LEUCEMIES AIGUËS ET EXPOSITION(S) PROFESSIONNELLE(S) A DES AGENTS TOXIQUES Investigateur et coordonnateur principal : Dr François EISINGER SOMMAIRE I. CONTEXTE GÉNÉRAL DE L'ÉTUDE.................................................................................................4 1. Physiopathogénie générale .................................................................................................. 4 2. Epidémiologie des leucémies aiguës..................................................................................... 6 2.1. Incidence................................................................................................................. 6 2.2. Mortalité................................................................................................................... 7 2.3. Facteurs de risque des leucémies aiguës ................................................................... 7 II. OBJECTIF DU PROJET .............................................................................................................13 III. HYPOTHÈSES ET/OU PROBLÈMES AUXQUELS LE PROJET SOUHAITE RÉPONDRE...........................15 IV. ETAT DE L'ART EN FRANCE ET À L'ÉTRANGER...........................................................................16 1. La “ traçabilité ” des cancers héréditaires .............................................................................17 2. Le cas de la “ traçabilité ” des agents toxiques en présence de cancers (en dehors des hémopathies malignes) ............................................................................................................18 3. Le cas de la “ traçabilité ” des agents toxiques en présence d’hémopathies malignes...............19 V. POSITIONNEMENT DES ÉQUIPES ET FAISABILITÉ.........................................................................20 1. Compétence analytique ......................................................................................................20 2. Concernant la capacité à mettre en évidence au sein d’une tumeur des caractéristiques histomoléculaires évoquant une forme “ étiologique ” particulière : ...................................................... 20 VI. POPULATION DE L’ÉTUDE .......................................................................................................21 VII. M ÉTHODE D’INVESTIGATION ..................................................................................................21 VIII. DONNÉES NOMINATIVES .......................................................................................................22 1. Nature et origine des données nominatives ...........................................................................22 2. Justification du recours aux données nominatives..................................................................23 IX. M ÉTHODE D’ORGANISATION ...................................................................................................23 X. M ÉTHODE STATISTIQUE ..........................................................................................................24 1. Nombre de sujets de l’étude................................................................................................24 2. Analyse statistique.............................................................................................................25 XI. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS ........................................................................................26 1. Promoteur .........................................................................................................................26 2. Laboratoire d'exécution .......................................................................................................26 3. Comité de pilotage et comité de surveillance.........................................................................26 4. Equipes participantes .........................................................................................................27 3. Calendrier de l’étude...........................................................................................................27 RÉFÉRENCES..............................................................................................................................29 ANNEXE 1 : LETTRE D’INFORMATION................................................................................................I ANNEXE 2 : CONSENTEMENT .........................................................................................................II ANNEXE 3 : QUESTIONNAIRE SIMPLIFIÉ D’EXPOSITIONS À DES AGENTS TOXIQUES..............................III ANNEXE 4 : QUESTIONNAIRE SIMPLIFIÉ D’HISTOIRE FAMILIALE ..........................................................V ANNEXE 5 : QUESTIONNAIRE DÉTAILLÉ D’EXPOSITIONS À DES AGENTS TOXIQUES ..............................VI FIGURES ...................................................................................................................................XX Les cancers liés à une exposition professionnelle représenteraient en France entre 2 et 8 % des cas incidents [1] soit entre 4 000 et 16 000 cas annuels. En regard, en 1997 seulement 409 cancers professionnels ont été reconnus en maladie professionnelle [2]. L’identification des formes professionnelles des cancers apparaît donc comme un enjeu médical et social très important. I. Contexte général de l'étude 1. Physiopathogénie générale Les cancers résultent de l’accumulation dans une cellule de dysfonctions, le plus souvent irréversibles, transmises aux cellules filles. Ces dysfonctions génétiques (mutations) ou épigénétiques (méthylation par exemple) sont soit acquises au cours de la vie (altérations somatiques) soit héritées (mutations germinales ou constitutionnelles). Le cancer est une maladie que l’on peut qualifier de pluri-factorielle, pluri-étape et pluricheminenement [3] (cf. figure 1). • Pluri-factorielle car de très nombreux facteurs [4] peuvent soit augmenter la fréquence des mutations acquises, soit limiter les capacités de régulation/protection de la cellule (altération des processus de réparation de l’ADN, inhibition de l’apoptose), soit enfin perturber les moyens de défense de l’organisme (immunodépression). Ces facteurs sont classiquement appelés facteurs de risque de la maladie. Ils sont en fait le plus souvent des facteurs directs ou indirects de risque de mutations. • Pluri-étape car depuis Knudson [5, 6] puis Vogelstein [7, 8], il est admis qu’une mutation ne peut à elle seule conférer à une cellule le statut ou le phénotype cancéreux et que d’autres étapes (d’autres mutations ou altérations de l’expression de gènes) sont nécessaires. • Enfin, pluri-cheminement car il apparaît qu’il n’existe pas de profil unique de tumeur [9] et qu’ainsi le cancer correspond à l’obtention dans une cellule d’une masse 4 critique d’événements et que cette masse critique puisse être atteinte par le cumul de mutations différentes. Classiquement, face à un cancer constitué, il n’est pas possible de déterminer quelle(s) est (sont) sa (ses) cause(s) (cf. figure 1). Néanmoins, il est important de souligner que cette recherche de cause est très fréquente parmi les personnes atteintes qui cherchent à donner du sens à leur maladie [10]. Le but de ce protocole est d’essayer, à l’aide des nouveaux outils de caractérisation des tumeurs, d’identifier pour chaque tumeur la trace d’un événement particulier ayant participé, avec d’autres facteurs, à l’acquisition du phénotype tumorale (cf. figure 2). La capacité à identifier à titre individuel des facteurs causaux du cancer se justifie par quatre conséquences : • Une meilleure compréhension théorique de la cancérogenèse (dimension cognitive). • Une possibilité de réparation adaptée. En effet, la réussite de ce projet permettrait d’avancer des arguments objectifs au niveau individuel permettant de rattacher une pathologie à un élément causal (dimension sociale). • Une possibilité d'interventions de prévention, une fois l’agent toxique identifié (dimension pratique). • Une possibilité de mise en place de stratégies de dépistage (conséquences médicales). Les modalités classiques d'identification des facteurs de risque font appel soit à des études cas-témoins (le plus souvent), soit à des études prospectives. L'approche proposée dans cette étude est différente, mais peut servir de préalable à des études plus complexes comme les études prospectives (études plus fiables quant à l’analyse de l’exposition mais beaucoup plus longues et coûteuses). 