Dossier CNHIM XXIX - 3

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Revue d’évaluation sur le médicament
Février 2008, XXIX, 3
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Adhérences :
Prévention en chirurgie
digestive et gynécologique
Eptacog alpha, rFVIIa,
NovoSeven
Utilisation en chirurgie cardiaque
Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament
ISSN 0223.5242
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Echos du CNHIM
Bernard Certain
2
2008 Tome XXIX, 3
Le CNHIM est une association indépendante à but non
lucratif (loi 1901) dont la vocation est de réaliser et
diffuser une information rigoureuse et scientifique sur le
médicament.
Tous les articles publiés dans Dossier du CNHIM sont le
fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre
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Sur chaque sujet, Dossier du CNHIM ne publie donc pas
les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse
scientifique critique, la plus objective possible.
Malgré tout le soin apporté à l’élaboration de Dossier du
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diffusées. Les lecteurs doivent donc conserver la plus
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Dossier du CNHIM participe à
l’ISDB, réseau international de
revues
indépendantes
de
formation thérapeutique.
Adhérences : prévention en chirurgie digestive
et gynécologique
Charlotte Macorigh, Marion Nguyen, Véronique Lecante
et la participation du comité de rédaction
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Editorial
En bref
1.
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3
4
Introduction
5
2.
Physiopathologie
2.1. Structure tissulaire du péritoine
2.2. Processus cicatriciel et formation des adhérences
2.3. Classification des adhérences
2.4. Epidémiologie
2.5. Facteurs de risque
2.6. Conséquences
5
5
6
6
9
9
10
3.
Traitement préventif des adhérences
3.1. Technique chirurgicale
3.2. Traitements pharmacologiques
3.3. Traitements mécaniques
3.4. Solution d’hydroflottaison
3.5. Films barrière biorésorbables
11
11
11
12
12
14
4.
L
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Anne Grumblat
Conclusion
28
Glossaire
30
Références bibliographiques
30
Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN®
Du concept de l’agent hémostatique aux diverses
applications cliniques ; 4ème partie : Chirurgie cardiaque
Isabelle Jolivet, Alexandre Ouattara, Valérie Chamouard,
et la participation du comité de rédaction
Editorial
En bref
Olivier Bastien
35
36
1. Introduction
37
2. Epidémiologie
2.1. Quelques chiffres
2.2. Enquête du club ARTECC
2.3. Saignement excessif après chirurgie cardiaque
2.4. Physiopathologie et problématique spécifique à la chirurgie
cardiaque ou vasculaire
2.5. Prise en charge conventionnelle du risque hémorragique
2.6. Analyse des données
37
37
38
38
39
41
42
3. Conclusion
66
Acronymes
66
Références bibliographiques
66
Résumés des derniers numéros parus
Au sommaire de Dossier du CNHIM
Bulletin d’abonnement 2008
69
70
71
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de reproduction (même partielle), d’adaptation, de traduction, pour tous les pays et par
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Echos du CNHIM
Echos du CNHIM
Bernard Certain
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Dans le monde tourbillonnant qui nous entoure et
face aux bouleversements qui s’annoncent,
renforcer nos outils de travail n’est-il pas la
meilleure façon de valoriser notre utilité sociale ?
C’est donc toujours la question de la pérennité
financière de cette base qui est posée.
Nous remercions les laboratoires
qui participent à l’impression de
Dossier du CNHIM en 2008.
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Bayer-Schering-Pharma, Bristol-Meyer-Squibb,
GlaxoSmithKline, Keocyt, Pfizer,
Ratiopharm, Servier.
-2-
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
Adhérences : prévention en chirurgie
digestive et gynécologique
Editorial
Anne Grumblat
Pharmacienne praticien hospitalier
Responsable UF C.A.M.S.P. – Pôle pharmaceutique
CHU Besançon, Hôpital Jean Minjoz
Boulevard Flemming, 25030 Besançon Cedex
Prévention des adhérences :
l’évaluation des moyens mis en oeuvre est complexe et difficile
Les adhérences en chirurgie digestive et
gynécologique et leurs conséquences cliniques sont
des réalités quotidiennes de la pratique chirurgicale,
depuis fort longtemps décrites. L’identification de
leurs mécanismes de formation date de ces
dernières décennies.
Les
adhérences
sont
le
résultat
d’un
dysfonctionnement du processus de cicatrisation en
cas de traumatisme du péritoine. Si elles se
forment, c’est dans les 5 jours suivant le
traumatisme et de façon irréversible. Elles peuvent
être caractérisées par leur incidence, étendue,
localisation, sévérité, aspect ou bien par leurs
conséquences cliniques
- occlusion intestinale, stérilités secondaires,
douleurs pelviennes chronique
- et par d’éventuelles ré-interventions chirurgicales.
Mais il n’y a pas irrémédiablement proportionnalité
entre leur existence et l’expression de leur
symptomatologie.
Malgré toutes ces connaissances acquises, le
problème de la stratégie thérapeutique à adopter
face à la formation ces adhérences reste entier.
En ce sens, cet article de Dossier du CNHIM est
emblématique de la complexité en matière
d’évaluation des dispositifs médicaux, intimement
liés aux pratiques médicales ou chirurgicales
associées.
Comment définir des stratégies thérapeutiques
lorsque les évaluations sont manquantes, partielles,
ou encore méthodologiquement de faible niveau de
preuve ?
-3-
Plusieurs éléments concourent à cette situation.
L’obtention du marquage CE des dispositifs
médicaux nécessite peu ou pas d’études cliniques, il
valide essentiellement les performances et la
sécurité des dispositifs médicaux. Il y donc une
faible culture de l’évaluation dans ce domaine, et
peu de méthodologies sont spécifiques des
dispositifs médicaux. Dans cet article consacré aux
traitements préventifs des adhérences, est recensé
un nombre non négligeable d’études cliniques, avec
quelques
études
cliniques
randomisées,
à
échantillon suffisant, en simple aveugle, et quasi
aucune ayant pour critère principal de jugement les
conséquences cliniques des adhérences.
Ceci
s’explique
vraisemblablement
par
la
complexité méthodologique d’études pertinentes,
du fait notamment
- de l’impossibilité d’un double aveugle,
- du problème posé par la vérification précise de
l’absence de formation d’adhérences, ce qui
nécessiterait une ré-intervention chirurgicale,
éthiquement discutable,
- et enfin de la difficulté de mesurer les
conséquences cliniques des adhérences formées, ce
qui exigerait des études de très longue durée avec
un fort risque de perdre de vue les malades.
Ces difficultés doivent-elles pour autant faire
renoncer à baser les choix thérapeutiques sur des
évaluations rigoureuses ?
Dans une tendance forte de développement du bon
usage au service des malades, il est sans aucun
doute licite de la promouvoir, de l’encourager au
sein de nos structures hospitalières.
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
Adhérences : prévention en chirurgie
digestive et gynécologique
En bref
Marie Caroline Husson
Rédactrice en chef
Les adhérences chirurgicales sont dues à la réunion cicatricielle
par des bandes fibreuses de 2 surfaces contiguës indépendantes.
Elles peuvent avoir plusieurs causes : intervention chirurgicale,
traumatisme notamment au niveau du péritoine. Leur fréquence
est élevée en chirurgie digestive et gynécologique. De
nombreuses études ont permis l’identification de leurs
mécanismes de formation permettant ainsi la mise au point de
quelques traitements préventifs.
Le péritoine est une membrane séreuse tapissant l’abdomen et
les viscères avec de nombreuses fonctions. En cas de
traumatisme du péritoine, un phénomène de cicatrisation se met
en place. Il débute par une réaction inflammatoire avec perte de
substance, augmentation de la perméabilité vasculaire,
exsudation de cellules inflammatoires. La cicatrisation est suivie
par la fibrinolyse, faisant intervenir l’activateur tissulaire du
plasminogène (tPA), et la colonisation du site par des cellules
mésothéliales.
Les adhérences sont le résultat d’un mauvais déroulement de la
cicatrisation, avec intervention de certaines cytokines de
l’inflammation diminuant le phénomène de fibrinolyse. Il en
résulte une prolifération de fibroblastes et la formation de
collagène. Les adhérences relient alors les organes entre eux ou
au péritoine. Plusieurs critères permettent de définir les
adhérences et leur gravité : l’incidence, l’étendue, la localisation,
la sévérité, l’aspect.
Plusieurs classifications ont été élaborées par différents groupes
de travail. Elles permettent notamment de comparer les
résultats des différentes études cliniques. Une seule étude,
l’étude SCAR en Ecosse, a évalué l’épidémiologie des adhérences
après chirurgie digestive ou gynécologique. Cette étude a permis
de classer les causes de ré-hospitalisation en 3 catégories :
directement liées aux adhérences, potentiellement liées aux
adhérences, non liées a adhérences mais pouvant se compliquer
par des adhérences.
Abstract.
L’incidence des adhérences dépend de différents facteurs liés au
malade, au site anatomique d’intervention ou aux pratiques
chirurgicales.
Les conséquences des adhérences sont diverses. Parmi les plus
importantes, il y a :
- les occlusions intestinales : les adhérences en sont la cause la
plus répandue et nécessitent des adhésiolyses et des
interventions chirurgicales supplémentaires ;
- les stérilités secondaires chez les femmes : les adhérences
provoquent 40 % de ces stérilités ;
- les douleurs pelviennes chroniques, non corrélées à la sévérité
des adhérences.
La technique chirurgicale peut jouer un rôle dans la prévention
des adhérences. Ainsi, la technique par coelioscopie est moins
traumatisante que la technique par laparotomie et serait
associée à un taux plus faible d’adhérences. De nombreux essais
expérimentaux ont testé différents traitements pharmacologiques pour réduire les adhérences post-opératoires. Mais les
résultats de ces essais sont souvent divergents et peu probants
en terme d’efficacité avec parfois des risques plus importants
que la formation même des adhérences.
Des médicaments ou dispositifs médicaux ont été mis au point
pour éviter le contact entre les organes et le péritoine et ainsi
limiter la formation des adhérences. Six dispositifs médicaux
sont actuellement utilisés en France. Ils agissent par un
mécanisme d’hydroflottaison ou par la formation d’une barrière
physique. L’évaluation du rapport bénéfice/risque de ces produits
dans la prévention des adhérences est très difficile. L’avenir est
peut être aux associations barrières- principe actif permettant un
meilleur ciblage.
Mots clés : adhérence, chirurgie digestive, chirurgie
gynécologique, dispositif médical, médicament.
Adhesions: prevention in digestive and gynaecological surgeries
The surgical adhesions are due to a healing combination of 2
contiguous independent surfaces. They may have several
causes: surgery, trauma especially at the peritoneum. Their
frequency is high in digestive and gynaecological surgery.
Several studies have identified mechanisms responsible for
adhesions. Preventive treatments are based on the use of
medical devices. The peritoneum is a serous membrane lining
the abdomen and viscera. In case of a trauma peritoneum, a
healing process takes place.
Adhesions are the result of an improper healing process,
involving cytokines which reduce the fibrinolysis process. The
result is a proliferation of fibroblasts and a collagen formation.
Adhesions then connect organs with each other or with the
peritoneum.
Several criteria are used to define the adhesions and their
severity: the impact, extent, location, severity, appearance. Only
one study, SCAR study in Scotland, has evaluated the
epidemiology of adhesions after gynaecological or digestive
surgeries. This study has led to classify causes of rehospitalization in 3 categories: directly related to adhesions,
potentially related to adhesions, non-related to adhesions but
possibly complicated by adhesions.
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
-4-
The incidence of adhesions depends on various factors related to
the patient, the anatomical site of intervention or surgical
practices. The consequences of adhesions are various. Among
the most important, there is: intestinal obstructions: adhesions
are the most frequent cause; secondary infertilities in women:
adhesions cause 40% these infertilities; chronic pelvic pain which
are not correlated with the severity of adhesions. The surgical
technique may play a role in the prevention of adhesions. Thus,
coelioscopy is less traumatic than laparotomy and is associated
with a lower rate of formation of adhesions. Many trials have
been testing different pharmacological treatments to reduce
post-surgical adhesions. But the results of these trials are often
divergent and little significant in terms of efficiency.
Few drugs or medical devices have been developed to prevent
contact between the organs and the peritoneum and thus limit
the formation of adhesions. Six medical devices are used in
France. The benefit/risk ratio is very difficult to evaluate. In the
future barriers combinated with active substances could allow a
better efficacy.
Key
words:
adhesion,
digestive
gynaecological surgery, medical device.
surgery,
drug,
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
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Adhérences : prévention en chirurgie
digestive et gynécologique
Charlotte Macorigh1, Marion Nguyen2, Véronique Lecante3
et la participation du comité de rédaction
1
2
3
Service de pharmacie, Hôpital Trousseau, AP HP
Service de pharmacie, Hôpital d’Angoulême
Service de pharmacie, Hôpital de Montreuil
Remerciements : C. Bonnel (Montreuil), Dominique Goeury (Paris), G. Izard
(Tarbes), A. Josephson (Suresnes), Dr Pinel (Suresnes), Jean-Pierre Triboulet (Lille),
A. Wattiez (Strasbourg).
1. Introduction
En bref
Les adhérences chirurgicales correspondent à la réunion cicatricielle par des bandes fibreuses de
2 surfaces contiguës indépendantes. Elles peuvent avoir
plusieurs causes : intervention
chirurgicale, traumatisme notamment au niveau du péritoine. Elles
représentent la première cause
d’occlusion intestinale. Les conséquences cliniques sont importantes et leur fréquence est élevée
en chirurgie digestive et gynécologique. De nombreuses études
ont permis l’identification des
mécanismes de formation des
adhérences permettant ainsi la
recherche de moyens préventifs.
Ces traitements reposent sur
l’utilisation de dispositifs médicaux.
Les adhérences chirurgicales sont
définies comme la réunion cicatricielle par des bandes fibreuses, de
deux surfaces contiguës (64, 95)
normalement indépendantes. Elles
apparaissent à la suite d’une
intervention chirurgicale, en raison du
traumatisme subi par le péritoine, le
péricarde, les structures nerveuses du
rachis ou les tendons (35, 70).
Si toutes les chirurgies sont
susceptibles de provoquer des
adhérences, toutes ne représentent
pas le même risque et il a été
observé notamment des disparités en
fonction de la chirurgie, de son site,
de la technique chirurgicale utilisée et
des
prédispositions
individuelles.
