Cibles et mécanismes d’action des traitements par cytokines, anticorps monoclonaux et protéines de fusion thérapeutiques U.E. Immunopathologie et immuno-intervention Paccou Julien Service de Rhumatologie Amiens Sommaire • • • • • Introduction aux biothérapies Polyarthrite rhumatoïde Biothérapies dans la PR Biothérapies dans les autres RIC: SA et RP Conclusion et perspectives Introduction • • • • • • Biothérapies ou biomédicaments Depuis environ 10 ans Révolution thérapeutique +++ RIC 300 000 à 600 000 personnes en France PR, SA, RP, Arthrite Juvénile Idiopathique Autres pathologies: MICI, psoriasis, myélome, cancérologie et ostéoporose… Introduction • Les biothérapies sont des immunothérapies « ciblées » dans les affections inflammatoires • Outil « biologique » dirigé contre une cible spécifique de la réaction immunitaire. • 2 pré requis nécessaires : savoir développer des outils biologiques (Ac monoclonaux ou protéine de fusion) et savoir identifier une cible très spécifique pour agir au cœur de la maladie et éviter les dégâts collatéraux. Polyarthrite rhumatoïde • Le rhumatisme inflammatoire le plus fréquent (0,5 à 1%) • Prolifération pseudo tumorale du tissu synovial (pannus rhumatoïde • Maladie auto-immune (présence d’auto-anticorps comme le facteur rhumatoïde et les anti-CCP) • Manifestations systémiques extra-articulaires Physiopathologie de la PR • • • • • • Facteurs multiples impliqués: Environnementaux (tabac, parodontite…) Hormonaux (ménopause) Génétiques (HLA DR) Psychologique (« traumatisme de la vie ») Aboutissant à la formation et à la reconnaissance d’un antigène du soi (inconnu) par l’organisme comme étant étranger = réaction auto-immune Physiopathologie de la PR Radiologie de la polyarthrite rhumatoïde Érosion de l’os proche de la synoviale rhumatoïde, Érosion du cartilage, qui se traduit par un pincement de l’interligne articulaire, Épaississement des parties molles. Évaluation clinique de la polyarthrite rhumatoïde • • • • • • • • DAS 28+++ NAG NAD VS ou CRP EVA maladie DM et RN EVA douleur <2,6 / <3,2 / <5,1 / >5,1 Traitements médicamenteux de la polyarthrite rhumatoïde • Ils sont de deux ordres : – Les traitements immédiats ou symptomatiques, qui agissent rapidement, mais pas dans la durée, – Les traitements de fond, qui agissent sur le long cours : biothérapies et autres Traitements symptomatiques •Antalgiques: paracétamol, Paracétamoldextropropoxyphène, tramadol, Morphiniques •AINS •Corticoïdes si nécessaire : Faibles doses (posologie moyenne de 7-8 mg/l) •Traitements locaux: Infiltration intra-articulaire (produits cortisoniques) , synoviorthèse isotopique… Objectifs du traitement Dès que le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde est certain, il faut débuter le plus tôt possible un traitement de fond efficace. Un objectif clair basé sur des critères objectifs - Rémission (DAS 28 <2,6) - Ou faible activité de la maladie (DAS 28 <3,2) Traitements de fond de la PR • Efficaces sur les signes cliniques et biologiques de la maladie et retardent ou stoppent la progression de signes radiologiques •Prescrit le plus tôt possible « fenêtre d’opportunité » •Actions retardés, traitement à prendre au long cours…à vie? Traitements de fond non biologiques •Plaquenil: 2-3 comp/j surveillance cornée rétine •Salazopyrine: 1-4 comp/j surveillance foie: TGO, TGP, NFS (leucopénie, thrombopénie) •Méthothrexate: IM ou PO ou SC 7,5-20 mg/s (4 à 6 S+++) traitement de référence !!! Surveillance poumons (allergie rare), foie (TGO, TGP), rein (creat), NFS (leucopénie, thrombopénie) •Leflunomide:1 comp/j surveillance foie (TGO, TGP), NFS (leucopénie, thrombopénie) Le