nouveau-né-de-mère.. - GEN Nord Pas de Calais

Prise en charge d’un nouveau-né
de mère porteuse d’un déficit en
facteurs de coagulation
Mélanie Dégrange
Interne de pédiatrie
Service de Néonatologie - CH Roubaix

Quelques rappels sur l’hémostase

Particularités hémostatiques du nouveau-né

Les différentes déficits en facteur coagulant :
transmission, signes néonataux et diagnostic

Recommandations et
thérapeutique néonatale
prise
en
charge
Quelques rappels sur l’hémostase…
L’hémostase se compose de :

L’hémostase primaire :
Correspond à l’agrégation plaquettaire et fait intervenir
l’endothélium, le facteur von Willebrand (vWF), les plaquettes
et le fibrinogène (Facteur I).
Le vWF permet l’adhésion des plaquettes au sous-endothélium. Il
transporte et stabilise le facteur VIII.

L’hémostase
coagulation :
secondaire
ou
Aboutit à la formation d’un réseau de
fibrine et consolide l’amas plaquettaire.
Elle est divisée en 2 voies :
La voie intrinsèque : activation
des facteurs contacts (pré-kallicréine
(PK), KHPM, facteurs XII et XI), ce qui
entraîne l’activation du facteur IX (antihémophilique B).
En présence du facteur VIII (antihémophilique A) et de phospholipides, le
facteur IX active le facteur X (Stuart).
La voie extrinsèque : elle est
La cascade de la coagulation
activée par le facteur tissulaire (F III) qui
se lie au facteur VII (Proconvertine) pour
activer le facteur X.
L’activation du facteur X par ces
2 voies aboutit à la formation du
complexe prothrombinase :
F X - F V – calcium – PL.
Sous l’effet de ce complexe, la
prothrombine (II) est activée en
thrombine (IIa) qui transforme le
fibrinogène (I) en fibrine (Ia).
Enfin, le facteur XIII est activé
par la thrombine et ramifie la
fibrine en réseau.

La cascade de la coagulation
La fibrinolyse : lyse du caillot de
fibrine par la plasmine.
Exploration biologique de l’hémostase

TP (Taux de prothrombine, calculé à partir du Temps de Quick TQ) :
exploration de la fonctionnalité de l’ensemble des facteurs de la voie
exogène et de la voie commune : Fibrinogène, II, V, VII, X.
N entre 75 et 100%

TCA (Temps de Céphaline Activée) :
exploration fonctionnelle de l’ensemble des facteurs de la voie
endogène et de la voie commune: Fibrinogène, II, V, VIII, IX, X, XI, XII,
PK et KHPM.
N < temps témoin + 10 secondes (témoin = environ 32 sec)

TT (Temps de Thrombine) :
exploration de la fonctionnalité de l’étape de fibrinoformation (sauf XIII)
N < temps témoin + 10 secondes (témoin = environ 20 sec)
Particularités hémostatiques du
nouveau-né...

Les taux de fibrinogène, de facteur V et de facteur VIII sont similaires à
ceux de l'adulte.

Le taux des facteurs vitamine K dépendants et synthétisés par le foie
(II, VII, IX, X) est nettement plus bas (de l'ordre de 30 à 60%) et ce
d'autant plus que l’enfant est prématuré.
Ces facteurs du complexe prothrombinique remontent à partir de J5 et
atteignent les taux des adultes entre 3 et 6 mois.
Ce déficit est dû à l'immaturité hépatique et à l’hypovitaminose K.

Les différents facteurs initiant la coagulation plasmatique endogène (XI,
XII, prékallicréine, KHPM) ont un taux abaissé, responsable d'un
allongement du TCA, et ce d'autant plus que le nouveau-né est jeune.

L'activité fibrinolytique est augmentée les 6 premières semaines de vie
(taux du plasminogène diminué et taux des activateurs augmenté).

Le chiffre des plaquettes est égal à celui de l'adulte chez le nouveau-né
eutrophique, à terme ou prématuré.
En période néonatale le diagnostic d’une
anomalie constitutionnelle rare de l’hémostase
peut s’effectuer dans 3 types de circonstances :



Mise en évidence d’une anomalie biologique devant
un tableau clinique évocateur de maladie
hémorragique
Diagnostic fortuit lié à la découverte de l’anomalie
d’un test lors d’un bilan d’hémostase
Dépistage orienté par la connaissance d’une histoire
familiale

