Évaluation des risques

Approches Toxicologiques pour
l’Évaluation du Risque
(ATER)
Mostafa OULD ELHKIM
Université Paris XII Val de Marne
Institut Universitaire Professionnalisé
«Sécurité des Aliments»
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
AIR
Récolte
Bétail
SOL
EAU DE
SURFACE
Poisson
EAU
SOUTERRAINE
Eau potable
Produits
laitiers
Homme
LES ENJEUX DE LA SÉCURITÉ
SANITAIRE DES ALIMENTS
1. Enjeu de santé publique
2. Enjeux économiques et commerciaux
- pour les entreprises et les filières
- pour le commerce international (OMC)
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
DISTINGUER DANGERS ET RISQUES
DANGER : soit agent biologique, chimique ou physique présent
dans un aliment, soit état de cet aliment pouvant avoir un effet
adverse pour la santé
RISQUE : dépend de la probabilité d'un effet adverse pour la
santé et de sa gravité, du fait de la présence d'un (des) danger(s)
dans un aliment
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
EXEMPLES DE DANGERS
Agents biologiques : bactéries pathogènes, virus, parasites…
Agents chimiques : constituants "naturels" des aliments
contaminants (agriculture, evironnement…),
substances chimiques ajoutés, produits
néoformés …
Agents physiques : corps étrangers, radioactivité, stérilisation,…
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation
Unité
d’évaluation des
des risques
risques physico-chimiques
physico-chimiques
DISTINGUER DANGERS ET RISQUES
DANGER
DANGER [Hazard]
différent de
RISQUE
s'intéresse aux propriétés intrinsèques de la molécule, du
produit, du matériel...
Ex. : L'oxygène présente des propriétés mutagène et cytotoxique et son inhalation a l'état
pur entraîne la mort de tout être vivant.
RISQUE
[Risk Assessment]
s'intéresse aux propriétés dans les conditions
d'utilisation.
Ex. de l'oxygène: En mélange en petites proportions à de l'azote et du gaz carbonique
(Composition de l'air), ce gaz est indispensable a toute vie et dans ces conditions ses
propriétés toxiques ne se manifestent plus.
►► L'examen du Rapport Bénéfice/Risque devrait normalement conduire les
experts à la conclusion que ce gaz doit continuer à être autorisé.
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Quelle est la clé de l’évaluation
du risque toxicologique ?
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Base de l’évaluation du risque
toxicologique
Gestion
des risques
Recherches
fondamentale
Études épidémiologiques
Littérature
scientifique
Études toxicologiques
Mécanismes
d’action
Accidents
Forum
Congrès,
Symposium,
Structure chimique et activité
Recherches
appliquée
Étude de
l’exposition
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Évaluation
des risques
ÉTAPES DE L'ÉVALUATION DES RISQUES
- Identification des dangers
- Caractérisation des dangers
- Évaluation de l'exposition
- Caractérisation des risques
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
APPROCHE DE L'ANALYSE DES RISQUES
Trois étapes
- Évaluation des risques
- Gestion des risques
- Communication sur les risques
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
ÉTAPES DE L'ÉVALUATION DES RISQUES
- Identification des dangers
- Caractérisation des dangers
- Évaluation de l'exposition
- Caractérisation des risques
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
CARACTÉRISATION DES DANGERS
NATURE DES EFFETS NÉFASTES
- Effets toxiques altérant une ou des fonctions vitales
- Effets mutagènes et cancérogènes
- Effets sur la reproduction
- Effets métaboliques (perturbations endocriniennes, allergie,
etc.)
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
ÉTAPES DE L'ÉVALUATION DES RISQUES
- Identification des dangers
- Caractérisation des dangers
- Évaluation de l'exposition
- Caractérisation des risques
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
ÉVALUATION DE L'EXPOSITION
 Évaluation qualitative et/ou quantitative de l'ingestion
probable d'agents biologiques, chimiques ou physiques par le
biais des aliments, ainsi que par suite de l'exposition à d'autres
sources
Codex Alimentarius
Les difficultés
- connaître les consommations d'aliments
- connaître les teneurs en substances dangereuses
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
ÉTAPES DE L'ÉVALUATION DES RISQUES
- Identification des dangers
- Caractérisation des dangers
- Évaluation de l'exposition
- Caractérisation des risques
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
CARACTÉRISATION DES RISQUES
- Quand il existe un seuil,
on peut établir une dose journalière acceptable /
admissible / tolérable (DJA / DJT)
- Quand il n'existe pas de seuil,
le risque est le produit de l'exposition par l'activité :
notion du risque acceptable
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Interaction entre l’évaluation du danger,
l’exposition et le risque
Caractérisation du danger
Évaluation de l’exposition
Caractérisation du risque
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation
Unité
d’évaluation des
des risques
risques physico-chimiques
physico-chimiques
Objectifs de l’évaluation du danger
INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE
INDUSTRIE PHYTOSANITAIRE
INDUSTRIE CHIMIQUE
INDUSTRIE AGRO-ALIMENTAIRE
INDUSTRIE COSMETIQUE
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Objectifs des essais toxicologiques
Médicaments
Évaluation du Rapport Bénéfice / Risque pour l'homme.
Objectif des études toxicologiques = caractérisation du danger afin de
pouvoir réaliser une évaluation du risque pour l'homme dans les
conditions d'utilisation clinique du médicament.