méthotrexate Traitement de fond, immunosuppresseur référence de la PR Forme orale : Novatrex® comprimés à 2,5mg Peut être également donné en I.M. ou en S.C. Prise hebdomadaire +++ de 7,5mg à 20mg Latence d’activité de 4 à 6 semaines Risques du Méthotrexate Pneumologique (pneumopathie immunoallergique ou de fibrose pulmonaire) Radio des poumons avant traitement, À contrôler si toux fébrile ou dyspnée. Hépatique (fibrose) Bilan hépatique avant traitement, puis tous les mois (transaminases ++) Risques du Méthotrexate Atteinte des lignées sanguines N.F.S. plaquettes avant traitement, puis chaque semaine pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois Infections avant traitement éliminer un foyer infectieux actif Risque tératogène Biothérapies dans la PR • Quelles sont les cibles potentielles? • Les cellules? Lesquelles? • Les cytokines pro-inflammatoires? Lesquelles? Les biothérapies dans la PR Une meilleure connaissance de la pathogénie de la PR Capillaires Cavité synoviale Ac LT CP A Ag Réaction immunitaire IL-1 IL-6 TNF Enzyme Dégradation articulaire et tissulaire Complément Les traitements biologiques ciblant les cytokines Os Ostéoblastes Ostéoclastes Cellules synoviales Capsule Cartilage IL-8 PGE2 Espace synovial TNF IL-1 IL-6 Neutrophiles Macrophages Chondrocytes Pannus Ostéoblastes Ostéoclastes Os 11 Mécanismes d’action des biothérapies Interaction normale Neutralisation des cytokines Cytokine inflammatoire Anticorps monoclonal Récepteur de cytokine Récepteur soluble Signal inflammatoire Pas de signal Blocage des récepteurs Activation des voies anti-inflammatoires Anticorps monoclonal Récepteur antagoniste Cytokine anti-inflammatoire Signal antiinflammatoire Pas de signal (Suppression des cytokines pro-inflammatoires) Traitements de fond biologique de la PR • 2 stratégies actuellement employées dans le traitement des RIC: • 1) Anti-cytokiniques: TNFα, IL1 et IL6 • 2) Anti-cellulaires: lymphocytes B et T • D’autres stratégies sont en cours de développement. • Uniquement celles avec une AMM en France Traitements de fond biologique de la PR • 2 stratégies • Anti-cytokiniques • Anti TNF alpha : toujours en association avec le MTX+++ • Infliximab : Rémicade®, • Etanercept : Enbrel®, • Adalimumab : Humira®, • Certolizumab : Cimzia®, • Golimumab : simponi® Antagonistes du TNF Deux approches Récepteurs solubles Ac monoclonaux Liaison avec le TNF- Liaison sur et TNF-b (lymphotoxin) Forte affinité TNF- Demi-vie 4-5 jours Etanercept (ENBREL) le TNF- seulement Très forte affinité TNF- Demi-vie variable Infliximab (REMICADE), Adalimumab (HUMIRA) Golimumab (SIMPONI) Certolizumab (CIMZIA) Indications des anti-TNF en rhumatologie • La polyarthrite rhumatoïde • La spondylarthrite ankylosante • Le rhumatisme psoriasique • L’arthrite juvénile idiopathique Caractéristiques de l’Infliximab (Rémicade) souris (site de fixation du TNF) humain (IgG1) • Ac Monoclonal chimérique • Demi-vie:8-9,5 j • Administration IV/6-8 semaines • Association avec le MTX+++ Cellule Immunocompétente cellule cellule TNF inactive inactive activée Cellule Immunocompétente cellule TNF inactive inactive L’efficacité et la sécurité ont été démontrées seulement en association avec le méthotrexate. Initiation selon des critères rigoureux Bilan pré-biothérapie +++ Surveillé rigoureuse par un rhumatologue ou un interniste Réservé aux hôpitaux +++ Identique pour toutes les biothérapies dans les RIC Posologie et mode d’administration Présentation sous la forme d’ampoules à administrer IV en milieu hospitalier +++. Dose de 3 à 5mg/kg à S0, S2, S6, puis toutes les 6 à 8 semaines. En association avec