Gènes du Développement - Atlas of Genetics and Cytogenetics in

Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology
Gènes du Développement. Exemple: Développement du squelette chez l'humain
*
I- Introduction
I-1. Gènes du développement chez la drosophile
I-2. Développement du squelette chez l'humain
II- Développement du squelette axial
II-1. Facteurs de signalisation impliqués dans la détermination du
sclérotome en cartilage
II- 2. Rôle des gènes Hox dans la régulation de la différenciation des
segments vertébraux
III- Développement des membres (squelette appendiculaire)
III-1. Différenciation du bourgeon de membre selon les trois axes
III-2. Rôle des FGF et de leurs récepteurs au cours du
développement des membres
III-3. Rôle des gènes Hox et BMP au cours du développement des
membres
IV- Développement du crâne
IV-1. Facteurs de signalisation impliqués dans le développement
craniofacial
V- Conclusion
*
I. Introduction
Notre compréhension des processus génétiques et moléculaires impliqués au cours du développement
chez les vertébrés a beaucoup progressé au cours des 10 dernières années notamment parce qu'il a été
montré que les processus qui contrôlent le développement des invertébrés tels que la drosophile ont
été conservés au cours de l'évolution et se retrouvent chez les vertébrés supérieurs. Des gènes majeurs
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(‘master genes') du développement ont été identifiés qui, non seulement montrent des homologies
dans la séquence primaire de la protéine, mais exercent également des fonctions similaires chez des
organismes aussi différents que le ver C. elegans, la drosophile, la souris et l'Homme. Le
développement épigénétique est régulé par des cascades de gènes qui s'expriment séquentiellement au
cours du temps. Ainsi, certains gènes précoces initient les premières étapes du développement et
induisent l'expression de gènes cibles situés en aval.
I.1. Gènes du développement chez la drosophile
L'analyse phenotypique des mutants de drosophile a permis dans les annees 80 d'identifier de
nombreux genes de developpement qui peuvent etre regroupes en trois categories:
1- Les gènes de polarité (antéro-postérieure, dorso-ventrale) dont les mutations affectent la polarite
de l'embryon ( ex: bicaudal)
2- les gènes de segmentation impliques dans la formation des 15 segments de l'insecte (3 segments
pour la tête, 3 pour le thorax et 9 pour l' abdomen). Ces genes peuvent etre subdivises en trois sous-
groupes (genes "gap", genes "pair rule" et genes "polarite de segment")
3- les gènes homéotiques qui définissent l' identité de chaque segment (ex: avec aile, avec patte ...) et
forme un complexe HOM-C qui comprend deux sous-complexes: Bithorax (BX-C) et antennapedia
(Antp)
I.2. Développement du squelette chez l'humain
- Les somites se subdivisent en trois catégories de dérivés mésodermiques : les myotomes, les
dermatomes et les sclérotomes. Ces derniers vont être à l'origine de la formation des corps vertébraux
des arcs vertébraux et contribuer à l'élaboration des os de la base du crâne.
● Les bourgeons des membres supérieurs se visualisent sous la forme de petites protubérances
situées latéralement à la hauteur des sclérotomes.
● Le squelette crânien est composé du chondrocrâne (ou neurocrâne) qui soutient l'encéphale, d'os
plats d'origine membranaire formant la voûte crânienne et du viscerocrâne qui soutient les arcs
branchiaux et leurs dérivés.
Nous décrirons ici le développement embryologique des trois catégories de composants du squelette
qui dérivent de trois types distincts de lignages embryonnaires et nous discuterons l'implication de
plusieurs classes de facteurs de signalisation dans la régulation de la morphogenèse du squelette.
II. Développement du squelette axial
La portion ventrale du sclérotome entoure la notochorde et forme les rudiments du corps vertébral. La
portion dorsale du sclérotome entoure le tube neural et forme les rudiments de l'arc vertébral.
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II.1. Facteurs de signalisation impliqués dans la détermination du sclérotome en cartilage
La segmentation et la différenciation des unités somitiques est sous le contrôle de gènes régulateurs et
de facteurs de croissance qui agissent par le biais de mécanismes inductifs spécifiques. Le signal
primaire pour l'induction du sclérotome fait intervenir un facteur produit par la notochorde appelé
Sonic hedgehog (Shh). Les facteurs transcriptionnels Pax1 et Pax9 jouent un rôle dans les interactions
entre la notochorde et le sclérotome. Deux autres facteurs transcriptionnels Twist et Scleraxis qui tous
les deux possèdent un domaine hélice-boucle-hélice (HLH) sont exprimés au niveau du sclérotome.