Dépistage orienté par la connaissance d’une histoire
familiale :
Dans la plupart des maladies hémorragiques constitutionnelles, hors
hémophilie et maladie de Willebrand, la transmission est
autosomique récessive. Dans ce contexte, la connaissance du
diagnostic pour un aîné dans la fratrie est un préalable au
dépistage chez un nouveau-né.
Les difficultés habituelles de prélevement et d’interprétation des
résultats en période néonatale doivent faire limiter le dépistage
précoce, dès la naissance, aux formes sévères de déficits pour
lesquelles le risque hémorragique est réel et pour lesquelles la
connaissance du diagnostic précis représentera un avantage
théorique pour la prise en charge thérapeutique.
Les différents déficits en facteurs
coagulants : transmission, signes
néonataux et diagnostic
- Déficit en facteur I (déficit en
fibrinogène)

Pathologies de l’hémostase primaire
:
- Déficit en facteur II (déficit




Thrombopénie
Thrombopathie
Maladie de von Willebrand
Pathologies de la coagulation :




Hémophilies A et B
Autres déficits en facteurs coagulants
Déficits en vitamine K
Insuffisance hépato-cellulaire
en prothrombine)
- Déficit en facteur V
- Déficit combiné en facteurs
V et VIII
- Déficit en facteur VII
- Déficit en facteur X
- Déficit en facteur XI
- Déficit en facteur XII
- Déficit en facteur XIII
- Déficit combiné en facteurs
vitamine-K dépendants (II, VII,
IX, X)
Maladie de von Willebrand
La plus fréquente des pathologies
constitutionnelles de l’hémostase.

Étiologie : mutation du gène VWF
localisé sur le locus p13.3 du
chromosome 12.

Les différents types :



Type I (75%) : déficit quantitatif
partiel du vWF et du VIII
Type II (20%) : déficits qualitatifs
du VWF. Plusieurs sous-types :
IIA, IIB, IIM et IIN
Type III (très rare) : déficit
quantitatif sévère ou complet du
vWF et déficit modérément
sévère du facteur VIII

Mode de transmission :



Type I et II : transmission
autosomique dominante
Type III : transmission
autosomique récessif
Gravité de la maladie : pas de
classification universelle de
gravité de la maladie. On
considère :


une MvW grave lorsque le
dosage fonctionnel du vWF
et/ou les taux du facteur VIII
sont <10%
une MvW légère lorsque ces
paramètres se situent entre 10
et 40%.
Maladie de von Willebrand
En période périnatale : La MvW est rarement symptomatique en
période périnatale, sauf dans les cas sévères.
Compte-tenu de l’augmentation du vWF à la naissance, et de la présence
en quantité majorée des multimères de haut PM chez le nouveau-né
(augmentant l’aptitude du vWF à lier le collagène et contribuant à une
hémostase primaire plus efficace), le diagnostic des formes modérées de
MvW de type 1 et de type 2 n’est en pratique souvent possible qu’après
l’âge de 3 à 6 mois.
Les formes sévères de type 1 ou 3 se traduisent en règle générale par un
allongement du TCA (allongement inconstant).
Le diagnostic est confirmé par : - un dosage du facteur Willebrand :
dosage quantitatif par dosage du vWF Ag et dosage qualitatif par
dosage de l’activité cofacteur de la ristocétine
- un dosage du facteur VIII
Normes chez le nné à terme du dosage du vWF : 153% (50-287%)
Maladie de von Willebrand
Traitement :
Repose sur l’administration de concentrés de facteur Willebrand associé
le cas échéant avec du FVIII en cas de déficit très sévère.
Manifestations néonatales :
Andrew M : Developmental
hemostasis : relevance to
newborns and infants. InNathan
and Oski’s (eds) : Hematology
of infancy and childhood,
Saunders company,
Philadelphia, 128, 1998
Hémophilie
Maladie héréditaire de la coagulation
la plus fréquente en période
néonatale.
> Déficit en FVIII : Hémophilie A
1/10000 naissances
> Déficit en FIX : Hémophilie B
1/60000 naissances


Transmission : récessive liée à l’X,
mais au moins 30% de cas de novo.

Sévérité de l’hémophilie :
Remarques : Pour l’hémophilie B, les
taux normaux de F IX étant
relativement bas à la naissance, il
est parfois difficile d’affirmer le
diagnostic des formes mineures
avant 3 à 6 mois de vie.
Une diminution modérée du taux
de F VIII est possible, en dépit
d’un TCA apparemment normal,
pouvant retarder un diagnostic
d’hémophilie A
! à systématiquement rechercher
chez le nné en cas de saignement
intra-crânien !



