Synopsis de l`étude

150804_Synopsis_FR_Adendom_v1.0
DOC43_Protocol ME_EN_v1.0 05-09-2014
French Breast Cancer Intergroup-UNICANCER (UCBG)
Protocol n°UC-0140/1505
Id-RCB n°: 2015-A005528-41
Etude multicentrique prospective évaluant l’impact du test
génomique EndoPredict® (EPClin) sur la décision partagée
d’un traitement par chimiothérapie adjuvante chez les
patientes présentant un cancer du sein localisé RE-positif,
Her2-négatif pour lequel l’indication d’une chimiothérapie
est incertaine selon les critères standards.
Titre abrégé: ADENDOM (ADJUVANT EPCLIN DECISION MAKING)
SYNOPSIS
Version n°1.0 – 04 Août 2015
VERSION N° - DATE VERSION
PROTOCOLE INITIAL V1.0 – 04 Août 2015
INVESTIGATEURS
COORDONNATEURS
Pr Frédérique Penault-Llorca
Centre Jean Perrin
58, rue Montalembert BP 392 - 63011 Clermont-Ferrand, FRANCE
Tél: [phone] - Fax: [phone]
Email: [e-mail]
Dr Suzette DELALOGE
Gustave Roussy
114, rue Édouard-Vaillant - 94805 Villejuif Cedex -France
Tél: [phone] - Fax: + 33 (0)1 42 11 52 74
Email: [e-mail]
PROMOTEUR
UNICANCER
101, rue de Tolbiac
75654 Paris Cedex 13 (France)
Tél: + 33 (0)1 44 23 04 04 – Fax: + 33 (0)1 44 23 55 69

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SYNOPSIS – PROTOCOL N°UC-0140/1505
A) TRIAL IDENTIFICATION
P
ROMOTEUR
–
N
°
PROTOCOLE
:
PACS14-UC-0140/1505
VERSION (NR & DATE): V1.0 – 04 AOUT 2015
T
ITRE
: Etude multicentrique prospective évaluant l’impact du test génomique EndoPredict®
(EPClin) sur la décision partagée d’un traitement par chimiothérapie adjuvante chez les patientes
présentant un cancer du sein localisé RE-positif, Her2-
négatif pour lequel l’indication d’une
chimiothérapie est incertaine selon les critères standards.
T
ITRE ABRÉGÉ
:
ADENDOM
(ADJUVANT
EPCLIN
DECISION
MAKING)
I
NVESTIGATEURS COORDONNATEURS
:
PR FREDERIQUE PENAULT-LLORCA, CENTRE JEAN PERRIN, CLERMONT FERRAND, FRANCE
DR SUZETTE DELALOGE, GUSTAVE ROUSSY, VILLEJUIF, FRANCE
N
OMBRE DE CENTRES PARTICIPANTS
: 40
NOMBRE DE PATIENTES: 200
B) IDENTIFICATION PROMOTEUR
N
OM
: UNICANCER
C
ONTACT
:
LEMONNIER
J
EROME
Chef de projets
R&D UNICANCER - 101, rue de Tolbiac - 75654 Paris Cedex 13 (France)
Tél: [phone]
Fax: + 33 (0)1 44 23 04 69
Email : [e-mail]
C) INFORMATIONS GENERALES
I
NDICATION
:
patiente ayant un cancer du sein localisé, opéré, N0 ou pN1mi, ER-positif, Her2-
négatif avec une indication de chimiothérapie incertaine selon les critères standards.
M
ETHODOLOGIE
: Etude interventionnelle, multicentres, non randomisée, testant l’utilité clinique
d’un test génomique sur l’impact décisionnel d’une chimiothérapie adjuvante.
O
BJECTIF PRIMAIRE
: Evaluer l’utilité clinique du test génomique EPclin définie comme l’impact sur
la décision de traitement adjuvant chez les patientes ayant un cancer du sein ER-positif, Her2-
négatif avec indication incertaine d’une chimiothérapie.

