Axe 1- Facteurs de risque - Institut National Du Cancer
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Programme d’Actions Intégrées de Recherche – Cancer du Pancréas (PAIR Pancréas) AXE EPIDÉMIOLOGIE-GENETIQUE MC BOUTRON-RUAULT, V REBOURS, B BRESSAC-de PAILLERETS, N SOUFIR Le cancer du pancréas: augmentation d’incidence préoccupante aux US Cancer Res - 2014 74(11); 2913–21 Le cancer du pancréas: augmentation d’incidence préoccupante en EU Annals of Oncology, 2014 More deaths from pancreatic cancer than breast cancer in the EU by 2017. Ferlay J et al, Acta Oncologica 2016 Causes de cancer du pancréas Complexes, relations gènes-environnement Facteurs génétiques rares (Familles) 2% HPC BRCA2, BRCA1 CDKN2A ATM 90% Sporadiques 8% formes familiales CaPaFa STK11 MLH1, MSH2, MSH6 APC PALB2 PRSS1 Facteurs génétiques fréquents CFTR Axe 1- Facteurs de risque - Facteurs protecteurs Etat des lieux TABAC 20% Facteurs Génétiques Connus 10% Cancer du Pancréas Tabac et risque de cancer du pancréas 2 679 témoins, 905 cancers du pancréas Anderson et al. Am J Gastroenterol 2012 Axe 1- Facteurs de risque - Facteurs protecteurs Etat des lieux TABAC 20% Facteurs Génétiques Connus 10% Cancer du Pancréas Axe 1- Facteurs de risque - Facteurs protecteurs Etat des lieux TABAC 20% Facteurs Génétiques Connus 10% Les facteurs établis n’expliquent qu’une faible proportion des CP Cancer du Pancréas Axe 1- Facteurs de risque - Facteurs protecteurs Etat des lieux TABAC 20% Facteurs Génétiques Connus 10% Les facteurs établis n’expliquent qu’une faible proportion des CP Cancer du Pancréas Et n’expliquent pas l’augmentation d’incidence Axe 1- Facteurs de risque - Facteurs protecteurs Etat des lieux TABAC 20% Facteurs Génétiques Connus 10% OBESITE DIABETE Part attribuable ? Cancer du Pancréas Obésité et risque de cancer du pancréas 900,000 Nord-Américains suivis 16 ans Risque de décès par cancer chez les obèses NEJM, Callee EE, 2003 Homme Femme Diabète et risque de cancer du pancréas British Journal of Cancer 2008 RR estimé 1,94 (1,53-2,46) Axe 1- Facteurs de risque - Facteurs protecteurs Etat des lieux TABAC 20% Facteurs Génétiques Connus 10% OBESITE DIABETE Part attribuable ? Cancer du Pancréas Autres facteurs? Axe 1- Facteurs de risque - Facteurs protecteurs Etat des lieux TABAC 20% Facteurs Génétiques Connus 10% OBESITE DIABETE Part attribuable ? Cancer du Pancréas Des questions en suspens -H Pylori -Groupes sanguins A et B -Alcool -Métaux lourds : plomb, arsenic… -Parodontite -Microbiote -Protéines animales Helicobacter pylori et risque de cancer du pancréas meta-analyse Schulte A et al, Cancer Causes and Control 2015 Axe 1 : D’autres facteurs de risque à explorer fruits et légumes Cancer du Pancréas Activité physique Hormones et reproduction Allergie Asthme Vitamine D Anti oxydants: Sélénium, vit E… Médicaments Statines Metformine Pharmacoépidémiologie et cancer du pancréas l’exemple de la Metformine Common Pharmaceutical Agents and Proposed Mechanisms in Pancreatic Cancer Aspirin Protective Inhibit COX-1/COX-2 Modulate NFkB or STAT3 pathway Metformin Protective Lower insulin/IGF-1 levels Activate AMPK which inactivates mTOR pathway Statins Protective Prevent synthesis of mevalonic acid, which then activates small G proteins–Ras, Rho, and Rac Bisphosphonates Protective Interfere with RAS and Rho pathways Inhibit tumor educated macrophages β-Blockers Protective Block cAMP-dependent intracellular signaling and release of EGF Block PKA-dependent release of VEGF DPP-4 inhibitors Cancer promoting Stimulate