Phytosanitaires
Pas de bénéfice direct pour la santé de l'homme.
Évaluation des risques directs et/ou indirects pour l'homme,
l'environnement et les animaux.
Objectif des études toxicologiques = caractérisation du danger afin de
pouvoir faire une évaluation de risque.
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Objectifs des essais (suite)
Cosmétiques
Évaluation de la tolérance et/ou du risque d'intolérances éventuelles.
Pas de bénéfice pour la santé de l'homme
Objectif des études toxicologiques
- Matières premières = Évaluation du Danger
- Spécialités = Tolérance (Évaluation du risque)
Produits Chimiques
Évaluation et classification en fonction du danger
Objectif des études = Évaluation d'un danger
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Objectifs des essais (suite)
Industrie Agro-alimentaire
- Pas de bénéfice direct pour la santé de l'homme
- Pas d’effet secondaire aux doses préconisées
- Toute substance génotoxique-cancérogène est systématiquement
refusée,
- Aucun risque connu n'est accepté, sauf si le bénéfice est plus
important que le risque (Nitrite dans la charcuterie/botulisme).
Objectif des études toxicologiques = caractérisation du danger afin de
pouvoir réaliser une évaluation du risque pour l'homme dans les
conditions d‘emploi de l’additif alimentaire, auxiliaire technologique,
matériaux aux contact alimentaire…)
Liste des textes réglementaires (non exhaustive)
- directive 65/65/CEE (spécialités pharmaceutiques);
- règlement (CEE) n° 2309/93 (Agence européenne pour
- directive 92/46/CEE (règles sanitaires pour la mise sur le marché de lait) ;
- directive 89/437/CEE (mise sur le marché des ovo-produits) ;
l'évaluation des médicaments) ;
- directive 81/851/CEE (médicaments vétérinaires) ;
- directive 90/677/CEE (médicaments vétérinaires
immunologiques) ;
- directive 2003/63/CE (en ce qui concerne les médicaments
homéopathiques) ;
- directive 2001/82/CE (médicaments homéopathiques
vétérinaires) ;
- directive 91/493/CEE (produits de la pêche) ;
- directive 90/167/CEE (aliments médicamenteux pour animaux) ;
- directives 70/524/CEE, 82/471/CEE et 77/101/CEE (alimentation animale) ;
- directive 76/768/CEE (produits cosmétiques) ;
- directive 91/414/CEE (produits phytopharmaceutiques). !!!!
- directive 90/385/CEE (dispositifs médicaux implantables
- directive 76/769/CEE (substances et préparations dangereuses) ;
actifs) ;
- directive 93/42/CEE (dispositifs médicaux) ;
- directive 89/107/CEE (additifs dans les denrées
alimentaires);
- directive 88/388/CEE (arômes dans les denrées
alimentaires);
- directive 95/2/CE (additifs alimentaires autres que les
colorants et les édulcorants) ;
- directive 79/117/CEE (produits phytopharmaceutiques contenant des
substances actives) ;
- directive 98/8/CE (concernant la mise sur le marché des produits biocides)
- directive 98/24/CE (protection des travailleurs contre les risques liés à une
exposition à des agents chimiques, physiques et biologiques) ;
- directive 84/450/CEE (publicité trompeuse) ;
- directive 89/109/CEE (matériaux et objets en contact avec
les denrées alimentaires) ;
- directive 89/391/CEE (sécurité et santé des travailleurs au travail)
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Dossier d’innocuité (Sécurité)
TROIS Différences
1. Objectifs des essais
2. Contenu du dossier
3. Qualité / « Puissance» des études contenues dans le dossier
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Définitions
Toxique - Poison - Intoxication - Empoisonnement : On dit qu’une substance
est toxique lorsque, après pénétration dans l’organisme, par quelque voie que
ce soit, à une dose relativement élevée en une ou plusieurs fois très rapprochées
ou par petites doses longtemps répétées, elle provoque, immédiatement ou à
terme, de façon passagère ou durable, des troubles d’une ou plusieurs fonctions
de l’organisme pouvant aller jusqu’à leur suppression complète et amener la
mort
Fabre et Truhaut
Cette définition permet déjà de distinguer des phénomènes de toxicité aiguë et
des effets de toxicité à long terme, dite chronique…
Poison est synonyme de toxique, de même qu’intoxication est synonyme
d’empoisonnement. L’usage semble cependant attribuer un sens plus général aux
termes toxique et intoxication et réserver les termes poison et empoisonnement à
l’attentat criminel (voire suicidaire) en médecine légale.
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
QUELS SONT LES OBJECTIFS
DES ETUDES TOXICOLOGIQUES ?
(i) Déterminer les propriétés toxiques d'une molécule (propriétés intrinsèques,
inhérentes, spécifiques à cette molécule/produit/agent)
ces
propriétés caractérisent le DANGER inhérent à la molécule/produit/agent.
(ii) Déterminer les effets potentiels entraînés par cette molécule/produit/agent
en cas de contact avec un organisme vivant.
Ces effets ne peuvent se produire qu'en cas de contact/exposition et
ce contact/exposition ne se fait que dans des conditions données qui sont
extrêmement variables.
Ce sont ces conditions d'exposition qui font les différences observées dans
l'expression des effets d'une même molécule sur un même organisme
La combinaison du DANGER et de l'EXPOSITION constitue
le RISQUE
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
QUELS SONT LES OBJECTIFS
DES ETUDES TOXICOLOGIQUES ?
