30/11/2015 CHABERT Julie DFGSM3 CR : Julie Chapon

IMMUNOPATHOLOGIE ET IMMUNOINTERVENTION – Biothérapie cellulaire
30/11/2015
CHABERT Julie DFGSM3
CR : Julie Chapon
Immunopathologie et Immunointervention
Pr. Olive
14 pages
Biothérapie cellulaire
L'objectif de ce cours est d'aborder le sujet des thérapies sous l'angle cellulaire, particulièrement dans le cadre
du cancer. Nous verrons quelles sont les thérapies cellulaires existantes, utilisées, et celles qui sont en train
d'émerger. Nous nous attarderont sur les anticorps puisque certaines thérapies combinent des anticorps.
A. Introduction
Les biothérapies sont centrées sur les leucémies et les lymphomes car il s'agit du prototype des
pathologies qui a apporté le plus de connaissances dans le domaine des biothérapies.
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Plan
A. Introduction
B. D'un point de vue biologique
C. D'un point de vue immunologique
I. Rappel sur les lymphocytes T
II. Rappel sur les anticorps
D. Réflexions pour le développement de biothérapies
I. Preuves d'un contrôle immun et identification des cibles immunes dans le cancer
II. Immunité adaptative
E. Immunothérapies fréquemment utilisées et leurs objectifs
F. Médicaments et vaccins
G. Antigènes associés aux Tumeurs (TAA)et Antigènes Spécifiques de Tumeurs (TSA)
I. Antigènes spécifiques de tumeurs (TSA)
II. Antigènes associés aux tumeurs (TAA) : non spécifiques de tumeurs.

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Le terme de « biothérapie » peut être abordé de deux façons :
•Outils issus de la biologie : les anticorps sont un bon exemple, les thérapies cellulaires…
•Traitements affectant la biologie de l'individu. La différence est subtile, puisque le but final dans
l'utilisation d'outils issus de la biologie est de modifier la biologie du patient pour l'aider à éliminer un
cancer, un agent pathogène, une maladie auto-immune…
En fait, c'est un ensemble d'agents, qui sont des produits chimiques ou des facteurs de croissance (ex :
cytokines) qui vont modifier le système immunitaire (SI) du patient et surtout sa tumeur pour la rendre
plus visible et vulnérable face au SI. La classe de ces traitements qui est la plus connue est celle des
IMIDs : les immunomodulateurs, qui sont des traitements établis utilisés dans certaines formes de
lymphomes et leucémies.
D'autres traitements des leucémies et lymphomes existent :
•Chimiothérapie et radiothérapie : traitements standards, de base contre les leucémies, et tout ce qui va
être mis en place par ailleurs (thérapie cellulaire, anticorps) fera partie des traitements dits adjuvants (ils
complètent le traitement initial).
•Inhibiteurs de kinases : cette approche permet d'agir sur les voies métaboliques qui sont modifiées dans
les cancers. Il s'agit également d'un traitement standard des pathologies tumorales.
Tout le reste correspond à de la biothérapie cellulaire pure :
•Les transplantations de cellules souches de moelle osseuse : il s'agit du traitement le plus ancien (années
1980) et abouti, réalisé quasi-quotidiennement dans les hôpitaux spécialisés (#IPC). Le donneur est le
plus souvent intra-familial avec la fratrie et dans certains cas les parents. Dans ce contexte de
biothérapie cellulaire, on utilisera plus particulièrement les lymphocytes du greffon pour obtenir un effet
anti-tumoral.
Ex : Dans le cas de leucémies myéloblastiques, les plus graves chez l'adulte, environ un patient sur
deux bénéficiera de cette biothérapie cellulaire par transplantation, qui constitue donc un standard
pour le traitement de ce type de pathologie.
•Donor-lymphocyte infusion (injection de lymphocytes d'un donneur) : au lieu d'utiliser les cellules
souches, on va dans ce cas prendre directement les cellules lymphocytaires pour obtenir l'effet anti-
tumoral. Cette technique est notamment intéressante pour les patients à risque de rejet.
•Les anticorps monoclonaux (détaillés dans un autre cours)
La plupart des traitements présentés sur la figure ci-dessus sont des des standards thérapeutiques mais certains
sont encore en cours de recherche.
•Immunothérapie spécifique active : cette voie est toujours en recherche, on ne sait pas si l'on peut
utiliser cette stratégie, qui n'est pas encore aboutie (la diapo date de 1999).
•Tous les immuno-modulateurs non-cellulaires, non-anticorps utilisés dans ce contexte de cancérologie :
interférons α, trétinoïne.
Tout ce qui a pour but de modifier le SI est largement utilisé à l'heure actuelle et l'on abordera plus loin
une stratégie à mi-chemin entre cellules et anticorps : CAR, ainsi que le cas des vaccinations.
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B. Du point de vue biologique
Le but des deux figures suivantes est de se positionner de façon logique dans l'évolution de la médecine
actuelle et de la façon dont on intègre ces différentes stratégies.
La figure de gauche ci-dessous correspond à ce que l'on croyait basé sur les données de biologie
cellulaire avec ce que Weinberg appelait les « piliers » du cancer. A l'instar des piliers de la loi dans une
religion, ces piliers donneraient accès à l'ensemble des connaissances sur le cancer et toutes les stratégies
thérapeutiques devraient se faire autour de ces piliers, il n'y aurait rien d'autre par ailleurs. Ceci est une réalité :
la plupart de ces axes sont des axes importants, ils sont ciblés par des thérapies essentiellement biochimiques.
Depuis 2011, ce modèle s'élargit avec des piliers de plus en plus nombreux : on réalise que l'environnement
d'un cancer est important, il comporte le SI, c'est pourquoi de nouveaux axes ayant trait au SI ont été
développés. La date n'est pas fortuite : 2011 est l'année où le premier anticorps dirigé contre les molécules de
co-signalisation, l'anti-CTLA4, a été accepté comme médicament dans le mélanome.
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Hanahan and Weinberg, Cell, 2000
2011

