Immunopathologie du VIH

Déficits immunitaires acquis
immunopathologie du VIH
D.MOHAMMEDI
PLAN
• 1. Le virus VIH
- Le Virus
- Les cellules cibles
- La variabilité génétique
• 2. Les réponses immunitaires et sida
• 3. Immunopathologie du VIH
Le virus
• Le VIH est un rétrovirus. Il s’agit d’un virus à ARN, qui appartient à la
famille des retroviridae sous famille des lentivirinae.
• Il est caractérisé par une infection « lente ».
• Deux types de VIH ont été identifiés chez l’homme, le VIH1 et le VIH2
• Le VIH est un virus à ARN caractérisé par deux enzymes particulières :
la transcriptase inverse qui va rétro-transcrire l’ARN en ADN proviral
capable de s’integrer dans le génome de la cellule infectée grâce à la
seconde enzyme qui est l’intégrase.
• Il s’agit d’un virus enveloppé dont le génome comporte 9 gènes codant
pour 15 protéines.
STRUCTURE DU VIRUS VIH 1
Source: SIMPORE, 2009 ; Thèse Bioéthique
LE VIRUS- le génome
Les gènes les plus importants sont:
- le gène Env, codant pour les protéines de l’enveloppe du
virus et en particulier les deux protéines gp120 et gp41
- le gène Gag qui code pour les protéines de la capside
virale (Ag P24),
- le gène Pol qui code pour des enzymes dont la
transcriptase inverse et l’intégrase.
FIGURE 2 : ORGANISATION GENOMIQUE DU VIH 1
génome VIH-1
vif
tat
vpu
5'
Génome
3'
LTR
LTR
pro
pol
vpr
tat
rev
gag
nef
env
rev
Code pour
gag,pro,pol
mRNA
m RNA gag-pol (copie complète)
m RNA env
précurseur gag p55
précurseur gag-pol
protéase virale
protéase virale
P24 Core
P17 associée à la membrane
p7,p9 associées à l'ARN
CAPSIDE
P68-P55 reverse
Transcriptase
p12 Protéase
ENZYME
précurseur env gp 160
protéase cellulaire
gp 120 de surface
gp41 transmembranaire
ENVELOPPE
Les cellules cibles
Le virus infecte des cellules cibles exprimant :
- la molécule CD4 qui est le récepteur de la
protéine gp120 de l’enveloppe viral
- deux co-récepteurs principaux sont présents
sur la membrane des cellules cibles, ce sont
les récepteurs de chimiokines CCR5 et CXCR4.
Les cellules cibles
• Les souches de VIH qui utilisent CCR5 sont dites à
• tropisme « R5 » et sont majoritaires.
• Celles qui utilisent CXCR4 sont dites à tropisme « X4 ».
• Celles qui utilisent soit l’un soit l’autre de ces corécepteurs
sont dites à double tropisme.
• Lors de la primo-infection, tous les virus sont
majoritairement R5 et l’apparition de souches X4 au cours
de l’évolution traduit une accélération de la maladie.
Les cellules cibles
• Le virus VIH infecte principalement les lymphocytes T CD4.
• La molécule CD4 est également exprimée, à un moindre
degré, à la surface des cellules présentatrices d’antigène
telle que les :
- Cellule de la lignée monocytaire: monocytes (sang
circulant), macrophages tissulaires, cellules microgliales du
cerveau.
- Cellules dendritiques: cellules folliculaires dendritiques
(ganglions), cellules de langherans (peaux et muqueuses). (.
Variabilité génétique
• Au niveau des glycoprotéines et surtout au niveau de la gp120,
il apparaît des régions bien conservées correspondants sans
doute aux fonctions essentielles (reconnaissance du récepteur
CD4, pouvoir fusogénique, internalisation) séparées par des
régions hypervariables.
• La gp120 est constituée de six (6) domaines constants (C1 à
C6) et cinq (5) domaines hypervariables (V1 à V5).
• la boucle V3 (hypervariable) contient l‘épitope majeur de
neutralisation ainsi que des déterminants des réponses
immunes cytotoxiques.
