Introduction 2017
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Pharmacologie générale Introduction Alain Bousquet-Mélou Avril 2017 1 La pharmacologie Pharmacologie (pharmacology) Vient du mot grec “ Pharmakon ” qui veut dire remède mais aussi poison. Discipline ayant pour objet l’étude des interactions entre les médicaments et les organismes vivants. Cette définition couvre un champ extrêmement large puisqu’elle comprend, en dehors de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamie, de la pharmacovigilance et de la pharmacodépendance, l’étude du médicament chez l’animal (pharmacologie expérimentale), ou chez l’homme (pharmacologie clinique). La pharmacologie moléculaire étudie les propriétés physico-chimique des médicaments et leur relation avec leur activité biologique. L’étude de l’utilisation des médicaments, de leur contexte et de ses conséquences pour la société est l’objet de la pharmacoépidémiologie, de la pharmacoéconomie et de la pharmacologie sociale (voir ces termes). 2 La pharmacologie Pharmacodynamie Pharmacocinétique Action du médicament sur l’organisme Action de l’organisme sur le médicament 3 La pharmacocinétique La PK est l’étude da la cinétique de l’absorption, de la distribution, du métabolisme, de l’excrétion des médicaments et de leurs réponses pharmacologiques, thérapeutiques et toxiques La PK est l’étude de l’exposition de l’organisme au médicament et de ses relations avec les effets du médicament 4 Les étapes de la genèse d’un effet Dose de principe actif administrée Bactéries Insectes Parasites ABSORPTION Concentrations Plasma Concentrations Biophase Réponse thérapeutique Interactions Cibles pharmacologiques DISTRIBUTION ELIMINATION PHARMACOCINETIQUE Action cellulaire Réponse thérapeutique PHARMACODYNAMIE 5 Relation Dose-Réponse dans une population Nombre de sujets Elevé Individus Résistants Effet Minimal Majorité des Individus Effet Moyen Individus Sensibles Effet Maximal Faible Faible Réponse à la MÊME DOSE Forte 6 Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Aspects mécanistiques Mécanismes d’action des médicaments Disciplines connexes : Biochimie, Physiologie, Pharmacologies spéciales Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions.... Spécificité, sélectivité : effets recherchés, secondaires, indésirables … 7 8 9 Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Aspects mécanistiques Mécanismes d’action des médicaments Disciplines connexes : Biochimie, Physiologie, Pharmacologies spéciales Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions ... Spécificité, sélectivité : effets recherchés, secondaires, indésirables … Mécanismes du devenir des médicaments dans l’organisme Disciplines connexes : Physiologie, Biopharmacie ADME : mécanismes d’absorption digestive, de transport, de passage des membranes, débits sanguins, enzymes du métabolisme, mécanismes d’excrétion rénale, etc ... Influence de facteurs individuels : polymorphismes, pathologies …, et 10 des particularités d’espèces Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Aspects quantitatifs Quantification des effets des médicaments Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition) associée à un effet Quantification des processus ADME Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée 11 Détermination d’une dose: essai clinique Dose de principe actif administrée Réponse thérapeutique 12 Détermination d’une dose: approche PK/PD Dose de principe actif administrée Réponse thérapeutique ABSORPTION Concentrations Plasma ELIMINATION DISTRIBUTION PHARMACOCINETIQUE ? Concentrations Biophase PHARMACODYNAMIE 13 Relations dose-exposition-effet Dose Boite noire Pharmacocinétique Réponse Pharmacodynamie Réponse Dose Profil de concentration 14 Relations dose-exposition-effet Dose Boite noire Pharmacocinétique Réponse Pharmacodynamie Réponse Dose Profil de concentration Variabilité pharmacocinétique / Variabilité pharmacodynamique A mesurer et à prendre en compte : adaptations de posologies 15 variabilité pharmacodynamique Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez l’Homme 16 variabilité pharmacocinétique Concentrations plasmatiques en phénytoïne chez l’Homme Concentrations moyennes après une dose identique de 300 mg 17 variabilité pharmacocinétique Toxicité aiguë des anticancéreux: Homme vs. souris Rapport des Doses externes Rapport des Doses internes AUC rat / AUC homme DT rat / DT homme 14 Frequence 12 10 8 6 4 2 0 0-0.1 0.4-0.6 0.6-1.2 2.0-3.0 >4 18 variabilité pharmacocinétique Différences interspécifiques d’origine pharmacocinétique