5 2. Epidémiologie des leucémies aiguës 2.1. Incidence Dans le monde L’incidence des leucémies classe cette pathologie parmi les cancers fréquemment observés dans le monde [11]. Rang (Incidence) Lymphome Hommes Femmes Population Equivalant 9ème 9ème 7ème Tumeurs O.R.L Les variations d’un pays à l’autre sont significatives, sans atteindre cependant des variations aussi importantes que celles observées dans le cancer du sein ou dans le cancer de l’estomac [11]. Incidence Minimum Europe du Sud Europe du Nord Maximum Leucémies (H) 1,0 (Afrique centrale) 8,6 10,4 12,0 (Amérique du nord) Sein 6,6 (Afrique de l’ouest) 65,5 89,6 113,3 (Amérique du nord) Estomac (H) 4,5 (Mélanésie) 32,3 26,3 90,6 (Japon) D’une manière générale, les leucémies et les lymphomes sont surtout fréquents dans les pays développés [11]. Ceci peut classiquement évoquer des liens avec l’industrialisation, les facteurs alimentaires et le rôle de la distribution des cas en fonction de l'âge... Classement des zones 1er 2ème 3ème Lymphomes Amérique du Nord Europe du Nord Australie/New-Zeland Leucémies Amérique du Nord Australie/New-Zeland Europe du Nord En France Selon des données INSERM à partir de 7 registres, le nombre annuel de nouveaux cas de Leucémies est estimé à 6 pour 100 000 habitants soit environ 4 000 nouveaux cas 6 par an [12]. Pour les L.A., l’estimation est de 2.5 /100 000, soit environ 1 500 nouveaux cas. En PACA Les leucémies en particulier chez les femmes pourraient être plus fréquentes dans le département des Bouches-du-Rhône [13]. Sous l’hypothèse d’une population PACA représentant environ 7,5 % de la population française, on peut évaluer à un peu moins de 100 à 130 cas par an le nombre de L.A. en région PACA. 2.2. Mortalité En France [14], chaque année plus de 11 000 personnes meurent d’une hémopathie maligne dont plus de 4500 de leucémies (10 783 pour le cancer du sein). Hommes Femmes Globale 93 87 180 Hodgkin (201) 174 121 295 Autres tumeurs des tissus lymphoïdes (202) 2016 1827 3843 Myélome (203) 949 1063 2012 Leucémie Lymphoïde (204) 796 600 1396 Leucémie Myéloïde (205) 939 830 1769 Autres leucémies (206,207,208) 811 715 1526 5778 5243 11021 Lymphome et réticulosarcome (LNH) (200) Total 2.3. Facteurs de risque des leucémies aiguës Ø Facteurs de risque exogènes Les études ne précisant pas toujours le type de leucémies en rapport avec les facteurs jugés à risques, une analyse globale sur les hémopathies malignes avec une focalisation sur les Leucémies aiguës a été réalisée. 7 • Agents toxiques environnementaux et professionnels Il existe un lien entre les Lymphomes non Hodgkinien et les zones agricoles (pesticides notablement et/ou herbicides?) [15]. Selon les types cellulaires, les facteurs de risque sont différents : Les LLC sont fréquentes dans les zones où les pesticides et les engrais sont utilisés. Les “ germinal center cell lymphomas ” apparaissent plutôt dans les zones associées à des carences nutritionnelles et/ou à une hygiène insuffisamment développée (maladies infectieuses fréquentes). Les “ large cell high malignancy lymphomas ” sont plus fréquentes dans les zones industrielles avec une pollution chimique [16]. Des arguments solides et convergents existent concernant les agents toxiques : benzène [17], chloramphénicol [18], phenytoin [19], tabac [20]. Les liens entre benzène et hémopathies malignes témoignent cependant de la complexité du phénomène [21]. En effet, s’il apparaît une relation causale (contributive) dose dépendante entre le benzène et les leucémies aiguës non lymphoïdes, le délai d’induction entre l’exposition et les hémopathies malignes est différent selon qu'ils s'agissent soit des leucémies aiguës non lymphoïdes (ou des syndromes myélodysplasiques), soit des lymphomes non Hodgkinien (cf. figure 3). • Le radon et la radioactivité Ils sont parfois présentés comme ayant un rôle dans le développement des leucémies de l’enfant mais pas des lymphomes [22]. Par ailleurs, les Radiations Ionisantes augmentent la survenue des LMC, des LAM, peut-être des LAL mais pas des LLC et ni des Leucémies à tricholeucocytes [23]. Le rôle des radiations ionisantes est indiscutable [24] au niveau de fortes doses, cependant le risque induit par de faibles doses est sujet à discussion [25]. Parfois associés aux R.I. dans les études, les champs électromagnétiques sont parfois cités comme facteurs de risque [26, 27]. • Les virus Les oncoretrovirus 8 § HTLV Leur rôle dans le développement des leucémies de l’adulte (Cellule T) est bien documenté [28]. Des virus proches ATLV ont été incriminés dans des modifications d’incidence observée au Japon [29]. § HIV Les liens avec l’infection HIV sont bien documentés en particulier pour les lymphomes non Hodgkinien [30, 31] et peut être au niveau de la maladie d’Hodgkin [32]. § Le virus de l’Hépatite C Il s’agit d’un virus à la fois hépato et lymphotrope, responsable de divers états pathologiques en particulier de cryoglobulinémie mixte liée à une prolifération bénigne de lymphocyte B évoluant parfois vers des LNH. Par ailleurs, des stigmates d’infection par ce virus ont été retrouvés avec une prévalence anormalement élevée chez des sujets atteints de LNH [33]. Ces résultats sont relativement retrouvés [34, 35] quoique non systématiques [36]. D’une manière générale, le rôle de virus supposés fréquent mais intervenant dans un contexte de susceptibilité (transitoire ou permanent) particulier est souvent évoqué avec des arguments solides et convergents [37]. Des anomalies immunologiques et des stigmates communs d’infections (EBV) sont retrouvés dans des associations familiales de lymphome non Hodgkinien [38] et seraient sans doute sous estimées [39] d’autres virus comme les herpès virus ont également était incriminé [40]. • Les hémopathies secondaires Pour ces hémopathies, des marqueurs cytogénétiques et génétiques ont déjà été identifiés, elles seront donc exclues du champ de l'étude. Le caractère génotoxique de la chimiothérapie et de la radiothérapie est supposé être à l’origine des hémopathies malignes secondaires à d’autres néoplasies. L’existence d'hémopathies secondaires à des traitements immunosuppresseurs (agents alkylants) dans des pathologies initiales non tumorales (polyarthrite rhumatoïde ou pathologie 9 rénale) évoque le caractère indépendant du risque induit par rapport à la pathologie initiale parfois non tumorale [24]. Concernant la radiothérapie pour cancer primitif, le risque de leucémies aiguës semble varier selon le site de la tumeur initiale [41]. • Autres facteurs Ils sont sans doute plus anecdotiques comme le cholestérol bas [42] ou une activité de radioamateur [43]. Les facteurs agissant in utero joueraient un rôle peu important [44] sauf pour les leucémies aiguës de l’enfant [45]. Des études sur les jumeaux semblent indiquer que les facteurs in utero les plus significatifs auraient lieu avant leur séparation [46] (ce qui est en faveur d'anomalie génétique constitutionnelle). Ø Facteurs génétiques héréditaires • Des cas cliniques spectaculaires ont été décrits [47]; • Une localisation d’un gène de prédisposition sur le chromosome 16 a été évoquée à partir de l’analyse de deux familles où co-segrègent des leucémies myéloïdes aiguës et des syndromes myélodysplasiques [48]. De même, la localisation d’un gène de susceptibilité sur le chromosome 21 (en 21q22 localisation de AML1 [49]) a été suggérée à partir de l’analyse d’une famille comportant plusieurs cas d’hémopathies malignes en particulier de leucémies myéloïdes aiguës [50]. • Des pathologies génétiques sont susceptibles d’induire une augmentation d’incidence d’hémopathies malignes (cf. tableau infra). Par ailleurs, ces hémopathies malignes présentent des stigmates bio-cliniques différents de ceux des pathologies survenant en l’absence de pathologie génétique. Par exemple, les leucémies observées dans le syndrome de Down sont dans 50 % des cas identifiés comme des leucémies myéloïdes aiguës M7 (un sous-groupe rare en dehors de ce contexte [51]). Le taux de mutation de ras est plus faible en cas de pathologies myéloïdes malignes liées à NF1 [52]. 10 Par ailleurs, il a été décrit une augmentation du risque d’hémopathies malignes chez les hétérozygotes de l’hémochromatose [53]. Cependant le RR étant de l’ordre de 1.3, l’augmentation en nombre de cas est faible et le risque peut-être expliqué par les anomalies du métabolisme du fer [54]. • Une étude cas-control (342 cas) a mis en évidence chez les apparentés de personnes ayant une LLC une augmentation d’incidence de leucémies, d’autres hémopathies malignes, de cancer du sein et du rein [55]. Les risques relatifs semblent différents selon les types de cancers et le rapport de parenté (fratrie ou parent) [56]. Une autre étude montre un OR de développer une hémopathie maligne de 3.6 lors qu’un apparenté a présenté une pathologie équivalente versus un groupe de témoins constitué par des diabétiques ou des patients ayant présenté une tumeur solide [57]. Cependant, une autre étude à partir de cas d’enfants atteints de LNH a mis en évidence une augmentation du risque d’hémopathies malignes (Hodgkin et leucémies en particulier) ainsi que d’ostéosarcome sans atteindre un seuil statistique de significativité [58]. • Le rôle de la génétique dans les LLC est avancé à partir de la constatation d’une incidence plus faible chez les chinois, les japonais et pour les personnes ayant des ancêtres japonais [59]. Cette caractéristique est en opposition avec les données concernant les tumeurs solides comme le cancer du sein et du côlon ; où les immigrants de pays à faible risque vers des pays à haut risque atteignent généralement en une génération le niveau de risque de leur pays d’accueil (cf. figure 4); • Il existe des arguments expérimentaux en faveur de l’existence d’une susceptibilité génétique héréditaire chez l’animal [60] ; cependant dans certains modèles animaux, la prédisposition héréditaire correspond à la transmission d’un virus (le virus leucémique murin endogène) dont le génome est incorporé dans le génome de l’hôte [61]. 