Aucun titre de diapositive - Activités Physiques Adaptées

Santé et Bien-être
des Seniors
L’Andropause existe-t’elle ?
Quelles sont ses circonstances de
diagnostic ? comment l’affirmer et la
traiter ?
Pr Pierre Costa
Service d’Urologie-Andrologie
C.H.U. De Nîmes
ANDROPAUSE versus MENOPAUSE
• Il n’existe pas d’andropause physiologique
chez l’homme , comme la ménopause chez
la femme :
La fertilité est en effet conservée chez certains hommes
d’âge très avancé ….
Ne pas extrapoler la problématique de la ménopause ….
Le déficit androgènique existe-t’il ?
Études Transversales
Diminution
de la
Testostérone
avec l’âge
Deslypere & Vermeulen,
J Clin Endocrinol Metab,
1984;59 :955-962
Étude longitudinale
Diminution progressive de la
testostérone avec l’âge
Baltimore Longitudinal Study of Aging
Harman et al., J Clin Endocrinol Metab, 2001;86 :724-731
Quelle limite inférieure choisir ?
« Déficit »
en Testostérone
:
Si valeur
inférieure
À la
normale des
hommes jeunes
Deslypere & Vermeulen,
J Clin Endocrinol Metab,
1984;59 :955-962
Origines de la
testostérone
• Essentiellement :
– testicules
• Accessoirement :
– Surrénales
• Sous le contrôle
du cerveau
Mécanisme
Insuffisance testiculaire périphérique
•Diminution de la réponse au test à l’hCG
•Diminution du nombre de cellules de Leydig
• la LH est alors augmentée ….
Insuffisance gonadotrope associée
•LH normale ou basse
•Épisodes de secrétion pulsatile de LH moins amples et irréguliers
•Bioactivité de la LH diminuée
•Hypersensibilité au rétrocontrôle par les stéroïdes
700
Testosterone (ng/dl)
(m+/-sem)
600
Testostérone
500
400
300
200
100
0
14
Bonne Santé < 40 ans
Bonne Santé > 40 ans
Maladie générale > 40 ans
Bonne Santé > 40 ans
Maladie générale > 40 ans
LH
12
LH (UI/l)
(m+/-sem)
10
8
6
4
2
0
Bonne Santé < 40 ans
Mécanisme
Insuffisance testiculaire périphérique
•Diminution de la réponse au test à l’hCG
•Diminution du nombre de cellules de Leydig
• la LH est alors augmentée ….
Insuffisance gonadotrope associée
•LH normale ou basse
•Épisodes de secrétion pulsatile de LH moins amples et irréguliers
•Bioactivité de la LH diminuée
•Hypersensibilité au rétrocontrôle par les stéroïdes
Sécrétion pulsatile altérée
Deslypere et al., J Clin Endocrinol Metab, 1987;64:68
Mécanisme
Effets des maladies
700
Testosterone (ng/dl)
(m+/-sem)
600
500
âge
400
maladies
300
200
100
0
Bonne Santé < 40 ans
n=18
m=22 ans
Bonne Santé > 40 ans
n=22
m=51 ans
Maladie générale > 40 ans
n=27
m=56 ans
Warner et al. J Clin Endocrinol Metab 1985;60:263
Evoquer un Déficit Androgènique ?
• Tous les médecins l’évoquent volontiers
aujourd’hui devant des troubles sexuels apparus
après la cinquantaine et représentés par :
– une diminution de la libido et de l’activité sexuelle,
– une fonction érectile médiocre,
– une disparition des érections nocturnes et matinales
spontanées,
– une diminution du plaisir,
– une éjaculation jugée insuffisante (en qualité et en
volume).
Evoquer un Déficit Androgènique ?