le MTX. Etanercept (ENBREL) Protéine humaine de fusion Comprendre le récepteur du TNF +++ Human p75 TNF receptor dimer Récepteurs TNF Human heavy chain constant region S S Partie Fc d ’une IgG1k S S S S Hinge region Complement binding region Carbohydrate 341 S S 446 Fc Cellule Immunocompétente cellule TNF Étanercept = récepteur soluble inactive inactive L’étanercept ® (Enbrel ) Présentation sous la forme de seringue auto injectable de 50mg d’étanercept 1 injection sous-cutanée 1 fois par semaine au domicile du patient (IDE ou patient). Prescription hospitalière Autres anti-TNFα • Tous les 3 des Anticorps monoclonaux, différence dans la demi-vie et donc dans l’intervalle entre les injections SC +++ • Adalimumab 40mg tous les 14j • Golimumab 50mg tous les mois • Certolizumab pégol 200mg tous les 14j (traitement initial d’attaque) Contre-indications des anti-TNF Infection active non contrôlée aiguë ou chronique, Tuberculose active ou « latente » c’est à dire antécédent tuberculeux non déjà traité par antibiothérapie, dépistage systématique +++ Insuffisance cardiaque modérée à sévère soit des stades 3 ou 4 de la NYHA, Grossesse et allaitement. Cancer de moins de 5 ans Tolérance des anti-TNF Complications • • • • Tuberculose : miliaire, extra pulmonaire,… Infections graves, parfois mortelles, Infections à germes opportunistes, Réactions allergiques notamment à l’infliximab, anticorps anti-infliximab, • Aggravation d’une insuffisance cardiaque • Pas de surrisque de cancer ou de lymphome en dehors de certains cancers cutanés +++. Complications observées sous anti-TNF • INFECTIONS - pyogènes - tuberculose → recommandations - opportunistes • Réactions à l’injection ( locale / générale ) Autres biothérapies dans la PR Traitements de fond biologique de la PR • 2 stratégies • Anti-cytokiniques • Anti-IL6 ou en réalité anti-Récepteur à l’IL6 : en association avec le MTX+++ ou possibilité en monothérapie • tocilizumab : Ro-actemra®, Mécanismes d’action des biothérapies Interaction normale Neutralisation des cytokines Cytokine inflammatoire Anticorps monoclonal Récepteur de cytokine Récepteur soluble Signal inflammatoire Pas de signal Blocage des récepteurs Activation des voies anti-inflammatoires Anticorps monoclonal Récepteur antagoniste Cytokine anti-inflammatoire Signal antiinflammatoire Pas de signal (Suppression des cytokines pro-inflammatoires) IL-6 is Produced by Multiple Cell Types and Is Associated with Numerous Biologic Activities Mesenchymal cells, Endothelial cells Monocytes/ macrophages fibroblasts/ synoviocytes T-cell activation IL-6 Hepatocytes Acute-phase response Hepcidin, CRP ↓ CYP450 Maturation of megakaryocytes B-cells Osteoclast activation Bone resorption Thrombocytosis Auto-antibodies (RF) Hyper--globulinemia Anti IL6 Tocilizumab (Ro-ACTEMRA) • • • • • Ac monoclonal humain Anti-Récepteur de l’IL6 Voie IV en milieu hospitalier tous les mois AMM dans la PR uniquement à ce jour Également un screening rigoureux avant sa mise en place. tocilizumab MRA IL-6 MRA sIL-6R MRA IL-6R Cell Membrane gp130 Cellular Activation Signalling Blocked Tolérance • • • • • Risque infectieux Surveillance profil lipidique Surveillance bilan hépatique Neutrophiles+++ Pas de risque néoplasique Traitements de fond biologique de la PR • 2 stratégies • Anti-cytokiniques • Anti-IL1 • Voie de développement des anti-IL1: • Goutte • Maladie auto inflammatoire (maladie de Still…) L’anti-IL1 • Anakinra : Kineret® • Analogue de l’antagoniste humain du récepteur de l’IL1 (IL1-RA) • Administration : 100 mg en S/C • Tous les jours • AMM : PR • En association au MTX • Bonne tolérance mais peu employé