developpement clinique d`un nouveau medicament

DEVELOPPEMENT CLINIQUE D'UN
NOUVEAU MEDICAMENT
• Quatre phases essentielles :
Phase 1, 2 et 3 (AMM) et Phase 4
• Recherche biomédicale sans ou avec
BID
• CCPPRB: avis favorable
• Consentement informé signé du
patient
2 avril 2004.
M-D DRICI
Les différents protagonistes
des Bonnes Pratiques
Cliniques
• La Loi 88.1138 du 20 décembre 1988 y fait
référence (Loi Huriet et Sérusclat).
• Le PROMOTEUR (assurance, choix inv.)
• L'INVESTIGATEUR (CCPPRB, et
consentement informé signé)
• L'ASSISTANT DE RECHERCHE
CLINIQUE
2 avril 2004.
M-D DRICI
Importance du protocole
•
•
•
•
•
Introduction
Objectif : unique
Mesuré avec l'aide d'un
Critère principal de jugement
Importance du nombre de sujets
nécessaire
• Pour extrapoler les résultats de l'essai à la
population entière concernée
2 avril 2004.
M-D DRICI
Méthodologie d'essais
cliniques : Plan
1. Le développement des médicaments
Généralités, génériques et DCI
2. Les Bonnes Pratiques Cliniques
3. Rédaction d'un protocole d'essai
clinique
4. Notions de bases de méthodologie
2 avril 2004.
M-D DRICI
1. DEVELOPPEMENT
CLINIQUE D'UN NOUVEAU
MEDICAMENT
•
•
•
•
•
•
Quatre phases essentielles
Phase 1
Phase 2
Phase 3
AMM
Phase 4
2 avril 2004.
M-D DRICI
2. LES BONNES PRATIQUES
CLINIQUES
Françaises
Européennes
2 avril 2004.
M-D DRICI
BONNES PRATIQUES
CLINIQUES
• Les BPC s'inscrivent dans le système
d'assurance de la qualité du médicament
• Bonnes pratiques de fabrication (J.O.
1.10.85)
• Bonnes pratiques de laboratoire (J.O.
20.01.86)
• Bonnes pratiques cliniques (10.87)
2 avril 2004.
M-D DRICI
Bonnes pratiques cliniques
(1987)
• Ensemble des dispositions à mettre
en place pour garantir :
– la qualité et l'authencité des essais
cliniques.
– le respect de l'éthique
• Contexte légal le 20 décembre 1988
– Loi 88-1138
2 avril 2004.
M-D DRICI
Les différents protagonistes
définis par les Bonnes
Pratiques Cliniques
(la Loi 88.1138 du 20 décembre 1988 (Loi
Huriet et Sérusclat) y fait référence)
• Le PROMOTEUR (assurance, choix inv.)
• L'INVESTIGATEUR (CCPPRB et
consentement informé signé)
• L'ASSISTANT DE RECHERCHE
CLINIQUE
2 avril 2004.
M-D DRICI
LES BONNES PRATIQUES
CLINIQUES
Responsabilité du promoteur
• Choix de l' investigateur et recueil de son
engagement
• Choix de l' Assistant de Recherche Clinique
(moniteur)
• Définition des procédures opératoires
• Souscription d'une assurance
• Préparation des échantillons de
médicament et gestion du stock
• Notification des effets secondaires graves
2 avril 2004.
M-D DRICI
LES BONNES PRATIQUES
CLINIQUES
Responsabilité du promoteur
• Formation, information de l'équipe
soignante
• S'assure de l'avis du CCPPRB (demandé par
investigateur)
• Envoi de la lettre d'intention
• Définition des conditions de levée de
l'anonymat
• Obtention des valeurs normales et
méthodes des examens
2 avril 2004.
M-D DRICI
Importance de connaître les
missions du promoteur
• Choix de l'investigateur
–
–
–
–
Qualification (docteur en médecine)
Disponibilité
Recrutement
Plateau technique +
2 avril 2004.