Hémophilie mineure : entre 5 et
40% d’activité du facteur de
coagulation
Hémophilie modérée : entre 1 et
5%
Hémophilie sévère : moins de 1%

Le TCA est typiquement allongé de
façon isolée.
Le diagnostic est confirmé par le
dosage des F VIII et IX.
Normes chez le nné à terme :
F VIII : 100% (50-178) et F IX 53% (15-91)
Hémophilie

Manifestations néonatales :
Les saignements chez le nné
hémophilie différent de ceux
survenant à l’âge de la
marche
(hémarthroses
surtout) :
 Hématomes
iatrogènes
souvent
révélateurs
(après
une
ponction
veineuse par exemple)
 Hémorragies
intra ou
extra-crâniennes
(favorisées
par
un
accouchement
traumatique et d’assez
mauvais
pronostic),
ecchymoses, hématomes
multiples…
Andrew M : Developmental
hemostasis : relevance to
newborns and infants. InNathan
and Oski’s (eds) : Hematology
of infancy and childhood,
Saunders company,
Philadelphia, 128, 1998
Déficit en fibrinogène (facteur I)

2 types d’anomalie :
 Déficits quantitatifs : afibrinogénémie et hypofibrinogénémie, de
transmission autosomique récessive avec consanguinité fréquente
 Anomalies qualitatives : dysfibrinogénémies, de transmission
autosomique dominante
Conséquences biologiques :
Les temps de coagulations sont allongés, avec un TP plus significativement
altéré que le TCA.
Le temps de Thrombine est pratiquement toujours allongé.
Le dosage du fibrinogène montre le déficit. Afibrinogénémie si <0,2g/l,
hypofibrinogénémie si entre 0,2 et 0,8g/l.

Normes du fibrinogène chez le nné à terme = à l’adulte : 2,0 - 4,0 g/l
Déficit en fibrinogène (facteur I)

Manifestations néonatales :

Déficit quantitatif : Les rares
manifestations
néonatales
sont
hémorragiques et non thrombotiques.
Seules les formes sévères avec un
taux de fibrinogène <0,5 g/l sont
habituellement associées à des
manifestations
hémorragiques,
notamment les formes sévères
homozygotes d’afibrinogénémie.
Manifestations hémorragiques :
Hémorragies intracrâniennes après
utilisation de forceps, saignements
ombilicaux, hémorragies cutanéomuqueuses, ponctions veineuses
et circoncisions hémorragiques.

Dysfibrinogénémies : souvent
asymptomatiques.
Certaines
formes exposent plutôt à un
risque thrombotique.
Déficits constitutionnels isolés en
facteurs II (prothrombine),
VII (proconvertine) et X (Stuart)



Facteurs Vitamine K dépendants
Déficits rares voire rarissimes (II), de transmission autosomique récessive,
consanguinité souvent retrouvée.
Conséquences biologiques :
 Le déficit en facteur VII entraine un TP diminué de façon isolé.
Attention : Ne pas tirer de conclusion hâtive sur l’origine congénitale d’un déficit
isolé en facteur VII car la courte durée de vie de ce facteur entraine un rapide
retentissement des situations d’hypovitaminose K (déficit d’apport, sepsis).

Les déficits en facteurs II et X entrainent une diminution du TP et un
allongement du TCA.
Le dosage analytique de l’ensemble des cofacteurs du TP permet
d’identifier le déficit.
Attention : grandes variations physiologiques de dosage des facteurs vitamine K
dépendant en fonction de l’âge (existent normes établies pour l’âge en
prenant également en compte l’âge gestationnel en cas de prématurité).
Déficits constitutionnels isolés en
facteurs II (prothrombine),
VII (proconvertine) et X (Stuart)


Le bilan parental peut aider à la confirmation du diagnostic en
montrant des taux modérément diminués et correspondant à une
forme hétérozygote et asymptomatique du déficit.
Manifestations néonatales : déficits très souvent asymptomatiques
 Pour le facteur VII : Phénotype hémorragique variable : classification
selon le taux, sans corrélation stricte (formes biologiquement
"sévères" parfois asymptomatiques) :



Formes < 1 % sévères, parfois avec symptomatologie semblable à
l’hémophilie
Formes > 5 %, généralement peu symptomatiques
Grande proportion d’HIC dans les hémorragies néonatales décrites
chez des nnés atteints de formes sévères avec souvent des taux de
facteur <0,01 UI/ml.
Déficits constitutionnels isolés en
facteurs II (prothrombine),
VII (proconvertine) et X (Stuart)

Manifestations néonatales
(suite) :
 Pour les facteurs II et X :
gravité des formes sévères


1 seul cas rapporté de
déficit en Prothrombine
avec hémorragie néonatale
(digestive)
Grande proportion d’HIC
dans les hémorragies
néonatales pour les déficits
en X
Déficit en facteur V (Proconvertine)

Déficit rarissime avec transmission
autosomique récessive

Diagnostic :
TQ et TCA allongés avec normalité
des facteurs vitamine K dépendants

Manifestations néonatales :
 Peu de cas rapportés dans la
période néonatale
 Dans des formes sévères des
manifestations hémorragiques
graves ont été rapportées :
hémorragies intracrâniennes,
saignements ombilicaux et
hématomes.