• Mais il faut aussi savoir y penser devant des
manifestations très diverses comme :
– des symptômes fonctionnels tels qu’asthénie et fatigabilité
accrue, troubles du sommeil et insomnie mais aussi accès
d’hyper-sudation, bouffées vasomotrices de type flush,
– la modification du schéma corporel : diminution de la masse et
de la force musculaire, augmentation de la masse grasse
(graisse viscérale et surtout abdominale), dépilation pubienne
et axillaire, hypotrophie testiculaire,
– des troubles du caractère : irritabilité ou indifférence, perte de
l’estime de soi, manque de motivation, d’élan vital et de
combativité, troubles de la concentration… Parfois, il s’agit de
troubles de la mémoire récente,
Les signes cliniques sont
souvent peu spécifiques
• Un diagnostic biologique est indispensable,
• Que faut-il doser ?
Cellule cible
T
SHBG – T
Alb – T
T libre
Testostérone libre
Testostérone biodisponible
Testostérone totale
Pourcentage d’hommes ayant une
testostéronémie totale < 3ng/ml
% des sujets
100%
80%
60%
Le pourcentage d’hommes
hypogonadiques augmente
avec l’âge
40%
20%
<1%
7%
37 %
22 %
0%
20-40
40-60
60-80
> 80
âge (ans)
d’après Vermeulen et al, J Clin Endocrinol Metab,1996;81:1821-1826
TESTOSTÉRONE TOTALE versus BIODISPONIBLE
400
1400
>40 ans
1200
1° percentile
1000
800
600
400
9%
200
0
0
20
40
60
Âge (ans)
80
100
Testostérone biodisponible (ng/dl)
Testostérone totale (ng/dl)
<40 ans
<40 ans
>40 ans
1° percentile
350
300
250
200
150
100
34%
50
0
0
20
40
60
Âge (ans)
80
100
D’après Dechaud H, Lejeune H, Chollet M, Mallein R, Pugeat M.
Radioimmunoassay of testosterone not bound to sex steroid-binding protein in plasma.
Clin Chem 1989;35:1609-1614.
L’incidence du déficit androgénique de
l’homme âgé augmente si on mesure les
fractions de testostérone non liées à la SHBG
Hommes en bonne santé de plus de 55 ans :
• Testostérone totale :
20 % de déficit androgenique
• Testostérone biodisponible : 50 % de déficit androgenique
Tenover, Int J Androl, 1997;18 :103-106
Faut-il traiter les patients
hypoandrogèniques ?
• Si plainte clinique et preuve biologique,
• Pour quels bénéfices ?
Effets Bénéfiques du traitement androgénique
chez l’homme âgé
•
Composition corporelle,
muscle
+ : ↑ Masse maigre
+ : ↓ Masse grasse
+ : ↑ Force musculaire
• Os
+ : ↑ Densité osseuse
? : ↓ Fractures
• Sexualité, Bien-être
+ : ↑ Libido
+ : Dysfonction érectile
+ : ↑ Bien-être
? : ↓ Dépression
• Fonction Cognitives
+ : ↑ Orientation spaciale
+ : ↑ Mémoire verbale
0 : Mémoire visuelle
? : ↓ Démences
• Lipides
+ : ↓ Cholesterol total et LDL
• Vaisseaux
+ : ↓ Angor et ischémie d’effort
? : ↓ Evènmt cardiovasculaires
• Etat général, état de validité
+ : ↑ Forme physique
+ : ↓ Fragilité générale (Frailty)
+ : ↑ Qualité de vie
Matsumoto et al. J Gerontol 2002 57A : 79-99
Erection et androgènes:
des variables indépendantes ?
• KORENMAN et coll. (JCEM 1990):
– Étude des taux d ’androgènes dans une cohorte de 267
hommes avec une dysérection,
– Comparativement à 107 patients témoins,
• Prévalence des dysérections corrélée à l’âge,
• Prévalence de l ’hypogonadisme corrélée à l’âge,
• Mais pas de corrélation directe entre
hypogonadisme et dysérection.