11 • Chez l’homme, l’analyse des formes familiales (3 cas) laisse également planer un doute quant aux mécanismes sous-jacents en raison de facteurs de confusion : en particulier, un excès de cas ruraux ou de contact avec des animaux faisant alors place à l’hypothèse d’une zoonose [62]. Cependant, les études des liens intra-familiaux concernant les localisations observées, mettent les leucémies lymphoïdes comme une des localisations où le risque familial est le plus important (avec le côlon et la thyroïde) [63] mais il convient de souligner que face à une distribution évoquant une transmission parent-enfants, il n’est pas toujours facile de trancher entre génétique et co-infection précoce [64]. En faveur du rôle des facteurs environnementaux, des associations hémopathies malignes entre époux ont été décrites [65]. Cependant des arguments importants en faveur d’une susceptibilité génétique ont été avancés à partir d’un certain nombre de travaux. Les études portant sur les jumeaux homozygotes et hétérozygotes, ayant présenté au moins un cas de maladie de Hodgkin, mettent en évidence l’existence d’un facteur génétique héréditaire, conférant un risque relatif majeur (de l’ordre de 100) mais un risque cumulé faible : 5,6% à l’âge de 50 ans [66]. Concernant les agrégations familiales, il est possible qu’il existe une hétérogénéité concernant les différentes hémopathies, par exemple Eriksson trouve plus de formes familiales (2 cas) pour les syndromes lymphoprolifératifs qu’en cas de syndromes myéloprolifératifs chroniques [67]. Un facteur de risque jugé peu significatif comme le tabac peut apparaître significativement lié à certains sous types de leucémies aiguës [68]. Myéloïde aiguë Lymphoïde aiguë Syndrome de Down + + Neurofibromatose NF1 + + 12 Syndrome de Shwachman + + Syndrome de Bloom + + Ataxie-Télangectasie + + Histiocytoses des cellules de Langerhans + Syndrome de Klinefelter + Monosomie 7 + Granulocytopénie de Kostmann + Anémie de Fanconi + D’un autre coté, Shpilberg estime que les agrégations croisées entre différents types histologiques évoquent une atteinte génétique pouvant déréguler la cellule souche pluripotente [57]. Dans l'étude exploratoire envisagée, les analyses statistiques porteront sur les formes familiales (plus de 2 cas) d'hémopathies malignes, sans préjugé d'analyses moléculaires sur des gènes candidats qui constitueront une autre étude. Ø Modèles globaux L’âge joue un rôle majeur dans l’analyse des formes anatomo-cliniques. L’existence de formes plus fréquentes selon l’âge ainsi que l’existence de courbe d’incidence modale [66] voire tri modale pour le Hodgkin [69], rend nécessaire une analyse préalable en fonction de ce paramètre important [45]. Les modèles les plus souvent retenus sont ceux d’une interaction entre facteurs exogènes (toxique et/ou viraux) et facteurs endogènes (immunité et/ou prédisposition héréditaire) [70]. II. Objectif du projet Il s’agit en présence de leucémies aiguës (L.A.) de rechercher des caractéristiques histo-moléculaires évoquant l’exposition préalable à un facteur toxique ayant participé à la constitution de la maladie. Il s’agit de rechercher une “ signature causale ” (cf. figure 5). Certaines anomalies (mutations) pourraient être retrouvées chez des personnes 13 asymptomatiques exposées aux agents toxiques [71] représentant ainsi un outil d’identification de personnes jugées à haut risque. A partir de cette identification d’une “ trace causale ”, plusieurs conséquences sont envisageables : 1) Une indemnisation des cas de cancers facilitée par l’identification de cette signature permettant ainsi d’avoir des arguments objectifs, opposables en faveur d’une participation toxique dans l’étiologie de la pathologie tumorale. 2) Des actions de prévention et de dépistage. La recherche chez des personnes asymptomatiques de marqueurs permettra des actions de prévention de deux types. Premièrement, analyse/modification du cadre de travail. Deuxièmement, des actions individuelles de traitement préventif/précoce sont possibles. En effet, on peut envisager des interventions visant à éviter au salarié la persistance d’une exposition et/ou des actions pharmacologiques qui pourraient entraîner une régression des lésions selon le modèle de la Leucémie promyélocytaire M3 et des traitements de type acides rétinoiques [72, 73]. 3) Des actions d’identification d’agent toxique non encore formellement identifié comme tel, et ce à partir d’un profil de type “ toxique ”. 4) La diffusion de cette méthodologie et des connaissances acquises par l’intermédiaire d’un réseau de compétence centré sur les cancers professionnels et regroupant les différents acteurs de la prévention. Ce projet de recherche possède, outre son objectif principal, l'avantage de créer et structurer un groupe de travail réellement pluridisciplinaire (cf. figure 6) comprenant plusieurs spécialités : Ø Epidémiologie - santé publique - statistique Ø Médecine du travail Ø Génétique constitutionnelle Ø Oncologie clinique 14 Ø Anatomopathologie Ø Biologie moléculaire Ce groupe pluridisciplinaire pourra développer ultérieurement son activité dans trois directions : - Extension à d'autres cancers Des études similaires sur d’autres cancers pourraient être réalisées. Dans un premier temps, une extension aux autres hémopathies malignes pourrait être envisagée. Puis, à des cancers où l’exposition professionnelle est très probable et avec une part attribuable non négligeable (Vessie et/ou poumon). - Extension dans le temps Répétition de la même étude (L.A.) dans le temps. Il s'agit là d'un objectif de type "observatoire" réalisant une veille d'un type particulier. En particulier pourra être suivi et quantifié le pourcentage de personnes présentant des leucémies, et ayant exercé des professions jugées “ à risque ”. La validité de cette approche étant sous-tendue par les caractéristiques de la population étudiée, plus de 90 % des Leucémies Aiguës de la région PACA (05 exclu) sont traitées ou ont une consultation à l’Institut Paoli-Calmettes. - Extension à d'autres techniques Utilisation de méthodologie plus sophistiquée concernant les marqueurs d’exposition associés aux facteurs de risque professionnel (cf. figures 7 et 8). L’objectif global à atteindre est d’optimiser l’identification des cancers professionnels autour de deux axes : les arguments objectifs liés à la caractérisation histo-moléculaire et un argument plus organisationnel : la prise de conscience de leur importance par des acteurs jusqu'alors peu impliqués. Il s’agit donc à la fois d’objectifs scientifiques et d'objectifs de structuration. III. Hypothèses et/ou problèmes auxquels le projet souhaite répondre 15 Il existerait une trace identifiable d’une agression toxique ayant participé à la constitution du cancer. Justification du choix des L.A. comme pathologie étudiée. Les liens entre leucémies et expositions professionnelles sont partiellement établis, ceci peut servir de base au travail proposé, mais ne peut se concevoir comme étape initiale. Néanmoins, il apparaît que ces liens sont insuffisamment connus [74] et une objectivation de stigmates histologiques d’exposition serait une avancée importante. Par ailleurs, les courbes d’incidence des pathologies leucémies aiguës ainsi que les délais entre exposition toxique et leucémies secondaires en cas de chimiothérapie évoquent l’hypothèse de cancers induits par peu de mutation dont les stigmates seraient peut-être plus facilement identifiables. Le choix de l'exposition professionnelle comme facteur de risque étudié Deux raisons principales peuvent être évoquées : - La possibilité d'une prévention possible. La mise en évidence d'un facteur de risque identifiable permet de concentrer les ressources de prévention sur un objectif pertinent et non de disperser les efforts vers des cibles fictives ou sans impact significatif. - La possibilité d'une réparation, ce projet permettrait à terme deux conséquences : § L'identification du facteur de risque et donc de la reconnaissance éventuelle du caractère professionnel de la maladie. § Des actions de prévention et de dépistage. Ces deux conséquences possibles auraient donc une double action d'équité et d'efficacité : prévenir et réparer les lésions associées à l'agent "causal" identifié, et ne prévenir et ne réparer que celles-ci. IV. Etat de l'art en France et à l'étranger Validité de l’approche proposée recherchant une spécificité histo-moléculaire des leucémies développées après une exposition à un facteur de risque particulier. 16 1. La “ traçabilité ” des cancers héréditaires Les tumeurs du sein liées à BRCA1 sont plus souvent de grade III, récepteurs hormonaux négatifs ou de type histologique médullaire. Ces aspects morphologiques permettent de prédire l'existence du facteur causal avec une forte probabilité [75-78]. (cf. figures 9, 10 et 11) 17 2. Le cas de la “ traçabilité ” des agents toxiques en présence de cancers (en dehors des hémopathies malignes) Analyse de la littérature Source Stigmate Agent Pathologie Résultats [79] k-ras et p53 Expérim. Rayons X Divers cancers Pas de spécificité des mutations [80] p53 Alpha rad. Divers cancers Pas de mutation spécifique mais une zone plus fréquemment impliquée [81] K-ras et p53 Diabète, café,organochloré Pancréas Les patients diabétiques sont plus souvent K-ras négatif [82] K-ras et p53 Expérim. et clinique Amiante Mesotheliome Pas d'anomalie spécifique ni fréquente (étude humaine et animale) [83] Ha-ras et p53 Expérim. Chimique ORL (MBN) Confirmation d'un lien possible carcinogenèse chimique caractéristiques tumorales [84] p53 Alpha rad. Poumon Mutations fréquentes et atypiques [85] p53 et K-ras Expérim. Chimique (NNK) Poumon Mutation spécifique par sa nature (GC-AT) et la localisation : codon 12 ou 13 pour Kras mais pas pour p53 [86] p53 Tabac Poumon Mutation de p53 plus fréquente en cas de tabac> ex-tabac > jamais tabac [87] p53 Alpha rad. Poumon Mutation spécifique (OR=100 !) G->C substitution au niveau du codon 249 [88] p53 et K-ras Alpha rad. Poumon Nouvelle