M-D DRICI
LES BONNES PRATIQUES
CLINIQUES
L'investigateur : pré-requis
• Il est tenu compte dans la définition de
l'aptitude à pratiquer des essais cliniques
• De sa formation initiale
• De son expérience professionnelle,
• De sa participation à des essais antérieurs
• Un CV reprenant ces différents éléments
est demandé par le promoteur
2 avril 2004.
M-D DRICI
LES BONNES PRATIQUES
CLINIQUES
L'investigateur : ses engagements
• Acceptation du contrat par écrit
• Engagement écrit de se conformer aux BPC
• Acceptation des visites périodiques de
l'ARC
• Acceptation du principe d'un contrôle par
les autorités de tutelle (AFSSAPS, DGS,
FDA…)
2 avril 2004.
M-D DRICI
LES BONNES PRATIQUES
CLINIQUES
Rôle de l'investigateur : événements
critiques
• L'investigateur informe le plus rapidement le promoteur
de tout évènement critique survenant au cours de
l'essai.
• Les décisions cliniques individuelles concernant les
évènements critiques non prévues par le protocole
relèvent de la seule responsabilité de l'investigateur.
• Si ces évènements entraînent une modification
significative du protocole, cette modification est
notifiée au CCPPRB.
2 avril 2004.
M-D DRICI
LES BONNES PRATIQUES
CLINIQUES
Rôle de l'investigateur dans les essais
multicentriques :
• Elaboration, discussion et acceptation
écrite du protocole et des annexes
par tous les investigateurs
• Organisation des réunions préalables
et intermédiaires
2 avril 2004.
M-D DRICI
LES BONNES PRATIQUES
CLINIQUES
Rôle de l'investigateur: les essais
multicentriques
• Formation des investigateurs au même protocole et
standardisation des méthodes d'évaluation
• Centralisation des données
• Mise en place d'un comité de surveillance (membres
extérieurs à la structure de coordination)
• Contrôle de l'adhérence au protocole
• Rédaction du rapport final
2 avril 2004.
M-D DRICI
La mission de l'A.R.C.
• DESIGNE(E) PAR LE PROMOTEUR
• Interlocuteur privilégié de l'investigateur
avant et pendant toute la durée de l'étude
• Responsable de l'application des
dispositions qui régissent les BPC
• Son intervention débute dès la phase
initiale du projet d'étude clinique pour
s'achever avec la rédaction du rapport
final
2 avril 2004.
M-D DRICI
Phase initiale du projet
• En collaboration avec le médecin
responsable du projet clinique, l'ARC
– s'assure de l'aval du CCPPRB
– aide à la rédaction du cahier
d'observation conformément au
protocole
– peut participer à la sélection des
investigateurs (disponibilité,
recrutement et infrastructure
nécessaire)
2 avril 2004.
M-D DRICI
Visite des centres :
l'ARC se rend sur place
• pour vérifier la conformité du matériel
nécessaire à l'étude clinique
• rencontrer l'investigateur, son équipe
soignante et informer l'ensemble de
l'équipe
• s'assurer du lieu de stockage des
conditionnements, des dossiers et de
l'accessibilité des enveloppes scellées
• rencontrer le ou les responsables du
laboratoire de biologie
2 avril 2004.
M-D DRICI
Phase de déroulement de
l'étude
• L'ARC assure le suivi de l'étude par des
"contacts" réguliers avec les centres
– Courrier, internet
– Contacts téléphoniques
– Visites des centres
• Contacts destinés à vérifier les premières
inclusions
2 avril 2004.
M-D DRICI
Tout au long de l'étude
• L'A.R.C. est le lien entre le
promoteur et l'investigateur
• Soutient la motivation de "l'équipe de
recherche"
• Réunions intermédiaires des
investigateurs
2 avril 2004.