Les manifestations thrombotiques
rapportés chez l’adulte dans ce
déficit ne semblent pas avoir été
observées chez le nouveau-né.
Déficit combiné en facteurs V et VIII

Caractéristiques : double déficit touchant plus volontiers des
populations du bassin méditerranéen, en particulier la population juive
Sépharade.

Incidence : l’association est supérieure au cumul des 2 déficits rares

Transmission : Transmission autosomique récessive, avec anomalie
dans le trafic intracellulaire (protéine ERGIC-53),
localisation 18q- (expression uniquement à l’état homozygote)

Manifestations néonatales :
 possibles bien que les taux des facteurs ne soient habituellement
pas effondrés (5 à 30%).
 Un cas de syndrome hémorragique grave rapporté dès la première
année de vie
Déficit en facteur XI

Historiquement appelé Hémophilie C,
plus fréquent dans les populations
d’origines juive ashkénaze et juive
irakienne.

Transmission
:
autosomique récessive

Différentes
formes
:
formes
quantitatives et qualitatives du déficit
rapportées
à
des
mutations
différentes.

Diagnostic :
 Orienté par la mise en évidence
d’un TCA allongé isolé
 Confirmé
par le dosage de
l’activité coagulante du facteur XI
transmission

Manifestations néonatales :
La tendance hémorragique est très
variable pour des taux identiques de
facteur XI. Les saignements
semblent particulièrement rares
dans la période néonatale.
Déficits en facteurs contact :
facteur XII, prékallicréine et KHPM

Transmission : transmission autosomique récessive

Manifestations néonatales :


Réputés pour ne pas prédisposer à la survenue de
complications hémorragiques.
Absence d’exemple de saignement néonatal rapporté à ces
anomalies dans la littérature.
Déficit en facteur XIII (fibrin-stabilizing)

Anomalie extrêmement rare

Transmission : transmission
autosomique récessive,
Consanguinité habituelle

Diagnostic :
 Bilan standard normal dont TP et
TCA
 Dosage spécifique du facteur XIII
 Le taux est inférieur à 1% dans
les formes sévères, homozygotes.

Manifestations néonatales :
 Fréquence des hémorragies
néonatales dans ses formes
sévères
 Risque non négligeable d’HIC

Les saignements ombilicaux après
la chute du cordon, s’ils ne sont ni
constants, ni pathognomoniques
puisque rencontrés parfois dans
l’hémophilie, sont retrouvés dans
environ 80% des cas.
Déficit combiné en facteurs Vitamine K
dépendants (II, VII, IX, X)

Diagnostic :
 TP diminué avec TCA allongé
 Diminution des facteurs II, VII, X avec facteur V normal
 Diminution concomitante des facteurs IX, Prot C, Prot S

Etiologie : touche soit la gamma-glutamyl carboxylase, soit le complexe
vitamine K-époxy-réductase.

Diagnostics différentiels :



Important dans ce contexte d’éliminer en priorité une anomalie acquise par
défaut d’apport en vitamine K.
Savoir, en cas d’inefficacité du traitement par la vitamine K, envisager
l’hypothèse d’une maladie métabolique pour laquelle les anomalies de la
coagulation et l’éventuel syndrome hémorragique peuvent être les
manifestations inaugurales d’une insuffisance hépatique (tyrosinémie par ex).
Rares cas de déficits enzymatiques affectant le métabolisme de la vitamine K
décrits en dehors des maladies constitutionnelles non hématologiques.
Déficit combiné en facteurs Vitamine K
dépendants (II, VII, IX, X)

Manifestations néonatales :
 Des formes sévères
comportant un syndrome
hémorragique grave et
précoce ont été rapportés
dans des cas d’hémorragies
intracrâniennes périnatales.

