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MEDICAMENTS GENERIQUES
Référence: (Marie-Anne CLERC
–CHU Angers, 2013)
1
Un médicament générique, c’est une copie d’un médicaments
original mais pas nécessairement une copie stricte.
Il doit avoir la même :
 composition qualitative et quantitative en principes actifs,
 forme pharmaceutique que la spécialité de référence.
Il doit démontrer :
 sa bioéquivalence avec la substance de référence (princeps)
par des études de biodisponibilité.
Il peut présenter des différences :
 A condition qu’elles n’affectent pas la bioéquivalence (pas
modifier la quantité et la vitesse auxquelles le principe actif est
libéré)
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Médicaments génériques : des médicaments à
part entière
Médicament
générique
Médicament
princeps
Même principe actif (qualité et quantité)
Même forme pharmaceutique
Même biodisponibilité
Même efficacité
En revanche, les autres composants du médicament dépourvus d’activité (les excipients), peuvent être
Différents dès lors que la biodisponibilité du médicament n’est pas remise en cause.
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Médicaments génériques : des médicaments à
part entière
Concernant les principes actifs :
les différents sels, esters, isomères, mélanges
d’isomères d’une substance active
sont considérés comme une même substance active
sauf s’ils présentent des propriétés sensiblement
différentes au regard de la sécurité ou de l’efficacité
(directive européenne 2004/27)
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Médicaments génériques : des médicaments à
part entière
Concernant la forme pharmaceutique :
les différentes formes pharmaceutiques orale à
libération immédiate sont considérées
comme une même forme pharmaceutique
(comprimé, gélule, suspension buvable…)
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Médicaments génériques : des médicaments
à part entière
Concernant l’aspect du médicament :
Un médicament générique peut présenter un aspect
différent du princeps, tant par la taille, la couleur, le
goût, la forme.
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Médicaments génériques : des médicaments
à part entière
Concernant les excipients :
 Des différences résident dans la composition en excipients,
 Certains excipients appelés «excipient à effet notoire» présents
indistinctement dans les génériques ou princeps entraînent
parfois des effets chez certaines personnes sensibles
 Ces manifestations se produisent dans les mêmes proportions
entre les génériques et les princeps
 Les EEN sont à prendre en compte lors la substitution
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Liste des excipients à effet notoire
Les ENN sont à prendre en compte lors de la substitution
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EXCIPIENT 1 : APROTININE
EXCIPIENT 2 : HUILE D'ARACHIDE EXCIPIENT
EXCIPIENT 3 : ASPARTAM (E951)
EXCIPIENT 4 : COLORANTS AZOÏQUES
EXCIPIENT 5 : BAUME DU PEROU
EXCIPIENT 6 : CHLORURE DE BENZALKONIUM
EXCIPIENT 7 : ACIDE BENZOÏQUE ET BENZOATES
EXCIPIENT 8 : ALCOOL BENZYLIQUE
EXCIPIENT 9 : HUILE DE BERGAMOTE BERGAPTENE
EXCIPIENT 10 : BRONOPOL
EXCIPIENT 11 : HYDROXYANISOLE BUTYLE (E320)
EXCIPIENT 12 : HYDROXYTOLUENE BUTYLE (E321)
EXCIPIENT 13 : HUILE DE RICIN POLYOXYL ET HUILE DE RICIN POLYOXYLHYDROGENEE
EXCIPIENT 14 : ALCOOL CETOSTEARYLIQUE Y COMPRIS ALCOOL CETYLIQUE
EXCIPIENT 15 : CHLOROCRESOL
EXCIPIENT 16 : DIMETHYL SULFOXYDE.