Tumor Group
UNICANCER: UCBG
Protocol n°: UC
-0140/1505
Id
-RCB n°: 2015-A00528-41
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DOC43_Protocol ME_EN_v1.0 05-09-2014
O
BJECTIFS
S
ECONDAIRES
:
- Evaluer les conséquences chez le patient en termes de niveau d’anxiété, détresse et
satisfaction à chaque étape (de l’étape d’identification jusqu’à la fin du suivi).
- Déterminer les raisons de décisions finales discordantes lorsqu’elles se produisent.
- Evaluer la faisabilité de la centralisation du test génomique en terme de
temps de
réalisation.
- Evaluer les différences entre la lecture locale et centralisée de RE, RP, Her2 et Ki67.
CRITERES D’INCLUSION:
1/ Age ≥ 18 ans,
2/ Statut de performance 0 ou 1 (selon les critères OMS),
3/ Patient ayant un cancer du sein invasif, nouvellement diagnostiqué, unilatéral, localisé,
confirmé histologiquement
Note: Les tumeurs multicentriques/multifocales sont autorisées si un maximum de 3 lésions
sont présentes et toutes sont ER > 10% ou Allred ≥ 4, Her2-negative (EPclin sera effectué
sur la lésion la plus large)
4/ Cancer du sein opéré, incluant la résection complète de la tumeur et un curage axillaire
adéquate.
5/ Disponibilité du matériel tumoral à la chirurgie (fixation formol et inclus en paraffine) pour
réalisation du test EPclin
6/ ER-positif par immunohistochimie (>10% de cellules marquées ou score Allred ≥4)
7/ HER2-négatif by par immunohistochimie (score 0 or 1+) et/ou Fish/Cish
8/ Sans envahissement ganglionnaire ou pN1mi (biopsie du ganglion sentinelle ou curage
axillaire)
9/ Ratio toxicité/bénéfice d’une chimiothérapie qualifié d’incertain. Correspondant aux situations
suivantes :
• histologie lobulaire
• Ou grade II
• Ou grade III et pT < 2cm
10/ Fonctions rénale, hépatique et hématologique adéquates
11/ Engagement et capacité à respecter le calendrier de l’étude, ainsi que le résultat du test et la
décision finale de chimiothérapie.
12/ Consentement éclairé signé et couverture par l’assurance maladie

Tumor Group
UNICANCER: UCBG
Protocol n°: UC
-0140/1505
Id
-RCB n°: 2015-A00528-41
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CRITERES DE NON-INCLUSION:
1/ Cancer du sein non opérable, bilatéral, localement avancé, T4 ou métastatique
2/ Envahissement ganglionnaire (excepté pN0i+ or pN1mi)
3/ Surexpression de HER2 (3+ par immunohistochimie ou amplification FISH/SISH/CISH)
4/ Antécédent de cancer dans les 5 ans précédents sauf un épithélioma basocellulaire cutané, un
carcinome à cellules squameuses de la peau ou un épithélioma in situ du
col utérin idéalement
traités.
5/ Antécédent de traitement local ou systémique pour le cancer du sein actuel.
6/ Mutation BRCA1/2 ou TP53 documentée
7/ Traitement hormonal substitutif (THS) arrêté moins de 2 semaines avant la chirurgie.
8/ Personne dans l’incapacité de donner son consentement
CRITERE D’EVALUATION PRIMAIRE:
Pourcentage de changement entre la décision initiale d’une chimiothérapie et la décision finale
(oui/non)
CRITERES D’EVALUATIONS SECONDAIRES:
- Scores aux questionnaires portant sur le niveau d’anxiété (STAI-state
et thermomètre de
détresse) et la satisfaction (SAT-32)
au cours des étapes (de la phase d’identification
jusqu’au suivi final).
- Nombre de changements de décision selon les résultats du test, raisons des
médecins et
patients de ne pas suivre les recommandations du test.
- Temps de réalisation du test centralisé entre la prescription et le résultat (% < 10 jours).
- Revue centralisée de RH, Her2, Ki67.
Une comparaison avec les données locales sera
faite.

