D J Cd IgD mRNA ARN épissé et polyadenylation à pA1 ARN ,coupé et polyadenylation à pA2 AAA Les co-récepteurs des cellules B CD21 (C3d récepteur) CD45 CD19 Igb Iga CD81 (TAPA-1) co-récepteur cellule B Phosphorylation des Co-récepteurs Bactérie opsonisée C3d C3d se lie à CD21, récepteur 2 du complément (CR2) Reconnaissance de l’antigène P P P P Src (kinase) se lie à CD19 phosphorylé • Ig membranaire et CD21 sont liés de manière covalente par un antigène qui a activé le complément • CD21 est phosphorylé et la kinase associée au récepteur phosphoryle CD19 • CD19 phosphorylé active d’autres kinases Src • La fixation du co-récepteur augmente le signal de 1000 -10,000 fois Différentiation des cellules B à la périphérie B B Y Y Y Y YY B YY YY Cellule B mature cellule B reconnaît sécrétion d’Ig par les périphérique Un antigène cellules du plasma Du non-soi dans la périphérie Cellules B du plasma B élevé oui non oui oui oui faible non oui non non non cellule B Mature B cellule B Plasma Circulation des cellules B à travers les organes lymphoïdes Zone cellule T cellules B sanguines Zone cellule B lymphe Canal efférent Les cellules B circulantes attrapent des antigènes étrangers dans les organes lymphoïdes Y YY Y CENTRE GERMINATIF structure transitoire d’intense prolifération Y Y Les antigènes entrent dans les ganglions par le canal afférent YY Y Les cellules B prolifèrent rapidement Les cellules B entrent dans les ganglions via veinules endothéliales YY Y centre germinatif production de cellules B différentiées en cellules du plasma Association des antigènes avec les cellules folliculaires dendritiques (FDC) Les antigènes entrent dans le centre germinatif Sous forme d’un complexe immun avec C3b et des anticorps attachés Le complexe immun se fixe aux récepteurs Fc et aux récepteurs du complément sur les FDC récepteur Fc des Ig récepteur 3 du complément FDC surface Les dendrites filiformes des FDC développent des perles recouvertes de fines couches de complexes immun Micro-anatomie du centre germinatif 2. cellules B (centrocytes) activent les Ig de surface, stoppent leur division et reçoivent des signaux stimulant des cellules T et FDC zone claire FDC sélectionne les cellules B 4. Les cellules sélectionnées quittent la lymphe soit comme cellules mémoires soit comme cellules plasmatiques Follicules Primaires se transforment en B follicules secondaires T lorsque les centres germinatifs se développent zone sombre 1. Cellules B (centroblastes) répriment 3. Apoptose des cellules les Ig de surface, proliférent et auto-réactives & hypermutent somatiquement leurs des cellules non sélectionnées gènes Ig MATURATION DE L’AFFINITE Deux lignées cellulaires pour les lymphocytes B Précurseur cellule B cellule B mature B B PC CD5 B précurseur cellule B distinct B Y Y Y Y cellules B B2 Y YY Y Y Y ? ? Cellule B du plasma IgG cellules B B1 cellules B ‘Primitives’ IgM – un seul isotype Les cellules B B-1 Les IgM utilisent des régions V différentes & en nombre restreint Peu de régions de nucléotides N (aléatoires, non codés) dans les IgM CD5 B Y Y Y Y IgM Reconnaissent des épitopes Ag répétés comme les phospholipides, la phosphotidyl choline & les polysaccharides ANTICORPS NATUREL Ne font pas partie de la réponse adaptive : pas de mémoire induite pas d’augmentation lors de la 2ème infection Présent dès la naissance Produisent des Ig sans l’intervention des cellules T Comparaison des propriétées des cellules B-1 et B-2 Propriétés B-1 régions N peu région répertoire V Restreint Localisation Péritoine/plèvre Renouvellement auto in situ production spontanée d’Ig élevée Isotypes IgM Spécificité polysaccharides polysaccharides Oui oui Spécificité spécificité protéines Rare Spécificité Rare de cellules cellulesTT Non Besoin de Non Hypermutation somatique Non developpement mémoire Non B-2 beaucoup Diverse partout moelle osseuse faible IgM/G/A/D/E Rare Rare oui Oui oui Oui élevé oui La spécificité & la nécessite de l’aide de cellules T suggèrent que les deux types de cellules B détectent des antigènes différents Antigènes