dans la PR… Mécanismes d’action des biothérapies Interaction normale Neutralisation des cytokines Cytokine inflammatoire Anticorps monoclonal Récepteur de cytokine Récepteur soluble Signal inflammatoire Pas de signal Blocage des récepteurs Activation des voies anti-inflammatoires Anticorps monoclonal Récepteur antagoniste Cytokine anti-inflammatoire Signal antiinflammatoire Pas de signal (Suppression des cytokines pro-inflammatoires) Traitements de fond biologique de la PR • 2 stratégies • Anti-cellulaire : anti-lymphocyte T par le biais du CTL-A4 • Abatacept (orencia) Contre-indications principales • Grossesse • Infection active. • Utilisation en association avec un inhibiteur du TNF (augmentation du risque d'infections graves). Effets indésirables principaux • Céphalées, nausées: fréquent. • Infections pouvant être graves. • Réactions liées à la perfusion (p. ex. céphalées, vertiges, élévation de la pression artérielle). Modulation de la co-stimulation des lymphocytes T Mode d’administration: 1 perfusion mensuelle en HJ LT naïf Orencia B Protéine de fusion entre CTLA4 soluble et partie Fc D’une IgG Réduction des cytokines inflammatoires Abatacept Traitements de fond biologique de la PR • 2 stratégies • Anti-cellulaire : anti-lymphocyte B par le biais du CD20 • Rituximab (Mabthera) Anticorps monoclonal inhibant spécifiquement le récepteur CD20 des lymphocytes B Mode d’administration: 2 perfusions de 1g à 14j d’intervalle Rituximab •Anticorps anti-CD20 ciblant le lymphocyte B •Prémédication nécessaire pour éviter les réactions allergiques •(corticoïdes, paracétamol, antihistaminiques) •2 cures en 15 jours • CI: - Insuffisance cardiaque sévère ou maladie cardiovasculaire sévère non contrôlée - Infections sévères, chroniques et/ou récidivantes (bactériennes, virales) - (ATCD de Cancer solide <5 ans (CRI)) • Tolérance: - Réactions aiguës à la perfusion - Infections: légère augmentation de la fréquence des infections graves - Pas de réactivation tuberculose ou virale, pas d’infections opportunistes - Pas d’augmentation du risque de néoplasie Biothérapies : coût annuel - Infliximab : 9000 € / an (3 mg / kg ; 60 kg) - Etanercept : 13 000 €/ an (50 mg / sem) - Adalimumab : 13 600 € / an (40 mg / 14 jours) - Rituximab : 11 280 € (retraitement en moyenne tous les 9 mois), 5655 € pour 1 traitement (2 perf) - Abatacept : 15 000 € / an (10 mg / kg ; 60 kg) Le concept de spondyloarthrite SpA JUVENILES SAPHO SPONDYLARTHRITE ANKYLOSANTE SPONDYLOARTHRITES SpA INDIFFERENCIEES RHUMATISME DES ENTEROCOLOPATHIES RHUMATISME PSORIASIQUE ARTHRITES REACTIONNELLES Traitements médicamenteux des spondyloarthrites • En fonction de l’atteinte prédominante axiale ou périphérique • Axiale = AINS (au moins 2 pendant 4 semaines) • Périphérique = AINS + traitement(s) de fond non biologique (SLZ+++) + infiltration • Si persistance d’une activité importante de la maladie (BASDAI, NAG, NAD, ASDAS) alors discussion autour de l’introduction d’un agent anti-TNF. Spondylarthrite Ankylosante et rhumatisme psoriasique • Uniquement les anti-TNF suivants • Pas d’association avec le MTX +++ • Infliximab : Rémicade®, • Etanercept : Enbrel®, • Adalimumab : Humira®, • Golimumab : simponi® Mise en place et tolérance • Screening identique avant leur introduction • Données de tolérance identique En conclusion • Biothérapies à prescription hospitalière • Pas en première intention à l’heure actuelle que ce soit dans la PR, la SA ou le RP. • Leur prescription n’est pas exceptionnelle mais pas non plus systématique. • D’autres thérapeutiques actuellement en développement avec les anti-IL17, les antiIL12/23…le denosumab+++