En l’absence d’androgène :
• Altération de l’innervation des
formations érectiles
• Diminution de la réponse érectile
• Altération histologique du tissu érectile
Dai et al. Effect of androgen deprivation on
penile ultrastructure. Asian J Androl
2003;5: 33-36
Érections et hypogonadisme
Les érections
nocturnes sont
Control: 39.5 [22-59] ans Hypogonad: 29.3 [21-64] ans androgènodépendantes
Les érections
induites (vidéo
érotique)
ne sont pas
androgénodépendantes
Une stimulation
sexuelle intense
peut compenser le
déficit en
testostérone
Carani et al. Psychoneuroendocrinology, 1992;6:647
Testo=0,62±0,15 ng/ml
Sécurité : Androgénothérapie et
Prostate
• Rappel général :
– La prostate est androgéno-dépendante,
– En cas d’hypoandrogénie :
• Son volume diminue (jusqu’à 30% environ),
• Le PSA diminue.
– Sous traitement supplétif :
• Elle retrouve son volume normal, puis sa croissance
s’arrête,
• Le PSA remonte à des taux normaux puis se stabilise.
Androgénothérapie et Prostate
• Cancer prostatique :
– Rappel : le cancer prostatique est androgéno-dépendant
Androgénothérapie :
contre-indication formelle si cancer existant
– Par contre : aucun argument ne permet de penser que
l’hormonéthapie substitutive puisse favoriser la création de
nouveaux cancers :
• Aucun lien démontré entre l’existence de cancers de la prostate et le
taux d’androgènes circulants …(Matsumoto 2002, Morales 2002),
• En culture cellulaire, l’androgène augmente la différenciation et conduit
vers l’apoptose …(Berthon 1997).
Androgénothérapie et Cancer Prostatique
– Si aucun argument ne permet de penser que
l’hormonéthapie substitutive puisse favoriser la création
de nouveaux cancers,
– L’hormonothérapie pourrait accélérer l’évolution d’un
cancer latent …
Les études autopsiques ont montré la présence de signes
histologiques de cancer prostatique chez 50 à 80% des hommes
de 80 ans… mais tous ces cancers n’éclosent pas malgrès la
présence chez 1 homme sur 2 d’une testostéronémie
“normale” … (prévalence clinique 8 à 10%)
L’hormonothérapie pourrait accélérer
l’évolution d’un cancer latent ?
• Il n’est pas possible aujourd’hui d’écarter
complètement ce risque…
• Toutefois, plusieurs arguments permettent à
l’urologue de le relativiser :
– Les cancers localisés de la prostate sont plus agressifs chez
les sujets en déficit androgénique que chez ceux ayant une
testostéronémie normale (Zhang 2002),
– Des taux abaissés de testostérone sont associés à une
élévation du nombre de cancers et prédisent une tumeur
plus agressive (Massengill 2003),
– Un traitement androgénique supplétif, en augmentant le
PSA, permettrait de diagnostiquer le cancer plus tôt et donc
de le traiter à un stade plus curable (Massengil 2003),
L’hormonothérapie pourrait accélérer
l’évolution d’un cancer latent ?
– Chez le rat, l’administration d’androgènes
pourrait être une prévention du cancer (Rao 1999),
– L’utilisation du finasteride en prévention du cancer
prostatique, pendant 7 ans, versus placebo chez
18882 hommes :
• 24% de moins de cancers dans le bras traité,
• Mais une proportion plus élevée de tumeurs à Gleason 7
à 10 (Thomson 2003).
L’hormonothérapie pourrait accélérer
l’évolution d’un cancer latent
• Le taux d’apparition de nouveaux cancers dans des
populations traitées est faible et il s’agit de stades de début
et probablement de cancers hormono-sensibles …
• Exemple : The safety of long-term testosterone treatment
(M. Carruthers, 2002.)
–
–
–
–
–
UK Andropause Study (UKAS)
1,500 hommes traités jusqu’à 10 ans,
Élévation moyenne du PSA : 0.2 ng/ml/an
12 cancers débutants détectés par l’évaluation pré-thérapeutique,
7 nouveaux cas chez les patients traités, détectés précocément.