indépendant des cellules T (TI-2) Antigène TI-2 B-2 Immature YY cellules B immatures se fixant à des auto Ag multivalents sont conduits en apoptose Le répertoire de cellules B-2 est purgé des cellules reconnaissant les Ag multivalents durant leur développement dans la moelle osseuse B-1 Mature Y Y Y Y IgM Les cellules B-1 non dérivées de la moelle osseuse sont directement stimulées par des antigènes contenant des épitopes multivalent Les cellule T ne sont pas nécessaires Induisent l’expression d’anticorps naturels spécifiques des Ag TI-2 Antigènes indépendant des cellules T (TI-1) LPS binding Protéines (LPSBP) LPS TLR 4 Les lipopolysaccharides bactériens, (LPS, antigènes TI-1), se fixent sur les LPS binding protéines de l’hôte dans le plasma Le complexe LPS/LPSBP sont capturés par CD14 sur la surface des cellules B Le récepteur 4 (TLR4) interagie avec le complexe CD14/LPS/LPSBP CD14 Cellule B Activation des cellules B Antigènes indépendant des cellules T (TI-1 - LPS) LPS se complexe avec CD14, LPSBP & TLR4 B B B B B B Y Y Y Y Y Y Six cellules B différentes ont besoin de 6 antigènes différent pour être activés A forte dose les antigènes TI-1 (LPS) vont ACTIVER DE MANIERE POLYCLONALLE toutes les cellules B cells sans respecter leur spécificité Les antigènes TI-1 sont des MITOGENES Y YY YY YY YY YY Y YY YY YY YY YY YY YY YY YY YY YY YY Maturation des cellules B - résumé La réponse immunitaire Développement et maturation des cellules lymphocytaires II- Les cellules T La maturation thymique La maturation thymique Sélection positive Les thymocytes exprimant les TcR qui reconnaissent les antigènes du CMH sont retenus Sélection négative Les thymocytes exprimant les TcR qui reconnaissent des auto-antigènes présentés par des récepteurs du CMH ou qui n’ont pas d’affinité pour les autorécepteurs du CMH sont éliminés Le complément Les protéines du complément • Système complexe de plus de trente protéines plasmatiques et membranaires • synthétisées majoritairement dans le foie • souvent des proenzymes (ou zymogènes) – dénomination selon l’ordre de découverte pas nécessairement selon un ordre logique (malheureusement!) – activation par protéolyse avec séparation d’un fragment inhibiteur et d’un fragment catalytique Les protéines du complément • Fragment inhibiteur – le plus petit – appelé ...a – action à distance sur l’activation et le chimiotactisme des phagocytes • Fragment catalytique (sérine protéase) – le plus gros – appelé ...b – action enzymatique locale (à la surface de l’agent pathogène) Le facteur soluble le plus important du système La molécule effectrice la plus importante du système C4b et C3b : les systèmes d’ancrage Voie classique : intervention de la collectine C1q • Collectines : molécules ancestrales à activité lectine • Interagit avec plusieurs ligands mais en particulier avec des ligands présents sur les immunoglobulines et en particulier sur les complexes immuns • Activation : reconnaissance d’un antigène par un anticorps spécifique – formation d’un complexe immun • La portion Fc d’une immunoglobuline libre (sans antigène fixé sur le Fab) est incapable de lier C1q. Voie classique : le complexe C1 • C1 est formé de trois molécules distinctes – C1q : dépourvu d’activité enzymatique, se lie au domaine Fc des IgM et des IgG – C1r : sérine protéase – C1s : sérine protéase Le complexe C1 Voie classique : le complexe C1 • Le complexe C1r2C1s2 non lié à C1q est inactif • C’est la fixation sur C1q qui révèle l’activité enzymatique de C1r Domaines d’interaction avec C1q Non fixé sur C1q Fixé sur C1q C1 = protéine avec un domaine de type collagène et un domaine lectine C1 est une COLLECTINE. Le complexe C1 • Pour que C1r2C1s2 puisse se lier à C1q, il faut que C1q subisse lui-même un changement de conformation • La fixation de C1q, notamment sur des complexes immuns permet ce changement de conformation • Complexes immuns à IgM – les IgM sont des pentamères – chaque molécule d’IgM possède au moins trois sites de fixation au C1q • les IgM activent très efficacement le complément – Les sites