LA TOXICOLOGIE S'INTERESSE AUX EFFETS
NEFASTES, NOCIFS, INDESIRABLES.
MAIS
LE TOXICOLOGUE DOIT POSSEDER UNE
CONNAISSANCE APPROFONDIE DE L'ETAT NORMAL
ET DES EFFETS NORMAUX AFIN DE POUVOIR
IDENTIFIER CORRECTEMENT CE QUI EST
ANORMAL
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Études de Toxicologie Réglementaires
Toxicologie Générale, recherche les impacts sur l'ensemble des organes ou systèmes
Toxicologie de la reproduction, étudie les effets sur la fertilité, le développement embryonnaire et le
développement périnatal
Mutagenèse, recherche les impacts sur le génome : mutations géniques et aberrations chromosomiques
Cancérogenèse, pouvoir ou non d'une substance d'induire des tumeurs (cancérogènes génotoxiques) ou
d'augmenter l’incidence de tumeurs spontanées (promoteurs).
Microbiologie, hypersensibilité, phototoxicité, tests spécifiques effectués selon les besoins
Tolérance chez l’homme, étudie les effets secondaires et les signes d'intolérance générale aux doses
préconisées et la marge de sécurité
DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
INTRODUCTION
Discipline scientifique qui s’occupe des toxiques ou
«poisons», de leurs propriétés, de leur devenir dans l’organisme, de
leur mode d’action, de leur recherche dans différents milieux et des
moyens (préventifs et curatifs) permettant de réduire et/ou de
combattre leur nocivité.
Toxicologie :
Xénobiotique : substance étrangère à l’organisme qui peut causer des
troubles plus ou moins importants. Ce sont des additifs alimentaires, des
contaminants et des résidus de pesticides et des produits vétérinaires…
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
TOXICOLOGIE
LA TOXICOLOGIE EST L'ETUDE QUALITATIVE ET
PLUS PARTICULIEREMENT QUANTITATIVE DES
EFFETS NOCIFS A LA SANTE DES AGENTS
CHIMIQUES ET PHYSIQUES TELS QU'ILS SE
MANIFESTENT
PAR
LES
ALTERATIONS
FONCTIONNELLES ET STRUCTURELLES DANS LES
ORGANISMES VIVANTS
W.J. HAYES k
Introduction to the Handbook of Pesticide Toxicology, General Principles (Academic Press, 1991)
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Relation dose-effet
LA
RELATION
DOSE-EFFET
EST
D'UNE
TELLE
IMPORTANCE QU'ELLE DOIT FAIRE PARTIE INTEGRANTE
DE LA DEFINITION DE LA TOXICOLOGIE
EN FAIT C'EST CE PRINCIPE MEME QUE LE TERME DE
"QANTITATIVE” FIGURANT DANS LA DEFINITION
SIGNIFIE.
Dosis sola facit venenum
"SEULE LA DOSE FAIT LE POISON"
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Les objectifs des études de Toxicologie
Elles doivent apporter des réponses aux questions suivantes :
- quels organes, tissus ou cellules sont la cible d'un impact toxique et
quelles fonctions physiologiques sont affectées par les effets toxiques
du produit ?
- quelle est la plus forte dose administrée sans effet toxique et par
conséquent la marge de sécurité ?
- quel est le risque de causer des dommages génétiques, des
malformations congénitales ou des tumeurs ?
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Relation entre Xénobiotique (X), cible (T) et
la mesure du point d’impact (E)
X
T1
E1
T1
E1
Interaction simple, cible unique
X1.1
X1.2
Interactions multiples, cible unique
X1.n
T1.1
X1
T1.2
E1 Interaction simple, cibles multiples
T1.n
X1.1
X1.2
T1.1
X1.n
T1.2
E1 Interactions multiples, cibles multiples
T1.n
DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Définitions
Trois formes essentielles de toxicité
 Toxicité aiguë
 Toxicité à court terme (subaiguë ou subchronique)
 Toxicité à long terme (ou chronique)
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Essais de toxicité aiguë
Pour une substance administrée par voie orale on considère
que:
DL50 < 5 mg/kg pc. : produit est extrêmement toxique;
DL50 est comprise entre 5 et 50 mg/kg pc. : très toxique;
DL50 est comprise entre 50 et 500 mg/kg pc. : toxique;
DL50 est comprise entre 0,5 et 5 g/kg pc. : peu toxique;
DL50 > 5 g/kg pc. : pas ou peu toxique;
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Toxicité aiguë
Dossier d’innocuité
 Études de toxicologie générale (court et moyen terme)
Études sur la reproduction
 Études chroniques et de cancérogenèse
 Toxicologie génétique
 Études de toxicité spécifique (propriétés allergisantes,
tolérance et effets possibles sur les fonctions immunitaires,
microbiologie,…)
 «Effets» sur l'homme
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
PRINCIPES GÉNÉRAUX DES ÉTUDES
DE TOXICOLOGIE GÉNÉRALE
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Si la toxicité est une propriété inhérente à la
substance, d’autres facteurs peuvent intervenir
pour en moduler la nature et l’étendue
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Modulation des effets toxiques
Facteurs concernant la substance elle-même
A. Voie d’administration
B. Concentration / Dose
C. Volatilité
D. Rapidité d’administration / biodisponibilité
E. Solubilités et ionisation dans les fluides
F. Nature du véhicule associé
G. Biotransformations subies par la substance
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Modulation des effets toxiques
Facteurs concernant les substances elles-mêmes
A. Interactions,
B. Synergie, Additive,
C. Antagonisme,
D. Induction enzymatique,
E. Inhibition enzymatique,
F. Toxiques cumulatifs,…
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Modulation des effets toxiques
Facteurs concernant l’organisme où la substance est introduite
A. Espèce,
B. Différence Ethnique,
C. Variations individuelles,
D. État de digestion ou de jeûne,
E. Fatigue, Maladies,
F. Gestation,
G. Ages,
H. Sexe,
K. Facteurs physiologiques,…
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Modulation des effets toxiques
Facteurs environnementaux
A. Changement de température, l’altitude peuvent modifier les réponses de
l’organisme à l’action des xénobiotiques.