Variabilité génétique
• L'analyse des séquences nucléotidiques du gène
env et en particulier de la région V3 (C2V3) de
nombreux isolats de patients Européens,
Américains, et Africains a mis en évidence de
nombreux isolats du VIH1.
• Actuellement les souches VIH1 sont classées en
groupes, sous types et recombinants CRF
(circulating recombinant forms).
Variabilité génétique
• le VIH-1 est subdivisé en quatre groupes distincts, les groupes
M, O, N et P.
• Le groupe M (Major) du VIH-1 est de très loin le groupe
majoritaire dans le monde avec 9 sous-types et de nombreux
CRF.
• C’est le groupe responsable de la pandémie.
• le VIH-2 est actuellement subdivisé en huit sous-types .
variabilité génétique
REPONSE IMMUNITAIRE ANTI VIH.
•
L'infection par le VIH induit une formidable réponse immunitaire
de l'hôte.
• La question qui se pose est celle de l’efficacité à long terme d’une
réponse au VIH pourtant caractérisée par une importante synthèse
d’anticorps (Ac) et une intense réactivité des CTL, lesquels sont
considérés comme essentiels pour les défenses antivirales .
• Le virus VIH peut y échapper par sa forte réplication et son
importante variabilité génétique.
• Rien ne permet donc d’indiquer le caractère réellement protecteur de
la réponse immune anti VIH dont certains aspects pourraient
s’avérer immunopathologiques.
Immunité humorale
anticorps
• L’existence d’anticorps contre les protéines virales est
le marqueur habituel de l’infection par le VIH.
• La séroconversion survient habituellement 3à12
semaines après l'infection exceptionnellement plus
tardivement.
• La synthèse d'anticorps est dirigé contre les protéines
internes et structurales du virus .
• Seule une minorité de ces Ac a la propriété de
neutraliser le virus in vitro.
Cinétique d’apparition des anticorps anti-VIH-1
Source : http://www.ccr.fr/sites/vih/fr/livret_VIH.pdf
STADES DE L’INFECTION VIH ET ÉVOLUTION DES MARQUEURS BIOLOGIQUES
Immunité humorale
anticorps
• -Les anticorps dirigés contre le gène GAG:
Des études séro-épidemiologique ont montré que la persistance au
cours du temps, ou au contraire la disparition des AC dirigés contre
les protéines P25 et/ou P18 du nucléoide viral, étaient
statistiquement associées (liées) au pronostic.
• Les AC dirigés contre la transcriptase-inverse: des anticorps dirigés
contre les protéines P51 et P68, qui expriment l'activité ARN
polymérase du virus, sont très souvent trouvés chez les sujets
séropositifs.L'un de ces anticorps au moins inhiberait la fonction de
l'enzyme et pourrait être associé à un blocage de la réplication
virale. Il semblerait que ces AC disparaissent au cours de l'évolution
du SIDA
Immunité humorale
anticorps
• Les AC dirigés contre les glycoprotéines d'enveloppe :
• ils apparaissent parmi les premiers après le contage et sont
pathognomonique de l'infection par le VIH.
• Ces Ac sont neutralisants, ils reconnaissent essentiellement les
domaines variables V1/V2 et surtout V3 de la Gp 120.
• Ils sont apparemment les seules qui persistent tant que persiste la
réplication virale, c'est à dire jusqu'à la fin de l'évolution.
• Ces Ac neutralisants sont de titre relativement élevé et la variabilité
de V3 fait que leur réactivité et leur efficacité neutralisante sont
restreintes aux souches virales dont la séquence V3 est peu ou pas
différente de celle du virus d’origine.
• Ces Ac ne sont donc capables de neutraliser que l'infection par le
virus responsable de la contamination, sans toutefois inhiber la
liaison GP120-CD4.
• Il s'agit donc d'AC spécifique d'un épitope d'isolat viral.
Immunité humorale
anticorps
• Un autre type d'AC neutralisant apparait mais de façon
retardée et à des titres plus faibles. Ces AC sont dirigés contre
les régions conservées qui établissent le contact entre GP120 et
CD4.