Chez la plupart des malades, les
adhérences post-opératoires sont
asymptomatiques et silencieuses,
mais elles peuvent se révéler
associées à des pathologies sérieuses
(70) : les adhérences sont la
première cause d’occlusions intestinales (30 à 40 % chez la femme)
(35), elles sont également responsables de douleurs pelviennes chroniques et de stérilités féminines (68,
100, 132) ; dans ces dernières
pathologies, elles ont été impliquées
dans 20 à 40 % des cas (14, 48, 68,
116, 131).
Avec le vieillissement de la population, il faut s’attendre à une augmentation du taux de ré-intervention
et donc à une augmentation de
l’incidence des complications liées aux
adhérences post-opératoires (48).
Les adhérences chirurgicales constituent donc un enjeu médical majeur
avec des conséquences cliniques
importantes, une fréquence élevée
après une chirurgie, notamment
digestive et gynécologique et un
poids financier lourd notamment
engendré par les ré-hospitalisations
qu’elles induisent.
actuellement disponibles en chirurgie gynécologique et abdominale.
2. Physiopathologie
A la base du processus de formation
des adhérences, il y a un traumatisme au niveau du péritoine. La
connaissance de sa structure permet
de mieux comprendre le processus
de leur formation.
2.1. Structure tissulaire du
péritoine
En bref
Le péritoine est une membrane
séreuse tapissant l’abdomen et
les viscères avec de nombreuses
fonctions. Les adhérences en
chirurgie digestive et gynécologique sont la conséquence d’un
traumatisme du péritoine.
Parallèlement, en raison de leur
fréquence
dans
les
chirurgies
gynécologique et colorectale, des
traitements appelés barrières antiadhérences, ont été développés dans
la
prévention
des
adhérences
péritonéales post-opératoires. Ces
traitements sont des dispositifs
médicaux, ils se présentent sous la
forme de barrières solides, de
liquides ou de gels. L'objectif de
cet article est donc de présenter
les
barrières
anti-adhérences
Le péritoine est une membrane
séreuse continue, formée par une
couche simple de cellules épithéliales,
qui tapisse l’abdomen et les viscères
(93). Il comprend 2 feuillets en
continuité l’un avec l’autre :
- le feuillet viscéral tapisse la surface
des organes non accolés de la cavité
péritonéale en y épousant les
moindres reliefs. Il fait partie
intégrante de la paroi des viscères
dont il assure la vascularisation et
l’innervation.
- le feuillet pariétal tapisse la face
interne des parois de l’abdomen. Il
recouvre la face profonde du pelvis,
les organes génitaux et urinaires, le
rectum ; il forme des replis et des
fosses différents suivant le sexe.
Entre ces 2 feuillets, se trouve un
espace virtuel tapissé d’un film
liquidien.
-5-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Ces
dernières
décennies,
de
nombreuses études ont ainsi eu pour
objectif l’identification des mécanismes de formation des adhérences et
la recherche de moyens préventifs.
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
Le péritoine ressemble donc à un
grand sac fermé qui recouvre les
organes de la cavité péritonéale. Il
possède de nombreuses fonctions :
- il maintient les organes en place
afin qu’ils ne se précipitent pas vers
le bassin ou bougent avec les
mouvements de l’individu, du fait de
la pression négative qui s’exerce
entre les feuillets viscéraux,
- il sert de structure porteuse aux
vaisseaux et aux nerfs des organes,
- il assure le glissement et la mobilité
des viscères grâce au film lubrifiant
qu’il contient,
- il lutte contre les infections,
- il assure la sécrétion, la circulation
et la résorption du liquide péritonéal.
2.2. Processus cicatriciel et
formation des adhérences
(figure 1)
En bref
En cas de traumatisme du
péritoine, un phénomène de
cicatrisation se met en place. Il
débute par une réaction inflammatoire avec perte de substance, augmentation de la
perméabilité vasculaire, exsudation de cellules inflammatoires.
La cicatrisation est suivie par la
fibrinolyse, faisant intervenir
l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA), et la colonisation
du site par des cellules mésothéliales. Les adhérences sont le
résultat d’un mauvais déroulement de la cicatrisation, avec
intervention de certaines cytokines de l’inflammation diminuant
le phénomène de fibrinolyse. Il
en résulte une prolifération de
fibroblastes et la formation de
collagène. Les adhérences relient
alors les organes entre eux ou au
péritoine.
2.2.1. Phénomène de cicatrisation
Après lésion du péritoine, une réaction
inflammatoire s’enclenche. Le traumatisme mécanique généré par l’acte
chirurgical, entraîne une perte de
substance, une augmentation de la
perméabilité vasculaire et l’exsudation
de cellules inflammatoires (macrophages, fibroblastes) (36, 135).
Une matrice de fibrine se forme. A ce
stade, elle possède des propriétés
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
adhésives réversibles qui favorise
déjà l’adhésion des surfaces intraabdominales adjacentes.
La cicatrisation est suivie par l’étape
de fibrinolyse (destruction de la
matrice de fibrine) et la colonisation
du site par les cellules mésothéliales
(113). Cette étape de fibrinolyse est
réalisée grâce au tPA (activateur
tissulaire du plasminogène) qui est
synthétisé et libéré par l’endothélium
vasculaire. Il se forme un complexe
ternaire, fibrine – plasminogène activateur, permettant la transformation du plasminogène en plasmine
qui est l’enzyme fibrinolytique sous
forme active (39).
2.2.2. De la cicatrisation aux
phénomènes adhérentiels
Les adhérences sont le résultat d’un
mauvais déroulement du processus
de cicatrisation.
D’une part la cicatrisation du
péritoine s’effectue simultanément
sur toute la surface altérée, et non à
partir du tissu sain périphérique
comme le tissu épithélial (38).
D’autre part, certaines cytokines de
l’inflammation telles que le TNFα
(facteur nécrosant des tumeurs),
l’interleukine 1 (IL-1) ou l’interleukine
6 (IL-6) diminuent l’activité fibrinolytique (43). Ces cytokines stimulent
la production des inhibiteurs du tPA
et donc diminuent l’activité fibrinolytique (39). De plus, l’activité fibrinolytique est réduite par l’acte chirurgical lui-même (36, 39).
Lorsque la fibrinolyse est trop lente,
la matrice de fibrine est envahie par
des fibroblastes en prolifération qui
induisent la formation de composants
plus durables comme le collagène.
La
prolifération
des
cellules
mésothéliales sous jacentes à la zone
lésée et leur migration en îlots
conduisent, de plus, à une réépithélialisation. Ainsi, la matrice de
fibrille collagénique devient irréversible pour former un pont définitif
(37, 81, 130) : ce sont les adhérences qui relient les organes entre eux
ou au péritoine (39).
Le processus de formation des
adhérences débute au cours du geste
chirurgical et se poursuit pendant 5 à
7 jours selon la surface lésée (39,
70). Des études sur le modèle animal
ont montré qu’elles apparaissent
principalement dans les 3 premiers
jours après le traumatisme (47).
-6-
2.3. Classification
adhérences
des
En bref
Plusieurs critères permettent de
définir les adhérences et leur
gravité : l’incidence, l’étendue, la
localisation, la sévérité, l’aspect.
Plusieurs classifications ont été
élaborées par différents groupes
de travail. Elles permettent
notamment de comparer les
résultats des différentes études
cliniques.
Les adhérences sont définies par
plusieurs critères permettant un
jugement de gravité et de sévérité
(24) :
1) Leur incidence :
- de novo apparaissant au niveau de
sites où elles n’existaient pas avant
l’intervention ;
- de récidive se formant au même
endroit que les adhérences initiales
qui ont été réséquées ;
2) Leur étendue :
- circonscrites au niveau du site
opératoire ;
- étendues aux zones avoisinantes ;
3) Leur localisation :
- localisées si elles sont inférieures au
tiers du site opératoire ;
- modérées si elles sont comprises
entre le tiers et les deux tiers du site
opératoire ;
- étendues si elles sont supérieures
aux deux tiers du site opératoire ;
4) Leur sévérité qui dépend de :
- leur épaisseur ;
- leur vascularisation ;
- la cohésion des bandes fibreuses ;
5) Leur aspect :
- fines et non vascularisées ;
- denses et vascularisées ;
- cohésives.
Plusieurs classifications, sur lesquelles s’appuient les investigateurs des
essais cliniques, ont été élaborées
par différents groupes de travail,
permettant ainsi une harmonisation
et une comparabilité des résultats :
* Classification de Zühlke (157)
- Type 1 : adhérences lâches faciles à
libérer au doigt.
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
Traumatisme péritonéal
Histamine
Etape 1- Perméabilité vasculaire accrue
Etape 2 - Exsudat inflammatoire
(fibrine + cellules + débris cellulaires)
Etape 3- Fibrinolyse
Activateur du plasminogène (tPA)
+ fibrine
Plasmine : ACTIVITE FIBRINOLYTIQUE
Plasminogène
Activité fibrinolytique diminuée
(ischémie, TNFα + IL1, IL6…)
Activité fibrinolytique normale (intervention
des métalloprotéinases matricielles)
Etape 4- Prolifération fibroblastique
Persistance de fibrine et organisation
Dégradation de la fibrine
Mésothélium
Formation d’adhérences
Péritoine cicatriciel
Figure 1. Principaux évènements de la formation des adhérences (d’après 6).
- Type 2 : adhérences serrées,
dissection au doigt possible mais
nécessité de ciseaux à certains
endroits, début de vascularisation.
- Type 3 : adhérences serrées,
dissection possible seulement aux
ciseaux, vascularisation évidente.
- Type 4 : adhérences très serrées,
dissection
aux
ciseaux,
lésion
d’organe difficile à éviter.
* Classification de
Fertility Society (4)
l'American
Cf. Figure 2.
En ce qui concerne l'endométriose, le
schéma de référence international est
actuellement la classification corrigée
du score AFS (American Fertility
Society, désignée aujourd'hui sous le
nom de l’American Society of
Reproductive Medecine, ASRM). Cette
classification date de 1979 et a été
modifiée en 1985 (revised AFS). Elle
est basée sur un système de
-7-
points et de scores en fonction des
sites lésionnels et de leur étendue.
Prenant en compte la présence et
l’étendue des adhérences, elle est
utilisée dans les études cliniques pour
évaluer leur niveau de gravité.
* Classification OLSG (Operative
Laproscopy Study Group) (60)
0 = absence d’adhérences,
1 = adhérences en film, avasculaires,
2 = adhérences denses ou vascularisées,
3 = adhérences cohésives.
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
1 - Lésions péritonéales
Ne coter que la lésion la plus sévère (superficielle ou profonde)
Profondes
2
4
6
Superficielles
1
2
4
Péritoine
< 1 cm
1 à 3 cm
> 3 cm
2 - Lésions ovariennes
Ne coter que la lésion la plus sévère et ajouter les scores des ovaires droit et gauche
Ovaire droit
< 1 cm
1 à 3 cm
> 3 cm
Superficielles
1
2
4
Profondes
4
16
20
Ovaire gauche
< 1 cm
1 à 3 cm
> 3 cm
Superficielles
1
2
4
Profondes
4
16
20
3 - Adhérences annexielles selon la circonférence
ajouter les scores des ovaires droit et gauche et des trompes droite et gauche
Ovaire droit
Superficielles (ou transparentes)
Profondes (ou opaques)
< 1/3
1/3 à 2/3
> 2/3
1
2
4
4
8
16
Ovaire gauche
< 1/3
1/3 à 2/3
> 2/3
Superficielles (ou transparentes)
1
2
4
Profondes (ou opaques)
4
8
16
Trompe droite
< 1/3
1/3 à 2/3
> 2/3
Superficielles (ou transparentes)
1
2
4
Profondes (ou opaques)
4*
8*
16
Trompe gauche
< 1/3
1/3 à 2/3
> 2/3
Superficielles (ou transparentes)
1
2
4
Profondes (ou opaques)
4*
8*
16
* Si le pavillon de la trompe est complètement immobilisé (adhèrent sur toute la circonférence), compter 16
4 - Oblitération du Douglas
Partielle
Totale
4
40
Calculer le score AFS
Stade de l'endométriose
degré de sévérité
Score AFS
Stade I
endométriose minime
1-5
Stade II
endométriose modérée
6 - 15
Stade III
endométriose moyenne
16 - 40
Stade IV
endométriose sévère
> 40
Figure 2. Scores AFS de l'endométriose (Score de l'American Fertility Society, révisé en 1985)
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
-8-
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
2.4. Epidémiologie
En bref
Une seule étude, l’étude SCAR
en Ecosse, a évalué l’épidémiologie des adhérences après
chirurgie digestive ou gynécologique. Cette étude a permis de
classer les causes de réhospitalisation en 3 catégories :
directement liées aux adhérences, potentiellement liées aux
adhérences, non liées aux
adhérences mais pouvant se
compliquer par des adhérences.
Une seule étude épidémiologique
évaluant les adhérences après
chirurgie abdomino-pelvienne a été
publiée, il s’agit de l’étude SCAR
(Surgical and Clinical Adhesions
Research) (48, 101, 134). Elle sert
actuellement de référence à l’ensemble des études cliniques réalisées
dans ce domaine.
L’étude SCAR a évalué des données
provenant des dossiers médicaux du
service national de santé en Ecosse
(NHS). Les données de réadmissions
des malades ayant subi une chirurgie
abdominale ou pelvienne en 1986
ont été évaluées sur une période de
10 ans.
Les causes de ré-hospitalisation ont
été classées en 3 catégories (48,
101, 134) :
- directement liées aux adhérences
(adhésiolyses,
réadmissions
non
chirurgicales liées à des adhérences
et adhésiolyse de l’appareil génital
féminin),
potentiellement
liées
aux
adhérences (chirurgies gynécologique
et abdominale potentiellement liée
aux adhérences, réadmissions non
chirurgicales pour douleurs pelviennes ou abdominales),
- ré-interventions non liées aux
adhérences mais qui pourraient être
compliquées par des adhérences.
Puis les résultats ont été séparés
selon le site de chirurgie (101, 134) :
- abdomen inférieur : en chirurgie
ouverte et en cœlioscopie,
- gynécologie : en chirurgie ouverte
et en cœlioscopie.
Les chirurgies ouvertes étaient
classées par type d’intervention (101,
134) :
- risque faible : stérilisation tubaire,
- risque modéré : autres interventions,
- risque élevé : adhésiolyse.
Résultats sur les 29 790 malades
ayant subi une laparotomie :
• Dans les 10 ans après chirurgie :
34,7 % des malades ont été réadmis
dont 38,6 % de réadmissions potentiellement liées aux adhérences et
5,7 % de réadmissions directement
liées aux adhérences. Les résultats
d’une étude (134) confirment les
observations de l’étude SCAR puisque 52 % des réadmissions sur une
période de 10 ans sont dues à un
problème potentiellement lié aux
adhérences.