M-D DRICI
Rôle de l'ARC tout au long de
l'étude
• Données transmises "en temps réel"
– déceler éventuellement les déviations au
protocole
– les données erronées
– manquantes (rapport détaillé de
l'investigateur)
• Informe l'investigateur du rythme des
inclusions conformément au calendrier
• En cas de survenue d'effet indésirable :
procédure d'information généralisée
2 avril 2004.
M-D DRICI
Fin d'étude
• vérification des cahiers d'observation
(mise en conformité si nécessaire)
• signature de l'investigateur
• récupération du matériel non utilisé
• récupération des enveloppe scellées
• précisions éventuelles sur les données
transmises à l'analyse statistique
• recueil du rapport final signé par les deux
parties
2 avril 2004.
M-D DRICI
3. ELABORATION DU
PROTOCOLE ET DU CAHIER
D'OBSERVATION
2 avril 2004.
M-D DRICI
Importance du protocole
•
•
•
•
Objectif : unique
Mesuré avec l'aide d'un
Critère principal de jugement
Importance du nombre de sujets
nécessaire
• Pour extrapoler les résultats de
l'essai à la population entière
concernée
2 avril 2004.
M-D DRICI
Importance du cahier
d'observation qui doit :
• suivre précisément le protocole
• rester simple
• Être rempli en temps réel
• Correspondre au document source
• être archivé correctement
(avec ses éléments complémentaires)
2 avril 2004.
M-D DRICI
Importance de l'information
donnée au patient qui doit :
• Être claire
• Résulter en un consentement signé
• Être préalable au debut de l'étude
2 avril 2004.
M-D DRICI
Le protocole
• La rédaction d'un protocole doit
résulter d'une collaboration étroite
entre les cliniciens et les statisticiens
participant à l'étude, afin de
résoudre "avant" les différents
problèmes cliniques et
méthodologiques.
2 avril 2004.
M-D DRICI
Le procole est la clé de voûte de
tout essai thérapeutique :
• de la précision apportée à son
élaboration dépend la qualité de
l'étude.
• Il doit pouvoir répondre clairement à
tous les problèmes que se poseront
les participants au cours du
déroulement de l'essai.
2 avril 2004.
M-D DRICI
Contenu d'un protocole
•
•
•
•
•
•
•
Introduction
Objectif
Définition de la maladie
Critère de jugement
Méthode de mesure
Définition des patients
éligibles
• Nombre de sujets
nécessaires
Traitements
• Méthode de recueil et
d'analyse des
résultats
A. Critères d'inclusion
B. Critères de non inclusion
A.Etudiés
B. Associés
2 avril 2004.
M-D DRICI
• Méthodes d'évaluation
• Chronologie de l'essai
• Tolérance des Mdcts
de l'étude
INTRODUCTION
• La rédaction d'un protocole doit être
précédée d'une étude bibliographique
approfondie (Internet +)
• Les résultats des essais sur le même
sujet sont également à rechercher
2 avril 2004.
M-D DRICI
Objectif(s)
• Une question = une réponse = un essai.
2 avril 2004.
M-D DRICI
OBJECTIF
Le but de l'étude doit être défini avec soin
en précisant clairement s'il s'agit de
• Démontrer l'efficacité d'un nouveau
produit (versus placebo ou référence)
• Comparer deux thérapeutiques : Essais de
supériorité ou de différence
• Essai d'équivalence de deux thérapeutiques
2 avril 2004.
M-D DRICI
Le critère principal de
jugement
• LE CRITERE DE JUGEMENT doit
être UNIQUE
• bien défini, précis
• le plus objectif possible (mesure)
• correspondre au problème clinique
posé
2 avril 2004.
M-D DRICI
Le critère principal de
jugement
sa mesure doit être :
• aisée
• spécifique
• réproductible (en cas de trt prolongé)
• standardisée (multicentrique,
observateurs)
2 avril 2004.