série sans mutation spécifique du codon 249 mais avec plus de mutations [89] p53 Tabac Poumon Profil très spécifique [90] K-ras Amiante Poumon ras mutation plus fréquente si exposition prof OR=4.8 indépendant du tabac [91] p53 Alpha rad. Poumon Le radon augmente la fréquence des mut p53 OR=1.4 et surtout chez les nonfumeurs 3.2. Sans mutation spécifique [92] p53 et K-ras Tabac Poumon Les mutations de K-ras sont + fréquentes chez les fumeurs, mais pas de mut particulière. Pour p53, c'est l'inverse (fréquence équivalente, type différent) [93] p53 et K-ras Amiante Tabac Poumon La fréquence des mutations dépend en fait des types cellulaires, du tabac et peut être de l'amiante [94] p53 Alpha rad. Poumon Pas de mutation fréquente mais peut être un polymorphisme de p53 [95] p53 Alpha rad. Poumon Nouvelle série sans mutation spécifique du codon 249 [96] p53 Alpha rad. Poumon normal Mutations fréquentes et récurrentes entre et 18 Synthèse Le sujet le plus étudié est celui des liens entre l’exposition à l’uranium -radon- alpha particules et de l’apparition du cancer du poumon. Les premiers études très spectaculaires mettaient en évidence des liens très forts (OR de l’ordre de 100) entre l’exposition professionnelle et des mutations spécifiques de p53 (cf. figure 12). Les études suivantes n’ont pas retrouvé des liens aussi forts, néanmoins il apparaît très probable que certains agents toxiques (dont le tabac) induisent des mutations plus fréquentes de certains oncogènes (dont les plus étudiés sont p53 et la famille ras). La nature de ces mutations (leur type et leur localisation) semble moins corrélée avec l’agent causal. 3. Le cas de la “ traçabilité ” des agents toxiques en présence d’hémopathies malignes Analyse de la littérature Source Stigmate Agent Pathologie [71] ras Expositions prof Asymptomatiques pétrochimiques (leucémie) Mise en évidence d’une mutation de ras 1/44 chez les exposés vs. 0/19 chez les non exposés [97] CYP2E1 Benzène Polymorphisme d'un gène de détoxification plus fréquent (OR=7.6) [98] ras Expositions prof LAM chimiques [99] Cytogen. et Pesticides morphologie Solvants organiques [100] p53 Hemato-toxicité et LAM Revue générale Revue générale Résultats Les mutations de ras sont plus fréquentes si existence d’une exposition professionnelle antérieure OR 6.8 Existence de différences nombreuses mais pas de quantification ni de valeur statistique Considère que le type de mutation de p53 est une signature (empreinte digitale) du facteur causal Synthèse Il existe moins d’études sur le sujet des hémopathies malignes que sur le sujet du cancer du poumon. Néanmoins, l’hypothèse d’un impact spécifique est très probable. On peut noter qu’une publication [71] retrouve une mutation de ras chez une personne 19 exposée sans leucémies, ceci ouvre la possibilité d’envisager la réalisation de dépistage précoce. V. Positionnement des équipes et faisabilité 1. Compétence analytique s Identification, caractérisation et analyse de l’exposition professionnelle aux agents toxiques : MP LEHUCHER-MICHEL, MCU-PH, exerce une double compétence : universitaire (Laboratoire de Médecine du Travail) et clinique (consultation de pathologie professionnelle). s Identification et caractérisation tumorale : Pr L. Xerri s Gestion de projet : F. Eisinger - Rapporteur et organisateur de l’expertise collective INSERM-FNCLCC sur la prise en charge des personnes ayant un risque génétique du cancer du sein et de l’ovaire (13 Réunions plus de trente experts consultés, rédaction de textes de synthèse, édition d’un rapport de 600 pages). Investigateur principal d’un essai clinique comparant deux stratégies de dépistage du cancer du côlon (40 Centres investigateurs, 6 ans de suivi, plus de 800 000 personnes vues, 1200 personnes incluses) gestion d’informations cliniques et gestion de prélèvements sanguins (France entière). 2. Concernant la capacité à mettre en évidence au sein d’une tumeur des caractéristiques histo-moléculaires évoquant une forme “étiologique ” particulière : Une recherche similaire a déjà été réalisée par certains membres de ce groupe. Le travail a consisté à mettre en évidence des circonstances étiologiques particulières (en l’occurrence une histoire familiale), à relier ces cas à des formes histo-moléculaires identifiables [75, 76, 101-104], puis à réaliser le cheminement inverse c’est-à-dire à partir des tumeurs de préjuger de leurs “étiologies ” [77, 78] et d’en déduire des conséquences cliniques et ou thérapeutiques [105-107]. 20 VI. Population de l’étude Tous nouveaux cas de leucémies aiguës (leucémies aiguës myéloïdes, leucémies aiguës lymphoïdes) diagnostiqués à l’Institut Paoli-Calmettes lors des consultations ou hospitalisés à l’Institut Paoli-Calmettes. VII. Méthode d’investigation Une analyse systématique des facteurs de risque avec une importance et une précision particulière pour les facteurs héréditaires et professionnels (Antécédents familiaux de cancer et d’hémopathies - Exposition toxique non-professionnelle - Exposition toxique professionnelle) sera réalisée. Des consultations spécialisées sur les risques professionnels seront proposées à toutes les personnes incluses dans l’étude. Elles permettront d’affiner le niveau d’exposition en retraçant le cursus professionnel de la personne. En cas d’identification d’exposition probable (10% [98] à 30% des cas) en collaboration avec la DRETFP et les médecins du travail, une analyse des postes sera réalisée (cf. figure 13). Trois catégories de personnes seront ainsi définies : s Pas de facteur de risque identifié sur le questionnaire simplifié. s Pas d'exposition retenue après consultation spécialisée. s Exposition jugée pertinente après consultation spécialisée, dans ce cas un index d’exposition sera calculé (en tenant compte de la durée heures/jour jour/année année [99] et de l’importance de l’exposition : poste, protection). Parallèlement à ce type de consultations, des consultations en onco-génétique permettront d’établir l’existence d’histoire familiale de cancer. Seront ainsi distingués, les cas : - Pas d’histoire familiale de cancer 21 - Pas d’histoire familiale de cancer significative - Histoire familiale de cancer significative sans syndrome structuré - Histoire familiale de cancer significative avec syndrome structuré (sein/ovaire, HNPCC, MEN2A, MEN2B, Neurofibromatose NF1, Syndrome de Shwachman, Syndrome de Bloom, Anémie de Fanconi) Des analyses des caractéristiques génétiques de la tumeur (et non de la personne) seront réalisées. Les paramètres histo-moléculaires seront comparés à l'intérieur des groupes. Les leucémies aiguës, seront étudiées en priorité par cytogénétique de haute sensibilité incluant les techniques de peinture chromosomique (multiFISH), d'hybridation in situ sur chromosome (FISH (Dr M. Lafage, MJ Mozziconachi)). Les anomalies chromosomiques des pathologies professionnelles seront comparées avec celles des autres patients, afin d'identifier de nouveaux points de cassures chromosomiques, pouvant déboucher sur le clonage de gènes spécifiquement impliqués dans la cancérogenèse professionnelle. L'étude phénotypique en cytométrie et en immunocytochimie (Dr D. Sainty, Dr C. Arnoulet, Pr L. Xerri) sera focalisée sur les marqueurs de différenciation (antigènes B, T, et myéloïdes), de prolifération (Ki 67), et d'apoptose notamment les caspases, grâce à des anticorps dont notre expérience antérieure dans le domaine des LNH nous suggère qu'ils pourraient avoir une valeur discriminante diagnostique, pronostique ou physiopathologique Bcl-2 (Dakopatts), Bax (Immunotech-beckmann), Caspase-3 (Immunotech-beckmann), Caspase-7 (Immunotech-beckmann), Caspase-8 (Immunotech-beckmann), Caspase-3 (Immunotech-beckmann). VIII. Données nominatives 1. Nature et origine des données nominatives Ce protocole nécessite l’obtention de données nominatives. Ces dernières sont de plusieurs natures : - Numéro de dossier du patient 22 - Date de naissance - Patronyme Ces données sont internes au dossier médical de l’Institut Paoli-Calmettes. Le numéro de dossier du patient est créé par l’institut lors de l’enregistrement de nouvelles personnes à l’Institut. Il est composé de l’année d’admission suivie du numéro d’entrée de la personne à l’Institut. Ce numéro servira de liens validant entre les différentes données. 2. Justification du recours aux données nominatives Les données nominatives seront utilisées pour récupérer certaines informations contenu dans le dossier du patient et associer dans une même base plusieurs types d’informations de nature différente : - Des données médicales : date de diagnostic de la pathologie, type de leucémies et analyses biologiques de la pathologie. - Des données professionnelles issues du questionnaire détaillé des expositions à des agents toxiques. - Des données liées aux antécédents familiaux. - Des données histo-cliniques. En outre, le caractère nominatif apparaît souhaitable pour juger et quantifier l’exhaustivité du recrutement de l’étude. Une vérification mensuelle avec le département d’informations médicales sera réalisée. IX. Méthode d’organisation Le recueil des cas incidents des leucémies aiguës est prévu sur deux ans. Une phase pilote avec un recrutement de 15 à 20 cas sera faite en préalable afin d’identifier d’éventuels dysfonctionnements (compréhension, perte d’information…). 