civdsepsis

FACTEURS BIOLOGIQUES
PREDICTIFS DE LA SURVENUE
D’UNE CIVD CHEZ LES PATIENTS
EN REANIMATION AVEC UN
SEPSIS SEVERE
Projet préliminaire
Dominique de Prost,
Ludovic Drouet
François Fourrier
Jean-Damien Ricard
Laurence Salomon
Antoine Tournoys
PRESENTATION D’UNE CIVD
Stade précoce : CIVD compensée ou pré-CIVD
Dg difficile : activation de la coagulation
n’ayant pas dépassé les possibilités des
inhibiteurs
Stade tardif : CIVD décompensée
Dg évident :  facteurs (et des inhibiteurs)
de la coagulation
La CIVD décompensée, facteur de gravité dans le
sepsis et chez les polytraumatisés
• elle contribue au syndrome de défaillance
multiviscérale (Wheeler et Bernard, 1999)
• elle est un prédicteur indépendant de la mortalité chez les
patients présentant un choc septique
CIVD +
CIVD -
44
16
mortalité (%)
77
32
SAPS
22  0,9*
n
15  0,8
Fourrier et al, 1992, Chest
Hypothèse de travail
• Le maillon faible est le retard pris dans
la délivrance du traitement
• Hypothèse : le diagnostic de
coagulopathie au stade précoce de
pré-CIVD devrait permettre d’identifier
les patients susceptibles de bénéficier
plus précocement des nouveaux
traitements anti-inflammatoires ou
anticoagulants
Etude PROWESS
Etude du groupe placebo
Kinasewitz et al, Critical Care, 2004
• N= 840 de J1 à J7
– Plaquettes, TP, TCA, D di, PC, PS, AT, IL-6
• N= 403, J1, J2, J4, J5
– F1+2, TAT
– PAI-1, TAFI, 2AP, Pgène, sTM
– IL -1, TNF- , IL- 8, IL-10
Etude PROWESS
Résultats
• L ’activation de la coagulation (TAT,
F1+2, D dimères)
• la consommation des inhibiteurs (AT,
PC, PS)
• le potentiel fibrinolytique (PAI-1, Pgène)
ont eu une évolution significativement
plus favorable chez les survivants (S)
que chez les non survivants (NS)
Etude PROWESS
Interprétation
• Aucun de ces marqueurs cependant n ’était
prédictif de la mortalité à J28,
• ni corrélé à la gravité évaluée par le score
APACHE II
– rôle de polymorphismes génétiques dans
la variabilité interindividuelle de ces
marqueurs ?
– non pertinence des marqueurs utilisés ?
Buts du travail
• Objectif principal: Identifier, chez des patients
hospitalisés, pour une infection sévère prouvée ou
suspectée, des facteurs biologiques précoces
prédictifs d’une évolution vers le stade de CIVD
décompensée
• Objectifs secondaires:
– identifier des marqueurs secondaires d’évolution
secondaire vers la guérison
– constituer une plasmathèque pour évaluation
ultérieure de nouveaux marqueurs
– évaluer le rôle des polymorphismes génétiques
dans la variabilité interindividuelle des marqueurs
étudiés (sous réserve de la possibilité d ’inclure un
nombre suffisant de sujets et de la conformité éthique)
Schéma de l’étude
Patients hospitalisés en réanimation
et présentant un sepsis sévère
Prélèvements entre 7h et 8h30 : 2 tubes EDTA, 2 tubes citratés
à l’inclusion (J0) puis de J1 à J10
- Examens effectués j/j :
TP, plaquettes, fibrinogène, D dimères
 suivi du score de l’ISTH
- Congélation plasmathèque
- Autres examens : voir tableau
valeur prédictive ?
CIVD + (~ 15 %)
CIVD - (85 %)
CRITERES
• d’inclusion
– patient hospitalisé
• en réanimation
–   38 ou  36°C
– + infection connue ou
suspectée :
• présence de leucocytes dans un milieu
biologique normalement stérile
• perforation d’un organe
• pneumopathie radiologique + pus
• syndrome associé à un risque élevé
d’infection (cholangite ascendante)
– + au moins une défaillance
d ’organes
• de non inclusion
– traitement AVK
– autres à définir ?
Critères de jugement
• Diagnostic de CIVD : il sera effectué à l ’aide du
score de l’ISTH pour le dg de CIVD décompensé
(Taylor et al, Thromb Haemost, 2001);
• Défaillance d’organe : le nombre et le type de
défaillance d’organe à l’admission, au moment du dg
de CIVD, à J10 seront définis par le score de SOFA
• Mortalité intra-hospitalière et à J28
Examens biologiques
• Examens usuels
réalisés sur site en temps
réel
Examens entrant dans le
score de l ’ISTH :
– TP, fibrinogène,
plaquettes, D dimères
Autres :
- II, V, complexes solubles
• Examens spécialisés
réalisés sur site en temps
différé par les labos
participants avec 1 seule
méthode
– antithrombine
– protéine C
centralisés
– thrombomoduline soluble
– TAT
– IL-6
Examens innovants
Réalisation centralisée
• Polymorphismes
génétiques
–
–
–
–
–
–
TLR-4
NOD2/CARD15
CD14
CX3CR1
PARs
autres ..
• Autres
– voie du facteur
tissulaire: FT soluble, FT
associé aux microparticules
(MPP)
– voie de la protéine C :
PC activée, REPCs
– Inflammation: P sélectine
soluble, fractalkine
– autres..?
Nombre de sujets (base de calcul)
• 500 sujets avec sepsis sévère
• taux d’inclusion : 80 % 400 patients inclus
• Incidence des CIVD en cas de sepsis sévère:
 15 % 
60 CIVD +
340 CIVD -
• Etude de l’influence sur la survenue
d’une CIVD d’un nombre de covariables
 6 (1 covariable pour 10 évènements)
Analyse statistique
• Objectif principal :
– chez les sujets CIVD - à J0, comparaison du
taux initial (J0) des marqueurs entre les sujets
évoluant (CIVD+) ou non (CIVD-) vers la CIVD
décompensée;
– ANOVA avec mesures répétées pour comparer
le taux des marqueurs en fonction du temps (J1 à
J10) entre les 2 groupes, avec ajustement sur le
taux initial de chaque marqueur;
– courbes ROC: sensibilité et spécificité des
marqueurs pour prédire l ’évolution vers la CIVD.
Questionnaire
 Site
 Identité du clinicien et du biologiste,
 Nombre annuel d’admissions en réanimation :

 Nombre annuel de patients avec
sepsis sévère :

Résultats attendus et
perspectives
• L’identification, chez les sujets
présentant une infection, d’un ou de
plusieurs marqueurs biologiques
prédictifs de l’évolution vers une CIVD
permettra de sélectionner précocement
ces patients pour des essais
thérapeutiques avec des molécules
antithrombotiques et/ou antiinflammatoires
Points en discussion
• le nombre de sujets qui dépendra de la
réponse au questionnaire joint
• les tests réalisés dont le nombre
dépendra du nombre de sujets
• la périodicité des dosages (coût très
élevé si dosage quotidien)
• de nombreux choix sont encore à faire