• Parmi les 12 584 malades opérés
par laparotomie de l’abdomen inférieur, 7,3 % des réadmissions étaient
directement liées aux adhérences.
• Parmi les 8 489 femmes ayant subi
une première intervention gynécologique, 34,5 % ont été réadmises
dans les 10 ans suivant l'intervention. Les réadmissions directement
liées aux adhérences après une
première chirurgie gynécologique ont
concerné 16 % des cas.
Les chirurgies concernant le colon, le
rectum, les ovaires, les trompes et
l’utérus ont entraîné un risque plus
important de réadmissions liées aux
adhérences. Cependant, les résultats
de cette étude sont à prendre avec
précaution au vu des résultats
exposés dans d'autres études. Une
étude (19) semble montrer qu'après
une laparotomie dans le cadre d'une
endométriose, seules 15 % des
femmes avaient des adhérences,
dont
toutes
ne
sont
pas
symptomatiques ; une autre (125)
que 91,7 % ne présentaient pas
d'adhérences de novo au niveau du
site péritonéal opéré. Tous ces
chiffres sont à prendre avec
précuation du fait des disordances de
résultats et de biais à prendre dans
les différentes études.
2.5. Facteurs de risque
En bref
2.5.1. Le malade
•
•
un âge avancé (8, 39) ;
le nombre et le type
des
interventions précédentes : 83 % des
malades ayant déjà subi une
intervention chirurgicale (93) et 93
% des malades ayant subi une
laparotomie
développent
des
adhérences (45, 48) ;
• les complications post-opératoires
(103) ;
• l’existence de brides (adhérences
entre deux organes, prenant l'allure
de véritables cordelettes, étroites et
fermes) (103) ;
• des maladies inflammatoires non
traitées telles que la maladie de Crohn
ou la rectocolite hémor-ragique (103) ;
• certaines
pathologies
comme
l’endométriose,
les
salpingites
chroniques (35, 43, 70) ;
• la
diminution
des
capacités
fibrinolytiques du tissu péritonéal
chez certains individus qui favorisent
la formation d'adhérences. Il peut
s’agir d’un déficit en métalloprotéinases matricielles, d’une quantité
importante de cytokines de l’inflammation (interleukine 1, interleukine
6, TNFα) ou d’un taux élevé
d’inhibiteur du tPA (20, 21, 76).
2.5.2. Site anatomique
l’intervention
de
Les interventions à risque de
formation d’adhérences, en fonction
du site opératoire, sont (82) :
•
chirurgie gynécologique :
- myomectomie,
- traitement de l’endométriose,
- exérèse de kystes ovariens,
- salpingotomie,
- hystérectomie,
- ovariectomie,
- lyse d’adhérences préexistantes.
•
chirurgie viscérale et digestive :
- appendicectomie,
- colectomie,
- chirurgie du grêle,
- lyse d’adhérences préexistantes,
- intervention sur le rectum.
2.5.3. Pratiques chirurgicales
L’incidence
des
adhérences
dépend de différents facteurs
liés au malade, au site anatomique d’intervention ou aux
pratiques chirurgicales.
De multiples facteurs ont
influence
sur
l’incidence
adhérences.
-9-
une
des
Certaines particularités de l’acte
chirurgical sont également responsables d’un risque accru de formation
d’adhérences :
- l’incision de l’abdomen qui induit
une réaction inflammatoire au niveau
du péritoine ;
- la dessiccation des tissus favorisée
par
la
durée
(allongée)
des
interventions ainsi qu’une humidifiDossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
cation insuffisante des tissus pendant
l’acte chirurgical constituent des
éléments aggravant la formation des
adhérences (81) ;
- la présence de corps étrangers tels
que les agrafes et les ligatures qui
forment des points ischémiants ou
bien la poudre des gants et les débris
divers (poussières des compresses)
sont potentiellement inflammatoires
et par suite adhésiogènes (42, 69,
79, 103, 113) ;
- la qualité de l’hémostase est
déterminante en terme de survenue de
complications adhérentielles (34, 39).
En effet, la présence de sang entraîne
la formation de caillots de fibrine qui ne
peuvent être résorbés car le processus
fibrinolytique est dépassé par la
réaction inflammatoire qui se déroule
au niveau du site opératoire ;
- la survenue d’infection lors des
suites opératoires augmente le risque
de formation d’adhérence, car ces
infections majorent l’ischémie, l’inflammation des tissus et donc les
dépôts de fibrine (103).
La microchirurgie a été élaborée pour
limiter les conséquences des traumatismes chirurgicaux que sont la
formation d’adhérences, la nécrose et
la destruction des tissus fonctionnels
nobles (145). Les données de la
littérature montrent de plus l'intérêt
de cette approche pour l'adhésiolyse,
la plastie tubaire distale et la
reperméabilisation tubaire (153).
La prise en charge des adhérences est
rendue complexe par le taux élevé (85
%) de reformation après adhésiolyse
quel que soit le type d’adhérence (35) ;
les adhérences reformées ont tendance
à être plus denses et plus graves que
les adhérences de novo (148).
2.6. Conséquences
En bref
Les conséquences des adhérences sont diverses. Parmi les
plus importantes, il y a :
- les occlusions intestinales : les
adhérences en sont la cause la
plus répandue et nécessitent des
adhésiolyses et des interventions
chirurgicales supplémentaires ;
- les stérilités secondaires chez
les femmes : les adhérences
provo-quent 40 % des stérilités
secon-daires ;
- les douleurs pelviennes chroniques, non corrélées à la sévérité
des adhérences.
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Les
conséquences
les
plus
importantes
sont
les
douleurs
pelviennes, les occlusions intestinales
et les stérilités secondaires chez les
femmes auxquelles il faut ajouter les
répercussion importante sur la
qualité de vie des malades (14, 48,
68, 116).
Il faut cependant également souligner
que les enfants ne sont pas épargnés
et 8 % des nouveaux-nés qui ont subi
une chirurgie abdominale vont nécessiter une laparotomie en réponse aux
complications engendrées par la
formation de ces adhérences (100).
2.6.1. Occlusion intestinale
Les adhérences sont la cause la plus
répandue dans le monde d’occlusions
intestinales et représentent 40 % des
occlusions du gros intestin et de 60 à
70 % des occlusions du petit intestin
(46, 111, 126).
C’est une complication commune de
la chirurgie colorectale touchant aussi
bien les intestins, le colon que le
rectum (82). Le risque est évalué de
1 à 10 % pour les appendicectomies,
de 6,4 % pour les cholécystectomies,
de 10 à 25 % pour les chirurgies
intestinales et de 17 à 25 % pour les
restaurations de proctocolectomies
(5). Ainsi, le risque d’occlusion de
l’intestin provoqué par la présence
d’adhérences est de 11 % dans
l’année de la première chirurgie et
augmente jusqu’à 30 % dans les 10
ans qui suivent une colectomie (38,
126). De même, les adhérences
faisant suite à des hystérectomies
contribuent fréquemment à des
occlusions intestinales (100).
Les adhérences entraînent le recours
à des adhésiolyses et des chirurgies
abdominales supplémentaires (14). La
chirurgie colorectale est associée à un
taux considérable de réadmissions
dues aux adhérences (68, 114, 127,
141). Bien que 80 % des épisodes
d’obstruction partielle de l’intestin
grêle se résolvent sans chirurgie, 1 %
des réadmissions en chirurgie et 3 %
des laparotomies sont le résultat
d’une obstruction intestinale secondaire à des adhérences (100).
2.6.2. Stérilité secondaire
Les adhérences sont à l’origine de
grossesses extra-utérines et de
stérilité (20 à 40 %) (43). L’indice de
fertilité diminue avec la sévérité des
adhérences. Les adhérences postchirurgicales provoquent 40 % des
stérilités secondaires. (35, 36, 100)
-10-
Ainsi, une étude réalisée en 2001
(100) a montré que 60 à 100 % des
femmes ayant subi une chirurgie
gynécologique majeure développent
des adhérences provoquant une
stérilité secondaire dans 15 à 20 %
cas. De plus, une autre étude (101) a
confirmé que les appendicectomies
représentent un risque d’adhérences
gynécologiques similaire à une
chirurgie de l’appareil génital féminin.
Ces adhérences peuvent également
être le résultat d’endométriose, d’une
maladie inflammatoire du pelvis ou
d’infections péritonéales.
Deux phénomènes en sont la cause :
- d’une part les adhérences gênent
l’interaction entre l’ovaire et la
trompe de Fallope dans la capture et
le transport de l’ovule,
- d’autre part, les adhérences intrautérines empêchent l’implantation de
l’œuf dans l’endomètre (35).
Après adhésiolyse, une étude a
montré que le taux de fécondité
augmente d’environ 50 % chez des
femmes présentant des adhérences
mais également des hydrosalpinx
(149). Ceci renforce l’imputabilité des
adhérences dans les phénomènes de
stérilité bien qu’il soit difficile de
l’évaluer car un suivi à long terme
serait nécessaire et toutes les
femmes opérées n’ont pas de désir
de grossesses ou ne sont plus
nécessairement en âge de procréer.
2.6.3.
Douleurs
chroniques
pelviennes
Les adhérences pelviennes peuvent
engendrer des douleurs chroniques,
soit de manière mécanique car elles
placent les organes de la cavité
abdominale sous tension (91), soit au
niveau de l’adhérence elle-même qui
peut contenir des fibres nerveuses
(87). Il est montré que les femmes
souffrant de douleurs pelviennes
chroniques ont des adhérences
pelviennes (36, 120) et que ces
douleurs pelviennes diminuent après
adhésiolyse. Cependant, il n’existe
aucune corrélation entre la douleur et
la sévérité des adhérences (142).
2.6.4. Conditions opératoires
La présence d’adhérences augmente
le temps opératoire lors d’une
laparotomie colorectale (13, 24, 48,
70). La présence d’adhérences rend
aussi la pratique de la cœlioscopie
difficile notamment en augmentant le
risque de perforation des intestins ou
des organes lors de l’installation des
trocarts (36, 90). Un risque d’environ
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
19 % d’entérotomies lors d’une réopération par laparotomie et de 10 à
25 % de lésions de l’intestin lors de
laparotomie pour adhésiolyse ont été
rapportés (147).
3. Traitement préventif
des adhérences
Les conséquences liées au phénomène
d’adhérence sont importantes et il est
indispensable de limiter leurs apparitions afin d’améliorer la qualité de vie
des malades, les conditions de travail
des chirurgiens lors des opérations
ultérieures et de limiter les coûts liés
aux réadmissions engendrées.
3.1. Technique chirurgicale
En bref
La technique chirurgicale peut
jouer un rôle dans la prévention
des adhérences. Ainsi, la technique par coelioscopie est moins
traumatisante que la technique
par laparotomie et serait associée
à un taux plus faible de formation
d’adhérences.
Le traumatisme mécanique dû à la
manipulation des tissus est inévitable
et est à l’origine de zones d’ischémie,
d’inflammation et d’hémorragie, d’où
l’importance de la maîtrise des gestes
chirurgicaux dans le but de limiter
ces facteurs de risque.
Il a été mis en évidence que la
technique par cœlioscopie est moins
traumatique qu’une chirurgie par
laparotomie et diminue ainsi le risque
d’adhérence. D’après les résultats de
Diamond, la cœlioscopie réduirait
l’incidence des adhérences de novo par
rapport à la laparotomie. Par contre,
les taux seraient équivalents entre les
2 techniques en ce qui concerne les
récidives
lorsqu’une
nouvelle
intervention est pratiquée (17, 33, 36,
60). La cœlioscopie n’apporterait donc
qu’une réponse partielle à la prévention
des adhérences post-chirurgicales.
La cœlioscopie est, par exemple, une
technique de choix pour certaines
interventions gynécologiques car elle
est associée à un taux plus faible de
formation d’adhérences (55, 83). En
terme d’incidence, l’étude de Lower
montre que 4 ans après une
intervention sur les ovaires, 33 %
des malades opérées par cœlioscopie
ont
été
ré-hospitalisées
pour
adhérences, versus 43,6 % par
laparotomie (101). Une autre étude
décrit que le « second-look » par
cœlioscopie révèle des adhérences
chez plus de 50 % des malades
(grossesse extra-utérine) ayant subi
une chirurgie tubaire par laparotomie
et 15 % par cœlioscopie (104).
Ainsi, une étude menée chez l’animal
(119) suggère que l’hypoxémie
superficielle induite par la formation
d’un pneumopéritoine lors de l’administration du dioxyde de carbone
(CO2, gaz utilisé en cœlioscopie)
favoriserait
la
formation
des
adhérences. Enfin, après adhésiolyse
par laparotomie, les douleurs sont
diminuées dans 60 à 90 % des cas et
le
pourcentage
de
grossesse
augmente de 38 à 52 % (100).
L’adhésiolyse par cœlioscopie ne
semble pas apporter de meilleurs
résultats en terme de réduction des
adhérences par rapport à la laparotomie (60, 143).
3.2. Traitements pharmacologiques
En bref
De nombreux essais expérimentaux ont testé différents traitements pharmacologiques pour
réduire les adhérences postopératoires. Mais les résultats de
ces essais sont souvent divergents et peu probants en terme
d’efficacité avec parfois des
risques plus importants que la
formation même des adhérences.
De nombreux traitements pharmacologiques ont été testés au travers
d'essais thérapeutiques expérimentaux dans le but de réduire les
adhérences post-opératoires. Mais les
résultats obtenus sont souvent
divergents d'un essai à l'autre ou
montrent des résultats non probants.
• Inhibition de la coagulation :
- l’héparine et les HBPM (150) ;
- l’aspirine (58, 121) ;
• Diminution
de
la
réponse
inflammatoire :
- corticoïdes (49, 73, 78, 105, 106,
134, 152) ;
- noxytioline (129) ;
- prométhazine (118) ;
- ibuprofène (71, 9, 102, 137) ;
- indométacine (29) ;
- action sur l’angiotensine (16, 86,
124) ;
- octréoïde (62, 94) ;
- progestérone (109, 77) ;
- anti-histaminiques (56) ;
- colchicine (59, 123) ;
- inhibiteurs calciques (139, 140).
• Action fibrinolytique (67) :
- streptokinase et urokinase (57,
63, 77, 89, 133, 138) ;
- tPA (41, 110, 115).
• Hypo-œstrogènie :
- analogues de la LH-RH ou de la
Gn-RH (61, 136).