23 Les cas de leucémies sont identifiés par les départements d’hématologie de l’Institut Paoli-Calmettes (Hématologie I, II et III) et signalés au centre de coordination. Après recueil du consentement écrit de la personne sur sa participation éventuelle à l’étude, deux questionnaires simplifiés auto-administrés relatifs à l’exposition toxique et l’histoire familiale permettront le recueil de l’information primaire (cf. respectivement annexes 3 et 4). Les consultations spécialisées sur les risques professionnels seront proposées de façon systématique à toutes les personnes ayant accepté de participer à l’étude. Un questionnaire détaillé d’expositions à des agents toxiques (cf. annexe 5) permettra d’affiner les différents niveaux d’exposition et de calculer un index d’exposition. Les consultations d’onco-génétique seront proposées aux personnes pour lesquelles une histoire familiale a été établi par le questionnaire simplifié d’histoire familiale. Selon les résultats obtenus et après validation du comité de surveillance, quatre possibilités sont envisagées pour la suite de l’étude : - Arrêt (non-faisabilité ou résultats non encourageants) - Poursuite à l’identique sur X années complémentaires (résultats encourageants) - Extension aux autres hémopathies malignes (résultats très encourageants) - Extension au cancer de la vessie (résultats probants) X. Méthode statistique 1. Nombre de sujets de l’étude Le recrutement attendu pour cette étude est d’environ 100 cas par an soit plus de 80 % des cas incidents de la région. Les effectifs attendus sont de l’ordre de 200 cas sur deux ans. Les cas incidents, en 1999 à l'Institut Paoli-Calmettes : Diagnostic LAL LAM . 11 95 24 LL Total 106 La part attendue des formes associées à une exposition professionnelle est de l’ordre de 10 à 30 % [98] soit entre 20 et 75 cas. On peut considérer (hypothèse conservatoire) que 15 cas soient très fortement évocateur d’exposition toxique et qu’en regard 120 cas soient supposés exempt d’exposition. Un facteur histo-moléculaire (taux de mutation de p53 par exemple) existerait dans 60 % des cas (exposés) et dans 20 % des témoins (soit un RR=3) pourrait être mis en évidence avec des effectifs de cette taille. Dans l’optique de ce projet, des RR de valeur inférieure ne pourrait sans doute pas avoir d’impact significatif en raison de la faible prévalence réduisant la valeur prédictive. 2. Analyse statistique Des analyses descriptives de l'échantillon seront réalisées avant l'analyse univariée (tris à plat) en vue de quantifier certains éléments ; en particulier, les effectifs par type de leucémies. Si les effectifs sont suffisants, une analyse par type de leucémies sera réalisée. Les statistiques de test utilisées pour l'analyse univariée seront différentes selon la nature des variables, le seuil de significativité des facteurs explicatifs retenus sera de 10 %. Pour les variables quantitatives : test t (si comparaison de deux groupes) ou ANOVA avec test de Bonferroni (si comparaison de plus de deux groupes). Pour les variables qualitatives : test du Khi-deux (liaison entre deux caractères qualitatifs) ou test de Kruskal-Wallis (comparaison d'échelles ordonnées). Toutes les variables significatives de l'analyse univariée seront considérées comme des variables explicatives dans une modélisation de type logistique avec comme variables expliquées les caractéristiques histo-moléculaires. Dans les analyses multivariées, les variables explicatives liées aux facteurs professionnels, extraprofessionnels et génétiques seront mises en évidence ; l'interaction entre ces variables sera également étudiée. 25 Selon la nature des variables dépendantes, des modélisations logistiques différentes seront mises en œuvre. Dans le cas de variables qualitatives binaires, une modélisation logistique binomiale sera utilisée. En revanche dans le cas de variables dépendantes qualitatives à 3 classes, la modélisation logistique binomiale n'étant pas applicable, un modèle de régression logistique polytomique sera utilisé. XI. Renseignements administratifs 1. Promoteur Institut Paoli-Calmettes – Centre Régional de Lutte Contre le Cancer – 232 Bd Ste Marguerite 13009 Marseille Tel : 04 91 22 33 33 Fax : 04 91 22 35 12 Etablissement de soins participants au service public hospitalier Représentant légal : Pr D. Maraninchi (Directeur) 2. Laboratoire d'exécution Département d’Oncogénétique de prévention et de dépistage 232 Bd Ste Marguerite 13009 Marseille Tel : 04 91 22 35 41 Fax : 04 91 22 38 57 Investigateur coordinateur : Dr F. Eisinger 3. Comité de pilotage et comité de surveillance Le comité de pilotage de l’étude est composé de Réda Bouabdallah (Oncohématologue), Norbert Vey (Onco-hématologue), Pierre Bourdeleau (Médecin du travail), Marie-Pascale Lehucher-Michel (Médecin du travail), Hagay Sobol (Oncogénéticien), Brigitte Puig (D.I.M), François Eisinger (Santé Publique). 26 Le comité de surveillance est composé de Fred Paccaud (Santé Publique – Genève) Michel Gerin (Toxico – Montréal) et de Michelle Signouret (Médecin inspecteur régional -Direction régionale du travail, de l’emploi et de la formation professionnelle). 4. Equipes participantes Description de l'équipe Département oncologie Département greffe de moelle Département onco-hématologie Rôle dans l’étude Identification des cas Institut Paoli-Calmettes Département Oncogénétique, de prévention et Dépistage Institut Paoli-Calmettes Information des personnes, demande d’autorisation, recueil des données, déclenchement des consultations spécialisées, gestion des données et coordination de l’étude. Consultations spécialisées "oncogénétique" Consultations spécialisées "risques professionnels" Investigation et analyse des postes jugés exposés. Département d’anatomopathologie Typage et caractérisation des tumeurs Institut Paoli-Calmettes INSERM U379 Mise au point des questionnaires Analyse statistique et modélisation INSERM U119 Biologie moléculaire – Gene array 3. Calendrier de l’étude Etapes de l'étude (macro-tâches) Lancement du protocole 2002 Janvier 2002 2003 2004 2005 Décembre 2004 27 Analyse et rapport Interventions de prévention et de dépistage Prise de position du comité de surveillance Octobre 2004 Septembre 2003 (prise de contact, réflexion, description et validation des procédures) Sous réserve de résultats probants interventions de prévention et de dépistage Arrêt Poursuite Extension 28 Références 1. Hill, C., F. Doyon, and H. Sancho-Garnier, Epidemiologie des cancers, ed. Médecine-Sciences. 1997, Paris: Flammarion. 2. Brugère, J., et al., Les cancers professionnels en France en 2000. Oncologie, 2000. 2(8): p. 391-401. 3. Eisinger, F. and H. Sobol, Risques héréditaires des cancers du sein et de l'ovaire. Identification et stratégies de prise en charge. Encycl Méd Chir (Elsevier Paris) Gynécologie, 1999: p. 860-A-15 8p. 4. Kelsey, J., Breast Cancer Epidemiology: Summary and Future Directions. Epidemiologic Reviews, 1993. 15: p. 256-63. 5. Knudson Jr., A., Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proceeding of the National Academy of Sciences USA, 1971. 68: p. 820-823. 6. Knudson, A.J., Hereditary cancers: from discovery to intervention. J Natl Cancer Inst Monogr, 1995. 1995(17): p. 5-7. 7. Vogelstein, B. and E. Fearon, Allelotype of colorectal carcinomas. Science, 1989. 244: p. 207-211. 8. Kinzler, K. and B. Vogelstein, Gatekeepers and Caretakers. Nature, 1997. 386: p. 761763. 9. Kerangueven, F., et al., Genome-wide Search for Loss of Heterozygosity Shows Extensive Genetic Diversity of Human Breast Carcinomas. Cancer Res, 1997. 57: p. 5469-5474. 10. Laplantine, F., Anthropologie de la maladie. 1992, Paris: Payot. 11. Parkin, D.M., P. Pisani, and J. Ferlay, Estimates of the worldwide frequency of eighteen major cancers in 1985. Int J Cancer, 1993. 54: p. 594-606. 12. Ménégoz, F. and L. Chérié-Challine, Le Cancer en France : Incidence et Mortalité. 1998, Paris: Ministère de l'emploi et de la solidarité - Secrétariat d'état à la santé - La documentation Française. 13. ORS, L'etat de santé dans les Bouches-du-Rhône. 1989, Caisse Primaire Centrale d'Assurance Maladie. 14. INSERM, ed. Statistiques des causes médicales de décès 1994. Statistiques de Santé. 1996, Editions INSERM: Paris. 15. Fraumeni, J.J., Etiologic studies of cancer-prone communities and families (Meeting abstract). Proc Annu Meet Am Assoc Cancer Res, 1993. 34(563): p. 563-4. 16. Hatzissabas, I., et al., Environmental pollution and malignant lymphomas: A tentative contribution to geographic pathology. Anticancer Res, 1993. 13(2): p. 411-7. 17. Rinsky, R.A., et al., Benzene and leukemia. An epidemiologic risk assessment. N Engl J Med, 1987. 316(17): p. 1044-50. 18. Shu, X.O., et al., Chloramphenicol use and childhood leukaemia in Shanghai. Lancet, 1987. 2(8565): p. 934-7. 19. Miller, R.W., Some persons at high risk of lymphoproliferative diseases. Prog Cancer Res Ther, 1984. 27(201): p. 201-5. 29 20. Brownson, R.C., J.C. Chang, and J.R. Davis, Cigarette smoking and risk of adult leukemia. Am J Epidemiol, 1991. 134(9): p. 938-41. 21. Hayes, R.B., et al., Benzene and the dose-related incidence of hematologic neoplasms in China. Chinese Academy of Preventive Medicine--National Cancer Institute Benzene Study Group. Journal of the National Cancer Institute, 1997. 89(14): p. 1065-71. 22. Hoffmann, W., A. Kranefeld, and F.I. Schmitz, Radium-226-contaminated drinking water: Hypothesis on an exposure pathway in a population with elevated childhood leukemia. Environ Health Perspect, 1993. 3(113): p. 113-5. 23. Harrison, T.R., Principes Paris: Flammarion. de Médecine Interne. 5eme Edition Française ed. 1993, 24. Greaves, M., Aetiology of acute leukemia. Lancet, 1997. 349: p. 344-349. 