B. Le cycle lumineux (jour/nuit) : Rythme circadien
Autres facteurs
Intolérance, tolérance, dépendance à l’égard des drogues…
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Modulation des effets toxiques
Facteurs concernant l’organisme où la substance est introduite
- Cinétique
Pharmacocinétique : Étude de devenir et du comportement
d’un médicament dans l’organisme
Toxicocinétique : Étude du devenir d’un toxique (substance
chimique) dans l’organisme
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Voies d’administration parentérale
Concentrations
sanguines
IV
IP
IM
SC
Temps
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Influence de la forme chimique sur la résorption parentérale
de la pénicilline G
Concentrations
efficaces
Sel sodique
Seuil toxique
Sel de procaïne
Seuil thérapeutique
Sel de benzathine
Temps (en heures)
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Aire sous la courbe (AUC)
Concentration
plasmatique
Absorption
+
Distribution
+
Élimination
Distribution
+
Élimination
Élimination
Temps
Évolution des concentrations plasmatiques en fonction du temps (autre voie que IV)
Détermination graphique ou mathématique (intégration relation Conc = f(t))
Pharmacologie
Pharmacologie : Science du médicament
Pharmacodynamie : Action des substances chimiques sur
l’organisme
Pharmacocinétique : Action de l’organisme sur les substances
chimiques
Comprend : (ADME ou L(libération)ADME)
- Absorption
- Distribution
- Métabolisme
- Excrétion
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Définitions
Toxicocinétique
Mouvement
Toxicocinétique
Étude du devenir dans l’organisme
Comment un xénobiotique est introduit dans l’organisme et son
comportement dans ce dernier ?
 Fréquence d’administration,
 Distribution dans l’organisme,
 Concentration dans l’organe/tissu/cellule cible
 Stockage dans les tissus, relargage,
 Biotransformations : nature des métabolites actifs/inactifs
 Sites et taux d’excrétion
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Relation entre toxicocinétique et l’effet toxique
TOXICOCINETIQUE
Dose
Concentration
Concentration
Sanguine
dans la biophase
Fixation aux
récepteurs
Réponse
Pharmacologique
PHARMACODYNAMIE
Réponse
Toxicologique
EFFET TOXIQUE
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
CINETIQUE
Études
in vivo
Études in vitro
Méd. Humain
Méd. Vétérinaire
Substances
Chimiques
Effets
Toxicocinétique
Pharmacocinétique
Classique
PK/PD*
Dissolution
Cultures cellulaires
Organes
Perfusés
* PK/PD : Pharmacocinétique/Pharmacodynamie
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Définitions
• Toxicocinétique : Étude descriptive et quantitative du
devenir du toxique dans l’organisme
• Toxicocodynamie
l’organisme
:
Action
du
xénobiotique
sur
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Étapes de la Toxicocinétique
Désintégration/Libération
Dissolution
Distribution
Absorption
Élimination
Métabolisme
ADME
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Définitions
Le modèle pharmacocinétique à base physiologique (PK/PD)
(PBPK : Physiologically based pharmacokinetic model)
Modèle mathématique qui permet de représenter les
différentes phases du métabolisme des médicaments
(pharmacocinétique) ou des xénobiotiques (toxicocinétique)
et de quantifier les résultats
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Le modèle pharmacocinétique à base physiologique
(PK/PD)
Composé d'une série de compartiments :
- organes ou un groupe de tissus,
- débits sanguins
Disposer d'information sur plusieurs facteurs physiologiques :
- volume tissulaire,
- débits sanguins tissulaires,
- débit cardiaque,
- taux de ventilation alvéolaires
- et parfois de données concernant la perméabilité
membranaire.
II fait également appel à des données biochimiques telles que des coefficients de
partage air/sang ainsi qu'à divers paramètres métaboliques.
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Absorption
•
Processus par lequel le Xénobiotique passe de son lieu
d’application dans la circulation générale
Voie intestinale
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Autres voies d’absorption
Voie pulmonaire
Voie percutanée
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Mécanismes impliqués dans le passage
transmembranaire
Mode de passage
Par diffusion à travers la membrane
Hydrophilie
Membrane
lipidique
Lipophilie
Facteurs
déterminants
Solubilité en lipides
non ionisation
Pinocytose
Molécules non ionisées
Passage à travers les pores :
filtration
Diamètre du pore < 10 Å
Poids moléculaire < 100
Par transport actif
Nécessité d’une structure
périphérique
Mécanismes impliqués dans le passage
transmembranaire
• Transports passifs:
• Diffusion passive
• filtration
C1
selon le gradient de
concentration
• Transports actifs:
• Diffusion facilitée
selon le gradient
• Transfert actif
• pinocytose
Contre le gradient de
concentration
C2
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Effets de premier passage
* Voie Orale
Le
Xénobiotique
subit
une
métabolisation et/ou une élimination
lors de son passage au niveau du
foie, de l’intestin et du poumon (voie
pulmonaire).