Androgénothérapie et Prostate
• Dépister un cancer prostatique :
– Toucher rectal
– Dosage du PSA
Biopsie prostatique ?
– Echographie prostatique dans le suivi.
Périodicité des bilans :
avant prescription, puis 3mois puis tous les 6 mois …
Adénome prostatique (HBP)
• La majorité des études à court terme ne rapportent aucune
pathologie mictionnelle (Kenny 2000).
• Toutefois, la dernière étude, à moyen terme, rapporte un taux
de troubles mictionnels de 12% après une androgénothérapie
pouvant aller jusqu’à 49 mois (Wang 2002).
Adénome prostatique (HBP)
• Ces troubles mictionnels sont
bénins (pollakiurie, nycturie,
impériosités …).
30
27
25
• Leur prévalence n’est pas
supérieure à celle des troubles
mictionnels rapportée dans la
population Française :
20
14
15
10
%
8
5
0
50-59
60-69
70-79
Evolution avec l’âge du pourcentage de patients avec une symptomatologie
moyenne et sévère dans l’étude Sagnier (J Urol, 153, 669-673,1995).
Les précautions d’emploi
• Les apnées du sommeil
– Les androgènes pouvant entraîner des exacerbations
nécessitant parfois un traitement par pression positive.
– Le risque est particulièrement élevé chez les obèses et chez les
sujets présentant une insuffisance respiratoire chronique.
• Les androgènes peuvent favoriser une polyglobulie en
stimulant l’hérythropoïétine :
– l’hématocrite doit être contrôlée sous traitement tous les 6
mois pendant 2 ans, puis tous les ans,
– la supplémentation androgénique devra être diminué si
l’hématocrite devient supérieure à 52% et interrompue si elle
dépasse 55% ( Matsumoto 2002).
Le profil de l’androgène idéal
• Il doit pouvoir être aromatisable et être
un substrat de la 5 a-réductase.
Testostérone
aromatase
estradiol (E2)
5 a-réductase
dihydrotestostérone (DHT)
Récepteur androgènes
Récepteur estrogènes
En pratique, quel traitement ?
• Les injections huileuses intramusculaires (énanthate ou
heptylate de testostérone), parfois douloureuses, ont pour
avantage de n’imposer qu’une injection toutes les 3 semaines
environ.
• Leur inconvénient principal est d’ordre pharmacocinétique, avec
une grande fluctuation des taux de testostérone,
• Le pic est précoce et supra-physiologique, avec un retour
progressif mais souvent rapide dans la zone de l’hypoandrogénie.
• Il peut en résulter sur le plan clinique une sensibilité mammaire
ou une gynécomastie après les injections, et des hauts et des bas
en termes d’humeur, de comportement, de libido et de fonction
sexuelle.
Variations de
l’intervalle
entre les
injections
Enanthate de testostérone
250 mg / 1 semaine
250 mg / 2 semaines
250 mg / 3 semaines
250 mg / 4 semaines
Nouveauté : Nébido
1 injection pour 3 mois
En pratique, quel traitement ?
• Le traitement per os est facile et permet une
•
•
•
•
adaptation progressive,
Mais il nécessite généralement 3 prises quotidiennes assez
contraignantes pour certains, pendant un repas +++
En France, les formes méthylées, qui posent des problèmes
d’hépatotoxicité, ne sont plus commercialisées,
L’undéconoate de testostérone est à résorption
lymphatique, évitant la surveillance hépatique,
Les taux de testostéronémie obtenus sont parfois fluctuants
et peu élevés,avec plus de DHT.
Absorption de l’undécanoate de testostérone
lors des repas
En pratique, quel traitement ?
• Les patchs, scrotaux ou non scrotaux d’application
quotidienne (non disponibles en France à ce jour).
• Leur principal inconvénient semble d’ordre galénique :
leur surface importante (environ 60 cm2) entraîne de
fréquentes réactions cutanées au site d’application.
• Les patchs d’application quotidienne sur le scrotum
nécessitent un rasage fréquent du scrotum….