25. Beebe, G.W., Developments in assessing carcinogenic risks from radiation. Prog Cancer Res Ther, 1984. 26(457): p. 457-66. 26. London, S.J., et al., Exposure to residential electric and magnetic fields and risk of childhood leukemia [published erratum appears in Am J Epidemiol 1993 Feb 1;137(3):381]. Am J Epidemiol, 1991. 134(9): p. 923-37. 27. Hatch, E.E., et al., Do confounding or selection factors of residential wiring codes and magnetic fields distort findings of electromagnetic fields studies? Epidemiology, 2000. 11(2): p. 189-98. 28. De The, G., Epidemiology and immunovirology of htlv-i and ii (meeting abstract). Fifteenth Symposium of the International Association for Comparative Research on Leukemia and Related Diseases. October, 1991. 29. Tajima, K., S. Tominaga, and T. Suchi, Malignant lymphomas in Japan: Epidemiological analysis on adult T-cell leukemia/lymphoma. Hematol Oncol, 1986. 4(1): p. 31-44. 30. Tirelli, U., et al., Malignant lymphomas in patients with HIV infection. Leukemia & Lymphoma, 1996. 22(3-4): p. 245-57. 31. Sandler, A.S. and L. Kaplan, AIDS lymphoma. Current Opinion in Oncology, 1996. 8(5): p. 377-85. 32. Straus, D.J., Human immunodeficiency virus-associated lymphomas. Medical Clinics of North America, 1997. 81(2): p. 495-510. 33. Zuckerman, E., et al., Hepatitis C virus infection in patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma. Annals of Internal Medicine, 1997. 127(6): p. 423-8. 34. Satoh, T., et al., The relationship between primary splenic malignant lymphoma and chronic liver disease associated with hepatitis C virus infection. Cancer, 1997. 80(10): p. 1981-8. 35. Ferri, C., et al., Lymphotropic virus infection of peripheral blood mononuclear cells in B-cell nonHodgkin's lymphoma. Acta Haematologica, 1997. 98(2): p. 89-94. 36. McColl, M.D., et al., The role of hepatitis C virus in the aetiology of non-Hodgkins lymphoma--a regional association?. Leukemia & Lymphoma, 1997. 26(1-2): p. 127-30. 37. Davis, S., Case aggregation in young adult Hodgkin's disease: Etiologic evidence from population experience. Cancer, 1986. 57(8): p. 1602-12. 38. Clark, J., M. Tucker, and M. Greene, Clinical and laboratory observations in a lymphoma-prone family. Cancer, 1987. 60: p. 964-9. 30 39. Linet, M.S. and L.M. Pottern, Familial aggregation of hematopoietic malignancies and risk of nonHodgkin's lymphoma. Cancer Res, 1992. 40. Gaidano, G., et al., Human herpesvirus type-8 (HHV-8) in haematopoietic neoplasia. Leukemia & Lymphoma, 1997. 24(3-4): p. 257-66. 41. Boivin, J.F., et al., Leukemia after radiotherapy for first primary cancers of various anatomic sites. American Journal of Epidemiology, 1986. 123(6): p. 993-1003. 42. Kritchevsky, S.B. and D. Kritchevsky, Serum cholesterol and cancer risk: An epidemiologic perspective. Annu Rev Nutr, 1992. 12(391): p. 391-416. 43. Milham, S.J., Increased mortality in amateur radio operators due to lymphatic and hematopoietic malignancies. American Journal of Epidemiology, 1988. 127(1): p. 50-4. 44. McKinney, P.A., et al., The inter-regional epidemiological study of childhood cancer (IRESCC): A case control study of aetiological factors in leukaemia and lymphoma. Arch Dis Child, 1987. 62(3): p. 279-87. 45. Greaves, M.F., Models of childhood leukemia (meeting abstract). Fifteenth Symposium of the International Association for Comparative Research on Leukemia and Related Diseases. October, 1991. 46. Knox, E.G., T. Marshall, and R. Barling, Leukaemia and childhood cancer in twins. J Epidemiol Community Health, 1984. 38(1): p. 12-6. 47. Lynch, H.T. and J.N. Marcus, Genetics and environment in Hodgkin's disease. Nature Medicine, 1995. 1(4): p. 298-300. 48. Horwitz, M., et al., A chromosome 16 locus for familial leukemia. Am J Human genet, 1997. 61 (Supplemnt): p. A69. 49. Sawyers, C., Molecular genetics of acute leukemia. Lancet, 1997. 349: p. 196-200. 50. Ho, C.Y., et al., Linkage of a familial platelet disorder with a propensity to develop myeloid malignancies to human chromosome 21q22.1-22.2. Blood, 1996. 87(12): p. 5218-24. 51. Ross, J.A., et al., Epidemiology of childhood leukemia, with a focus on infants. Epidemiol Rev, 1994. 16(2): p. 243-272. 52. Kalra, R., et al., Genetic analysis is consistent with the hypothesis that NF1 limits myeloid cell growth through p21ras. Blood, 1994. 84(10): p. 3435-9. 53. Nelson, R.L., et al., Risk of neoplastic and other diseases among people with heterozygosity for hereditary hemochromatosis. Cancer, 1995. 76(5): p. 875-9. 54. Stevens, R.G., et al., Body iron stores and the risk of cancer. New Engl J Med, 1988. 319(16): p. 1047-52. 55. Linet, M.S., et al., Familial cancer history and chronic lymphocytic leukemia. A case-control study. American Journal of Epidemiology, 1989. 130(4): p. 655-64. 56. Pottern, L.M., et al., Familial cancers associated with subtypes of leukemia and non-Hodgkin's lymphoma. Leukemia Research, 1991. 15(5): p. 305-14. 57. Shpilberg, O., et al., Familial aggregation of haematological neoplasms: A controlled study. Br J Haematol, 1994. 87(1): p. 75-80. 31 58. Le Bihan, C., et al., Cancers in relatives of children with non-Hodgkin's lymphoma. Leukemia Research, 1996. 20: p. 181-6. 59. Boggs, D.R., et al., Chronic lymphocytic leukemia in China. Am J Hematol, 1987. 25(3): p. 349-54. 60. Crawford, M.H., et al., Genetics of primate lymphomas in a baboon (papio hamadryas) colony of sukhumi, ussr. Genetica, 1987. 73(1-2): p. 145-57. 61. Hiai, H., Genetic predisposition to lymphomas in mice. Pathology International, 1996. 46(10): p. 707-18. 62. Dorken, H., Epidemiology of Hodgkin's didease: Familial occurrence - Exogenic factors? Med Klin, 1987. 82(17): p. 551-7. 63. Goldgar, D.E., et al., Systematic population-based assessment of cancer risk in first-degree relatives of cancer probands. J Natl Cancer Inst, 1994. 86(21): p. 1600-8. 64. Onions, D.E., A prospective survey of familial canine lymphosarcoma. J Natl Cancer Inst, 1984. 72(4): p. 909-12. 65. Linet, M.S., Chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma in husband and wife. Am J Med Sci, 1984. 288(1): p. 21-4. 66. Mack, T.M., et al., Concordance for Hodgkin's disease in identical twins suggesting genetic susceptibility to the young-adult form of the disease. N Engl J Med, 1995. 332(7): p. 413-8. 67. Eriksson, M. and I. Bergstrom, Familial malignant blood disease in the country of jamtland, sweden. Eur J Haematol, 1987. 38(3): p. 241-5. 68. Sandler, D.P., et al., Cigarette smoking and risk of acute leukemia: Associations with morphology and cytogenetic abnormalities in bone marrow. J Natl Cancer Inst, 1994. 85(24): p. 1994-2003. 69. Grufferman, S. and E. Delzell, Epidemiology of Hodgkin's disease. Epidemiol Rev, 1984. 6(76): p. 76-106. 70. Bernard, S.M., et al., Hodgkin's disease: Case control epidemiological study in Yorkshire. Br J Cancer, 1987. 55(1): p. 85-90. 71. Taylor, C., et al., A screen for RAS mutations in individuals at risk of secondary leukaemia due to occupational exposure to petrochemicals. Leuk Res, 1995. 19(5): p. 299-301. 72. Tallman, M.S., Differentiating therapy with all-trans retinoic acid in acute myeloid leukemia. Leukemia, 1996. 10 Suppl 1: p. S12-5. 73. Degos, L., Differentiation therapy in acute promyelocytic leukemia: European experience. J Cell Physiol, 1997. 173(2): p. 285-7. 74. Nisse, C., et al., Exposure to occupational and environmental factors in myelodysplastic syndromes. Preliminary results of a case-control study. Leukemia, 1995. 9(4): p. 693-9. 75. Eisinger, F., et al., Mutations at BRCA1 : The Medullary Breast Carcinoma Revisited. Cancer Res, 1998. 58: p. 1588-1592. 76. Eisinger, F., et al., BRCA1 and Medullary Breast Cancer. JAMA, 1998. 280: p. 1227. 77. Eisinger, F., et al., Novel indications for BRCA1 screening using individual clinical and morphological features. Int J Cancer, 1999. 84(3): p. 263-7. 32 78. Lidereau, R., et al., Major improvement in the efficacy of BRCA1 mutation screening using morphoclinical features of breast cancer. Cancer Res, 2000. 60(5): p. 1206-10. 79. Belinsky, S.A., et al., Analysis of the K-ras and p53 pathways in X-ray-induced lung tumors in the rat. Radiat Res, 1996. 145(4): p. 449-56. 80. Hollstein, M., et al., p53 gene mutation analysis in tumors of patients exposed to alpha- particles. Carcinogenesis, 1997. 18(3): p. 511-6. 81. Slebos, R.J., et al., K-ras and p53 in pancreatic cancer: association with medical history, histopathology, and environmental exposures in a population-based study [In Process Citation]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2000. 9(11): p. 1223-32. 82. Ni, Z., et al., Analysis of K-ras and p53 mutations in mesotheliomas from humans and rats exposed to asbestos. Mutat Res, 2000. 468(1): p. 87-92. 83. Chang, K.W., et al., p53 and Ha-ras mutations in chemically induced hamster buccal pouch carcinomas. Carcinogenesis, 1996. 17(3): p. 595-600. 84. Vahakangas, K.H., et al., Mutations of p53 and ras genes in radon-associated lung cancer from uranium miners. Lancet, 1992. 339(8793): p. 576-80. 85. Oreffo, V.I., et al., K-ras and p53 point mutations in 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1- butanoneinduced hamster lung tumors. Carcinogenesis, 1993. 14(3): p. 451-5. 86. Westra, W.H., et al., Overexpression of the p53 tumor suppressor gene product in primary lung adenocarcinomas is associated with cigarette smoking. Am J Surg Pathol, 1993. 17(3): p. 213-20. 87. Taylor, J.A., et al., p53 mutation hotspot in radon-associated lung cancer. Lancet, 1994. 343(8889): p. 86-7. 