EXCIPIENT 17 : ETHANOL
EXCIPIENT 18 : FORMALDEHYDE
EXCIPIENT 19 : FRUCTOSE
EXCIPIENT 20 : GALACTOSE
EXCIPIENT 21 : GLUCOSE
EXCIPIENT 22 : GLYCEROL
EXCIPIENT 23 : HEPARINE (EN TANT QU'EXCIPIENT)
EXCIPIENT 24 : SIROP DE GLUCOSE HYDROGENE (OU MALTITOL LIQUIDE)
EXCIPIENT 25 : SUCRE INVERTI
EXCIPIENT 26 : LACTITOL, E966
EXCIPIENT 27 : LACTOSE
EXCIPIENT 28 : LANOLINE (GRAISSE DE LAINE)
EXCIPIENT 29 : LATEX CAOUTCHOUC NATUREL (LATEX)
EXCIPIENT 30 : MALTITOL E965 ET ISOMALTITOL E953, MALTITOL LIQUIDE (VOIR SIROP DE GLUCOSE HYDROGENE)
EXCIPIENT 31 : MANNITOL, E421
EXCIPIENT 32 : COMPOSES ORGANOMERCURIELS
EXCIPIENT 33 : PARAHYDROXYBENZOATES ET LEURS ESTERS
EXCIPIENT 34 : PHENYLALANINE
EXCIPIENT 35 : POTASSIUM
EXCIPIENT 36 : PROPYLENE GLYCOL ET ESTERS
EXCIPIENT 37 : HUILE DE SESAME
EXCIPIENT 38 : SODIUM
EXCIPIENT 39 : ACIDE SORBIQUE ET SELS
EXCIPIENT 40 : SORBITOL E420
EXCIPIENT 41 : HUILE DE SOJA (ET HUILE DE SOJA HYDROGENEE)
EXCIPIENT 42 : ALCOOL STEARYLIQUE
EXCIPIENT 43 : SACCHAROSE
EXCIPIENT 44 : SULFITES, Y COMPRIS METABISULFITES
EXCIPIENT 45 : AMIDON DE BLE
EXCIPIENT 46 : GRAISSE DE LAINE : VOIR LANOLINE
EXCIPIENT 47 : XYLITOL
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Bioéquivalence : définition
 La bioéquivalence correspond à l'équivalence des biodisponibilités
des produits comparés.
 La biodisponibilité est la mesure de la vitesse et de l'intensité de
l'absorption par l'organisme de la substance active ou de sa fraction
thérapeutique à partir d'une forme pharmaceutique.
 Les paramètres mesurés sont :
• Tmax, Cmax, SSC
• La notion de bioéquivalence tolère pour ces critères une certaine
différence entre substance de référence et générique dans la
limite d'un intervalle défini par les autorités de santé
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Bioéquivalence : paramètres mesurés
D'après JJ Thiessen, university of Toronto
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Bioéquivalence : en pratique
 Études randomisées menées selon un plan croisé à
2 séquences séparées d'une période de wash out
 Portant sur des groupes homogènes de sujets en
bonne santé, volontaires, jeunes (18 à 55 ans), ne
prenant aucun médicament, de taille et de poids
normaux, non fumeurs (maîtrise de la variabilité
interindividuelle)
 Au minimum 12 sujets par étude
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Bioéquivalence : analyse des résultats
du
Deux médicaments sont
bioéquivalents si les bornes
[min,max] de l'intervalle de
confiance à 90% (IC90) du
ratio, générique versus
princeps, de la moyenne
géométrique de la SSC et
Cmax sont incluses dans
l'intervalle [0,8-1,25]
Les bornes s'appliquent
à l'IC90 du ratio et non
directement au ratio des
moyennes !
Les concentrations plasmatiques d’un générique bioéquivalent ne devront pas être
différentes de plus de 5 à 7 % des concentrations obtenues avec le princeps. 12
Bioéquivalence : analyse des résultats
(suite)
 La variabilité admise entre les biodisponibilités d'un
princeps et d'un générique est voisine de celle observée
entre deux lots différents du princeps
 Cas des médicaments à marge thérapeutiques étroites,
Ce sont des médicaments pour lesquels de faibles
différences de doses ou de concentration entraînent un
risque de différence d’efficacité.