II.2. Rôle des gènes Hox dans la régulation de la différenciation des segments vertébraux.
La différenciation des vertèbres cervicales, lombaires et sacrées requiert une expression séquentielle
des gènes Hox. Chez l'humain le complexe de gènes Hox, l'homologue du complexe HOM-C chez la
drososphile se compose de 39 gènes organisés en quatre groupes indépendants A, B, C et D localisés
sur quatre chromosomes distincts. Les gènes Hox sont divisés en 13 familles paralogues sur la base
des homologies de séquence protéique et les gènes localisés à l'extrémité 3' du groupe sont exprimés
plus précocement au cours de l'embryogenèse que ceux situés dans la région 5' du même groupe.
Bien qu'une certaine redondance dans la fonction des gènes Hox semble exister, les expériences de
transgenèse chez la souris ont apporté des informations importantes quant à leur rôle. Une délétion
homozygote du gène Hoxc-8 aboutit à la transformation de la première vertèbre lombaire en une
14ième vertèbre thoracique et la 8ième côte se retrouve attachée au sternum. Une perte de fonction
des allèles de Hoxb-4, Hoxa-2 et Hoxd-3 induit également des transformations des vertèbres ce qui
renforce l'hypothèse selon laquelle les gènes Hox sont responsables de modifications de modules
vertébraux qui par conséquent définissent l'identité de chaque vertèbre.
III. Développement des membres (squelette appendiculaire)
Les cellules du mésoderme latéral et celles du bord latéral des somites migrent dans la région
présomptive du membre. Les bourgeons des membres apparaissent sous la forme de petites
protubérances issues de la paroi latérale du tronc. Chaque bourgeon se compose d'une partie centrale
mésenchymateuse d'origine mésodermique recouverte d'une coiffe d'ectoderme. L'ectoderme situé à
l'extrémité du bourgeon s'épaissit pour former une structure spécialisée : la crête ectodermique
apicale. Cette structure maintien une croissance continue du bourgeon de membre le long de l'axe
proximo-distal (P-D). Concomitamment, le membre s'aplati le long de l'axe dorso-ventral (D-V) et
devient asymétrique le long de l'axe antéro-postérieur (A-P). Les éléments les plus proximaux sont
les premiers à se différencier suivi des structures plus distales. Cette croissance et la morphogenèse
qui lui est associée dépendent de la mise en place et du maintien de trois centres de signalisation:
1- la crête ectodermique apicale (apical ectodermal ridge);
2- la zone d'activité polarisante localisée dans le mésenchyme au bord postérieur du bourgeon; et
3- l'ectoderme du bourgeon autre que la crête.
III.1. Différenciation du bourgeon de membre selon les trois axes
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La croissance des bourgeons de membres chez les vertébrés s'effectue selon les axes proximo-distal,
dorso-ventral et antéro-postérieur et requiert une signalisation par des molécules déterminant la
position des différents éléments des membres.
● Plusieurs membres de la famille des facteurs de croissance fibroblastique (FGF) synthétisés par la
crête apicale sont capables d'assumer les fonctions de cette crête qui est requise dans la croissance
proximo-distale. Grâce aux signaux transmis par les FGF les cellules mésenchymateuses sous-
jacentes de la crête apicale et qui forment une région appelée zone de progrès sont maintenues dans
un état indifférencié à un stade de prolifération rapide.
● Le facteur Sonic hedgehog (Shh) sécrété par les cellules de la zone d'activité représente un
médiateur essentiel de l'activité polarisante qui régule le développement le long de l'axe antéro-
postérieur.
● La spécification de l'axe dorso-ventral semble déterminée par l'expression des gènes En1
(l'homologue du gène de la drosophile engrailed), Wnt7a et Lmx. Le gène Wnt7a (un des homologues
du gène de drosophile Wingless) agit par l'intermédiaire d'une de ses cibles Lmx1, un gène
homéotique de la famille Lim. Ces différentes molécules de signalisation sont interdépendantes et les
interactions régulatrices entre les centres de signalisation et leurs produits assurent une croissance
régulière et coordonnée des membres le long des trois axes.