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Facteurs modifiant l’absorption
• Alimentation,
pH, motilité intestinale, vidange gastrique, nature du repas
• Age,
• Interactions avec d’autres substances chimiques exogènes
et/ou endogènes,
• Pathologies digestives
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Distribution
Correspond au processus de répartition du xénobiotique dans l’ensemble des tissus
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Distribution tissulaire
Correspond au processus de répartition du xénobiotique dans
l’ensemble des tissus
Plasma
Tissus
Lié
Lié
Libre
Libre
Cible
Stockage
Dépend de :
- des propriétés physico-chimiques du xénobiotique,
- la liaison avec la/les protéine/s dans le sang et les tissus,
- du débit sanguin et de la composition du tissu,
- de l’état physiologique et pathologique de l’organisme
Facteurs de variation de la
distribution
• Age
– modifications des volumes liquidiens
– diminution de la masse sanguine
• Maladies
• Interactions avec d’autres substances
– Déplacements/compétitivité sur les différents sites de
liaison
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Métabolisme
Les biotransformations des xénobiotiques se font généralement en
deux phases :
- phase I de fonctionnalisation, d’activation
- phase II de conjugaison, d’élimination
Ces deux phases ont pour but d'aboutir à l'élimination du
xénobiotique.
Les enzymes impliquées dans le métabolisme des xénobiotiques
sont polymorphes et peuvent être associés avec des activités
enzymatiques variables…
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Métabolisme
Biotransformation, essentiellement au niveau du foie
Xénobiotique
Réactions de Phase I
Molécule hydrosoluble
Réactions de Phase II
Molécule conjuguée
Formation des métabolites plus facilement «excrétables»
mais, aussi des métabolites ultimes + toxique que le produit parental
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Phase I : oxydation, réduction, hydrolyse
•
Hydroxylations :
Époxydation des composés aromatiques
[O]
R-CH2-CH3 R-CH-CH3
[O]
OH
OH
•
•
•
•
•
•
•
•
[O]
H2O
N et S oxydations:
O
Oxyde d’arène
Désaminations oxydatives
Désulfurations oxydatives
Desalkylations oxydatives
Oxydation des alcools et des aldéhydes
Nitroréduction
Azoréduction
hydrolyses
OH
OH
Trans-diol
Phase II : réactions de conjugaison
 adjonction de groupements polaires
–
–
–
–
–
–
–
–
Glucuronoconjugaison
Sulfoconjugaison
Acétylation
Glycocolloconjugaison
Mercaptoconjugaison
N-méthylation
transsulfuration
sulfonation (SO3H-)
 Facilite l’élimination (formes hydrosolubles)
Variations du métabolisme
• Facteurs génétiques et Susceptibilité individuelle
– ex : acétyleurs lents/rapides
• Age
– nouveau-né : enzymes immatures
• Interactions médicamenteuses
– molécules inductrices des enzymes, phénomène lent
– molécules inhibitrices, par compétition, phénomène rapide
• Rythme circadien
– notion de chronopharmacologie
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Élimination
• Élimination directe sous forme inchangée par
les fonctions d’excrétion
– intestin : fécès (fraction non absorbée et cycle entéro-hépatique)
– foie : bile
– rein : urine
– Poumons (air expiré), salive, sueur, lait…
– Élimination de métabolites
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Notions de Toxicodynamie
Mode d’action de la substance sur l’organisme :
 Recherché = pharmacodynamie
 Non recherché = effets indésirables/ effets toxiques
• Concentration au site actif
• Relation dose-effet
• Compensation/Dommages /Réparation
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Approches d’évaluation des risques
Les procédures d’évaluation du risque adoptent de manière
classique deux approches :
- l’évaluation du risque quantitative fondée sur l’étude
de la relation dose-réponse afin de quantifier le risque associé
avec un niveau particulier d’exposition,
- "assurer la sécurité" fondée sur l’étude de la relation
dose-réponse afin de définir le seuil au-dessous duquel un
effet toxique ne serait pas détecté, et puis estimer le seuil
d'exposition pour les sujets humains sensibles.