• Inhibiteurs de l’angiogénèse :
- TNP-470 (23) ;
- thalidomide (108) ;
- pénicillamine (123).
• Agents antifibrotiques :
- halofunginone (122) ;
- pirfenidone (3).
• Inhibiteurs des aromatases (84) ;
• Enzymes impliquées dans les
phénomènes d’adhérence (20-22) :
- collagénases ;
- métallo-protéinases.
Tableau 1. Taux d’adhérences selon le type de chirurgie et la voie d’abord en chirurgie gynécologique (6)
Type de chirurgie
Laparotomie
Cœlioscopie
Adhésiolyse
76 %
66 %
Chirurgie ovarienne
90 %
80 %
Grossesse extra-utérine
Non renseigné
50 %
Fimbrioplastie
Non renseigné
67 %
Myomectomie
68 %
88 %
Endométriose
82 %
Non renseigné
-11-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
Une méta-analyse réalisée en 2006,
a conclu à l'absence de bénéfice
concernant les stéroïdes, le dextran
et tous les autres agents pharmacologiques
étudiés
(noxytioline,
prométhazine, héparine) (118).
3.3. Traitements mécaniques
En bref
Des médicaments ou dispositifs
médicaux ont été mis au point
pour éviter le contact entre les
organes et le péritoine et ainsi
limiter la formation des adhérences. Six dispositifs médicaux
sont actuellement utilisés en
France. Ils agissent par un
mécanisme d’hydroflottaison ou
par la formation d’une barrière
physique.
Les substances pharmacologiques
ont donné des résultats très
décevants en termes d’efficacité,
elles se sont avérées parfois plus
dangereuses
que
la
formation
d’adhérences. En parallèle, ont été
mis au point d’autres médicaments
ou dispositifs médicaux dont le but
était d’éviter le contact entre les
organes et le péritoine ou des
organes entre eux afin de limiter la
formation d’adhérences. Ils agissent
soit par un mécanisme d’hydroflottaison, c'est-à-dire par la mise en
suspension des organes dans la
cavité abdominale, soit en formant
une barrière physique.
Le RINGER LACTATE est le premier
médicament à avoir été utilisé en
prévention des adhérences abdominopelviennes
par
mécanisme
d’hydroflottaison. Il s’agit d’une
solution
d’électrolytes,
commercialisée par de nombreux laboratoires
pharmaceutiques dont l’obtention de
la première AMM date de 1976. Il est
indiqué dans :
- les états de déshydratation extracellulaire,
- les hypovolémies,
- les acidoses métaboliques, en
dehors de l’acidose lactique.
Il s’utilise hors AMM dans la
prévention des adhérences. Le RINGER
LACTATE est utilisé comme soluté de
rinçage
des
organes
pendant
l’opération afin d’éviter leur dessiccation, puis l’abdomen est fermé
avec une quantité de ce liquide, pour
mettre en suspension les organes. Il
est
cependant
utilisé
comme
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
comparateur
lors
d’un
certain
nombre d’essais cliniques.
Cependant, sa résorption est rapide,
environ 1 à 2 jours, alors que le
risque adhésiogène persiste jusqu’à 7
jours après l’intervention chirurgicale
(100). Ainsi, l’idée a été émise
d’utiliser des solutions résorbées plus
lentement.
Des essais ont été réalisés avec
l’HYSKON® (32 % Dextran-70), une
solution de polymère de glucose qui
n’est plus commercialisée en France.
Il a été utilisé pour ses propriétés
d’hydroflottaison, sa résorption étant
plus longue puisque les polymères
doivent être dégradés en glucose
avant d’être assimilés par l’organisme.
Cependant, son efficacité n’a pas été
clairement démontrée dans les
études cliniques et il a été relevé des
effets indésirables graves de type
allergique pouvant aller jusqu’au
choc anaphylactique, ainsi que des
épanchements
pleuraux,
des
oedèmes et des allongements de
temps de saignement.
D’autres produits de prévention des
adhérences, dispositifs médicaux, ont
depuis été commercialisés.
3.3.1. Renseignements généraux
Cf. tableau 2.
3.3.2. Problématique des essais
cliniques
L’interprétation des essais cliniques
est difficile car ils sont souvent
conduits sur des populations de faible
taille, réalisés la plus part du temps à
l’étranger en raison du « second
look » laparoscopique (SLL).
Le SLL consiste à pratiquer une
nouvelle cœlioscopie sous anesthésie
générale, après l’opération afin de
contrôler les adhérences.
Si dans certaines indications, comme
dans les cancers de l’ovaire, il est
préconisé de réaliser ce type
d’exploration,
cela
soulève
un
problème d’éthique pour d’autres
indications : de nombreux malades
inclus ne veulent pas revenir lorsque
cette seconde intervention est à but
uniquement évaluatif.
Il serait intéressant, et plusieurs
équipes se sont penchées sur ce
problème, de trouver un marqueur
sérique quantifiable prédictif de la
formation des adhérences, mais
jusqu’à présent, sans succès.
-12-
De plus les essais jugeant des
adhérences avec un SLL sont
rarement sauf cas exceptionnel, en
double aveugle, ce qui crée un biais
supplémentaire pour l’interprétation
des résultats.
Enfin le problème des adhérences est
un problème chronique et il est
difficile de suivre l’évolution sur du
long terme des malades traités.
Ainsi, la stérilité chez la femme qui
est une des conséquences des
adhérences est difficile à évaluer.
Les essais dans le cadre des
préventions des adhérences mériteraient une standardisation. Il y a
beaucoup de disparité quant au choix
du comparateur, les classifications
sont différentes, les critères principaux aussi et les temps de suivi
également.
Afin de sélectionner pour cet article
les essais les plus pertinents, le choix
s’est porté, autant que possible, sur
les essais prospectifs, randomisés,
portant sur une cohorte de malades
suffisante et présentant une interprétation en aveugle.
3.4. Solution d’hydroflottaison : ADEPT
3.4.1. Mécanisme d’action
L’icodextrine est un polymère de
glucose
de
masse
moléculaire
d’environ 20 000 daltons, produit par
hydrolyse d’amidon de maïs fractionnée par séparation membranaire.
Elle agit par un effet physique en
maintenant une séparation temporaire entre les surfaces péritonéales
par hydroflottaison, réduisant ainsi
fortement les accolements tissulaires
pendant la phase critique postopératoire de formation de fibrine et
de régénération mésothéliale, créant
ainsi une barrière contre la formation
d’adhérences.
L’icodextrine permet de maintenir
une réserve de liquide dans la cavité
péritonéale pendant une durée de 3
ou 4 jours. L’absorption se produit au
travers du péritoine vers le sang
circulant où l’icodextrine est dégradée par l’amylase en oligosaccharides
plus petits, puis en maltose et enfin
par la maltase en glucose (161).
Remarque : La solution peut être
administrée en solution de lavage
pendant l’intervention et comme
solution
d’irrigation
en
postopératoire.
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
Tableau 2. Renseignements généraux des dispositifs utilisés en prévention des adhérences.
Nom
ADEPT®
HYALOBARRIER GEL®
INTERCEED®
Laboratoire
Baxter
Fidia Advanced biopolymers
Ethicon
Mécanisme d’action
Hydroflottaison
Barrière biorésorbable
Barrière biorésorbable
Composition
Icodextrine à 4 % dans une
solution d’électrolytes
(278 mOsm par litre)
Acide hyaluronique d'origine
aviaire
Cellulose oxydée
régénérée
Présentation
Solution incolore, limpide,
stérile, à usage unique pour
administration intrapéritonéale conditionnée en
poche de 1,5 L
Film biorésorbable
Gel biorésorbable
(7,6/10,2cm, vendus
conditionné en seringue prépar boîte de 5 ou de
remplies de 10 mL
10).
Résorption
3 à 4 jours
3 à 7 jours
4 semaines
Marquage CE
Classe III
Non renseigné
classe III
Laparotomie Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Modalités d’utilisation
Chauffer à température
corporelle avant irrigation
Hémostase partielle
Nécessite une surface
sèche et une hémostase
complète
Conservation
Température ambiante
+2°C - +8°C
Température ambiante
Application
Chirurgie digestive et
gynécologique
Chirurgie gynécologique
Chirurgie gynécologique
SA insuffisant
SA suffisant
ASA V par rapport à
Preclude Goretex® et
Seprafilm®
Utilisation
Cœlioscopie
SA suffisant
Service attendu (SA)
ASA IV par rapport à la
Amélioration du service attendu stratégie thérapeutique
(avis de la CEPP)
existante
(avis du 03/03/2004)
(rapport du 14/04/2004)
(avis du 12/12/2007)
Nom
PREVADH®
SEPRAFILM®
SPRAYGEL®
Laboratoire
Covidiem
Genzyme
Confuent surgical
Mécanisme d’action
Barrière biorésorbable
Barrière biorésorbable
Barrière biorésorbable
Composition
Atelocollagène de type I
d'origine porcine +
maltodextrine + PEG +
Glycérol
Acide hyaluronique de
synthèse + support de
Carboxy-méthyl-cellulose
(CMC)
PEG + bleu de méthylène
Présentation
Film monocouche
(17/12cm) / film biface
(12/12cm) / émulsion
(ml). Un spray sera
bientôt sur le marché
Film biorésorbable translucide (12,7/15,2 cm)
Spray bleu synthétique,
biorésorbable
Résorption
15 jours
28 jours
5 à 7 jours
Marquage CE
Non renseigné
classe III
Non renseigné
Laparotomie
Oui
Oui
Oui
Cœlioscopie
Oui
Oui
Non
Modalités d’utilisation
Hémostase partielle,
nécessite un dispositif de
chauffage
Hémostase partielle,
sensible à l'humidité, pas
Hémostase partielle
d'application en cœlioscopie
Conservation
Température ambiante
Température ambiante
Température ambiante
Application
Chirurgie digestive
Chirurgie digestive et
gynécologique
Chirurgie digestive
Utilisation
Service attendu (SA)
Amélioration du service attendu SA insuffisant
(avis de la CEPP)
SA suffisant
ASA IV
SA insuffisant
(Rapport du 24/01/2007)
-13-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
3.4.2. Etudes cliniques
Tableaux 3 et 4.
3.4.3. Indications
Indications revendiquées par le
laboratoire :
- Réduction des adhérences en
instillation intra-péritonéale après
chirurgie abdominale.
Indications reconnues par la
commission des produits et
prestations de santé :
- Réduction des adhérences postChirurgicales
lors
d’interventions
gynécologiques, avec adhésiolyses
par laparoscopie.
3.4.4. Contre-indications
ADEPT ne doit pas être administré à
des malades présentant une allergie
connue aux polymères à base
d’amidon ou à des malades intolérants
au maltose ou à l’isomaltose.
3.4.5. Précautions d’emploi
- Non recommandée chez l’enfant.
- Pas de données disponibles pour les
femmes enceintes ou allaitantes.
- Pas de mise en évidence
d’incompatibilités avec un large
éventail d’antibiotiques.
- Ne jamais administrer en perfusion
intraveineuse.
hyaluronique
pur
réticulé,
plus
visqueux (112) et plus stable que
l’acide hyaluronique endogène. Cet
acide hyaluronique est donc un
complexe
polymérique
d’origine
animale (aviaire) se présentant sous
la forme d’un gel, non immunogène et
biodégradable. Il est un glucosaminoglycane présent naturellement dans
l’organisme, en particulier au niveau
des articulations (1).
Il peut être appliqué sur des surfaces
où l’hémostase n’a été réalisée que
partiellement (26), pour se transformer en un réseau de chaînes
polymériques et jouer son rôle de
barrière anti-adhérence.
L’acide hyaluronique est éliminé de la
cavité abdominale en 3 à 7 jours.
3.5.2.3. Indications
3.5.1.3. Indications
Indications revendiquées par le
laboratoire, en chirurgie gynécologique (162) :
Indications revendiquées par le
laboratoire :
prévention
des
adhérences post-myomectomie (1,
18, 107).
3.5.1.4. Contre-indications
Non renseigné.
3.5.1.5. Précautions d’emploi
3.5.1.6. Effets indésirables

3.5.1. HYALOBARRIER
3.5.1.1. Mécanisme d’action.
Il s’agit d’un produit obtenu par
estérification de l’acide hyaluronique
pour former un réseau de chaînes
polymériques (26, 75) appelé AutoCrosslinked-Polymer (ACP) ou acide
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
3.5.2.2. Etudes cliniques
Tableaux 5 et 6.
Il a été observé quelques rares cas
d’éruptions cutanées parfois accompagnées de desquamation lors
d’administration d’icodextrine à 7,5
% au cours de dialyse péritonéale.
3.5. Films barrière biorésorbables
Ce dispositif en matière tissée, va
former un gel visqueux au niveau du
site d’application dans les 8 h, avant
d’être
résorbé
sur
le
site
d’implantation en 4 semaines (66).
Tableaux 7 et 8.
Non renseigné.
ADEPT est administré dans la cavité
péritonéale, utilisé comme solution
d’irrigation pendant l’intervention
chirurgicale abdominale. A la fin de la
procédure chirurgicale, tous les
liquides restant dans la cavité sont
aspirés puis un dernier volume d’au
moins un litre est introduit dans la
cavité avant sa fermeture.
INTERCEED est placé sur le tissu à
protéger et y adhère à mesure qu'il
s’humidifie, soit au contact de
l’humidité tissulaire soit à l’aide d’une
solution d’irrigation. Il agit également
en augmentant l’expression de t-Pa
et du ratio t-PA/PAI-1 qui est un
indicateur de l’activité fibrinolytique
(132).
3.5.1.2. Etudes cliniques
3.4.6. Effets indésirables
3.4.7. Mode d’administration
plusieurs propriétés remarquables :
bio-résorption, activité hémostatique
et antimicrobienne, chélation, échangeur d’ions.
Non renseigné.
3.5.1.7. Mode d’administration
Le laboratoire recommande une
application en monocouche de un à
deux millimètres.
3.5.2. Interceed
3.5.2.1. Mécanisme d’action
INTERCEED est une barrière antiadhérence résorbable stérile composée uniquement de cellulose oxydée
régénérée et dont la fabrication est
dérivée du pansement hémostatique
SURGICEL® (laboratoire Ethicon) (2).
La cellulose a été choisie pour ces
propriétés de viscosité et d’adhésion.
C’est une molécule entièrement
naturelle et biodégradable dans
l’environnement, qui ne l’est pas
dans notre organisme (absence de
cellulases), on ne peut donc pas
l’utiliser telle quelle.