M-D DRICI
Les autres critères de
jugement : combien ?
• Le moins possible :
• L'idéal d'un seul critère est rarement
atteint mais il faut tendre vers un
petit nombre de critères qui
résument au mieux les résultats du
traitement .
2 avril 2004.
M-D DRICI
Définition des critères de
jugement.
• Il est essentiel de définir avec soin un
critère principal (et si possible un seul)
• et les éventuels critère accessoires.
• Il faut aussi détailler les modalités du
recueil du critère :
– Par qui
– Quand
– Comment
2 avril 2004.
M-D DRICI
Définition des patients
éligibles
• La population sur laquelle porte l'essai
doit être définie le plus précisément
possible .
2 avril 2004.
M-D DRICI
Définition des patients
éligibles
• Critères de non-inclusion et non
"d'exclusion".
• L'énumération de ces critères peut
sembler redondante, mais elle est
indispensable
• La maladie
• Les malades
• Les traitements
2 avril 2004.
M-D DRICI
Critères d'inclusion
• la maladie : définie avec soin
– Les formes cliniques à inclure dans l'essai
– L'existence d'un facteur pronostique
– La nécessité d'examens pour confirmer le
diagnostic
• les malades : on fait des essais "avec" et
non "sur" les malades
– caractéristique générales (âge, sexe..).
– Toujours vérifier la clause d'ambivalence.
2 avril 2004.
M-D DRICI
Calcul du nombre de sujets
nécessaire
• Indispensable pour extrapoler les résultats
d'une étude à l'ensemble d'une population
présentant les mêmes caractéristiques.
• Le NSN représente l'échantillon
représentatif de la population à traiter.
• Il se calcule (aide des statisticiens)
2 avril 2004.
M-D DRICI
Calcul du nombre de sujets
nécessaire
• Il est indispensable à la réalisation de
l'essai
• Il est réalisé à partir du critère principal
retenu et est fonction de 4 facteurs
• Le risque alpha (P< 0.05) prédéfini
• Le risque ß (puissance : 1- ß : 90% pour
10%) prédéfini
• La différence à mettre en évidence à
choisir
• L'écart type de la mesure du critère de
jugement
2 avril 2004.
M-D DRICI
Calcul du nombre de sujets
nécessaires : exemple
• Essai dans l'HTA comparatif versus
Placebo
• deux groupes parallèles
• on souhaite mettre en évidence une
différence d'au moins 5 mm HG sur la PAD,
entre deux traitements.La variance
commune (carré de l'écart type) est de 36
alpha = 0.05 et ß = 0.10
• N = 2 (1.96 + 1.282)2 x 36/25
• Le nombre de pts par groupe est de 30.
2 avril 2004.
M-D DRICI
Traitements
•
•
•
•
Traitements étudiés
Composition et conditionnement
voie d'administration , durée.
justification de la posologie
2 avril 2004.
M-D DRICI
Traitements
associés
• autorisés
• non autorisés
TOLERANCE
• Clinique
• Biologique
2 avril 2004.
M-D DRICI
RECUEIL DES EFFETS
SECONDAIRES
Modalités de recueil
• suggestif ou non
– liste préétablie
– détail évolution
– imputabilité
• Conduite à tenir
– arrêt
– sevrage
– réintroduction
• Information sponsor
2 avril 2004.
M-D DRICI
Chronologie de l'essai
Il faut définir clairement :
• Les phases de l'étude
–
–
–
–
sélection
inclusion
traitement
évaluation finale
• Les paramètres pris en compte à chaque
contrôle
• Le moment du tirage au sort et les
modalités de sa réalisation.
• RAPPORT FINAL ET PUBLICATIONS
2 avril 2004.
M-D DRICI
CAHIER D'OBSERVATION
• doit être le reflet exact du protocole .
• éviter de recueillir trop de renseignement
sous prétexte qu'ils pourraient servir.