Pentobarbital, 25 mg/kg, IV Chèvre Chien Réflexe Palpébral Temps (min) Concentration (mg/L) 50 35 120 35 Réveil Temps (min) Concentration (mg/L) 110 10 750 10 19 Relations entre concentrations et effets Les paramètres pharmacodynamiques 20 Effet /réponse concentration 21 Effet /réponse concentration 22 EFFICACITE Effet /réponse Emax Emax / 2 EC50 concentration PUISSANCE 23 Paramètres pharmacodynamiques Notions Paramètres PD 1 - Efficacité 1 - Intensité de l ’effet : effet maximum 2 - Puissance 2 - Concentration capable de produire un effet donné : 50% de l’effet maximum 3 - Sensibilité 3 - Index thérapeutique : rapports entre des conc. thérapeutiques ou toxiques Sélectivité / sécurité 24 Paramètres pharmacodynamiques http://www.icp.org.nz/icp_t7.html click 25 Paramètres pharmacodynamiques Représentations graphiques concentrations Log [concentrations Sensibilité de la relation concentration-effet Impact sur la sélectivité et la sécurité Index thérapeutiques : DE50 DT50 vs Effet = Intensité de la réponse DE99 DT1 27 Sensibilité de la relation concentration-effet Relation entre sensibilité et variabilité interindividuelle 120 100 100 % 80 80 % 60 60 % 40 40 % 20 20 % C10% C50% Variabilité d’origine pharmacodynamique Détermination d’une fenêtre thérapeutique 28 Sensibilité de la relation concentration-effet Impact sur la sélectivité et la sécurité Effet = % de patients qui répondent Sensibilité de la relation = variabilité de la réponse dans la population 29 La pharmacodynamie du principe actif permet de définir une gamme de concentrations cibles % de répondeurs Effet Effet thérapeutique Effet indésirable 80% 20% Log[conc.] 30 Relations entre dose et concentrations Les paramètres pharmacocinétiques 31 Effet Conc. Log[conc.] Fenêtre Thérapeutique Temps 32 Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées 25 20 0 10 20 14.4 14.4 300 10 20 14.4 14.4 Concentration (mg/L) 15 10 5 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 Temps (h) Exposition 33 PHARMACODYNAMIE Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées 25 Seuil Maximal 20 0 10 20 14.4 14.4 300 10 20 14.4 14.4 Concentration (mg/L) 15 Seuil Minimal 10 5 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 Temps (h) Exposition Effets 34 PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées 25 20 0 10 20 14.4 14.4 300 10 20 14.4 14.4 FENETRE THERAPEUTIQUE Concentration (mg/L) 15 10 5 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 Temps (h) Posologie Exposition Effets 35 PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées 25 20 0 10 20 14.4 14.4 300 10 20 14.4 14.4 FENETRE THERAPEUTIQUE Posologie 1 Concentration (mg/L) 15 10 5 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 Temps (h) Posologie Exposition Effets 36 PARAMETRES D’EXPOSITION Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées 25 20 0 10 20 14.4 14.4 300 10 20 14.4 14.4 Concentration (mg/L) 15 Concentration moyenne 10 5 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 Temps (h) Aire sous la courbe des concentrations = AUC 37 Paramètres pharmacocinétiques Etapes Paramètres PK 1 - Absorption 1 - Biodisponibilité 2 - Distribution 2 - Volume de distribution, % de liaison aux protéines plasmatiques 3 - Métabolisme 3,4 - Clairance 4 - Excrétion/Elimination 4 – Temps de demi-vie 38 La relation qui lie pharmacocinétique et pharmacodynamie Dose = Dose = Capacités d’épuration Entrée dans l’organisme Clairance Biodisponibilité X Exposition cible X AUC cible 39 La relation qui lie pharmacocinétique et pharmacodynamie Dose par unité de temps = Clairance Biodisponibilité X Concentration cible Propriétés pharmacocinétiques Propriétés pharmacodynamiques 40 41 Quels sont les objectifs des études PK Découverte de substance et leur développement Outil scientifique pour la R&D Masse critique des firmes pharmaceutiques Etudes complexes Obtention AMM Exigences réglementaires Lignes directrices Etudes simples Prescription Monitorage plasmatique Médecine 42 Quels sont les objectifs des études PK Découverte de substance et leur développement Outil scientifique pour la R&D Masse critique des firmes pharmaceutiques Etudes complexes Obtention AMM Exigences réglementaires Lignes directrices simple Prescription Monitorage plasmatique Médecine 43 Quels sont les objectifs des études PK Découverte de substance et leur développement Outil scientifique pour la R&D Masse critique des firmes pharmaceutiques Etudes complexes Obtention AMM Exigences réglementaires Lignes directrices simple Prescription Monitorage plasmatique Médecine 44