En revanche, si la cellulose subit une
oxydation sélective, cela lui confère
-14-
- Prévention de la reformation
d’adhérences post-chirurgicales chez
des malades stériles éligibles à une
lyse des adhérences par laparotomie ;
- Prévention de la reformation des
adhérences post-chirurgicales après
chirurgie pour stérilité et en présence
d’endométriose sévère ;
- Prévention de la formation
d’adhérences lors des chirurgies
ovariennes (inflammation pelvienne,
adhérences pelviennes, occlusions
tubaires, endométriose).
Indications reconnues par la
commission des produits et
prestations de santé (66) :
Prévention de la formation ou de la
reformation des adhérences postopératoires chez les malades en
période
d’activité
génitale
lors
d’interventions par laparotomie ou
cœlioscopie :
•
Myomectomies ;
•
Exérèse des kystes ovariens ;
•
Lyse d’adhérences ;
•
Intervention de plastie tubaire ;
3.5.2.4. Contre indications
- Présence d’infection déclarée ;
- Présence de sang (nécessite une
hémostase préalable pour éviter une
diminution de l’efficacité d’INTERCEED) ;
- Imprégnation avec des solutions ;
- Préparations à base de thrombine
qui est inactivée par le faible pH
d’INTERCEED;
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
- Produits ulcérants (tel que le nitrate
d’argent) car la résorption d’INTERCEED
peut être empêchée sur des zones
cautérisées chimiquement (66).
3.5.2.5. Précautions d’emploi
3.5.2.6. Effets indésirables
Aucun effet indésirable n’a été
rapporté dans les études en relation
avec l’application d’INTERCEED.
3.5.2.7. Mode d’administration
Eviter la conception au cours du
premier cycle menstruel après
l’emploi d’INTERCEED (66).
Son application doit se faire sur un
milieu sec. Une seule couche doit
être disposée sur les surfaces à
risque, juste avant de suturer, avec
une marge de 3 à 5 mm (154, 155)
et après une hémostase méticuleuse.
Ainsi, l’application du film nécessitant
une surface opératoire sèche et une
hémostase parfaite, il est parfois
impossible d’utiliser l’INTERCEED en
cas d’endométriose sévère, d’adhésiolyse importante ou de certaines
myomectomies (66).
Tableau 3. Etude randomisée, comparant l’icodextrine au RINGER LACTATE dans la chirurgie gynécologique par cœlioscopie (40)
A randomized, controlled pilot study of safety and efficacy of 4% icodextrin solution in the
reduction of adhesions following laparoscopic gynecological surgery -2002 (40)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Objectif
Evaluer
la
tolérance
et
l’efficacité d’une solution d’icodextrine en intra-péritonéale
après chirurgie gynécologique
par cœlioscopie.
Inclusion
- femme > 18 ans,
- douleur pelvienne,
- stérilité,
- chirurgie des ovaires et des trompes,
- bon état de santé général.
Type d'étude
Etude randomisée, multicentrique, avec une évaluation en
aveugle.
Exclusion
- femme enceinte et grossesse extra
utérine, carcinome,
- infection active du pelvis ou l’abdomen,
- allergie aux polymères,
- utilisation de corticostéroïdes, antinéoplasiques ou de radiations,
- présence de sang dans les urines,
- bilan perturbé,
- cancer,
- adhérence préexistante,
- toute intervention pour adhésiolyse.
Schéma de l’étude
- bras 1 : Icodextrine (n = 34)
- bras 2 : RINGER LACTATE® (n =
28)
100 mL de solution peropératoire puis 1 L en postopératoire.
Evaluation
SLL 6 à 12 semaines après chirurgie par
une tierce personne non informée du
traitement.
Critères :
- Sévérité définie selon le score AFS
modifié
- Etendue (localisée = <1/3 ; modérée =
1/3-2/3 ; étendue = >2/3)
- Incidence définie par le score suivant :
Aucun : n = 0
Faible : n = 1-4
Modéré : n = 5-9
Sévère : n ≥ 10
Résultats
9 sorties d’études pour violation du
protocole, utilisation incorrecte de
l’icodextrine, présence d’adhérences
> 50 % des sites visibles.
Analyse en per protocole
Absence
d’évolution
du
score
d’incidence
- Bras 1 = 14/27 (52 %)
- Bras 2 = 14/26 (54 %) ; NS
Amélioration du score d’incidence
- Bras 1 = 10/27 (37 %)
- Bras 2 = 4/26 (15 %) ; NS
Aggravation du score d’incidence
- Bras 1 = 3/27 (11 %)
- Bras 2 = 8/26 (31 %) ; NS
Analyse
chez
les
malades
présentant au moins une adhérence lors de la 1ère intervention
Amélioration du score AFS modifié
moyen
- Bras 1 = 17 % ± 100 (n = 23)
- Bras 2 = -22 % ± 150 (n = 19) ;
NS
Nombre de malades présentant une
amélioration du score AFS modifié
- Bras 1 = 16/23 (70 %)
- Bras 2 = 12/19 (63 %) ; NS
Les évolutions des scores d’incidence
et d’étendue sont également non
significativement différentes entre les
2 groupes.
Tolérance
Pas de différence significative entre
les 2 groupes.
Conclusion des auteurs
Dans cette étude préliminaire, l’icodextrine en lavage et instillation post-opératoire est bien toléré et réduit la
formation des adhérences ou leur reformation après une chirurgie gynécologique par cœlioscopie.
Conclusion du CNHIM
Aucun des résultats ne montre une différence statistiquement significative entre les 2 groupes. Dans cette étude qui
inclut un nombre de malades peu élevé, il est difficile de conclure à la supériorité de l’icodextrine sur le RINGER LACTATE®.
NS : non significatif
-15-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
Tableau 4. Etude randomisée, comparant l’icodextrine au RINGER
cœlioscopie pour adhésiolyse (15)
LACTATE®
dans la chirurgie gynécologique par
Adept (icodextrin 4% solution) reduces adhesions after laparoscopic surgery for adhesiolysis:
a double-blind, randomized, controlled study – 2007 (15)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
Objectif
Evaluer
la
tolérance
et
l’efficacité d’ADEPT dans la
réduction des adhérences après
chirurgie gynécologique
par
cœlioscopie pour adhésiolyse.
Inclusion
- au moins trois sites anatomiques
avec des adhérences,
- sites anatomiques adhérentiels
clairement visibles,
- plus de 18 ans et en bonne santé.
47 sorties d’étude :
ADEPT (n = 24), RINGER LACTATE (n = 23)
Analyse en sous-groupe en per protocole
Type d'étude
Etude prospective, multicentrique, comparative, randomisée, en double aveugle.
Schéma de l’étude
- Bras ADEPT, n = 227
- Bras RINGER LACTATE, n = 222
Irrigation par 100 mL toutes les
30 min pendant l’intervention
puis instillation de 1 L en fin.
Exclusion
- traitement par corticoïdes,
- traitement par agents antinéoplasiques et/ou radiation,
- femmes enceintes,
- infection pelvienne ou abdominale
- cancer
- allergie connue aux polymères
- utilisation d’une autre barrière antiadhérence
- traitement chirurgical d’une autre
pathologie lors de l’intervention
- laparotomie
Evaluation
SLL
28
à
l’intervention.
56
jours
après
Critère principal :
- Succès clinique si réduction du
nombre de sites entre les 2
cœlioscopies d’au moins 3 sites ou
d’au moins 30% des sites.
Critères secondaires :
- Réduction du score AFS entre les
1ère et 2nde cœlioscopies
- Etendue (localisée = <1/3 ;
modérée = 1/3-2/3 ; étendue =
>2/3)
- Sévérité (moyen =
film et
avasculaire ou sévère = dense,
cohésive ou vasculaire)
- Evaluation de la douleur (échelle
visuelle analogique)
- Incidence (nombre de sites
d’adhérence)
Succès clinique
- Bras ADEPT : 49 %
- Bras RINGER LACTATE : 38 % ; p = 0,018
chez les malades stériles
- Bras Adept : 55 %
- Bras RINGER LACTATE : 33 % ; p = 0,0007
Incidence des adhérences
- Bras ADEPT : 2,6 ± 3,7
- Bras RINGER LACTATE : 2,0 ± 3,2 ; p =
0,039
Absence d’adhérences de novo
- Bras ADEPT : 53 %
- Bras RINGER LACTATE : 43 % ; p = 0,029
Réduction du score AFS
- Bras ADEPT : 43 %
- Bras RINGER LACTATE : 35 % ; NS
Chez les malades stériles
- Bras ADEPT : 53 %
- Bras RINGER LACTATE : 30 % ; p = 0,001
Chez les malades / endométrioses
- Bras ADEPT : 54 %
- Bras RINGER LACTATE : 25 % ; p = 0,003
Chez les malades / douleurs pelviennes
- Bras ADEPT : 51 %
- Bras RINGER LACTATE : 23 % ; p = 0,006
Réduction
de
l’étendue
adhérences
- Bras ADEPT : 77%
- Bras RINGER LACTATE : 70% ; NS
des
Réduction de la sévérité
adhérences
- Bras ADEPT : 73%
- Bras RINGER LACTATE : 70% ; NS
des
Tolérance
Pas de différence significative entre les 2
groupes
Conclusion des auteurs
Ce premier essai clinique randomisé, en double aveugle concernant une barrière anti-adhérence a démontré son
efficacité et sa tolérance dans la réduction des adhérences en cœlioscopie.
Conclusion du CNHIM
Cette étude repose sur une bonne méthodologie et a inclus un grand nombre de malades. Cependant, si les résultats
sont significatifs en termes d’incidence, ils ne le sont plus lorsque sont considérés l’étendue ou la sévérité des
adhérences. Cette étude est à l’origine d’un changement de protocole d’utilisation de l’ADEPT (500 mL en irrigation
puis 1 L en instillation) et de sa présentation, maintenant en 1,5 L.
AFS : American Fertility Society ; NS : non significatif ; SLL : Second look laparoscopique
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
-16-
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
Tableau 5. Etude randomisée d’évaluation de HYALOBARRIER® dans la prévention des adhérences postopératoires après myomectomie par cœlioscopie (1)
Effectiveness of autocrosslinked hyaluronic acid gel after laparoscopic myomectomy in infertile patients:
a prospective, randomised, controlled study – 2003 (1)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
Objectif
Evaluer la tolérance et l’efficacité
de
HYALOBARRIER®
dans
la
prévention des adhérences postopératoires après myomectomie
par cœlioscopie.
Inclusion
Malades traitées pour myomectomie
par cœlioscopie dans les cas
suivants :
- stérilité depuis plus de 3 ans,
- avortements récurrents,
- saignements vaginaux augmentés,
- douleur ou pression pelvienne,
- myome entre 4 et 500 cm3 non
pédonculé,
- présence d’un fibrome sous
muqueux.
Incidence
de
la
formation
d’adhérences
- Bras 1 = 5/18 (27,8 %)
- Bras 2 = 14/18 (77,8 %)
soit p < 0,01.
Type d'étude
Etude prospective, multicentrique,
comparative, randomisée.
Schéma de l’étude
Bras 1 : HYALOBARRIER® (n = 18)
Bras 2 : groupe contrôle (n = 18)
Stratification en fonction du type
de suture.
Exclusion
- calcification au niveau du myome
principal,
- hyperplasie avec cytologie atypique,
- test de Papanicolaou anormal,
- test urinaire de grossesse positif.
Evaluation
SLL 60 à 90 jours après l’intervention,
par le même chirurgien.
Incidence des adhérences
fonction du type de suture :
en
- Bras 1
suture figure 8 = 4/9 (44,4 %)
suture subéreuse = 1/9 (11 %)
soit p < 0,01
- Bras 2
suture figure 8 = 8/9 (89 %)
suture subéreuse = 6/9 (66,7 %)
soit p < 0,05.
Pas d’effets indésirables rapportés.
Critère principal :
- % de formation des adhérences
Critère secondaire :
- Evaluation de l’incidence des
adhérences en fonction du type de
suture.
Conclusion des auteurs
Le gel de HYALOBARRIER® est une barrière résorbable prometteuse dans la prévention des adhérences après une
myomectomie par cœlioscopie. Ce gel est considéré comme particulièrement utile chez les malades stériles. Cette
étude met également en avant que le type de suture est un facteur influençant la formation d’adhérences postchirurgicales.
Conclusion du CNHIM
Cette étude montre l’intérêt du Hyalobarrier dans une indication très spécifique. Cette étude est cependant peu
puissante en raison du faible nombre de malades et de l’absence d’aveugle (c’est le même chirurgien qui opère et
vérifie les adhérences en post-opératoires).
SLL : Second look laparoscopique
-17-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
Tableau 6. Etude randomisée d’évaluation de HYALOBARRIER® dans la prévention des adhérences intra-utérines après
chirurgie par hystéroscopie (27)
Hyaluronan derivative gel (Hyalobarrier® gel) in intrauterine adhesion (IUA) prevention after operative
hysteroscopy – 2003 (27)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
Objectif
Evaluer la tolérance et l’efficacité
de
HYALOBARRIER®
dans
la
prévention des adhérences intrautérines après chirurgie par
hystéroscopie.
Inclusion
- endométriose,
- fibroïdes sous-muqueux,
- polypes endométriaux,
- utérus cloisonné,
- synéchies intra-utérines.
20 perdues de vue
Type d'étude
Etude prospective, comparative,
randomisée, réalisée dans un seul
centre.
Evaluation
SLL :
Hystéroscopie
par
un
investigateur,
procédure
en
aveugle, 9 semaines après la
première intervention.
Schéma de l’étude
60
malades
randomisées,
répartition non précisée.
Bras 1 : HYALOBARRIER®
En fin d’intervention, 10,5 ± 5,5 ml
(5 à 20 ml) de gel sont introduits
grâce à une canule dans la cavité
utérine.
Critère principal
- Score AFS modifié
Critères secondaires
- Etendue des adhérences
- Absence d’adhérences
Analyse per protocole avec :
- Bras 1, n = 18
- Bras 2, n = 22
Score AFS modifié, % stade II
- Bras 1 = 5,6 %
- Bras 2 = 22 % NS
Etendue des adhérences
< 1/3 de la cavité utérine
- Bras 1 = 16,7 %
- Bras 2 = 13,6 % ; NS
> 1/3 et < 2/3 de la cavité utérine
- Bras 1 = 11 %
- Bras 2 = 13 % ; NS
> 2/3 de la cavité utérine :
- Bras 1 = 0 %
- Bras 2 = 4,6 % ; NS
Bras 2 : groupe contrôle
Aucune application.