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Deux approches distinctes pour extrapoler
le risque pour l’homme :
 Effet pour lequel on considère qu’il existe une
dose-seuil et,
 Effet pour lequel il n’existe pas de dose-seuil
(induit par interaction de la substance ou ses métabolites
avec le matériel génétique)
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Approches alternatives adoptées pour l’établissement des limites
d’exposition acceptables pour l’homme
"assurer la sécurité"
Évaluation du risque quantitative
Identification de l’étude pivot et de l’effet critique
DSE
Division par le
facteur de sécurité
DJA, DJT, DHTP
Limites acceptables ou
concentrations admissibles
PTWI (DHTP) : Provisional tolerable weekly intake (Dose hebdomadaire tolérable provisoire)
VSD : Virtually Safe Dose
Caractérisation de
la dose-réponse
Extrapolation du
risque à partir de la
faible dose
Estimation du risque pour
différentes exposition
Établissement du risque
acceptable (VSD)
Limites réglementaires
d’exposition
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Substances génotoxiques directes ou indirectes
• Substances génotoxiques
directes
– interaction avec l’ADN
– pas de dose-seuil
• Substances aneugènes
– interaction avec un
récepteur protéique
– notion de dose-seuil
40
30
20
10
0
0
Dellarco et al. 1985, Elhajouji et al. 1997, Aardema et al. 1998, KirschVolders et al. 2000, Parry et al. 2000 ; Kolachana et al., 1994
5
10
15
20
Doses (mg/kg)
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
25
Effet mesuré
50
Notion du risque acceptable
Non-Linearly (Threshold)
Linearly (Non-Threshold)
8
8
RESPONSE (tumors)
RESPONSE (malaise)
( low-dose extrapolation)
6
4
2
NOAEL (the "threshold")
0
0
2
4
DOSE
6
8
6
4
2
0
0
2
4
6
DOSE
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
8
Différentes bases de données pouvant conduire à
l’évaluation du risque quantitative
Modèle basique
Réponse à
la toxicité
Dose externe
Physiologique basé sur les paramètres cinétiques
Dose externe
Réponse à
la toxicité
Dose interne
Modèle physiologique basé sur des modèles cinétiques
Dose externe
Dose interne
Dose dans
l’organe cible
Réponse à
la toxicité
Modèles physiologiques basés sur des modèles cinétiques plus métabolisme au niveau de l’organe cible
Dose externe
Dose externe
Dose interne
Dose interne
Dose dans
l’organe cible
Dose dans
l’organe cible
Métabolisme
organe cible
Métabolisme
organe cible
Réponse à
la toxicité
Réponse de
l’organe cible
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Réponse à
la toxicité
Existence d’une dose-seuil
Notion de dose-seuil : on peut fixer une dose
journalière acceptable / admissible / tolérable (DJA /
DJT)
DIRECTION DE L’EVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
La dose sans effet comparée à la dose-seuil
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
La dose sans effet comparée à la dose-seuil
L’idéal serait, pour l’établissement de la Dose journalière
admissible, de commencer par identifier la dose-seuil
dans le modèle expérimental le plus relevant. Cependant,
en pratique, il est généralement admis qu’il n’est pas
faisable d’identifier la dose-seuil, pour les raisons
suivantes :
- nombre d’animaux limité pour détecter une éventuelle augmentation d’effet chez
une petite proportion,
- un nombre plus important de doses testées est nécessaire pour s’assurer que la
dose-seuil retenue est plus proche,
- la valeur expérimentale affectée pour déterminer la dose-seuil doit être la plus
« performante » technique disponible pour mesurer l’effet adverse le plus
pertinent.
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Concept de la dose journalière admissible
(DJA)
Historique :
- 1956-1962 : JECFA (FAO/WHO)
- 1991 : Professeur R. Truhaut
DIRECTION
DIRECTION
DEDE
L’ÉVALUATION
L’Évaluation DES
DES
RISQUES
RISQUES
NUTRITIONNELS
NUTRITIONNELS
ETET
SANITAIRES
SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Rappel de quelques notions d’évaluation
• Dossier d’innocuité
• Dose Journalière Admissible (DJA)
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Dossier d’innocuité
 Études de toxicologie générale (court et
moyen terme)
Études sur la reproduction
DSE =
NOAEL
 Études chroniques et de cancérogenèse
 Toxicologie génétique
 Études de toxicité spécifique (propriétés allergisantes,
tolérance et effets possibles sur les fonctions immunitaires,
microbiologie,…)
 «Effets» sur l'homme
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Dose Journalière Admissible (DJA)
• DJA = DSE
FS
10 x pour la variation
entre espèce
10 x pour la
variabilité
interindividuelle
• Facteur de sécurité = 10 x 10
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Subdivision du facteur 100-fois
Différences
inter-espèces
10
Différences
inter-individuelle
10
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Subdivision du facteur 100-fois (suite)
Dose
Définit le
protocole
de l’étude
de toxicité
Toxicocinétique
Toxicodynamie
Effet
Relate l’exposition
systémique à la
substance ou à son
métabolite actif
Définit l’organe cible
sensible à la circulation
de la substance ou son
métabolite actif
Produit dans
l’organe cible
Biodisponibilité,
Sensibilité in vitro,
Concentration/effet,
Modélisation,
etc.
Clearance,
1/2 vie,
Accumulation
etc.
Combinaison de la modélisation PB -PK-PD
DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Subdivision du facteur 100-fois (suite)
Toxicocinétique
3,16
Toxicodynamie (sensibilité)
3,16
Toxicocinétique
3,16
Toxicodynamie
3,16
Différences inter-espèces
(10)
Différences inter-individuelle
(10)
DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Subdivision du 100-fois facteur (suite)
Proposition de RENWICK, 1993
Toxicodynamie
Toxicocinétique
Différences inter-espèces
2,5
4,0
Différences inter-individuelle
2,5
4,0
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Subdivision du 100-fois facteur (suite)
WHO, 1994
Toxicodynamie
Toxicocinétique
Différences inter-espèces
2,5
4,0
Différences inter-individuelle
3,2
3,2
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Rôle des études du métabolisme et de la toxicocinétique
Identification de la pertinence de
l’espèce animale utilisée dans les
études de toxicité
Comparaison des voies métaboliques entre
les animaux de laboratoire et l’homme
Extrapolation des études chez les
animaux de laboratoire à
l’homme
Comparaison des profils métaboliques après
administration de faible et forte doses
Investigation de la toxicité chez les animaux
dont la majorité des métabolites sont présents
chez l’homme
Comparaison des profils métaboliques après
administration à court et long terme
Étude du métabolisme chez des sujets
normalement constitués
Études des mécanismes d’action
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Arbre de décision pour le choix du facteur de sécurité
Choix de l’étude pivot
et l’effet critique
Adéquation de l’étude pivot
Inter-espèces toxicodynamie
2,5
DSE
Homme
Inter-espèces toxicocinétique
4,0
1,0
Variabilité chez l’homme
de la sensibilité
2,5
Autres considérations
Variabilité chez l’homme
de la disposition
4,0
Nature de la toxicité, Qualité de la base des données
Synthèse des données
FACTEUR DE SCURITE
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Choix de l’étude pivot
L’étude devrait être de qualité appropriée pour l’évaluation du risque et
pour l’établissement de la DJA ou DJT. (si étude inappropriée il est judicieux de
préciser DJA/DJT provisoire).