Réponse variable au traitement
par vitamine K.
Recommandations et
prise en charge thérapeutique
néonatale
Traitement préventif dans le cadre
des formes familiales

Lors de la grossesse :




Dans le cas des pathologies liées à l’X, la détermination du sexe de l’enfant à naître est
recommandée (information utile à l’obstétricien au moment de la naissance).
Evaluation des taux de facteur au cours du 3ème trimestre de grossesse (préférablement
entre 32 et 34SA). A la suite de cette évaluation discussion sur les recommandations
finales concernant l’accouchement (consignées dans le dossier obstétrical + copie à la
patiente à présenter dans la maternité d’accouchement).
Attention les femmes présentant une coagulopathie grave ou dont le fœtus court le
risque de présenter une coagulopathie grave doivent accoucher dans un hôpital de
niveau approprié.
Recommandations obstétrico-pédiatriques lors du travail et de l’accouchement



Pas d’indication de la césarienne systématique.
Accouchement aussi atraumatique que possible : recours à la ventouse et aux forceps à
éviter, tout comme le prélévement (aux fins de la gazométrie) de sang du cuir chevelu
fœtal et l’utilisation d’électrodes.
Disponibilité du médicament spécifique pour substitution en cas de traumatisme obstétrical
dès déficit sévère confirmé.
Traitement préventif dans le cadre
des formes familiales

Urgence diagnostique : examen clinique et bilan diagnostic orienté
 Si risque de coagulopathie grave, prélèvements sanguins à effectuer
sur le cordon ombilical afin de déterminer le taux du facteur qui fait
défaut chez la mère.
 Dans certains cas les taux de facteurs n’ont pas de valeur
diagnostique à la naissance, néanmoins les résultats du dosage
permettent habituellement d’obtenir une certaine indication sur les
taux de base.
 Renouvellement des dosages si non instructifs.


Les injections intra-musculaires doivent être évitées chez les
nouveau-nés courant le risque de présenter une coagulopathie
héréditaire grave. La chirurgie et la circoncision doivent être
remises jusqu’à ce qu’il soit possible de procéder à un bilan /
préparation adéquate.
Une échographie transfontanelle doit être effectuée peu de temps après
la naissance chez les nouveau-nés pour lesquels la présence d’une
coagulopathie grave a été établie.
Principes généraux de la prise en
charge

Mesures d’hygiène de vie destinées à prévenir le risque
hémorragique, et notamment pour la période néonatale établir un
contact avec un centre spécialisé dans la prise en charge des
maladies hémorragiques : Centres régionaux de traitement de
l’hémophile (CRTH).

Une consultation précoce au près d’un spécialiste au CRTH
permettra d’initier l’éducation des parents pour la prise en charge
d’une affection chronique.

Etablir un certificat mentionnant les principales caractéristiques
diagnostiques et thérapeutiques qui sera délivré à la famille pour
faciliter la prise en charge en urgence.

Noter sur le carnet de santé le diagnostic et les recommandations
d’usage (interdiction de l’Aspirine, contre-indication de la voie IM,
recommandation de vaccination contre les hépatites avec consigne de
vaccination par voie sous-cutanée…).
Moyens thérapeutiques spécifiques

Plasma réservé à l’urgence si syndrome hémorragique et en attente de
diagnostic précis ou en cas de déficit particulier (facteur V)

Un traitement substitutif spécifique peut s’imposer dès la période
néonatale, notamment en cas de syndrome hémorragique sévère :

Concentrés de facteur XI d’origine plasmatique hautement
purifiés (Hemoleven®) : indications peu fréquentes, prévention du
risque chirurgical dans les déficits sévères en facteur XI.

Plasma viro-inactivé pour les déficits en facteur V.

Concentrés de facteur VII plasmatique de haute pureté pour les
déficits en facteur VII (Facteur VII LFB®).

Complexes thrombiniques dits PPSB pour les déficits en facteurs II
et X (Kaskadil®)

Concentrés de facteur XIII (Fibrogamin®) en curatif mais aussi en
préventif selon un régime de substitution en prophylaxie au long cours
dès le diagnostic de l’affection dans les formes sévères en facteur XIII.

Concentrés de fibrinogène (Clottagen®) en cas d’afibrinogénémie.
Bibliographie :

Hématologie périnatale, Groupe d’Etudes en Néonatologie, novembre 2003

30 Progrès en Néonatologie, XLèmes Journées Nationales de Néonatologie 2010

Prise en charge gynécologique et obstétricale des femmes présentant une
coagulopathie héréditaire, Directives cliniques de la Société des Gynécologues et
Obstétriciens du Canada

Hématologie, Jérémie Lefevre, éditions Vernazobres-Greco