Absence d’adhérences
- Bras 1 = 72,2 %
- Bras 2 = 68,2 % ; NS
Pas d’effets indésirables rapportés.
Conclusion des auteurs
L’absence de différence significative entre les deux groupes est due au faible nombre de malades inclus. Cependant,
les synéchies induites se sont avérées moins sévères dans le groupe traité par HYALOBARRIER®.
Conclusion du CNHIM
Cette étude est peu puissante en raison du faible nombre de malades et du nombre important de perdus de vue
(2/3). Aucune différence significative n’a été démontrée. De plus, les auteurs concluent sur un point dont aucun
résultat n’est présenté dans l’article.
NS : non significatif
SLL : Second look laparoscopique
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
-18-
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
Tableau 7. Etude randomisée d’évaluation de l’ INTERCEED dans la prévention des adhérences après une chirurgie
ovarienne (53)
Reduction of Ovarian Adhesions by the Use of Interceed – 1995 (53)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
Objectif
Evaluer la tolérance et
l’efficacité d’INTERCEED dans
la prévention des adhérences après une chirurgie
impliquant les 2 ovaires.
Inclusion
- Age > 18 ans,
- Deux ovaires impliqués,
- Adhérence ≥ 1 cm² de surface
ovarienne,
- 2 ovaires et trompes présents.
2 malades exclus de l’étude.
Type d'étude
Etude prospective, multicentrique,
comparative,
randomisée.
Exclusion
- femmes enceintes,
- infection pelvienne,
- désordre hématologique,
- chimiothérapie anticancéreuse.
adjuvants
anti-adhérentiels
(HYKSON,
corticostéroïdes,
anticoagulants et AINS)
Schéma de l’étude
57 malades randomisées,
chacune étant son propre
témoin.

- Bras 1 : INTERCEED sur un
des ovaires.
- Bras 2 : groupe contrôle
correspondant à l’ovaire non
traité préventivement.
Absence d’adhérences
- Bras 1 : 26/55
- Bras 2 : 14/55 ; p=0,028
Etendue des adhérences
- Bras 1 : 1,66 ± 0,34 cm²
- Bras 2 : 2,75 ± 0,60 cm² ; NS
Réduction moyenne de la surface des
adhérences
- Bras 1 : 4,97 ± 1,15 cm²
- Bras 2 : 3,08 ± 0,85 cm² ; p = 0,055
Sévérité des adhérences
Evaluation
SLL 10 jours à 14 semaines après
l’intervention.
Critères principaux :
- Absence d’adhérences,
- Réduction de la surface des
adhérences,
- Sévérité des adhérences basée
sur le score suivant :
0 = pas d’adhérence
1 = film avascularisé
2 = adhérence vascularisée et/ou
dense
3 = adhérence cohésive.
INTERCEED
Contrôle
0
1
3
1
16
19
2
23
19
3
15
14
0
26
14
1
16
24
2
9
12
3
4
5
Grade
Laparotomie
Cœlioscopie
de contrôle
Différence du score de sévérité entre les 2
bras
A la 1ère intervention : différence non
significative
Au SLL, Score INTERCEED – score contrôle
+2 = 0 malade
+1 = 5 malades
0 = 23 malades
-1 = 20 malades
-2 = 4 malades
p = 0,02
Pas d’effets indésirables rapportés.
Conclusion des auteurs

INTERCEED diminue significativement la formation des adhérences et leur sévérité.
Conclusion du CNHIM
Cette étude présente une méthodologie particulière où chaque malade est son propre témoin. Cependant, le nombre
de sujets inclus est faible, trois critères principaux ont été définis au lieu d’un, le délai pour le SLL est large et, en
fonction des critères, la méthode d’analyse est différente (réduction moyenne ou différence de score au SLL). Les
résultats sont difficilement interprétables.
NS : non significatif
SLL : Second look laparoscopique
-19-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
Tableau 8. Etude randomisée d’évaluation de l’INTERCEED dans la prévention de la reformation des adhérences après
adhésiolyse pelvienne bilatérale par microchirurgie (7)
Microsurgery alone or with INTERCEED® Absorbable Adhesion Barrier for pelvic sidewall adhesion reformation – 1993 (7)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
Objectif
Evaluer la tolérance et
l’efficacité d’INTERCEED dans
la
prévention
de
la
reformation des adhérences
après adhésiolyse pelvienne
bilatérale
par
microchirurgie.
Inclusion
Stérilité
liée
à
des
adhérences
pelviennes
bilatérales,
- Endométriose,
- Salpingotomie,
- Anastomose tubaire ou
myomectomie.
Absences d’adhérences
- Absence d’adhérences des 2 côtés : 22
- Absence d’adhérences du côté traité : 46
- Absence d’adhérences du côté non traité : 10
- Présence d’adhérences des 2 côtés : 56
p < 0,0001 (test de Mc Nemar)
Type d'étude
Etude prospective, multicentrique,
comparative,
randomisée.
Exclusion
- Carcinomes,
- Femmes sans trompe ou
ovaire,
- Irrigation ou instillation de
corticoïdes, AINS,
- Désordres hématologiques
ou de la coagulation.
Schéma de l’étude
134 femmes randomisées,
chacune étant son propre
témoin.
- Bras 1 : INTERCEED sur un
côté ;
- Bras 2 : groupe contrôle
correspondant au côté non
traité préventivement.
Evaluation
SLL 10 jours à 14 semaines
après l’intervention.
Critères principaux :
- Absence d’adhérences
- Etendue
- Sévérité définie selon la
classification suivante :
- Aucune,
- film
adhérentiel
ou
avascularisé,
- sévère
=
adhérence
vascularisée ou cohésive.
Les évaluations du SLL se font
par le même chirurgien que
celui
qui
a
réalisé
la
laparotomie.
Réduction moyenne de la surface des
adhérences
- Bras 1 : 8,6 ± 0,9 cm²
- Bras 2 : 5,6 ± 0,5 cm² ; p < 0,0001
Amélioration de 20,1 % dans le groupe Interceed
par rapport au groupe contrôle
Sévérité
Si le type d’adhérences est initialement sévère, au
SLL :
- Bras 1 : 86 (61 %) absences d’adhérences
- Bras 2 : 53 (39 %) absences d’adhérences ;
p < 0,0001
- Bras 1 : 27 (19 %) films
- Bras 2 : 37 (28 %) films ; NS
- Bras 1 : 29 (20 %) adhérences sévères
- Bras 2 : 44 (33 %) adhérences sévères ; NS
Si le type d’adhérences est initialement un film, au
SLL :
- Bras 1 : 44 (72 %) absences d’adhérences
- Bras 2 : 37 (60 %) absences d’adhérences ; NS
- Bras 1 : 14 (22 %) films
- Bras 2 : 19 (31 %) films ; NS
- Bras 1 : 4 (6 %) adhérences sévères
- Bras 2 : 6 (9 %) adhérences sévères ; NS
Sur 38 cas d’endométriose,
- Absence d’adhérences uniquement du côté traité : 11
- Absence d’adhérences uniquement du côté non
traité : 4 ; NS
Conclusion des auteurs
Une réduction mesurable de la formation d’adhérences a été observée, avec la microchirurgie, en fonction du type
d’adhérences initiales. L’addition d’un film INTERCEED à une microchirurgie diminue l’incidence, l’étendue et la sévérité
des adhérences post-opératoire. Dans cette étude 90% des malades ont eu un bénéfice à l’utilisation de l’ INTERCEED.
Conclusion du CNHIM
Cette étude présente une méthodologie particulière où chaque malade est son propre témoin. Trois critères
principaux ont été définis au lieu d’un. Le délai pour le SLL est large et, en fonction des critères, la méthode
d’analyse est différente (réduction moyenne ou différence de score au SLL). Les résultats sont difficilement
interprétables.
NS : non significatif
SLL : Second look laparoscopique
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
-20-
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
3.5.3. SEPRAFILM
3.5.3.1. Mécanisme d’action
Un
hydrogel
se
forme
par
incorporation
d’eau
à
l’acide
hyaluronique et à la carboxy-méthylcellulose (CMC). Le mode d’action
commun à ces agents repose sur leur
effet viscosifiant qui permet d’augmenter le temps de contact après la
pose sur les sites à traiter. Après
l’application, le film se transforme en
gel en 24h et assure le rôle de
barrière pendant la période de
cicatrisation en séparant organes et
mésothélia
pour
empêcher
la
formation d’adhérences.

De plus, SEPRAFILM agit grâce à des
phénomènes physiques locaux en
formant une barrière contre la
migration désordonnée des cellules
mésothéliales attirées par l’exsudat,
riche en fibrine et en collagène,
inhérent au traumatisme (97).

Enfin, SEPRAFILM
est également
efficace en présence modérée de
sang et son caractère d’adhésion aux
tissus et aux surfaces humides, lui
permet de rester en place jusqu’à
résorption.
L’acide hyaluronique et la carboxyméthyl-cellulose sont deux polysaccharides qui ont été modifiés
chimiquement pour donner un
composé insoluble et stable pendant
7 jours, la résorption complète se
faisant en 28 jours (11, 54).
3.5.3.2. Etudes cliniques
Tableaux 9 à 13.
3.5.3.3. Indications
Indications revendiquées par le
laboratoire :
•
en chirurgie digestive :
- colectomies et iléostomies
- péritonites (intervention de Hartmann)
- résections colorectales
- adhésiolyses
•
en chirurgie gynécologique :
- myomectomies
Indications reconnues par la
commission des produits et
prestations de santé :
prévention
des
adhérences
postopératoires lors de la chirurgie
sous-mésocolique non septique par
laparotomie.
3.5.3.4. Contre-indications
Non renseigné.
3.5.3.5. Précautions d’emploi

L’utilisation de SEPRAFILM n’est pas
recommandée en coeliochirurgie en
raison des difficultés d’application
dues aux propriétés d’adhésion très
élevées aux tissus.
Le film Seprafilm ne doit pas être posé
directement au niveau d’une suture
(fils chirurgicaux ou agrafes) en raison
d’un risque de fistule (12, 159).
3.5.3.6. Effets indésirables
Aucun effet indésirable, en relation
avec l’application de SEPRAFILM, n’a
été rapporté dans les études. Un cas
de réaction inflammatoire grave a été
décrit (88).
3.5.3.7. Mode d’administration
SEPRAFILM est très adhérent et colle
aux gants et aux tissus très
rapidement, l’application est délicate
et nécessite une formation des
utilisateurs (38). Des études ont été
réalisées de manière à mettre au
point des techniques d’application du
film plus aisées mais elles ne sont
pour le moment qu’expérimentales
(85, 144).
Il est souvent nécessaire de mettre
en place plusieurs films (12, 25).
L’application
du
SEPRAFILM
est
possible sur les sites tissulaires en
présence de sang.
3.5.4. PREVADH
3.5.4.1. Mécanisme d’action
L’atelocollagène est un dérivé du
collagène déjà utilisé en chirurgie
esthétique. Des études histologiques
et cliniques ont montré plusieurs
avantages de l´atelocollagène en
comparaison
avec
d´autres
matériaux collagénés :
• Il ne contient aucun télopeptide
antigène et il est donc bien toléré,
sans réaction immunitaire,
• Il contient moins de 0,1% de
protéines non-collagène et, ainsi, ne
favorise pas la croissance des microorganismes.
Comme le collagène, l’atelocollagène
possède des propriétés d’adhésion
qui vont permettre son maintien sur
le site après son application.
La cinétique de résorption s’étale sur
une à deux semaines (158).
3.5.4.2. Etudes cliniques
3.5.4.3. Indications (158)
Indications revendiquées par le
laboratoire
- Chirurgie digestive générale :
chirurgie
colorectale,
chirurgie
hépatique et biliaire, chirurgie de
l’intestin grêle, chirurgie endocrinienne…
- Chirurgie gynécologique : chirurgie
de l’utérus, chirurgie de l’ovaire et
des annexes…
3.5.4.4. Contre-indications
Non renseigné.
3.5.4.5. Précautions d’emploi
Non renseigné.
3.5.4.6. Effets indésirables
Non renseigné.
3.5.4.7. Mode d’administration
PREVADH® peut être utilisé aussi bien
en cœlioscopie qu’en laparotomie.
Chaque kit contient le film ou le gel
PREVADH® ainsi
que
l’ancillaire
d’utilisation
(connecteur
embout
d’application et canule d’application
pour cœliochirurgie).
Kit PREVADH film
Les films s’appliquent sur des lésions
siégeant au niveau des surfaces
simples ou complexes, sèches ou
hémorragiques.
Une
hydrophilie
importante leur permet de se
transformer
rapidement
après
hydratation.
Il existe deux types de film :
• PREVADH® film monocouche est un
film lisse non poreux qui se réhydrate
pour se transformer en un film
élastique qui s’applique sur des
surfaces planes.
•
PREVADH® film biface se compose
de deux faces de structures
différentes :
- une face lisse, non poreuse
constituée d’atelocollagène type I,
de polyéthylène glycol et de
glycérol étanche à la fibrine,
- une face lyophilisée poreuse
constituée également d’atelocollagène type I et qui a un caractère
absorbant et emprisonne les
caillots de fibrine, permettant son
application sur des sites hémorragiques.
(Suite p. 27)
Tableau 14.
-21-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
Tableau 9. Etude randomisée d’évaluation de l’efficacité du SEPRAFILM sur la diminution des occlusions dues aux
adhérences sur l’intestin grêle (51)
Reduction in adhesive small-bowel obstruction by Seprafilm adhesion barrier after intestinal resection –
2006 (51)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
Objectif
Evaluer l’efficacité du SEPRAFILM
sur la diminution des occlusions
dues aux adhérences sur l’intestin
grêle.
Inclusion
Suivi moyen = 3,5 ans (2-5
ans)
Type d'étude
Etude prospective, randomisée,
multicentrique, en simple aveugle.
Schéma de l’étude
1701 malades sont randomisés.
- Bras 1 : SEPRAFILM (n = 840)
- Bras 2 : groupe contrôle, aucune
application (n = 861)
Malades entre 18 et 85 ans devant subir
une intervention sur l’intestin grêle, le colon
et/ou le rectum, présentant une survie
supérieure à 5 ans au moment de
l’inclusion.
Exclusion
- Abcès intra-abdominale,
- Malignité avancée,
-Survie inférieure à 5 ans.
Evaluation
Critère principal :
- Incidence de la survenue des occlusions
intestinales.