88. McDonald, J.W., et al., p53 and K-ras in radon-associated lung adenocarcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 1995. 4(7): p. 791-3. 89. Hernandez-Boussard, T.M. and P. Hainaut, A specific spectrum of p53 mutations in lung cancer from smokers: review of mutations compiled in the IARC p53 database [published erratum appears in Environ Health Perspect 1998 Sep;106(9):A 421]. Environ Health Perspect, 1998. 106(7): p. 38591. 90. Nelson, H.H., et al., k -ras mutation and occupational asbestos exposure in lung adenocarcinoma: asbestos-related cancer without asbestosis. Cancer Res, 1999. 59(18): p. 4570-3. 91. Yngveson, A., et al., p53 Mutations in lung cancer associated with residential radon exposure. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 1999. 8(5): p. 433-8. 92. Gealy, R., et al., Comparison of mutations in the p53 and K-ras genes in lung carcinomas from smoking and nonsmoking women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 1999. 8(4 Pt 1): p. 297-302. 93. Husgafvel-Pursiainen, K., et al., Lung cancer and past occupational exposure to asbestos. Role of p53 and K-ras mutations. Am J Respir Cell Mol Biol, 1999. 20(4): p. 667-74. 94. Popp, W., et al., p53 mutations and codon 213 polymorphism of p53 in lung cancers of former uranium miners. J Cancer Res Clin Oncol, 1999. 125(5): p. 309-12. 95. Yang, Q., et al., Analysis of radon-associated squamous cell carcinomas of the lung for a p53 gene hotspot mutation. Br J Cancer, 2000. 82(4): p. 763-6. 33 96. Hussain, S.P., et al., Radon and lung carcinogenesis: mutability of p53 codons 249 and 250 to 238Pu alpha-particles in human bronchial epithelial cells. Carcinogenesis, 1997. 18(1): p. 121-5. 97. Rothman, N., et al., Benzene poisoning, a risk factor for hematological malignancy, is associated with the NQO1 609C-->T mutation and rapid fractional excretion of chlorzoxazone. Cancer Res, 1997. 57(14): p. 2839-42. 98. Taylor, J.A., et al., ras Oncogene activation and occupational exposures in acute myeloid leukemia. J Natl Cancer Inst, 1992. 84(21): p. 1626-32. 99. Fagioli, F., et al., Distinct cytogenetic and clinicopathologic features in acute myeloid leukemia after occupational exposure to pesticides and organic solvents. Cancer, 1992. 70(1): p. 77-85. 100.Hainaut, P. and K. Vahakangas, p53 as a sensor of carcinogenic exposures: mechanisms of p53 protein induction and lessons from p53 gene mutations. Pathol Biol (Paris), 1997. 45(10): p. 833-44. 101.Eisinger, F., et al., Germ line mutation at BRCA1 affects the histoprognostic grade in hereditary breast cancer. Cancer Res, 1996. 56: p. 471-474. 102.Eisinger, F., et al., p53 involvement in BRCA1-associated breast cancer. Lancet, 1997. 350: p. 1101. 103.Eisinger, F., et al., Low frequency of lymph-node metastasis in BRCA1-associated breast cancer. Lancet, 1998. 351: p. 1633-1634. 104.Eisinger, F., et al., Steroid receptors in hereditary breast carcinomas associated with BRCA1 or BRCA2 mutations or unknown susceptibility genes [letter] [In Process Citation]. Cancer, 1999. 85(10): p. 2291-5. 105.Eisinger, F., et al., More about: multifactorial analysis of differences between sporadic breast cancers and cancers involving BRCA1 and BRCA2 mutations. J Natl Cancer Inst, 1999. 91(16): p. 1421-2. 106.Eisinger, F., C. Julian-Reynier, and H. Sobol, Re: Biologic Characteristics of Interval and ScreenDetected Breast Cancers. J Natl Cancer Inst, 2000. 92(18): p. 1533-1534. 107.Eisinger, F., et al., Tamoxifen and breast cancer risk in women harboring a BRCA1 germline mutation: computed efficacy, effectiveness and impact. Int J Oncol, 2001. 18(1): p. 5-10. 34 Annexe 1 : Lettre d’information Madame, Monsieur, Nous vous proposons de participer à une étude d’évaluation des circonstances étiologiques éventuellement associées à votre maladie. Cette étude devrait nous permettre de mieux comprendre les mécanismes d’apparition de cette maladie. Si vous êtes d’accord pour participer à cette étude, nous vous demanderons, comme la loi française l’exige, de donner votre accord écrit. Il vous sera alors remis deux questionnaires, un relatif aux expositions toxiques (feuille bleue) et l’autre relatif à l’existence de cancer au sein de votre famille (feuille jaune). Le temps de renseignement de ces deux questionnaires n’excède pas 15 minutes. Un refus de participer à l’étude n’a aucun impact de quelque nature que ce soit sur votre prise en charge. En vous remerciant pour votre participation à cette enquête, nous vous prions de croire, Madame, Monsieur, en l’expression de notre considération. Dr F. Eisinger I Annexe 2 : Consentement ¢ CONSENTEMENT ¢ Mme, Mr, Mlle ……………………………………………………………………….. ; Le Docteur ………………………………………… m'a proposé de participer à l’étude d’évaluation des circonstances étiologiques des leucémies. Il m'a précisé que je suis libre d'accepter ou de refuser, cela ne changera pas nos relations. Il m'a averti qu'avec mon consentement, certaines données me concernant recueillies dans le cadre de l'étude sont susceptibles d'être traitées sur informatique dans le respect le plus strict de la confidentialité et de la déontologie médicale. J'ACCEPTE DE PARTICIPER A CETTE ETUDE. Mon consentement ne décharge pas les organisateurs de l'étude de leurs responsabilités. Je conserve tous mes droits garantis par la loi. Si je le désire, je serai libre à tout moment d'arrêter ma participation. J'en informerai alors le Docteur ……………………………………….. . Les données qui me concernent resteront strictement confidentielles. Je pourrai à tout moment demander toute information supplémentaire sur cette étude au Docteur François EISINGER, IPC - 232 Bd Ste Marguerite, 13273 Marseille Cedex 9 Téléphone : 04 91 22 38 36. Fait à …………………………………………………. Le ……………………………… Signature de la personne qui accepte l’étude II Annexe 3 : Questionnaire simplifié d’expositions à des agents toxiques DERNIER TRAVAIL Employeur Ville Tel Protection collective existante Poste occupé Secteur d’activité Protection individuelle préconisée Oui Non Oui Non TRAVAIL EXERCE PENDANT LA PLUS LONGUE PERIODE (DUREE = ……….. ANS) Employeur Ville Secteur Tel d’activité Poste Protection Oui Protection Oui occupé collective Non individuelle Non existante préconisée Avez-vous manipulé des produits chimiques ? Si oui, lesquels : Avez-vous été en contact avec des radiations ? Oui Non Oui Non LOISIRS Jamais Rarement Occasionnel Fréquent Très fréquent Peinture Sérigraphie Radio amateur Jardinage Bricolage Modélisme Peinture à l’huile VOISINAGE DE VOTRE HABITATION Jamais Usine polluante ou classée Ligne haute tension Décharge Antenne émettrice Autoroute à grande circulation Aérodrome à trafic important Logement insalubre - de 5 ans 5 à 10 ans + de 10 ans Commentaires particuliers III IV Annexe 4 : Questionnaire simplifié d’histoire familiale Dans votre famille, y a-t-il des personnes atteintes de cancer ou de “ maladie du sang ” ? Oui Non Si oui Lien de parenté Cancer : localisation anatomique (sein, intestin, leucémies, …) Age approximatif d’apparition Père Mère Frères ou Sœurs Oncles ou Tantes Grand parents Cousins Cousines Autres (préciser) Commentaires particuliers Si vous le souhaitez, une consultation d’évaluation des risques familiaux en cancérologie peut vous être proposée. Vous pouvez prendre rendez-vous avec le Dr F. Eisinger ou le Pr H. Sobol au 04 91 22 34 81. V Annexe 5 : Questionnaire détaillé d’expositions à des agents toxiques LEUCEMIES AIGUËS ET EXPOSITION(S) PROFESSIONNELLE(S) A DES AGENTS TOXIQUES ¾ QUESTIONNAIRE D’EXPOSITIONS DETAILLE ¾ Nom : Prénom : N° IPC : Date de naissance : Date de consultation : Consentement signé : ……… / ……… / …………. Oui Non VI Activités Professionnelles Exposantes Oui Non Douteuse(s) Index d’Exposition Laboratoire de biologie, d’histologie Technicien de maintenance Biologiste Histologiste Laborantin(e) Anatomopathologiste Industrie chimique Opérateur d’unité de Production Technicien de maintenance Opérateur de Distribution Condition. Opérateur de Distribution Vrac Pompiste Chimiste / Aide-chimiste Opérateur Raffinage de l’aluminium Industrie Pétro-chimique Opérateur d’unité de Production Opérateur de Distribution Vrac Opérateur de Distribution Condition. Opérateur Mouvements Pompiste Technicien de maintenance Chimiste / Aide-Chimiste Opérateur Fab. Alcool lsopropylique Industrie de l’Automobile Mécanicien de Production Opérateur Atelier de Peinture Technicien de maintenance Mécanicien Automobile Aide-Mécanicien Automobile Pompiste Gérant de station d’essence Garagiste Diéseliste Chauffeur Poids Lourds Agriculture Eleveur Cultivateur Commis/Aide-Cultivateur Horticulteur(trice) Ouvrier Forestier, Sylviculteur(trice) VII Electricité / Electronique Opérateur d’unité de Production Electricien Technicien de maintenance E.D.F. Agent E.D.F. Opérateur d’unité / Fab. d’électronique Industrie Nucléaire / Radiations lonisantes Opérateur d’unité de Production Technicien de maintenance Agent de Sécurité Opérateur de Gammagraphie Manipulateur / Appareils à Rad. Ion. Personnel de Prévention Personnel de Surveillance Sanitaire Industrie du Cuir et de la Chaussure Opérateur d’unité de Production Technicien de maintenance Cordonnier / Réparateur-Chaussures Industrie du Meuble et du Bois Opérateur de Scierie Technicien de maintenance Opérateur Fabrication de Meubles Menuisier/E béniste Char entier Opérateur Fab. Contre-plaqués Industrie du Caoutchouc Opérateur d’unité de Fabrication Mouleur Technicien de maintenance Personnel Laboratoire de contrôle Opérateur “Butadiene Rubber” Industrie textile Opérateur métiers à tisser Technicien de maintenance