• Ils peuvent d’autre part donner des taux élevés de DHT.
T Transdermique : tolérance locale
Gel versus patch 1ère génération
(Wang 2000)
Gel
50mg
Nb de cas 73
Irritation 5,7%
cutanée
Patch versus patch
1ère / 2 ème génération
(Clark in Cunningham 2002)
Gel
Patch
100mg Androderm
78
5,3%
76
1ère
génération
2ème
génération
Erythème
27%
7%
Oedème
11%
3%
Papules
5%
1%
Démangeaisons 7%
5%
66%
En pratique, quel traitement ?
• Le gel de testostérone : il se
présente sous forme d’un gel
hydro-alcoolique de testostérone
en sachet-dose de 25 et 50 mg.
• Il permet d’administrer la
testostérone elle-même, de façon
stable et continue sur 24 heures,
• Après absorption par la peau et
saturation du "réservoir cutané",
la testostérone diffuse dans la
circulation générale à des taux
constants.
Etudes Pharmacocinétiques
• Long terme
• Gel 50 et 100 mg
• Versus patch 5 mg
74% des patients à J1 et
87% à 6 mois, ont une
T normalisée,
Relation dose :
50mg = 5,5 ng/ml
100mg = 7 ng/ml
30
25
20
T patch
T gel 50
T gel 100
15
10
5
0
Jour O
Jour 1
Jour 30
Jour 90
Long-Term Pharmakokinetics of Transdermal Testosterone Gel in Hypogonadal Men.
R S Swerdloff et al, J Clin Endocrin Metab. Vol 85, n° 12, 4500-4510, 2000.
Le gel de Testostérone : effets secondaires ?
Passage chez la partenaire
Etudes « skin to skin »
• 38 couples,
• Application de T gel 100 en 4 sites sur
l’abdomen, les épaules et les bras,
• 15 minutes de contact,
• Dosage après 2h, 6h ou 12h,
• Avec ou sans port d’un T-shirt.
Passage chez la partenaire
• Testostéronémie de la partenaire
J0 : 0,23 - J1 : 0,66, - J7 : 1,24
Si contact moins de 2h après l’application et
pas de port de T-shirt
• Si intervalle de plus de 2h ou douche 1h après
l’application du gel, pas de transfert à la partenaire.
Sildenafil et Androgel
• 75 pts avec DE non répondeurs à Viagra 100 mg
avec T plasmatique basse (<400 ng/ml) sont
randomisés en 2 groupes placebo ou androgel,
reprennent du sildénafil pendant 3 mois et sont
réévalués à 4 et 12 s. ( IIEF).
• Les 1ers résultats intermédiaires sur 67 pts à 4 s.
montrent que l ’androgénothérapie améliore
significativement la réponse au Viagra.
R.SHABSIGH et coll : J.UROL. 2003 vol 169,n°4 Suppt,954
Effet de la sexualité sur la testostérone
7
Testostérone totale (ng/ml)
6
5
4
3
2
1
Masturbation
0
8
10
12
14
16
Heures de la journée
18
Effet de la sexualité sur la testostérone
Chez l’homme :
augmentation de la
testostérone
pendant un film
érotique.
Stoléru et al. LH pulsatile secretion and testosterone blood levels are
influenced by sexual arousal in human males. Psychoneuroendocrinology,
1993 ; 18 : 205-218
Effet de la sexualité sur la testostérone
Chez l’homme :
augmentation de la
testostérone
à la reprise de
l’activité sexuelle
après traitement
non hormonal de
troubles de
l ’érection.
Jannini et al. Lack of sexual
activity from erectile
dysfunction is associated with
a reversible reduction in serum
testosterone. Int J Androl, 1999
; 22 : 385-392
CONCLUSIONS
• Respecter les contre-indications,
• Prescrire sans crainte mais évaluer ses patients,
• Travailler en réseau MG et différents spécialistes,
• Suivre les patients !
Un traitement supplétif bénéfique et très
probablement en sécurité …