pancreatic β-cells to release insulin, resulting in increased α- and β-cell mass Amin S et al, Gut and Liver 2016 Adapté de Motoo et al Meta analyse 2013 OR ajusté 0,76; IC 95% 0,57 – 1,03) Axe 1: Mettre en évidence des facteurs de risque épidémiologiques et environnementaux • Etudes de grande taille, de préférence études prospectives : facteurs de risque nutritionnels et environnementaux • Mieux définir la part attribuable aux facteurs de risque connus et leurs interactions avec d’autres facteurs de risque • Développer des projets dans des axes novateurs • • • • Associations morbides pour identifier de nouveaux mécanismes Spécificités selon le sexe (rôle des hormones par ex) Rôle potentiel du microbiote buccal et fécal et de leur modulation Etudes de pharmaco-épidémiologie pour mettre en évidence des traitements associés ( en + ou -) au risque de cancer du pancréas Axe 2: Facteurs génétiques et cancer du pancréas Où en sommes nous ? Comment progresser ? Adapted from Manolio T et al. Nature 2009. Axe 2: Facteurs génétiques et cancer du pancréas Où en sommes nous ? 1- Peu de connaissances sur les gènes en cause => « Héritabilité » manquante importante • • • • 80% des gènes non identifiés dans formes familiales 95% des gènes non identifiés dans les formes sporadiques Très peu de SNPs dans les formes sporadiques OR en général faible dans les formes sporadiques mais poids des variants rares mal connu 2- Peu d’études d’interaction gènes-environnement Axe 2: Facteurs génétiques et cancer du pancréas Comment progresser ? A. Identifier des gènes à effet fort dans les formes familiales B. Parfaire l’étude des gènes connus impliqués dans la prédisposition au cancer du pancréas: facteurs modificateurs? C. Identifier de nouveaux gènes à effets faible ou modéré D. Développer des études d’interaction gène-environnement E. Evaluer l’impact des nouveaux marqueurs génétiques en pratique clinique et dans le dépistage du CP A- Gènes à effet fort dans les formes familiales pistes de recherche - Une dizaine de gènes majeurs déjà identifiés mais 80 % des formes familiales n’ont pas de gène connu: - Que préconiser ? - Utilisation de cohortes de familles de CaPaFa (base nationale et collaborations internationales) et études cas-témoin - Collections génétiquement enrichies de formes familiales de cancer du pancréas - Stratégie: séquençage d’exome, séquençage de génome - Analyse bioinformatique, études de ségrégation, de réplication… - Gènes candidats ? Gènes de la pancréatique chronique, gènes impliqués dans le diabète, l’obésité, la mucoviscidose, autres: genèse des TIPMP (GNAS…. …) B. Parfaire l’étude des gènes déjà connus 1. Gènes impliqués dans la susceptibilité au CP Panel de gènes dédiés (ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, STK11, …) 2. Autres gènes impliqués dans la prédisposition au cancer (TP53…une centaine au total..) Comment? • Etudes de ségrégation familiale • Etudes de sib-pairs pour identification de gènes modificateurs • Cohorte de sujets avec mutation pour optimiser le dépistage précoce • Collaborations entre équipes spécialisées dans la connaissance de certains gènes C. Identifier de nouveaux gènes à effet faible ou modéré GWAS • Puces de gènes candidats • « Tout génome » • Nécessité de grosses cohortes (BaCap…) • Nécessité de bons contrôles appariés Etude de Sib-pairs pour les gènes majeurs et les modificateurs D- Etudes gènes-environnement • Nécessité de grandes populations : consortium d’études prospectives, études cas-témoin de grande taille • Etude de sib-pairs de