de fixation au C1q ne sont exposés que si l’IgM est liée à un antigène Le complexe C1 • La liaison de C1q à deux Ig ou plus n’est possible que si ces dernières appartiennent à un même complexe immun ou si elles sont fixées sur une même surface Liaison de C1q à des Ig Liaison de C1q à des Ig • Constitution de C1qr2s2 C1s est le substrat de C1r et est luimême une protéase Constitution de la C3 convertase b C4b intervient dans l’ancrage à la membrane C2 et C4 sont deux substrats de C1s C2a 2b C4b2b Constitution de la C3 convertase b C2a C4b intervient dans l’ancrage à la membrane 2b C4b2b Hydrolyse de C3 par la C3 convertase (très efficace) Liaison thioester avide d’électrons Hydrolyse de C3 par la C3 convertase (très efficace) Liaison covalente avec les glycoprotéines de la surface cellulaire Constitution de la C5 convertase 2b Génération d’une grande quantité de C3b qui couvre la surface bactérienne 2 b Tout le C3b ne se lie pas à la membrane Une partie diffuse et se fixe sur des complexes immuns solubles et des microorganismes : opsonisation Une molécule de C4b2b clive 1000 molécules de C3 en C3b! Activation du MAC (membrane attack complex) (C5-C9) 2b Activation du MAC (membrane attack complex) (C5-C9) Activation du MAC (membrane attack complex) (C5-C9) Importance relative du MAC et de la génération de l’opsonine C3b • Le MAC est important contre un nombre limité de bactéries (neisseria notamment) • Par contre l’opsonisation par C3b est cruciale pour un grand nombre d’agents infectieux. La voie classique peut parfois être activée via C1q mais par autre chose que des complexes immuns Dans certains cas C1q peut se lier directement à certaines cellules • • Certaines bactéries (certains steptocoques) Cellules apoptotiques Dans d’autres cas, C1q est activé par une protéine qui n’est pas une immunoglobuline : la CRP CRP : C Reactive Protein • Protéine de la phase aiguë de l’inflammation (acute phase protein) • Synthétisée par le foie • Marqueur de l’inflammation très couramment utilisé en biologie clinique CRP : C Reactive Protein • Membre d’une famille de protéines très ancienne • Se lie à la phosphocholine et aux résidus phosphocholine des polysaccharides bactériens • Se lie aux cellules apoptotiques • Une fois lié à son ligand, peut activer le C1q Lectines • protéines ou glycoprotéines capable de se lier à certains résidus glucidiques • origine non immunitaire • capable comme un anticorps d’agglutiner ou de précipiter des cellules ou des glycoconjugués • isolées initialement chez des végétaux mais molécules voisines (lectin-like) présentes chez les bactéries et les animaux Le récepteur au mannose et sa famille Domaine de type lectine (site de la liaison au résidus mannosyl et fucosyl) Liaison à de nombreux microorganismes Gram-, Gram+, mycobactéries, champignons, parasites Voie d’activation par la lectine liant le mannose (MBL) • Fait intervenir la MBP (mannose binding protein), une collectine de la même famille que C1q • MBL est donc l’équivalent de C1q • Une fois liée, la MBP recrute une protéase (la mannose binding protein associated protease ou MASP) qui est l’équivalent de C1s et dont les substrats sont C4 et C2 Voie de MBL Voie alterne • Non liée à la fixation d’une collectine sur un complexe immun ou sur un pathogène donc indépendante de l’immunité adaptative • Considérée comme constituant de l’immunité naturelle • Aboutit à l’activation du MAC (formation de C5b sans l’intervention d’anticorps) Voie alterne Facteur B : une fois fixé sur C3b, devient le substrat du facteur D (protéase équivalent de C1s) C3Bb : C3 convertase de la voie alterne Properdine : augmente la ½ vie de la C3 convertase de la voie alterne (530 minutes) Voie alterne • Présence physiologique de petites quantités de C3b dans le plasma (hydrolyse spontanée à bas bruit de la liaison thioester instable) • Fixation de C3b sur toutes les cellules (y compris les cellules de l’hôte) Régulation étroite de la voie alterne sur les cellules eukaryotes Régulation de la voie alterne • CR1 et DAF : empêchent l’interaction