• Contrairement à ceux dirigés contre la boucle V3, ils ont la
capacité de neutraliser quasiment tous les isolats viraux, voire
même les deux virus HIV1 et HIV2, puisque ceux-ci se fixent
tous au récepteur CD4.
• Ces deux types d’Ac ne semblent pas être suffisants pour
totalement contrôler la dissémination virale.
Immunité humorale
anticorps
•
ACTIVITE ADCC ET NK
•
les AC spécifiques anti VIH peuvent médier, avec les lymphocytes effecteurs
normaux, une activité ADCC contre des lignées cellulaires infectés in vitro par le
virus.
•
Les Ac en cause pourraient être dirigés contre la GP120 voire la P25, mais seule la
reconnaissance de certains épitopes serait impliquée dans ce phénomène.
•
Ainsi l'activité ADCC(antibody-dependent cellular cytotoxicity pourrait contribuer
au contrôle de la dissémination virale de cellule à cellule en éliminant
précocement au cours du cycle réplicatif les cellules infectées.
•
Les effecteurs en cause dans l'ADCC sont principalement les cellules NK dont la
fonction est généralement réduite progressivement dans l'évolution de
l'infection par le VIH.
IMMUNITÉ À MEDIATION CELLULAIRE
•
• Elle met en jeu les deux grandes souspopulations de lymphocytes T:
-les lymphocytes TCD4+(T auxiliaires)
-les lymphocytes T cytotoxiques (CTL).
Immunité à médiation cellulaire
réponse des lymphocytes T CD4+
• La réponse des Lymphocytes TCD4+ vis à vis des
peptides du VIH est difficile à démontrer du fait :
- Du déficit précoce de réponse proliférative vis à vis de
tout Ag
- de la réplication virale induite par l'activation des
Lymphocytes TCD4+ in vitro.
• Cependant une série d'épitopes T associées à des
molécules de classe II du CMH a pu être identifiée sur les
protéines Env, Gag, Pol et Nef, capables de stimuler les
lymphocytes des sujets infectés.
Immunité à médiation cellulaire
réponse des lymphocytes T cytotoxiques
•
L'infection à VIH entraine, chez l'individu infecté, l'apparition de cellules cytotoxiques
(CTL), spécifiques du virus, au niveau sanguin, cérébral et pulmonaire.
•
La réponse T la plus étudiée est celle des lymphocytes cytotoxiques T CD8+.
•
Les CTL ne reconnaissent que les épitopes viraux contre lesquels elles sont
programmées, et uniquement si ceux-ci leur sont présentés par les molécules HLA de
classe I identiques aux leurs.
•
Les lymphocytes apparaissent pendant la primo-infection et persistent pendant la période
asymptomatique avec un niveau d'activité très élevé,
Elles disparaissent en fin d'évolution (stade IV clinique), peu être par épuisement clonal.
•
•
La dimunition de l'activité CD8 à la phase terminale du SIDA coïncide avec
l'augmentation de cellules CD8+ CD57+ qui seraient suppressives de la cytotoxicité.
•
•
La signification exacte d'une activité CTL anti VIH est encore mal précisée.
la persistance de cette réponse pourrait contribuer à contrôler l’infection virale,
prolongeant ainsi la latence clinique.
Echappement du virus au système immunitaire de l'hote
• La réponse immunitaire à l'infection par le VIH est inefficace
puisqu'elle n'aboutit pas à l'élimination du virus de l'organisme.
• Elle ne contrôle que transitoirement la réplication virale in vivo et
ne protège pas d'une évolution ultérieure vers le stade SIDA.
• Les raisons de l'échappement viral au contrôle du système
immunitaire de l'hôte seraient du à trois mécanismes principaux :
• - Induction progressive d’une réponse immune cellulaire
inappropriée ;
• - modification des propriétés biologiques du virus ;
• - variabilité génétique et diversification virale
ECHAPPEMENT DU VIRUS AU SYSTÈME
IMMUNITAIRE DE L'HOTE
• Pour ces raisons plusieurs hypothèses sont proposées:
• Il existe soit un échappement du virus par mutation,
• soit un épuisement du système immunitaire, en
particulier des fonctions CD4+ auxiliaire nécessaires à
la génération de CTL,
•
• soit des phénomènes d'anergie T liés à l'activation
normale du SI .