gènes majeurs pour étudier l’interaction avec des facteurs environnementaux • Interactions gènes-environnement dans les formes sporadiques avec les principaux facteurs de risque (tabac, diabète, obésité, polluants etc…) et études épigénétiques Axe 2: Génétique et Interactions gènes-environnement Conclusion • Identifier des gènes à effet fort dans les formes familiales • Identifier de nouveaux gènes à effet faible ou modéré • Etudes de pharmaco-génétique • Etudes d’interaction gène-environnement et épigénétiques pour identifier les mécanismes et les populations à risque combiné De la génétique aux populations à risque Impact des nouveaux marqueurs en pratique clinique et dans le dépistage du CP • Consortium • Etudes prospectives de sujets à risque • Collaboration avec les services d’imagerie: IRM, échoendo, cholangiographie… Axe 3 : Cancer du pancréas : Qui dépister? Gut 2013;62:339–347 Les candidats au dépistage •CaPaFa ( au minimum 2 cancers au 1er degré): TOUT Parent au 1er degré d’un cas index •Tout patient avec un syndrome de Peutz–Jeghers •Tout porteur d’une mutation de p16, BRCA2 ou syndrome de Lynch avec ≥1 cas de cancer du pancréas dans sa famille Intérêt de la consultation d’onco-génétique +++ Axe 3 : Le dépistage permet-il un diagnostic précoce ? Problèmes 1. Spécificité des examens d’imagerie ? 2. Améliore-t-on les chances de guérison ? 3. Anxiogène 4. Chirurgie « prophylactique » : ça n’est pas rien… Axe 3 : Cancer du pancréas : Efficacité du dépistage • Résultats du dépistage: 1,3 à 50% !! • Lésions: PanIN-2, TIPMP, adénocarcinome !! Axe 3 : Quel bilan? Gut 2013;62:339–347 •Pas de consensus quant à l’âge de début du programme de surveillance • 40 ans • 10 ans avant le cas index •Bilan initial : IRM et EUS • Des opérateurs formés • Des IRM de qualité: séquences de diffusion, Wirsungo-IRM Axe 3 : Quel suivi? •Intervalle entre 2 examens non consensuel • Dépistage annuel • EUS et IRM Gut 2013;62:339–347 •Pas de consensus quant aux indications opératoires • Toutes les TIPMP? • Seulement en cas de signes d’inquiétude: nodule mural, taille ? • Que faire en cas de TIPMP floride Beaucoup de questions en suspens +++ Prise en charge dans des centres experts Axe 3: dépistage dans les populations à risque Conclusion • Développer et valider les outils diagnostiques de dépistage non invasifs sur des populations à haut risque – Imagerie (IRM+++ ) – Biomarqueurs • Etude coût économique du dépistage Conclusions 3 Axes de recherche 1- Mettre en évidence des facteurs de risque épidémiologiques et environnementaux AXE 1 Environnement 2- Génétique et Interactions gènesenvironnement AXE 3 AXE 2 Dépistage Génétique 3- Dépistage dans les populations à risque Conclusion Travaux spécifiques à chaque axe Axe 1: facteurs de risque épidémiologiques et environnementaux Axe 2: identification de gènes Axe 3: dépistage dans les populations à risque Travaux combinant ces axes: Etudes gènes-environnement (axes 1 et 2) Identification de gènes de prédisposition et optimisation du dépistage dans ces populations à haut risque (axes 2 et 3) Outils communs : Etudes de grande taille, de préférence études prospectives pour l’étude non biaisée des facteurs de risque nutritionnels et environnementaux Aspects novateurs : pharmacoépidémiologie et pharmacogénétique, épigénétique, nouvelles pistes étiologiques par approches de comorbidités plus d’informations sur e-cancer.fr Institut national du cancer ● 52, avenue André Morizet ● 92513 Boulogne-Billancourt Cedex ● France ● Tél. +33 (0) 1 41 10 50 00 ● e-cancer.fr