L’effet devrait être considéré adverse et toxicologiquement significatif
L’étude devrait simultanément être en mesure de démontrer les effets
toxiques et aussi permettre de retenir la DSE
Dans le cas où le facteur de sécurité de 100 est appliqué, car il manque des
données sur l’étude des mécanismes ou des données de toxicocinétique, l’étude pivot
est généralement celle qui permet de retenir la DSE la plus basse
Il est nécessaire de s’assurer que l’effet critique retenu est observé chez
différentes espèces pour lesquelles l’étude de mécanismes et la toxicocinétique sont
disponibles
Un facteur de sécurité supplémentaire est nécessaire en cas d’absence de la
DSE, de présence de toxicité sévère, irréversible, accumulation sur une période
courte,…
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
DJA non spécifiée : cas des additifs alimentaires
L’évaluation toxicologique peut indiquer qu’il n’est pas
nécessaire de spécifier une DJA numérique dans les cas
suivants :
1. Proposition d’un facteur de sécurité assez bas :
produit complètement métabolisé avant son absorption en tant
que substance biochimique naturelle sans potentiel toxique
avéré, facteurs toxicocinétique non pertinents (pas de différence
inter-espèce ni inter-individuelle), …
2. DSE assez élevée aboutissant à une DJA qui dépasse
et de loin le maximum qui risque d’être ingéré par l’homme
pour une bonne utilisation du produit,
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Notion de risque acceptable
- Démarche différente de celle fondée sur la notion
de la dose « sans effet toxique »
- Définition de la dose virtuellement sans effet après
analyse risque / bénéfice
- Définition du risque «socialement acceptable»
exemple 10-6 : l’effet indésirable se manifeste chez
1 individu sur 1 million
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Notion de risque acceptable (suite)
- Extrapolation statistique
publique
risque pour la santé
1977 : risque acceptable à 10-6
si l’effet indésirable se manifeste chez 1 individu sur 1 M
1997 : risque acceptable à 10-4, 10-3
- Définition de la dose virtuellement sans effet pour
étudier la balance entre le risque et le bénéfice.
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Notion du risque acceptable
Non-Linearly (Threshold)
Linearly (Non-Threshold)
8
8
RESPONSE (tumors)
RESPONSE (malaise)
( low-dose extrapolation)
6
4
2
NOAEL (the "threshold")
0
0
2
4
DOSE
6
8
6
4
2
0
0
2
4
6
DOSE
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
8
Évaluation du risque lié aux HAPs dans l’alimentation
pour la population française
1. Identification des dangers
•
choix des effets à considérer et des HAP à évaluer
2. Évaluation de la relation dose effet
•
choix d’une valeur toxicologique de référence (VTR)
3. Évaluation de l’exposition
•
contamination x consommation
4. Calcul du risque
• comparaison entre la valeur d’exposition et une VTR
 Nombre de cas de cancer supplémentaires parmi la
population exposée durant la vie entière
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Évaluation de la relation dose effet
 Grande variabilité des valeurs en fonction des études
toxicologiques chez l’animal
Tableau récapitulatif des VTR disponibles pour le BaP
Source or
Authors
Oral cancer slope
factor (mg/kg/day)-1
Virtually safe dose
(10-6) ng/kg/day
Remark
Schneider 2002
based on Culp 1998
11.5
0.09
oral lifetime exposure with 1 mg
-1
-1
BaP kg day in a PAH mixture
US EPA 1994 IRIS
7.3
0.14
for BaP as a single substance
Gaylor 2000 based
on Culp 1998
1.2
0.85
RIVM 2001 Kroese
?