III.2. Rôle des FGF et de leurs récepteurs au cours du développement des membres
La famille des FGF comporte au moins 24 membres. Les protéines codées par 24 gènes distincts ont
une taille qui varie de 155 à 268 acides-aminés et contiennent une séquence ‘core' conservée de 120
acides aminés environ qui leur confère la capacité de lier l'héparine ou les protéoglycanes à sulfates
d'héparanes (HSPG). Ces HSPG permettent de plus une liaison efficace des FGF à leurs récepteurs de
haute affinité, les FGFR (récepteurs des facteurs de croissance fibroblastique) qui constituent une
famille de 4 protéines transmembranaires à activité tyrosine kinase. La liaison d'un FGF à une
molécule monomère de récepteur induit la dimérisation de ce récepteur et active l'activité tyrosine
kinase par un processus de trans-autophosphorylation qui lui même déclenche la transduction du
signal jusqu'aux gènes cibles. Au moins cinq FGF (FGF 2, 4, 8, 9 et 10) ainsi que deux (FFGFR1 et
FGFR2) sont exprimés au cours de l'initiation de la formation du bourgeon de membre.
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Les FGF synthétisés au niveau de la crête apicale jouent au moins deux rôles:
● L'un d'eux est de stimuler la prolifération des cellules de la zone de progrès grâce à leur activité
mitogène sur le mésenchyme du bourgeon de membre et de produire les nouvelles cellules requises
pour la croissance du membre.
● L'autre rôle des FGF est de maintenir l'expression de sonic hedgehog (Shh) au niveau de la zone
d'activité polarisante (ZPA). Les interactions régulatrices entre FGF4 et Shh pourraient être
réciproques puisque le Shh synthétisé dans la ZPA induit et maintien l'expression de FGF 4 dans la
crête apicale. Cette boucle de rétro-contrôle entre FGF 4 et Shh semble constituer l'un des
mécanismes par lequel la croissance et la morphogenèse osseuse seraient régulées de façon
coordonnée.
L'une des cibles de la signalisation par les FGF issus de la crête apicale est FGF 10 qui est capable
d'interagir avec FGF 8 et il semble exister un processus de rétro-contrôle entre FGF 8 et FGF 10.
Cette régulation réciproque est vraisemblablement assurée par l'existence de deux isoformes de
FGFR 2, l'isoforme 2b (liant exclusivement FGF 10) et l'isoforme 2c qui lie le FGF 8. Récemment un
modèle a été proposé dans lequel le FGF 10 produit au niveau du mésenchyme du futur bourgeon de
membre diffuse dans l'ectoderme ou il se lie au récepteur FGFR 2b et induit la synthèse de FGF 8
dans l'ectoderme. FGF 8 diffuse alors dans le mésoderme et active le récepteur FGFR 2c qui cause
une activation de l'expression de FGF 10. Le FGF 10 alimente alors la boucle de régulation et induit
la formation du bourgeon.
Ainsi, FGFR 2 semble essentiel à l'initiation du bourgeon de membre tandis que FGFR 1 jouerait un
rôle important à plusieurs stades du développement du membre: dans la spécification de l'axe
proximo-distal et dans le maintien de l'activité de la ZPA et de la zone de progrès.
III.3. Rôle des gènes Hox et BMP au cours du développement des membres
Quelques uns des FGF en collaboration avec Shh peuvent affecter l'expression de certains gènes de la
famille des " bone morphogenetic proteins " (BMP) dont BMP 2 et BMP 7 ainsi que certains gènes
Hox notamment Hoxd 12 et Hoxd 13. Ces derniers font partie du complexe Hoxd et sont exprimés au
niveau de la partie distale du poignet (hoxd 12) et au niveau des mains et des doigts (Hoxd 12 et 13).
Le rôle du gène Hoxd 13 dans la différenciation proximo-distale des membres a été mis en évidence
par l'identification de mutations dans le gène humain qui pour effet de transformer les métacarpes en
carpes et les métatarses en tarses. Les éléments squelettiques du membre se forment selon un
processus d'ossification endochondrale à partir d'une condensation mésenchymateuse qui apparaît
sous forme d'une colonne dans l'axe du bourgeon de membre. Les cellules mésenchymateuses se
condensent pour générer des éléments pré-chondrogéniques. Les pré-chondrocytes des condensations
pré-chondrogéniques se différencient en chondrocytes en réponse à des facteurs de croissance et
sécrètent des molécules spécifiques de la matrice extracellulaire telles que le collagène de type II et
l'aggrécane (un grand protéoglycane). La phase initiale de chondrification contribue à la formation
d'une enveloppe cartilagineuse, le périchondre dans lequel s'expriment les BMP 2, 4 et 7 ainsi que le
récepteur commun de l'hormone parathyroidienne (PTH) et du peptide relié à l'hormone
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