C3b B et déplacent C3b des complexes C3bBb déjà formés • Facteur I : protéase plasmatique qui clive C3b en iC3b • CR1, DAF et facteur H sont des cofacteurs du facteur I • L’activité du facteur H dépend du contenu cellulaire en acide sialique Voie classique Voie alterne Voie classique vs. voie alterne La voie alterne constitue une boucle d’amplification de la voie classique Les trois modes d’initiation de la cascade du complément • Classique : intervention de C1q – Via COMPLEXES IMMUNS : le plus souvent – Via CRP (polysaccharides bactériens, cellules apoptotiques) – Directement (certaines bactéries, cellules apoptotiques) Les trois modes d’initiation de la cascade du complément • Alterne : pas d’intervention de C1q – Nombreuses bactéries, champignons, virus, cellules tumorales • Mannose binding lectin – Microorganismes qui contiennent des groupes mannoses terminaux MAC peut se produire à la surface d’une cellule ou sur des complexes immuns! Lié à la membrane MAC • Attention : si le MAC est activé par des complexes immuns libres (non cellulaires), le C5b67 peut aller se fixer sur des cellules voisines (qui n’ont pas d’antigène à leur surface) – innocent bystander lysis MAC C5b678 peut suffire à lyser une hématie mais pas une cellule nucléée Lié à la membrane 10 Å Activation du MAC (membrane attack complex) (C5-C9) 100 Å La régulation du complément • Une activation intempestive du complément peut tuer un individu ou altérer gravement ses organes – molécules très labiles une fois activées – nombreux systèmes de contrôle L’inhibiteur de C1 (=inhibiteur de C1 estérase) L’inhibiteur de C1 (=inhibiteur de C1 estérase) Déficit génétique : activation intempestive de C4 ou de C2 Les protéines RCA (regulator of complement activation) • Famille de protéines (toutes codées par le même chromosome) et qui régulent l’activité de la C3 convertase – voie classique : se lient à C4b • une protéine soluble : C4BP • deux protéines membranaires : CR1 et MCP • une protéase qui inactive C4b en C4d et C4c – voie alterne : se lient à C3b • trois protéines membranaires : CR1, MCP, facteur H • une protéase qui inactive C3b en C3c et C3dg – inhibent sa formation – favorisent sa dissociation (decay) • C4BP, CRI, facteur H • DAF (decay accelerating factor) Inhibition du MAC • Protéine S (vitronectine) – protéine soluble qui lie le complexe C5b67 et l’empêche de s’insérer dans la membrane cellulaire Inhibition du MAC • Homologous restriction factors (spécificité d’espèce – se lient à C8) – HRF – CD59 Déficit d’ancrage GPI : hémoglobinurie paroxystique nocturne Conséquences de l’activation du complément Conséquences de l’activation du complément bactéries Gram- virus enveloppés herpesvirus, retrovirus,... Conséquences de l’activation du complément peu efficace contre les bactéries Gram+ et les cellules nucléées (notamment tumorales) Conséquences de l’activation du complément • Neutralisation de certains virus par la fixation de certains composants du complément indépendamment de l’activation du MAC Conséquences de l’activation du complément Principale opsonine : C3b Conséquences de l’activation du complément Principale opsonine : C3b Récepteur CR1 Solubilisation des complexes immuns Le C3b et les hématies (riches en CR1) interviennent pour éliminer les complexes immuns via les cellules phagocytaires de la rate et du foie Réponse inflammatoire • C3a, C4a et surtout C5a sont des anaphylatoxines, des facteurs solubles qui initient la réponse inflammatoire – provoquent la dégranulation des basophiles et des mastocytes tissulaires et la libération d’amines vasoactives (en particulier d’histamine) • vasodilatation, augmentation de la perméabilité vasculaire, contraction des muscles lisses bronchiques – induisent l’adhérence des neutrophiles et des monocytes au cellules endothéliales, leur extravasation, et leur activation sur le site inflammatoire Réponse inflammatoire – activité régulée par une protéase la carboxypeptidase N – les formes des-Arg ont perdu l’essentiel de leur activité Test immunologiques Essai immunologique