Immunopathologie du VIH
• La caractéristique essentielle du VIH est sa capacité à s'attaquer sur tous les
fronts au SI.
• Ce virus s'attaque aussi bien à l'initiation de la réponse immunitaire par
l'infection des cellules présentatrices de l'antigène, qu'à la régulation de cette
réponse immunitaire à travers les lymphocytes T CD4+, mais aussi à l'un des
bras effecteurs de cette réponse immunitaire, les monocytes-macrophages.
• Si l'on ajoute à ceci le rôle crucial des lymphocytes T CD4+ dans le contrôle de
la réponse humorale et dans le contrôle des réponses cytotoxiques de
l'immunité à médiation cellulaire, on s'aperçoit que le VIH s'attaque bien à tous
les aspects de la réponse immunitaire.
• Il est donc logique de penser que le grand déficit immunitaire observé chez
les malades infectés par le VIH résulte donc directement des effets du virus
sur le SI.
Immunopathologie du VIH
anomalies des cellules T
DEPLETION DES LYMPHOCYTES CD4
• La déplétion des lymphocytes CD4 est observée dés la primo-infection et est
corrélée à la progression de la maladie. Cette dépletion est liée soit à:
•
•
l'effet cytopathogène du virus et à la formation de syncytia entre cellules infectées
et cellules non infectées, en particulier dans les ganglions où le nombre de cellules
est supérieur à celui qui est observé dans le sang,
D'autres font intervenir des mécanismes immunologiques qui sont:
•
-La mort par apoptose ou mort programmée : c’est un processus de suicide
cellulaire actif, jouant un rôle important au cours de l'embryogenèse mais aussi au
cours de l'établissement de la tolérance au sein du SI.
•
L’ anergie cellulaire
Immunopathologie du VIH
anomalies des cellules T
• ANOMALIES FONCTIONNELLES DES LYMPHOCYTES T
• - Lymphocytes TCD4+: Les atteintes fonctionnelles des lymphocytes
CD4+ sont en partie la conséquence des atteintes quantitatives,
elles semblent apparaitre précocement au cours de l'infection HIV.
• L'altération des fonctions TCD4+ se manifeste in vivo par anergie
cutanée majeure (HSR) mise en évidence par les tests cutanés à la
tuberculine et à la candidine.
• Elle concerne les antigènes vis à vis desquels la plupart des sujets
normaux présentent des réactions d'hypersensibilité (anatoxines
tétanique et diphtériques, extraits de streptocoque... etc).
Immunopathologie du VIH
• ANOMALIES DES CELLULES NATURAL KILLER (NK)
• L'activité NK induite par l'IFN semble diminuée
par les facteurs suppresseurs sériques de nature
encore inconnue mais non immunoglobulimique.
• Le déficit NK n'est cependant qu'un élément de
dysfonctionnement global du SI au cours de
l'infection à VIH. Ce déficit joue un rôle
probablement dans la progression de la maladie.
Immunopathologie du VIH
• ANOMALIES DES MACROPHAGES
• Les cellules présentatrices d'Ag sont un réservoir de virus.
• Elles sont ainsi impliquées dans l'extention à bas bruit de l'infection lors
des contacts de membrane à membrane.
• Les macrophages cérébraux et la microglie qui contiennent des virus sont
apparemment à l'origine de l'encéphalopathie par le HIV.
• L'infection des cellules présentatrices d'Ag pourrait diminuer leur capacité
fonctionnelle, ou encore entrainer leur lyse par les lymphocytes CTL.
• L'altération de leur chimiotactisme et d'autres fonctions monocytaires
(adhérence, production de monokines ...etc) a été decrite.
• L'inhibition du chimiotactisme par la Gp41 a été également décrite.