5
0.5 if BaP is considered as PAH
indicator
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Calcul du risque
•
Le résultat du calcul du risque cancérogène se
présente sous la forme :
–
•
•
Excès de risque individuel (ERI) : nombre de cas de
cancer supplémentaires par rapport au risque de base,
dans une population exposée aux HAPs cancérogènes
durant la vie entière
ERI = Exposition x VTR
Le niveau d’acceptabilité du nombre de cas
supplémentaires de cancer est une décision des
pouvoirs publics (gestion du risque) :
1 nouveau cas sur 104, 105, 106 individus
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Calcul du risque
Extrapolation aux faibles doses par le RIVM
durée de l’étude
expérimentale en jours
risque acceptable (10-4)
durée de l’exposition
chez l’homme en jour
x
Dh = Ihumain x texp x texposure x dexp
dose pour l’homme correspondant
à un risque acceptable de cancer
Iexp
incidence tumorale la plus faible
observée dans l’étude pertinente
x
tlife
tlife
durée de vie
des animaux en jours
(1000 pour le rat ; 750 pour la souris)
dose associée à
la plus faible incidence
tumorale observée
dans l’expérimentation
les incertitudes du calcul du risque
• Limites des connaissances toxicologiques :
– Extrapolation de données provenant d’études
toxicologiques chez l’animal à l’Homme
– Extrapolation des fortes doses au domaine des faibles
doses
– Toxicité des HAPs méthylés et hétérocycliques
– Synergie/antagonisme des mélanges de HAPs
• Manque de données de contamination de certaines
catégories d’aliments (produits cuits…)
– évaluation partielle de l’exposition
• Représentativité dépend de l’échantillonnage
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Cas du SUDAN I
Méthode 1 – Méthode très conservatrice : afin d'extrapoler ces données expérimentales
obtenues à doses élevées vers de faibles doses d'exposition, la méthode de Rulis (Rulis,
1986) peut être utilisée. Cet auteur relie par une droite l'origine à la TD50. La pente de
cette droite (2TD50)-1 est utilisée pour estimer la pente de la courbe d'extrapolation
dose réponse à très faible dose.
Dans le cas du Soudan I, en prenant la TD50 de l’étude deux ans rats (22,5 mg/kg p.c.)
on obtient une pente de 0,0222 pour la droite d’équation :
Incidence des tumeurs = pente x dose (mg/kg)
La dose correspondant à 1 risque 10-6 = 0,000045 mg/kg p.c. soit 2.7 µg/j pour un
homme de 60 kg  on doit considérer que si l’utilisation du composé comme additif
alimentaire conduit à une consommation journalière  3 µg/j le risque est inacceptable.
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Cas du SUDAN I (suite)
Méthode 2 – Autre méthode conservatrice : méthode très proche de la
précédente qui est basée aussi sur une extrapolation linéaire à partir de
la plus faible dose induisant des tumeurs (Dutch method determination
of the VSD, virtually safe dose).
Au risque R, VSD = (R x TDsign/Isign)
Avec TDsign : la dose la plus faible associée à une augmentation
significative de la fréquence des tumeurs et Isign est la différence
d’incidence des tumeurs entre TDsign et Témoins.
En utilisant l’étude 2 ans rat, qui est cependant limitée puisque il n’y a
que 2 doses et que la dose seuil n’a pas été déterminée, on trouve une
VSD de 0.000125 mg/kg pc. soit 7.5 µg/j pour un homme de 60 kg au
risque 10-6.
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Cas du SUDAN I (suite)
Méthode 3 – Méthode plus réaliste : la relation effet-dose est modélisée sur la base d’un modèle sigmoïde avec forçage à 0
dont l’équation est la suivante :
Incidence des tumeurs = Emax x Dn / TD50n + Dn
Emax = effet maximal attendu, D = dose (mg/kg), TD50 = dose qui provoque 50% de tumeurs, n = indice de sigmoïdicité.
Avec les données de l’étude 103 semaines, F344 rats du NTP :
Emax = 52,21
TD50 = 21,72
n = 2,83
Les doses correspondant à différents niveaux de risque sont données dans le tableau suivant
Risque
Dose (mg/kg)
Dose (mg/j) *
10-6
10-7
10-8
0,041
0,0185
0,008
2,46
1,11
0,48
* pour un homme de 60 kg
Cette méthode, qui est moins conservatrice que les précédentes et sans doute plus proche de la réalité, donne des
valeurs seuil beaucoup plus importantes. Ainsi la dose journalière correspondant au risque 10 -8 est d’environ
0,5 mg/jour pour un homme de 60 kg.
DIRECTION DE L’ÉVALUATION DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Signification d’une DJA/DJT
DJA/DJT ne peut être considérée comme une ligne rouge :
- au dessous de laquelle il n’existe pas de risque !!
cas de l’hypersensibilité, intolérance,…
- au dessus de laquelle le risque est imminent !!
Cas de dépassement de la consommation des additifs
DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques
Conclusion
a.
Dans de nombreux cas, «la pauvreté» des données scientifiques n’empêche pas de proposer
une réglementation pour une substance donnée sans utilisation d’une DJA/DJT temporaire,
simplement en appliquant un facteur de sécurité plus adapté !
b.
«Check-list» des études de toxicologie de routine doit produire une évaluation du risque
classique, et tout changement de facteur habituel de sécurité de 100, nécessite des données
scientifiques sur l’étude des mécanismes ou toute autre élément d’information pertinent
pour justifier la modification proposée.
c.
L’information critique pour une évaluation quantitative doit être identifiée. L’utilisation par
défaut d’un facteur de sécurité pour un point critique doit stimuler la recherche explicative
pour aider à la décision réglementaire.
d.
Les données scientifiques valides et pertinents peuvent contribuer de manière significative et
quantitative au choix du facteur de sécurité et conduire à l’établissement de la DJA/DJT.
e.
La veille scientifique permet à tout moment de revoir l’évaluation du risque en cas de
besoin.
f.
Le fondement de la décision réglementaire devrait être clairement expliqué pour assister le
gestionnaire du risque et les utilisateurs.
DIRECTION DE L’Évaluation DES RISQUES NUTRITIONNELS ET SANITAIRES
Unité d’évaluation des risques physico-chimiques