Critères secondaires :
Analyse en sous-groupe en fonction de la
classification suivante :
Classe Ia : l’occlusion est confirmée par
l’intervention ;
Classe Ib : l’occlusion est confirmée par
radiologie ;
Classe II : l’occlusion est définie par la
présence de signes cliniques (au moins 1
parmi les symptômes suivants : nausée,
vomissement,
distension,
douleur
abdominale, intestinale ou absence de selles
ou de flatulences pendant les 24 heures
suivantes).
Incidence
des
occlusions
intestinales
- bras 1 = 101 (12 %)
- bras 2 = 102 (12 %)
Pas de différence significative
entre les 2 groupes.
Incidence
des
occlusions
intestinales dans le groupe Ia
(occlusions nécessitant une
intervention)
- bras 1 = 15 (1,8 %)
- bras 2 = 29 (3,4 %) ; p < 0,05
Incidence
des
occlusions
intestinales dans le groupe Ib
et II
Pas de différence significative
entre les 2 groupes.
Dans les 2 groupes,
- 50 % des 1ers épisodes
d’occlusion intestinale apparaissent dans les 6 premiers mois
suivant la chirurgie initiale,
- dont 30 % des cas apparaissant
dans les 30 jours.
Conclusion des auteurs
L’incidence des occlusions intestinales n’est pas diminuée par l’utilisation de SEPRAFILM. Cependant, les occlusions
nécessitant une ré-intervention chirurgicale sont significativement réduites dans le groupe SEPRAFILM.
Conclusion du CNHIM
Cette étude présente une bonne méthodologie (calcul du nombre de sujets nécessaires, définition d’un seul critère
principal, stratification prévue lors du design de l’étude). Elle prend, de plus, en compte la symptomatologie liée aux
adhérences et non uniquement la présence de ces adhérences. Cependant, les résultats ne sont pas probants.
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
-22-
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
Tableau 10. Etude randomisée d’évaluation de l’efficacité du SEPRAFILM dans la prévention des adhérences postopératoires (151)
Fewer intraperitoneal adhesions with use of hyaluronic acid-carboxymethylcellulose
membrane – 2002 (151)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
Objectif
Evaluer l'efficacité de SEPRAFILM
dans la prévention des adhérences
post-opératoires.
Inclusion
Malades traités pour diverticulite ou
obstruction du rectosigmoïde par
l’intervention
de
Hartmann
(laparotomie avec résection du
rectosigmoïde,
colostomie
et
fermeture de l’ampoule rectale).
11 sorties d’étude dans le bras
SEPRAFILM et 14 dans le bras contrôle.
Type d'étude
Etude prospective, multicentrique,
comparative, randomisée.
Schéma de l’étude
67 malades sont randomisés.
- Bras 1 : SEPRAFILM (n = 32)
- Bras 2 : groupe contrôle, aucune
application (n = 35)
Exclusion
- Femmes enceintes,
- Carcinomes du péritoine,
Irrigation
abdominale
par
povidone iodée, corticostéroïdes,
héparine, salicylates, AINS. ou
antibiotiques,
- Nécessité d’une ré-intervention
dans les 3 semaines après
l’intervention de Hartmann,
- Maladie concomitante interférant
avec la chirurgie.
Evaluation
SLL
1
à
30
mois
après
l’intervention lors de la restauration
de la continuité du colon
Critères principaux :
- Incidence des adhérences
- Sévérité des adhérences sur
l’incision = sévérité définie selon la
classification de Zühlke x étendue
des adhérences
Sévérité
des
adhérences
pelviennes = sévérité définie selon
la classification de Zühlke X
étendue des adhérences dans la
région pelvienne (score de 0 à 4)
Les évaluations du SLL se font par
le chirurgien lui-même.
Pour 26 malades (10 dans le bras 1
et 16 dans le bras 2), les
évaluations sont réalisées, en
aveugle, par 2 observateurs à
partir d’une vidéo de l’intervention.
Incidence des adhérences
Pas de différence significative entre les 2
groupes.
Sévérité des adhérences en fonction
du site
segment inférieur de l’incision
- bras 1 = 6 (0-16)
- bras 2 = 16 (5-24) ; NS
segment médian de l’incision
- bras 1 = 4 (0-8)
- bras 2 = 18 (11-38) ; p < 0,0001
segment supérieur de l’incision
- bras 1 = 4 (0-11)
- bras 2 = 16 (9-38) ; p = 0,002
Totalité de l’incision
- bras 1 = 18 (7-44)
- bras 2 = 50 (41-67) ; p = 0,002
Sévérité des adhérences dans la
région pelvienne
- bras 1 = 3 (1-5)
- bras 2 = 5 (3-14) ; p = 0,042
Evaluation en aveugle
Sévérité des adhérences sur la totalité
de l’incision
- bras 1 = 14 (8-25) avec n = 10
- bras 2 = 53 (46-66) avec n = 12
Sévérité des adhérences pelviennes
- bras 1 = 0 (0-2) avec n = 6
- bras 2 = 5 (2-10) avec n = 10
Effets indésirables
- bras 1 = 8 (infections,
déhiscence)
- bras 2 = 3 (abcès)
abcès,
Conclusion des auteurs

SEPRAFILM est efficace dans la réduction de la sévérité des adhérences post opératoires après la majorité des
interventions abdominales bien que l’incidence des adhérences n’ait pas diminuée. Des études à plus long terme
doivent être réalisées pour évaluer le rapport coût/efficacité et l’intérêt de SEPRAFILM dans la prévention de la
stérilité, des occlusions intestinales et des douleurs abdominales chroniques. SEPRAFILM est recommandé comme
barrière anti-adhérence dans les cas où une ré-intervention est prévue.
Conclusion du CNHIM
Le nombre important de malades non évalués et le délai très variable entre les 2 interventions rendent les résultats
difficiles à interpréter. De plus les auteurs concluent sur la «majorité des interventions abdominales» alors que n’ont
été inclus que des malades devant subir une intervention de Hartmann.
SLL : Second look laparoscopique
-23-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
Tableau 11. Etude randomisée d’évaluation du SEPRAFILM dans la prévention des adhérences post-opératoires après
myomectomie (32)
Reduction of adhesions after uterine myomectomy by Seprafilm membrane (HAL-F), a blinded,
prospective, randomized, multicenter clinical study - 1996 (32)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
Objectif
Evaluer l'efficacité et la sécurité de
SEPRAFILM dans la prévention des
adhérences post-opératoires après
myomectomie.
Inclusion
Malades ayant subi une myomectomie
nécessitant une incision d’une longueur
d’au moins 1cm sur la surface utérine
postérieure.
10 sorties d’étude : 6 n’ont pas eu de
SLL et 4 présentaient une vidéo
incomplète ou inadéquate).
Type d'étude
Etude
prospective
randomisée,
comparative, en simple aveugle,
multicentrique.
Schéma de l’étude
127 malades sont randomisées.
- Bras 1 : SEPRAFILM (n = 59)
- Bras 2 : groupe contrôle, aucune
application (n = 68)
Laparotomie pour myomectomie et
traitement d’une éventuelle maladie
tubaire ou péritonéale.
Vont être évalués : l’incidence,
l’étendue, la sévérité, l’aire des
adhérences et les effets secondaires.
Exclusion
- Traitement par INTERCEED, PRECLUDE
ou autre traitement anti-adhérences
- Irrigation avec dextran, héparine,
corticoïde ou AINS,
- Traitement par corticoïdes au long
court,
- Administration d’AINS ou corticoïdes
dans les 24h entourant la chirurgie,
- Maladies pelviennes inflammatoires,
- Salpingotomies ou ovariectomies
partielles ou totales.
Evaluation
SLL 4 à 5 mois après l’intervention.
Critères principaux :
- Incidences des adhérences
- Etendue des adhérences définie à
partir du score suivant :
0 = pas d’adhérence ;
1 = < 25 % de la surface utérine
totale ;
2 = 26 à 50 % de la surface utérine
totale ;
3 = ≥ 51 % de la surface utérine totale.
- Sévérité des adhérences définie à
partir du score suivant :
0 = pas d’adhérence ;
1 = film adhérentiel ou avascularisé ;
2 = adhérence vascularisée et/ou
dense ;
3 = adhérences cohésives.
Nombre d’adhérences
- bras 1 = 4,98 ± 0,52
- bras 2 = 7,88 ± 0,48 ; p < 0,0001
Etendue des adhérences
- bras 1 = 1,23 ± 0,12
- bras 2 = 1,68 ± 0,10 ; p < 0,001
Sévérité des adhérences
- bras 1 = 1,94 ± 0,14
- bras 2 = 2,43 ± 0,10 ; p < 0,001
Superficie des adhérences
- bras 1 = 13,2 ± 1,67 cm2
- bras 2 = 18,7 ± 1,66 cm2 ; p < 0,02
Tolérance
Pas de différence significative entre
les 2 groupes.
L’évaluation
est
réalisée
après
enregistrement d’une vidéo par un autre
chirurgien.
Conclusion des auteurs
Seprafilm diminue significativement l’incidence, la sévérité, l’étendue et la surface des adhérences après
myomectomie. De plus, SEPRAFILM n’est pas associé à une augmentation des complications post-opératoires.
Conclusion du CNHIM
Cette étude présente plus de malades et moins de sorties d’étude que la précédente. De plus, une analyse en aveugle
de l’ensemble des résultats est plus puissante, le critère principal n’est cependant pas clairement défini. Cependant,
l’article présente un grand nombre d’évaluations autres en fonction du site des adhérences qui n’apportent rien à la
pratique chirurgicale.
SLL : Second look laparoscopique
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
-24-
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
Tableau 12. Etude randomisée d’évaluation du SEPRAFILM dans la prévention des adhérences après une chirurgie
digestive chez l’enfant (74)
Efficacy of Seprafilm for reducing reoperative risk in pediatric surgical patients
undergoing abdominal surgery – 2005 (74)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
Objectif
Evaluer l'efficacité et la sécurité de
SEPRAFILM dans la prévention des
adhérences après une chirurgie
digestive chez l’enfant.
Inclusion
Malades
nécessitant
laparotomie.
Seule une évaluation sur les 31 enfants
nécessitant une ré-intervention pourra être
effectuée.
- bras 1, n = 18 puis 4
- bras 2, n = 13 puis 4
Type d'étude
Etude randomisée, prospective et
comparative.
Schéma de l’étude
122 malades sont randomisés.
- Bras 1 : SEPRAFILM (n = 67)
- Bras 2 : groupe contrôle, aucune
application (n = 55)
une
Exclusion
Non renseigné
Evaluation
SLL au cours de la 2ème ou
3ème intervention.
Critères principaux :
- Sévérité définie selon la
classification de Zühlke ;
- Incidence des adhérences.
Incidence des adhérences
Absence d’adhérences
- bras 1, n = 13/22 soit 59,1%
- bras 2, n = 3/17 soit 17,6%, p = 0,007
Sévérité des adhérences
Grade 1
- bras 1, n = 7/22 soit 31,8%
- bras 2, n = 3/17 soit 17,6%
Grade 2
- bras 1, n = 2/22 soit 9,1%
- bras 2, n = 7/17 soit 41,2%
Grade 3
- bras 1, n = 0/22 soit 0%
- bras 2, n = 4/17 soit 23,5%
=> p = 0,0009
Tolérance
Pas de différence significative entre les 2 groupes
Diminution de la durée d’intervention
- bras 1 : 20 à 73 min
- bras 2 : 31 à 185 min, p = 0,04
Conclusion des auteurs

SEPRAFILM est un produit efficace et sûr, qui diminue les adhérences post-opératoires et contribue à diminuer le temps
nécessaire à l’adhésiolyse au cours des ré-interventions. Néanmoins il est nécessaire de réaliser d’autres essais pour
confirmer les effets du SEPRAFILM dans la réduction du risque lié aux adhésiolyse lors des ré-interventions et sur
l’incidence des occlusions intestinales.
Conclusion du CNHIM
Au final, peu de malades ont été inclus ; néanmoins il s’agit du seul essai clinique concernant la prévention des
adhérences réalisé en pédiatrie.
-25-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
Tableau 13. Etude randomisée d’évaluation du SEPRAFILM dans la prévention des adhérences abdominales après
résection radicale d’un carcinome rectal (92)
Bioresorbable Hyaluronate-Carboxymethylcellulose Membrane (Seprafilm) in Surgery for Rectal
Carcinoma: A Prospective Randomized Clinical Trial – 2005 (92)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
Objectif
Evaluer
l’efficacité
de
SEPRAFILM dans la prévention
des adhérences abdominales
après résection radicale d’un
carcinome rectal.
- Observer les effets secondaires
chez les malades
traités par radiothérapie et
chimiothérapie.
Inclusion
Malades âgés de moins de 80 ans
ayant un cancer rectal avancé (stade >
II). Ces malades ont préalablement
reçu une radiothérapie préopératoire (4
x 5 Gy en 1 semaine) 1 semaine avant
la résection chirurgicale.
3 sorties d’étude.
Type d'étude
Etude prospective, randomisée,
comparative.
Evaluation
L’évaluation de l’adhérence est réalisée
par un évaluateur indépendant lors de
la fermeture de l’iléostomie par
cœlioscopie.
Schéma de l’étude
62 malades sont randomisés
- Bras 1 : SEPRAFILM (n = 32)
- Bras 2 : groupe contrôle,
aucune application (n = 30)
Durée de suivi
43,6 mois (24-66 mois)
Exclusion
Non renseigné.
Critères principaux :
- Sévérité définie par le score suivant :
1 = film, avasculaire.
2 = épaisseur modérée, vascularisation
limitée.
3 = épaisseur dense, vascularisation
importante.
- Etendue définie par le score suivant :
1 = ≤ 25 % de la superficie totale,
2 = 26 à 50 % de la superficie totale,
3 = > 50 % de la superficie totale.
Critères secondaires :
- Récidive tumorale définie par une
élévation persistante du taux sérique
de l’ACE (antigène carcinoembryonnaire) après l’opération, ou par un taux
élevé retournant à la normale après
l’opération puis augmentant progressivement pendant la période de suivi,
confirmé par des résultats anatomopathologiques ou par radiographie ;
- Complications tardives ;
- Conséquences sur la fermeture de
l’iléostomie.
Sévérité des adhérences
- bras 1 = 1 (0-3)
- bras 2 = 4 (1-5) ; p < 0,001
Etendue des adhérences
- bras 1 = 1,0 (0-3)
- bras 2 = 4,0 (1-6) ; p < 0,001
Suivi sur le plan oncologique
Taux de survie à 5 ans
- bras 1 = 93 %
- bras 2 = 89 % ; NS
Récidive tumorale
- bras 1 = 3 métastases dans le
poumon
- bras 2 = 2 métastases dans le
poumon, 1 dans le foie, 1 rechute
pelvienne.