Immunopathologie du VIH
anomalies de production de cytokines
• L'infection et l'activation des lymphocytes CD4, des monocytes
ou des macrophages sont à l'origine de production des
cytokines, médiateurs majeurs du S.I.
• Les cytokines sont en effet impliquées dans les mécanismes de
défense antivirale et leur production est altérée du fait de
l'immunodéficience induite par le virus HIV.
• certaines d'entres elles "IL-1, IL-6, INF, IFN  " sont produites
en quantité accrue in vivo
• tandis que la production d'autres (IL-2 ) est inhibée.
Immunopathologie du VIH
anomalies de production de cytokines
• Les cellules CD4 jouent leur rôle de cellules auxiliaires en
synthétisant des cytokines qui vont amplifier ou réguler
l'ensemble des réponses immunitaires:
- Les interleukines (IL) 2 à10,
- l'interféron
- le Granulocyte Macrophage Colony Stimulation Factor (GMCSF),
- le Tumor Necrosis Factor (TNF)
Ces cytokines sont des facteurs de régulation des lymphocytes
TCD4+, CD8+ mais également NK, B, des monocytes et de
l'hématopoeise.
Immunopathologie du VIH
anomalies de production de cytokines
• Deux types de cellules CD4 se distinguent en fonction de leur profil
de secrétion de cytokines:
- Les TH1 qui induisent des réponses à médiation cellulaire dont
les réactions d'HSR, produisant l'IL-2, l'IFN, TNF (lymphotoxine L),
- les TH2 responsables de l'induction de sécrétion d'Ig , de la
différenciation des cellules cytotoxiques produisants IL4, 5, 6, 9, 10,
13.
• IL-1, IL-6 et TNF- sont produites par les monocytes (monokines).
Immunopathologie du VIH
anomalies de production de cytokines
•
L'IL-2 est inhibée au cours de l'infection par le HIV ce qui pourrait
être dû:
- d'une part, à une diminution du taux de lymphocytes CD4 à un
stade relativement avancé de la maladie,
- d'autre part, à des anomalies fonctionnelles de ces mêmes
lymphocytes, qui apparaissent beaucoup plus précocement.
• Ce déficit joue un rôle majeur dans les manifestations de D.I
• En effet l'IL-2, par son rôle amplificateur des réponses
immunitaires, ne favorise pas la multiplication du HIV.
Immunopathologie du VIH
anomalies de production de cytokines
•
•
•
•
•
•
L'interféron  peut être produit soit par les lymphocytes TCD4+ soit par les
lymphocytes TCD8+.
Dans le premier cas IFN- semble jouer un rôle dans les mécanismes de défense
contre les agents pathogènes à développement intracellulaire (Mycobactéries en
particulier) et contre les infections virales dans le second cas.
L' IFN- a in vitro un effet inhibiteur direct sur la multiplication du HIV en inhibant
la production des protéines virales (effet antagonistes sur la transactivation du
LTR).
Il semble inhiber également la fusion entre les cellules infectées et les cellules CD4
non infectées.
Comme pour l'IL-2, le HIV inhibe la production de l' IFN- in vitro par les
lymphocytes TCD4+.
Ainsi les cellules TH1 jouerait un rôle bénéfique contre l'infection HIV mais inhibés
par lui.
Immunopathologie du VIH
anomalies de production de cytokines
• Certains clones T de cellules CD4 mémoire évoluent vers un profil
de cytokines TH-2 ou il existe une production plus importante d' IL4 et d' IL-10 que d' IL2 chez les patients infectées par les HIV.
• Ces modifications de fonctions CD4+ auxiliaires pourrait rendre
compte de divers aspects immunopathologiques du SIDA.
• En effet, une trés forte production d'IL-10 a été associée au
lymphome du SIDA (ANRS 1994; 24)
• Certains chercheurs estiment qu'au cours de la progression vers la
maladie, l'équilibre TH1/TH2 se modifie en faveur des TH2,
suggérant qu'il existe là un marqueur de pronostic défavorable.