Tumor Group
UNICANCER: UCBG
Protocol n°: UC
-0140/1505
Id
-RCB n°: 2015-A00528-41
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D) PLAN D’ANALYSE STATISTIQUE
N
OMBRE DE PATIENTS REQUIS
:
Parmi les patientes ayant un cancer du sein ER-positif, HER2-négatif,
sans envahissement
ganglionnaire ou pN1mi, le score EPclin classifie la tumeur à haut risque dans 55-
65% des
patientes. Nous considérons que ce taux est environ le même dans la population que nous
allons
inclure pour laquelle la plupart des patientes auront un
grade II, T1 / T2, et sans envahissement
ganglionnaire. La prise de décision est dans cette situation très hétérogène dans les centres en
France (Fekih et al). Le taux attendu de changement de stratégie de la chimiothérapie
devrait être
au moins égal à 30%-
40%. Ce pourcentage est en conformité avec les publications précédentes,
qui estiment que 30% des patientes auront une reclassification de
leur chimiothérapie dans les
deux sens (chimiothérapie non décidée, mais prescrite après le test EPc
lin ou chimiothérapie
prévue mais ignorée après le test EPclin).
Un plan de Fleming à 5 étapes est prévu, en considérant qu’un
taux de 15% ou moins de
changement est inacceptable (faible utilité clinique). La limite supérieure est fixée
à 30%, mais ne
seront pas utilisés pour arrêter l'étude (parce que nous avons l'intention d'obtenir un petit écart-type
du taux de réponse en cas de succès). Une telle conception nécessite 113 patientes si un design
en une seule étape est utilisée (α unilatérale = 2,5% et β = 1%) (logiciel NpII, Y. De Rycke, Kramar
A., Institut Curie 1999). Pour obtenir une précision absolue à moins de 7% autour du taux final
de
changement, au moins 170 inclusions sont nécessaires. P
our compenser la perte de l'information
(biopsie non informative...), ou autre, nous proposons d'inclure un total de 200 patientes.
A chaque étape, 40 patientes seront comptabilisées. Les limites
de rejet basses sont fixées par des
calculs: aucune à la première étape, 9 ou moins à la deuxième étape (80 inclusions), 19 à l'étape 3,
29 à l'étape 4 et 40 à l'étape 5.
Deux types d’arrêts de protocole sont donc possibles:
- Un arrêt anticipé si le taux de change se trouve être inférieure à 15%
- Un arrêt à 200 patientes incluses avec une estimation du taux de changement de stratégie.
ANALYSES
S
TATISTIQUES
:
CARACTERISTIQUES DE LA POPULATION:
Les patientes seront décrites selon les caractéristiques cliniques principales. Le nombre de
données manquantes sera évalué, éventuellement par sous-groupe.
CRITERE PRINCIPAL D’EVALUATION:
Pendant les inclusions dans la conception par étapes de Fleming, le pourcentage de
changements
de décisions de traitement sera calculé sur les patientes pour lesquelles la biopsie sera informative
et calculé après la fin de chaque groupe de 40 patients.
Si le protocole n’est pas arrêté prématurément, le taux final sera calculé sur toutes les patiente
s et
l'IC à 95% sera calculé.
OBJECTIFS SECONDAIRES:
Ils seront évalués uniquement si le protocole n’est pas arrêté prématurément. Les s
tatistiques
décriront les taux (%) pour chaque critère d'évaluation secondaire.
Les taux seront également
calculés en fonction des différents changements de décision (chimiothérapie
ajouté ou abandonné).
L'analyse de la compliance sera effectuée par centre d’investigation. L’évaluation de l'impact
du
score EPclin sur les décisions de changement sera également évaluée à des fins de recherche.
Les facteurs cliniques prédictifs de changements de décision seront aussi étudiés, d'abord par
une
analyse univariée, puis en utilisant une régression logistique.