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Les différents types de génériques
 Strictement identique au princeps : copie conforme du princeps
produite par le même laboratoire pharmaceutique sur la même
chaîne de fabrication que le princeps
 Copie conforme : les excipients et la forme galénique sont
semblables au princeps mais la spécialité générique est fabriquée
par un laboratoire différent
 Médicaments essentiellement similaires : les excipients diffèrent
de ceux du princeps. Parmi les excipients certains sont
considérés comme pouvant présenter des effets secondaires
notoires (EEN)
 Médicaments apparentés aux essentiellement similaires : la forme
galénique orale et les excipients diffèrent de ceux du princeps
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Le groupe générique :
 La spécialité de référence et les spécialités qui en sont
génériques constituent un groupe générique
 Le répertoire des génériques permet pour chaque médicament de
référence, de connaître les génériques associés
 Les groupes génériques et les spécialités qui les composent sont
inscrits au répertoire des génériques qui précise pour chaque
spécialité le dosage, la forme pharmaceutique et les EEN
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Médicament générique et princeps :
mêmes règles de mise sur le marché
 les spécialités génériques sont soumise aux mêmes degré
d’exigence et de qualité que ceux des spécialités de référence.
• Mêmes procédures d’obtention de l’AMM
• Mêmes principes et exigences permettant de démontrer la
qualité du médicament, sa reproductibilité d’un lot à l’autre et
sa stabilité
• Même règle de prescription et de délivrance
• Même règles de déclaration de pharmacovigilances
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Les évolutions de la production
pharmaceutique des médicaments
• Pour les médicaments produits en Europe, les règles sont
claires :
– de spécifications de la pharmacopée européenne
– de bonnes pratiques de fabrication (BPF)
 Les états membres de L’UE coopèrent afin d’harmoniser les
pratiques d’inspection
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Actions et recommandations de l’ANSM sur
certaines catégories de médicaments génériques
 Antibiotique par voie injectable
 Formes buvables d’antibiotiques en pédiatrie
 Génériques d’antiépileptiques
 Lévothyrox
 Fentanyl
 Immunosuppresseur
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Actions et recommandations de l’ANSM sur
certaines catégories de médicaments génériques
 Antibiotique par voie injectable
 similarité entre princeps et générique en particulier
pour antibiotiques obtenus par procédé de fermentation
pas encore établi (vancomycine et teïcomycine)
 Formes buvables d’antibiotiques en pédiatrie
 difficultés d’acceptabilité (goût-couleur) des
génériques
 projet de directive européenne sur formulation
pédiatrique (non spécifique aux antibiotiques)
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Actions et recommandations de l’ANSM sur
certaines catégories de médicaments génériques
 Génériques d’antiépileptiques
 En 2007, les neurologues rapportent des cas de récidive de
crises convulsives lors de la substitution par un générique
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 Génériques d’antiépileptiques
 Limites de l'enquête :
• Peu de cas correctement rapportés (notamment date de la
substitution, nature du générique, évolution à distance du retour au
princeps…)
• Peu de preuves objectivant la réalité d'un sous dosage ou d'un
surdosage médicamenteux (dosage des concentrations plasmatiques
du médicament)…
 GAGNE JJ & al. Refilling and switching of antiepileptic drugs and
seizure-related events. Clin Pharmacol Ther 2010,88:347-353
• Pour les patients épileptiques, la période qui suit le
réapprovisionnement en traitement antiépileptique (princeps ou
générique) est une période ou le risque de récidive convulsive est
multiplié par 2 à 3 (OR : 2,31 IC95 : 1,56-3,44)
• Défaut d'observance pendant la période de réapprovisionnement ?