Immunopathologie du VIH
anomalies de production de cytokines
•
Monokines:
•
Le HIV stimule la production de trois principales cytokines des monocytes (Monokine): l'IL1, IL-6, et le TNF- .
•
Les monocytes provenant de patients séropositifs produisent des quantites élevées de ces trois
monokines lorsqu'ils sont cultivés in vitro, ce qui reflète leur préactivation in vivo par le HIV.
(EMILIE (D), GALANAUD (P) 1993; ROSENBERG (Z.F) 1990).
•
Ces trois monokines stimulent la multiplication du HIV in vitro par des mécanismes
différents.
•
L'IL-1 et le TNF- activent le facteur cellulaire NF-K qui stimule l'expresion des gènes
viraux au niveau du gène TAT au niveau du LTR.
•
Le TNF- ( et ), augmentent ainsi la réplication du HIV dans certaines lignées cellulaires T.
•
L'IL-6 par contre stimule à la fois la production, d'ARN viral et prolonge sa demi- vie.
•
De plus la production accrue d'IL-6 par les monocytes des patients aboutit à la synthèse
anormales d'Ig ( globulines), de manifestations auto immune et de syndromes
lymphoprolifératives B, et ceci par hyperactivation des lymphocytes B.
Immunopathologie du VIH
anomalies de production de cytokines
• La production en excès de ces monokines pourrait être donc à
l'origine de certaines manifestations cliniques de l'infection.
• L'IL-1, IL-6 et le TNF- pourraient induire des lésions tissulaires
accompagnant les infections opportunistes et l'encéphalopathie
liée au virus.
• L'IL-6 pourrait stimuler la croissance des cellules tumorales au cours
du sarcome de Kaposi et des lymphomes .
• Le TNF est l'une des causes majeures de cachexie chez les
personnes infectés par le HIV.
Immunopathologie du VIH
anomalies fonctionnelles des lymphocytes b
• L'altération fonctionnelle des lymphocytes B se traduit par une
hyperactivité de cellules B et une activation polyclonale.
• Cette activation touche essentiellement les immunoglobulines, en fait on
a une hypergammaglobulinémie qui touche les trois classes
d'immunoglobulines (Ig): IgG, IgM et IgA mais parfois aussi les IgE et les
IgD ainsi que la présence d'auto-anticorps et de complexes immuno
circulants (CIC) qui est fréquente.
• Cette activation polyclonade est comparable à ce qui est observé au cours
des maladies auto-immunes sévères.
• Il faut souligner l'association paradoxale de cette activation polyclonade
des cellules B à un déficit de production d'AC spécifique vis à vis de néo-Ag
et, un taux abaissé d'AC provenant d'immunisation anciennes .
Immunopathologie du vih
autres anomalies immunologiques
•
•
D'autres anomalies sont observées, temoignant de l'atteinte du S.I:
- Déficit de la fonction bactéricide des neutrophiles
•
- Les activités cytotoxiques des lymphocytes CD8+ dirigés contre d'autres Ag que
ceux du HIV sont diminuées.
•
•
- La fonction NK serait également diminuée.
- Augmentation de la 2 microglobuline (B2M) qui est liée à l'accélération du taux
de remplacement de certaines membranes cellulaire.
- Augmentation des taux seriques et urinaires de néoptérine est décrite comme
une conséquence directe de l'activation des macrophages et indirecte des cellules
T par l'intermédiaire de l'IFN-.
•
•
•
- Thrombopénie, neutropénie et anémie sont fréquentes au cours de l'infection.
Un mécanisme immunologique peut être à l'origine de ces cytopénies
conclusion
• Le VIH détruit le système immunitaire en infectant les
lymphocytes CD4+ et les cellules présentatrices
d’antigène, cellules clés des mécanismes de défense.
• La réplication persistante des VIH est une source
d’activation immune majeure induisant un déficit
profond de l’immunité cellulaire d’apparition
progressive, contrastant avec l’intensité des réponses
immunes dirigées contre ce virus.
• le virus va donc persister dans l’ organisme, et
l’infection évoluera jusqu’au sida.