Opérateur Fab. Fibres synthétiques Industrie des Munitions / Explosifs Opérateur de Fabrication Technicien de maintenance Conditionneur Industrie du Papier/Carton Opérateur de Fabrication Technicien de maintenance Poseur de caftan bitumé VIII Cokéfaction - Fonderie Opérateur de Fabrication Technicien de maintenance Opérateur Fonderie Manutention / Utilis.de Chimiostatiques Médecin Oncologie Infirmier ère Oncologie Préparateur(trice) Opérateur de Fabrication Technicien de maintenance Conditionneur(euse) Education Nationale Instituteur(trice) - Enseignant(te) Primaire Professeur - Enseignant(te) Secondaire Personnel Auxiliaire Artisanat Peintre en bâtiment Artiste Peintre Imprimeur / Opérateur d’imprimerie Ouvrier Rotogravure Pompes Funèbres Employés des Pompes Funèbres Thanatologies Embaumeur IX Activité(s) Professionnelle(s) Suspecte(s) Oui Non Douteuse(s) Industrie de la Viande Ouvrier des Abattoirs Boucher Nettoyage à Sec, Teinturier Galvanoplastie Polissage des Métaux Pompiers Industrie de la coiffure et Cosmétique Esthéticien(ne) Coiffeur(euse) Préparateur de teinture Conditionneur d’aérosol Chimiste Recherche Labo Préparateur de Parfums Opérateur d’usine de Cosmétique Technicien maintenance Travail en salle d’opération Chirurgien Médecin Anesthésiste Infirmier e Anesthésiste Instrumentiste X Activité(s) de Loisir(s) Suspecte(s) du Fait d’Agents Exposants Toxiques Manipulés. Oui Non Douteuse(s) Sérigraphie Peinture a I ‘Huile Jardina e Utilisation d’Herbicides, Pesticides Bricolage sur Bois, Métaux, Plastiques, Plombs, etc... Utilisation Régulière de Cosmétique et Parfums Peinture sur Soie Emaux Bricola e Voitures Anciennes modélisme Radioamateur Environnement s et Cadre e de Vie Suspects Oui Non Douteux Voisinage d’Usine(s) Polluante(s) ou Classée(s) Voisinage de Ligne(s) à Haute Tension Voisinage de Décharge(s) Voisinage d’Antenne(s) Emétrice(s) Voisinage d’Autoroute(s) à Grande Circulation Logement Ancien Insalubre Voisinage d’aéroport à trafic élevé XI Agents Exposants Toxiques Oui Non Douteux Index d’Exposition Agents Chimiques Benzène Produits Anticancéreux Butadiène Butadiène-Styrêne Formaldéhyde GlutaraIdéhyde Pesticides Acide Trichlorophénoxyacétique (2-4-5-T) Acide Dichlorophénoxyacétique (2-4-D) Agents Physiques Radiations Ionisantes Radiations non Ionisantes Ondes Electromagnétiques Champs Magnétiques Champs Electriques XII Agents Exposants Toxiques Suspects Oui Non Doute Index d’Exposition Agents Exposants Chimiques Ethers de GIycol Ethyl-glycol et Acétate Méthyl-glycol et Acétate ButyIglycol Divers agents Alkylants et Acylants Ethylèneimine, dérivés et propylèneimine Epoxydes Oxyde d’éthylène Oxyde de propylène Phénylglycidyl éther Epichlorhydrine Lactones Propanesultone Méthanesulfonates DiméthyIsulfate (sulfate de diméthvle) Fluorosulfonate de méthyle Diazométhane Chlorure de l’acide dimétylcarbamique Uréthane Hydrocarbures Halogénés Aliphatiques Bromure de vinyle Chlorure de vinyIidène Chloroprène (2-chlorobutadiène) TrichloroéthyIène Chlorure de méthyle Bromure de méthyle Iodure de méthyle Dichlorométhane Tétrachlorure de carbone Chloroforme Dichlorure d’éthyIène (1,2-dichloroéthane) Dibromure d’éthylène (1,2-dibromoéthane) 1,2-dibromo-3-chloropropane 1,3-dichloropropène Hexachlorobutadiène 2-bromoéthanol Chlorure de 2-chloro-N, N-diméthyléthylamine Acide 3-chloropropionique XIII 4-chIoro-1-butanol Hydrocarbures Halogénés Aromatiques Diphényles polychlorés 2,3,7,8-Tétrachlorodibenzodioxine (TCDD) (2-3-7-8-TCDD) Dioxine XIV Composés Aliphatiques Nitrés 2-nitropropane Dérivés Azoiques Aminés Jaune de beurre Dérivés Nitrés Aromatiques 4-nitrodiphényle Nitro-4-stilbène 2,6-dinitrotoluène N-oxyde la nitro-4-quinoléine Dérivés du nitrofurane 2,4,7-trinitro-9-fluorénone (photocopie) Hydrocarbures Polycycliques Nitrés Nitro-arènes (émissions moteurs diesel) 1-nitropyrène 2-nitrofluorène 1,6-dinitropyrêne 1,8-dinitropyrêne 1-nitropyrêne Dioxane 1-4-Dioxane Dérivés Phosphorés Phosphate de tri-2,3-dibromopropyle (TRIS) DiméthyIphosphite DiméthyIphosphonate Phosphate de triméthyle Hydrazine et Dérivés 1,2-diméthylhydrazine Monométhylhydrazine Tétraméthylhydrazine Pesticides Organochlorés Toxaphène Diéldrin Képone Héxachlorobenzène DDT Lindane Pesticides Organophosphorés Autres Pesticides Aramite Phyohormone Hydrazide maléique Aminotriazole Thiourée Ethylènethiourée XV Ethylènebisdithiocarbamate XVI Mycotoxines Aflatoxines Solvants Acétaldéhyde Acétone Méthyléthylcétone (MEC) Toluène XyIène Styrène White-Spirit Térébenthine Méthanol Résines Acryliques Ethyl acrylate Agents Exposants Infectieux Milieux Biologiques Bactéries et Virus XVII Agents Toxiques et Cancérigènes Oui Non Douteux Index d’Exposition Substances organiques Divers Agents Alkylants et Acylants Moutarde soufrée (gaz moutarde) Moutarde azotée Bis(chlorométhyI)éther et méthylchlorométhyIéther Hydrocarbures Halogénés Aliphatiques Chlorure de vinyle Hydrocarbures Halogénés Aromatiques Mono-, Di- et Trichlorotoluène Chlorure de Benzoyle Acrylonitrile (Cyanure de Vinyle) Amines Aromatiques Benzidine 4-aminodiphényle 2-naphtylamine Auramine Magenta (mélange de 3 amines aromatiques) Sulfate de 2,4-diaminoanisole Colorants azoiques (black 38,direct blue 6, brown 95) Hydrocarbures Polycycliques Aromatiques (HAP) 3,4-benzo(a)prène 3-méthylcholanthrène Dibenz(a,b)anthracène 9,10-diméthyl-1,2-benzanthracène 5-méthylchrysène Créosotes Nitrosodérivés : - N-nitrosamlnes - N-nitrosamides - Nitrosourées Diméthylnitrosamine Diéthylnitrosamine Di-n-propylitrosamine Méthyl-n-butylnitrosamine Méthylphénylnitrosamine Nitrosométhylurée (MNU) Nitrosodiéthanolamine Nitrosométhyluréthane Nitrosoguanidine Antibiotiques Chloramphénicol XVIII Anticonvulsivants Non Barbituriques Phénytoine Tabac Substances Inorganiques et Minérales Asbeste Autres Fibres Minérales Silice Cristalline Oxyde et Trioxyde d’Antimoine Arsenic Inorganique Béryllium Cadmium et Dérivés Chrome Hexavalent Composés du Nickel Acides Forts Agents Physiques Ultra-Violets Micro-Organismes, Virus Virus Oncogènes Animaux (aviaires ,bovins, ovins, porcins ) HTLVI Virus Epstein-Barr Hélicobacter pylori XIX Figures XX Figure 1 Acquisition du phénotype tumoral Représentation classique Cellules Normales Facteurs de risque 1 (Viral) Mutation f Mutation constitutionnelle Facteurs de risque 1 (Viral) Mais mutation différente Mutation a Facteurs de risque 2 (Radiation Ionisante) Mutation d Facteurs de risque 4 (Toxique) Mais mutation différente Mutations a+b Facteurs de risque 3 (Tabagisme) A ce stade les cellules cancéreuses ne sont pas identifiables selon le « chemin emprunté » (Mutations a+b+c ou d+e ou f+g …) Acquisition du phénotype tumoral Représentation alternative Cellules Normales Facteurs de risque 1 (Viral) Mutation f Figure 2 Mutation constitutionnelle Facteurs de risque 1 (Viral) Mais mutation différente Mutation a Facteurs de risque 2 (Radiation Ionisante) Mutation d Facteurs de risque 4 (Toxique) Mais mutation différente Mutations a+b Facteurs de risque 3 (Tabagisme) Nouvelle Technologie Les caractéristiques des cellules cancéreuses peuvent évoquer le «chemin emprunté» Figure 3 Benzène et Hémopathies malignes Dose (ppm) RR=7.1 25 LANL 10 RR=3.2 LNH Pas d’effet (RR=1) RR=4.2 10 Selon Hayes1997 Journal of the National Cancer Institute Delai (Années) Figure 4 Impact des migrations sur l’incidence des cancers Sein Côlon Myélome ASIE US Migrant Avant Natif Migrant Après Figure 5 Toxique FACTEURS DE RISQUE Endogène (Hormonaux,…) Génétique (TSG,…) CANCEROGENESE ? « SIGNATURE » HISTO-MOLECULAIRE Figure 6 Comité de Pilotage Comité de Surveillance Coordination - Suivi - Analyse Intermédiaire Gestion Financière Réalisation de documents Validation annuelle du Bilan scientifique et financier IPC-Partenaires-R2C Identification des cas - Collecte Information, cellules tumorales INSERM U379 INSERM E9939 INSERM U 119 IPC Cons. Prof (CHU) Consultation Lab. anapath C. Social Consultation Lab. Bio. Mol. Statistiques Figure 7 Facteur de risque Interrogatoire Consultation Susceptibilité (génétique, cofacteur…) Signature « intra tumorale » évoquant l ’exposition toxique Marqueur d’exposition (Dosimètre) Tumeur Marqueur d’exposition (Biologique) Figure 8 Facteur de risque Interrogatoire Consultation Protection, mode d ’exposition Susceptibilité (génétique, cofacteur…) Signature « intra tumorale » évoquant l ’exposition toxique Marqueur d’exposition (Dosimètre) Tumeur Marqueur d’exposition (Biologique) Figure 9 FACTEURS DE RISQUE Génétique : BRCA1 CANCEROGENESE « SIGNATURE » HISTO-MOLECULAIRE Index Mit., Diff., Polym.,RE-,... Figure 10 BRCA1 SPORADIQUE Récepteurs Hormonaux négatifs 35% 89% Différentiation 55% 88% Index Mitotique 30% 40% 20% 69% 0% 20% 40% 60% 80% Figure 11 Le cas de BRCA1 Cancers du sein Age<35 ans RE-, TD3 Mutation de BRCA1 dans 28,6% des cas vs. Autres Mutation de BRCA1 dans 3.6 des cas Figure 12 FACTEURS DE RISQUE Toxique Radon Amiante CANCEROGENESE « SIGNATURE » HISTO-MOLECULAIRE Profil de mutations de p53 Mutations de k-ras au niveau du codon 12 Figure 13 Questionnaire systématique Groupe 4 Etude de poste Profession à risque et Histoire familiale positive 2 consultations Groupe 1 Pas de profession à risque Pas d ’histoire familiale Groupe 3.1 Risque environnemental possible Groupe 3 Consultation spécialisée de risques environnementaux Profession à risque Groupe 2 Histoire familiale positive Consultation spécialisée de risques familiaux Groupe 2.1 Risque héréditaire possible Groupe 3.2 Risque environnemental peu probable Groupe 2.2 Risque héréditaire peu probable