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La figure ci-contre permet de positionner les
différents acteurs dans le cancer. L'environnement
tumoral est essentiel à prendre en compte.
Il comporte des cellules immunes, qui sont au
contact des cellules tumorales dans l'immense majorité
des cas (parfois elles sont plus en dehors et le cas
typique est celui du cancer du pancréas). Leur présence
dans le lit tumoral constitue un avantage
thérapeutique : on pourrait agir sur elles à des fins anti-
tumorales.
On considère à l'heure actuelle que les lymphocytes T et leurs sous-types sont importants comme acteurs
cellulaires de biothérapie. L'immunité innée est également à prendre en compte : NK, lymphocytes T γδ,
monocytes/macrophages… Ainsi, la notion de biothérapie cellulaire s'est élargie pour aller au-delà des acteurs
classiques comme le LT, avec d'autres acteurs au moins aussi importants dans certaines circonstances.
C. D'un point de vue immunologique
I. Rappel sur les lymphocytes T
On va maintenant étudier le fonctionnement du phénomène de reconnaissance ainsi que ce qui est
nécessaire à la mise en place de biothérapies cellulaires en utilisant un récepteur T.
Un récepteur T va reconnaître son peptide antigénique associé au HLA à la surface d'une cellule, à l'aide
d'un système de co-récepteurs (CD4 ou CD8 selon le HLA, classe II ou I, qu'il va reconnaître). La notion
minimale acquise de ces simples données de biologie est que l'on peut utiliser le gène du récepteur T pour le
mettre dans un état d'excitation et si on le transfecte/transduit (chaîne alpha et bêta) dans une autre cellule hôte
lymphocytaire, on peut donner à celle-ci la capacité de combattre l'antigène concerné. Donc le module
génétique par lui-même suffit à conférer la reconnaissance, ce qui est une notion importante dans l'approche
génétique des biothérapies.
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Par ailleurs, si l'on veut que la réponse, indépendamment de la reconnaissance par TCR, soit assez
efficace pour activer la production de cytokines et une prolifération, il y a besoin de ce que l'on appelle un co-
signal, avec l'intervention de molécules de co-signalisation dont le prototype est le CD28. CD28 est une
molécule d'adhésion qui, par l'intermédiaire de ses ligands B7.1 et B7.2, va compléter les signaux passant par le
récepteur T pour aboutir à une fonction immune complète.
Avec ces bases, on peut imaginer des thérapies cellulaires par complémentation de cellules en les transfectant
avec des constructions récepteur T/molécules de co-signalisation.
La fonction lymphocytaire comprend toujours trois phases :
•Tout d'abord, l'activation de la cellule naïve ;
•Puis la différenciation en cellule effectrice et sa prolifération clonale, grâce à des cytokines ;
•Enfin, la dernière étape, qui est utilisée dans les biothérapies cellulaires est celle de la reconnaissance,
conférée par le récepteur T, pour avoir éventuellement une action cytotoxique et produire des cytokines.
Il y a une interaction entre la cellule et sa cible par des molécules d'adhésion standards de la famille des
intégrines.
Les biothérapies cellulaires vont avoir pour but d'apporter du matériel génétique aux cellules afin de mimer
l'action de la troisième étape.
II. Rappel sur les anticorps (AC)
La caractéristique de fonctionnement d'un AC est la
reconnaissance d'un antigène, qui dans ce cas peut être un
peptide, une protéine, un lipide, un sucre, de l'ADN… Sa
partie constante Fc est dotée d'une capacité à recruter et
activer des cellules de l'immunité innée ou bien la voie du
complément. Dans un AC il y a donc deux modules
génétiques :
•Le fragment Fab (variable) voit l'antigène
•Le fragment Fc (constant) donne les fonctions par
procuration (action via d'autres cellules) ou par
activation du complément.
Sur le plan génétique, ce qui va nous intéresser sera d'obtenir le site du transcrit Fab afin de réaliser des
gènes chimères qu'on va transfecter/transduire dans des lymphocytes T.
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