 Enquête européenne : 8/18 pays ayant répondu, ont pris des mesures
concernant ces génériques
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Actions et recommandations de l’ANSM sur
certaines catégories de médicaments génériques
Substitution des spécialités à base de lévothyrox sodique
 En 2010, le problème du générique de lévothyroxine est soulevé après la
survenue de cas objectivés de déséquilibre de la fonction thyroïdienne
après la substitution par le générique
 Vérification des études de bioéquivalence (conforme et en plus dans les
limites [0, 9-1.11]) (bioéquivalence resserrée à 95-105 % de l’IC 90 %)
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Actions et recommandations de l’ANSM sur
certaines catégories de médicaments génériques
Génériques de dispositifs transdermiques
contenant du fentanyl
 Recommandations chez patients âgés, enfants pour
prévenir sur ou sous-dosage lors de changement
Princeps  Générique
Générique  Princeps
Princeps  Générique
 Enquête européenne : 17 réponses
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Actions et recommandations de l’ANSM sur
certaines catégories de médicaments génériques
 Génériques d’immunosuppresseur
 En septembre 2012, alerte lancée par les médecins
transplanteurs sur Tacrolimus, Mycophénolate mofétil, et
Ciclosporine
 étude en cours sur recherche de différence d’efficacité clinique
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Thérapie 2005,60 (1):67-74
1235 médecins libéraux contactés, 429 réponses obtenues
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Les problèmes
 De nombreuses publications (case reports) font état de problèmes
reliés à la substitution d'un princeps par un générique :
• Inefficacité plus souvent que surdosage et principalement pour les
médicaments à index thérapeutique étroit
• Effets indésirables induits par des EEN
• Erreurs médicamenteuses
 Peu de cas sont rapportés à la PV française
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Les problèmes
 Certaines publications ne rapportent pas de faits objectifs mais
plutôt des opinions subjectives négatives sur les génériques
contribuant à amplifier une rumeur de moindre qualité des
génériques (lobbying des laboratoires des princeps)
 D'autres, au contraire, montrent selon des méthodologies
reconnues qu'il n'y a pas de différence significative d'efficacité
ou de tolérance entre princeps et générique
• KESSELHEIM AS & al. Clinical equivalence of generic and
brand-name drugs used in cardiovascular disease: a
systematic review and meta-analysis. JAMA
2008;300(21):2514-2526
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Les «limites» des génériques
 Dues aux médicaments
 Excipients qui peuvent expliquer certains effets indésirables
 Les sels, esther …de principe actif peuvent être différents du
princeps
 Bioéquivalence
• Non démontrée entre génériques d'un même princeps
• Évaluée sur des populations de sujets volontaires jeunes et
sains après le plus souvent une dose unique
• Extrapolée à des sujets âgés, malades, polymédiqués
• Ne montre pas l'équivalence des concentrations au niveau de
la cible du médicament et ne montre pas l'équivalence de
l'effet
 Qualité des matières premières et de la fabrication
• Ce problème existe aussi pour les princeps
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Les «limites» des génériques
 Dues aux patients
• Effet placebo/effet nocebo
• Variabilité cinétique inter- et intra-individuelle
• Erreurs et défauts d'observance favorisés par les
substitutions successives par des génériques différents
• Prise simultanée du générique et du princeps
• Arrêt du générique par le patient lui-même sans en
parler à son MT
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Quelques recommandations (1)
 Améliorer les informations relatives aux médicaments génériques et
apparentés en terme de qualité et accessibilité
 Privilégier la substitution par des génériques de composition et de
présentation identiques à celle du princeps, ainsi que les génériques
dépourvus d’excipients à effets notoire
 L’idéal serait de choisir d’utiliser la copie strictement identique au
princeps provenant de la même chaîne de fabrication
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Quelques recommandations (2)
 Prescription d'un générique ou substitution par un générique sans
risque
• Oui
• Pour un traitement aigu de courte durée
• Pour un traitement chronique à marge thérapeutique large
• Oui mais…
• Pour un traitement chronique à marge thérapeutique étroite
• Éviter la substitution chez les patients bien équilibrés
• Éviter la substitution entre génériques
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Conclusion
 A part le générique fabriqué par le laboratoire du princeps,
les médicaments génériques ne sont pas strictement
identiques au princeps
 En France les matières premières et la fabrication des
génériques sont soumis aux mêmes critères de qualité
que celles des princeps et sont contrôlées régulièrement
 Cette absence d'identité stricte peut être à l'origine de
rares effets indésirables et plus souvent à l'origine
d'erreurs médicamenteuses (confusion médicamenteuse,
défaut d'observance…) pourvoyeuses elles aussi d'effets
indésirables pour le patient
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