• Le cachier doit être rédigé avec beaucoup
de soin en collaboration avec médecins et
statisticiensune fois le protocole écrit.
2 avril 2004.
M-D DRICI
4. Méthodologie des essais
cliniques
•
•
•
•
•
•
Définir avec le statisticien si :
Essai contrôlé ou non
Essai en groupes parallèles ou cross-over
Si une planification particulière est exigée
Nécessité de l'aveugle, du tirage au sort
si étude mono- ou multicentrique
2 avril 2004.
M-D DRICI
Méthodologie des essais cliniques
• Essai contrôlé : implique la
comparaison avec un traitement
témoin ou un groupe témoin
2 avril 2004.
M-D DRICI
Méthodologie des essais
cliniques
• LES ESSAIS COMPARATIFS
• Essai en groupes parallèles :
– consiste à diviser par tirage au sort les
patients en autant de groupes qu'il y a de
traitements à comparer
• Essai croisé :
– Chaque sujet reçoit successivement deux
ou plusieurs traitements, dans un ordre
aléatoire.
2 avril 2004.
M-D DRICI
groupes parallèles ou crossover (essai croisé) ?
Avantages du cross-over :
• nécessite moins de sujets
• prends en compte la variabilité "interne" de
chaque sujet, qui peut dans certains cas
(pathologie "stable") être plus faible que la
variabilité inter-individuelle.
• mais plusieurs inconvénients
contrebalancent ces avantages.
2 avril 2004.
M-D DRICI
Méthodologie des essais
cliniques
1. Problèmes potentiels : évolution de la
maladie, en cours d'essai qui peut
rendre les résultats difficiles à
interpréter :
- aggravation
- régression
- fluctuations de l'intensité
2 avril 2004.
M-D DRICI
Méthodologie des essais
cliniques
2. Problèmes des essais croisés :
Possibilité d'un "carry over effect":
• l'effet thérapeutique du premier
traitement peut persister pendant la
deuxième séquence
• Précautions : intervalle entre les
deux séquences plus long (wash-out),
allonger la durée des séquences.
2 avril 2004.
M-D DRICI
Méthodologie des essais
cliniques
Problème 3. interaction période
traitement
• effet traitement
• effet période
• en cas d'interaction l'analyse ne
portera la premiere sequence en
groupe parallèles
2 avril 2004.
M-D DRICI
Méthodologie des essais
cliniques
• Lors de la planification d'un essai le
souci constant est d'éviter les biais,
erreurs systématiques, qui
peuvent favoriser ou défavoriser un
des traitements comparés.
• Le tirage au sort (randomisation) est
la meilleure façon de les pallier
2 avril 2004.
M-D DRICI
Méthodologie des essais
cliniques
• LA RANDOMISATION : nécessité du
tirage au sort pour que la répartition des
différents facteurs pronostiques soit
semblable dans les deux groupes
• Seul moyen scientifiquement valable :
déterminer par tirage au sort (randomiser)
le traitement que recevra le patient.
2 avril 2004.
M-D DRICI
Méthodologie des essais
cliniques
• la randomisation est considérée
comme un point de non retour
• s'assurer qu'elle intervient le plus
tard possible
• lorsque l'on est sûr que le patient
répond parfaitement aux critères
d'inclusion.
2 avril 2004.
M-D DRICI
Méthodologie des essais cliniques
• LES ESSAIS EN OUVERT
• Le médecin et le patient connaissent la
nature du ou des traitements administrés
• Essai en ouvert "simple" sur un traitement
(le sujet est son propre témoin)
• Essais en ouvert comparatifs (nécessité
d'une randomisation)
2 avril 2004.
M-D DRICI
Méthodologie des essais cliniques
• LES ESSAIS EN AVEUGLE
• Ils sont destinés à diminuer les biais
dus à l'observateur (interprétation
subjective des résultats)
• et au patient (interprétaton
subjective des symptômes ressentis).
2 avril 2004.
M-D DRICI
Méthodologie des essais cliniques
Les essais en simple aveugle :
• Ils ne suppriment qu'une source de
biais très inégale
• selon qu'il s'agit du patient ou de
l'investigateur
2 avril 2004.
M-D DRICI
Méthodologie des essais cliniques
• Technique des deux observateurs :
– l'un est prescripteur (non aveugle)
– l'autre recueille les données nécessaires
à l'appréciation des résultats (en
aveugle).
2 avril 2004.
M-D DRICI
Méthodologie des essais
cliniques
Les essais en double aveugle :
• Le patient et le médecin ignorent la
nature réelle des traitements
administrés jusqu'à la fin de l'essai.
• La présentation de traitements doit
être indiscernable
• La randomisation est indispensable
2 avril 2004.
M-D DRICI
Méthodologie des essais
cliniques
• Présentation en double aveugle de
produits d'aspect différent :
Méthode du double placebo
• On associe à chacun des traitements
le placebo de l'autre :
- A + placebo de B
- B + placebo de A
2 avril 2004.
M-D DRICI
Méthodologie des essais cliniques
• Intérêt :
– Comparaison de deux traitements de
même voie d'administration, mais
d'horaires différents.
– comparaison de deux formes galéniques
différentes.
• Inconvénient
– Multiplication du nombre de prises.
2 avril 2004.
M-D DRICI
méthodologie des essais
cliniques
• En règle générale, lorsque deux
traitements (ou plus) doivent être
comparés, sont nécessaires :
– La randomisation
– La technique en double aveugle
– L'analyse des résultats en intention de traiter
(que les patients aient pris ou non la totalité des
traitements)
2 avril 2004.
M-D DRICI
LES PERDUS DE VUE
•
•
•
•
•
Définition :
Patients ne se présentant pas aux contrôle
prévus et dont on est, malgré les relances,
sans nouvelles.
MARQUEUR de la QUALITÉ d'un essai:
FAIBLE TAUX DE PERDUS DE VUE.
IDEAL = 0%
ACCEPTABLE = 5%
Technique du biais maximum.
2 avril 2004.
M-D DRICI
les perdus de vue
que faut-il faire ?
• Les dénombrer par groupe de
traitement
• Si la différence entre les 2 groupes
est importante =======> Biais
• Si la différence entre les 2 groupes
n'est pas importante, le motif n'est
pas connu pour autant.
2 avril 2004.
M-D DRICI
les perdus de vue
Accepter de les exclure de l'analyse
des résultats
• Attitude la plus courante
• Lorsque le taux est suffisamment
faible.
2 avril 2004.
M-D DRICI
les perdus de vue
que faut-il en faire ?
Faire l'hypothèse du biais maximum :
c'est l'attitude la plus "puriste" et le
plus "dure".
2 avril 2004.
M-D DRICI
Perdus de vue
• critère principal de type : succès/échec : cela
consiste à se placer dans les conditions les plus
défavorables pour le traitement qui nous
intéresse ====>
• Perdus de vue du groupe actif = échec
• Perdus de vue du groupe placebo = succès
• Il est bien évident qu'une différence mise en
évidence dans ces conditions valide les
conclusions portées dans l'analyse excluant les
perdus de vue.
2 avril 2004.
M-D DRICI
arrêts prématurés
• Interruptions de traitement : la cause
est connue et
– est liée au traitement (inefficacité ,
"guérison", tolérance).
– n'est pas liée au traitement
(complications, pathologie intercurrente,
décision du patient…)
2 avril 2004.
M-D DRICI
arrêts prématurés - perdus
de vue- écarts au protocole
• Il faut en fait comparer les groupes
obtenus par le tirage au sort quelle
qu'ait été la suite des évènements :
analyse en intention de traitement
• une comparaison portant sur les
sujets restants est faite par la suite
2 avril 2004.
M-D DRICI