Incidence des occlusions intestinales
post-opératoires
- bras 1 = 2/30 soit 6,7 %
- bras 2 = 5/29 soit 17,2 % ; NS
Conséquence sur la fermeture de
l’iléostomie
Temps opératoire (en min)
- bras 1 = 95 (65-140)
- bras 2 = 105 (65-175) ; p = 0,01
Perte sanguine (en g)
- bras 1 = 50 (20-120)
- bras 2 = 75 (20-150) ; p = 0,02
Elargissement de l’incision (nombre de
malades)
- bras 1 = 2/30 soit 6,7 %
- bras 2 = 10/29 soit 34,5 % ;
p = 0,007
Tolérance
Pas de différence significative entre les
2 groupes.
Conclusion des auteurs
SEPRAFILM réduit les adhérences abdominales chez les malades recevant une radiothérapie et chimiothérapie
associée et n’affecte pas le taux de survie après une résection d’un cancer du rectum traité par radiothérapie.
SEPRAFILM est sûr et efficace dans la chirurgie du carcinome rectal.
Conclusion du CNHIM
Cette étude faite sur peu de malades porte sur une indication très spécifique. Les résultats obtenus bien
qu’intéressants sont alors difficilement extrapolables.
NS : non significatif
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
-26-
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
Tableau 14. Etude non randomisée d’évaluation du PREVADH® dans les chirurgies par laparotomie ou
cœlioscopie (10)
Prévention des adhérences en chirurgie digestive par le kit Prevadh®.
Indications, mise en oeuvre et expérience – 2004 (10)
Méthodologie
Objectif
Evaluer l’efficacité, la mise en
oeuvre et la sécurité de PREVADH®
en tant que barrière antiadhérence dans les chirurgies par
laparotomie ou cœlioscopie.
Type d'étude
Etude prospective en ouvert.
Schéma de l’étude
78 malades sont inclus.
Durée de suivi
1 à 3 mois
Inclusion/Evaluation
Résultats
Inclusion
- sections hépatiques (25),
- cholécystectomies (7),
- dépéritonisation après colectomie ou amputation du rectum
(46).
Mise en œuvre du dispositif : 7,7/10
Exclusion
Non renseigné.
Critères d’évaluation
- Recherche visuelle d’adhérences
en cas de chirurgie itérative
- Incidence des complications
attribuables
à
d’éventuelles
adhérences (syndrome occlusif)
- Détection radiologique du transit
du grêle pour les malades avec
amputation abdomino-périnéale et
une résection rectosigmoïdienne. ;
- Mise en œuvre du dispositif
(facilité, visibilité, hémostase).
Recherche visuelle d’adhérences
5 cas de ré-interventions réalisées
aucune d’adhérence n’a été observée sur
le site protégé.
Détections radiologiques (21 cas)
- absence d’adhérences : 17 cas (81%)
- diagnostic incertain : 3 cas (14%)
- présence d’adhérence : 1 cas (5%)
Tolérance
Pas de complication postopératoire.
Conclusion des auteurs
Les résultats de l’étude valide l’efficacité de PREVADH® dans la prévention des adhérences sur zones cruentées,
potentiellement hémorragiques. PREVADH® permet de protéger efficacement les zones dépéritonisées car sa période
de biodégradation couvre efficacement la période de formation des adhérences postopératoires. La manipulation est
simple et le système de fixation exclut toute mobilisation possible. L’utilisation unitaire ou combinée des deux formes
galéniques permet de traiter la plupart des sites.
Conclusion du CNHIM
Essai en ouvert non comparatif, de faible cohorte, basé sur plusieurs critères d’évaluation, présentant des résultats
cliniques que sur moins de 30% des malades inclus. Cette étude ne permet en rien de garantir l’efficacité et la bonne
tolérance du PREADH® en pratique clinique.
(suite de la page 21)
Dans
le
cas
des
surfaces
hémorragiques : le film biface doit
être utilisé seul de manière à ce que
la face lyophilisée joue son rôle
hémostatique en emprisonnant le
caillot de fibrine formé.
Dans le cas des surfaces sèches, une
solution à préparer extemporanément est livrée avec le kit afin de
fixer le film sur la surface à protéger.
Cette solution à reconstituer est
contenue dans 2 seringues, l’une
contenant du maltodextrine oxydée
et l’autre contenant un tampon.
Kit PREVADH gel-émulsion
Il est composé d’atelocollagène de
type I et d’une maltodextrine oxydée
formant secondairement après poly-
mérisation, une surface de prévention des adhérences. Les deux
solutions de maltodextrine et d’atelocollagène sont contenues dans deux
seringues distinctes.
Celle contenant l’atelocollagène doit
être chauffée préalablement à son
emploi par un dispositif infrarouge
spécifique placé au bloc opératoire.
Après mélange extemporané du
contenu des deux seringues (assemblées face à face en activant
successivement les deux pistons une
dizaine de fois pour obtenir un produit
homogène) et homogénéisation, le gel
est immédiatement appliqué à travers
un embout d’étalage ou une canule,
sur la surface lésée. Le gel-émulsion
-27-
est conditionné sous deux formes
différentes, adaptées à des surfaces à
traiter différentes (5 ml environ 25
cm² et 10 ml environ 50 cm²).
Cette forme est recommandée pour
des applications sur des surfaces à
géométrie complexe.
3.5.5. Spray gel
3.5.5.1. Mécanisme d’action.
SPRAYGEL est constitué de deux
polyéthylènes glycols (PEG) qui sont
des polymères linéaires constitués de
molécules d'éthylène glycol. Ce sont
des PEG liquides à température
ambiante, incolores, visqueux et
légèrement hygroscopiques. Une fois
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
mélangés ils donnent un hydrogel
après polymérisation en quelques
secondes (44, 52).
plus, la coloration en bleu du gel par
du bleu de méthylène permet de le
visualiser son application.
les interventions gynécologiques à
haut risque reposant avant tout sur
des gestes chirurgicaux précis.
Le bleu de méthylène aurait une
action anti-adhérentielle (129). Le gel
est résorbable en 5 à 7 jours (80).
est
appliqué
par
SPRAYGEL
cœlioscopie grâce à un dispositif cf.
figure 3) : le « Spraygel Laparoscopic
Sprayer », connecté au Spraygel Air
Pump.
Ce dispositif est compatible avec les
trocarts de 5 mm ou plus larges. Il
est formé d’un matériel flexible pour
faciliter l’application.
Les barrières anti-adhérences, si elles
doivent être considérées comme
faisant partie de la stratégie de
prévention des adhérences, doivent,
cependant, être utilisées en fonction
de leurs données de sécurité et
d’efficacité, l’utilisation pratique et
leur coût devant également être pris
en compte.
4. Conclusion
Afin d’apporter une preuve clinique
suffisante, les études doivent donc, à
présent, se centrer non plus sur un
résultat
anatomique
mais
sur
l’efficacité de ces produits sur
l’incidence des occlusions intestinales, sur la préservation de la
fertilité et la prévention des douleurs
pelviennes chroniques.
3.5.5.2. Etudes cliniques
Tableau 15.
3.5.5.3. Indications
Indications revendiquées par le
laboratoire, en gynécologie et
dans les chirurgies abdominopelviennes :
- douleurs sévères post-opératoires
(telles
que
les
occlusions
intestinales),
- prévention des traumatismes et
coûts associés aux adhérences postchirurgicales.
Cependant SPRAYGEL n’a encore fait
l’objet que de peu d’essais cliniques
et uniquement dans le cadre de
chirurgie gynécologique.
3.5.5.4. Contre-indications
Non renseigné.
3.5.5.5. Précautions d’emploi
Non renseigné.
3.5.5.6. Effets indésirables
SPRAYGEL, évalué au travers des
essais
cliniques
en
chirurgie
gynécologique, n’a pas montré
d’effets indésirables liés à son
utilisation.
3.5.5.7. Mode d’administration
SPRAYGEL se présente sous forme de
spray qui facilite son utilisation. De
L’analyse de la littérature concernant
les barrières anti-adhérences montre
qu’il existe dans la plupart des cas
une insuffisance de preuve scientifique en terme d’efficacité alors que
ces produits ont tous obtenus le
marquage CE.
En effet, le manque de puissance, le
faible nombre de malades inclus dans
les études, les interventions variées,
les évaluations "centre-dépendant",
le manque de comparabilité entre
études et le manque d’essais
évaluant un produit par rapport à un
autre, ne permettent pas de conclure
à une efficacité ou à une supériorité
certaine de ces produits.
L'explication la plus probable est la
difficulté de mener des essais
cliniques dans ce type de pathologie
où le recours à une seconde
intervention pour évaluation (SLL)
est difficilement acceptable par le
malade et le chirurgien.
Une
conférence
d’experts
de
l’European Society of Gynecological
Endoscopy a publié un consensus sur
les adhérences postopératoires et
leur
prévention
en
chirurgie
gynécologique (30, 31). Celui-ci
définit une stratégie préventive dans
L'avenir est peut-être aux barrières
associées à un principe actif
permettant une meilleure efficacité et
un meilleur ciblage. Des essais ont
été réalisés avec :
- des barrières bioactives, comportant des nanofibres (les nanofibres
issues des nouvelles technologies
apparaissent comme un environnement favorable à la différenciation,
la prolifération et l’adhésion cellulaire
(99, 99) : poly (lactide-co-glycolide)
imprégné de céfoxitine (156).
- des barrières associées à du t-PA
montrent une meilleure efficacité que
le gel seul, peut être dû à un meilleur
ciblage ? (50)
- une association de l’ibuprofène à un
gel de polyéthylène glycol, qui
montre une efficacité chez l’animal
sans les inconvénients d’un passage
systémique (96).
Figure 3. Dispositif d’administration du SPRAYGEL (159)
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
-28-
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
Tableau 15. Etude randomisée du SPRAYGEL dans la prévention des adhérences post-opératoires après myomectomie
par laparotomie ou cœlioscopie (117)
A randomized, prospective, controlled, multicenter clinical trial of a sprayable, site specific adhesion
barrier system in patients undergoing myomectomy – 2004 (117)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
Objectif
Evaluer la tolérance et l’efficacité
de SPRAYGEL dans la prévention
des adhérences post-opératoires
après
myomectomie
par
laparotomie ou cœlioscopie.
Inclusion
Malades
traitées
pour
myomectomie par cœlioscopie ou
laparotomie pour un fibrome utérin.
24 perdus de vu :
- Bras 1, n = 12, soit 35,3 %
- Bras 2, n = 12, soit 40,0 %
Type d'étude
Etude de phase III, prospective,
multicentrique,
comparative,
randomisée.
Schéma de l’étude
64 malades seront randomisées.
- Bras 1 : SPRAYGEL (n = 34)
- Bras 2 : groupe contrôle,
aucune application (n = 30)
Exclusion
- Autres traitements par des
produits
de
prévention
des
adhérences,
- Sutures non résorbables,
- Entérotomie accidentel,
- Exposition à des solutés autres
que le RINGER LACTATE ou les
solutions
salines
lors
de
l’intervention.
Evaluation
SLL 3 à 16
l’intervention.
semaines
après
Durée totale du suivi : 15 mois
Critères d’évaluation :
Incidence
des
adhérences
(nombre
moyen
de
sites
d’adhérences utérines)
- Sévérité selon la classification
suivante :
0 = pas d’adhérence
1 = film adhérentiel ou avascularisé
2 = adhérence vascularisée et/ou
dense
3 = adhérences cohésives
- Superficie des adhérences
- Formation d’adhérences de novo.
Absence d’adhérences
- Bras 1 = 7/22 soit 31,8 %
- Bras 2 = 2/18 soit 11,1 % ; NS
Sévérité des adhérences
- Bras 1 = 1,0
- Bras 2 = 1,9 ; p = 0,002
Superficie des adhérences
- Bras 1 = + 7,4 cm²
- Bras 2 = + 7,8 cm² ; NS
Augmentation de l’incidence
adhérences
- Bras 1 = + 0,64
- Bras 2 = + 1,22 ; p = 0,035
des
Augmentation de la sévérité
adhérences
- Bras 1 = + 0,6
- Bras 2 = + 1,7 ; p = 0,001
des
Augmentation de la superficie des
adhérences
- Bras 1 = + 4,5 cm²
- Bras 2 = + 7,2 cm² ; p = 0,001
Tolérance
Aucun effet indésirable lié au SPRAYGEL n’a
été noté.
Conclusion des auteurs
Le SPRAYGEL est un produit bien toléré et qui a démontré son efficacité chez une population connue pour être à haut
risque de formation d’adhérences. Il n’y a pas eu d’effets indésirables attribuables au SPRAYGEL et aucune malade
chez qui il n’a pu être utilisé.
Conclusion du CNHIM
Les critères d’évaluation semblent s’être modifiés au cours de l’étude : l’évaluation lors du SLL devient une
comparaison des évolutions entre les 2 interventions pour obtenir des résultats significatifs. De plus, le grand nombre
de perdus de vue (37,5 %) rend ses résultats difficilement interprétables.
NS : non significatif
SLL :
Second
look
laparoscopique
-29-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Adhérences en chirurgie digestive et gynécologique
Laparotomie = chirurgie ouverte :
acte
chirurgical
consistant
en
l'ouverture de l'abdomen par une
incision large, permettant des actes
chirurgicaux
sur
les
organes
abdominaux et pelviens.
des produits anti-adhérentiels en chirurgie
gynécologique. Gyn Obs et Fertilité 2007 ;
34 : 290-296.
Adhésiogène : particularité à créer
des adhérences.
Myomectomie : ablation chirurgicale de fibrome utérin tout en
conservant l'utérus.
Adhésiolyse : intervention chirurgicale visant à décoller et supprimer
les zones d'adhérences.
4. American Fertility Society: Revised
American Fertility Society classification of
endometriosis. Fertil Steril 1985; 43 : 351352.
Léiomyome ou le fibrome utérin :
lésion bénigne de l'utérus
5. Attard JA, MacLean AR. Adhesive small
bowel obstruction: epidemiology, biology
and prevention. Can J Surg 2007 ; 50 :
291-300.
Glossaire
Adhérences : bandes fibreuses qui
relient
des
surfaces
tissulaires
normalement isolées, vascularisées
et pouvant être innervées.
Cellules mésothéliales : cellules
qui
font partie des séreuses
recouvrant les viscères au niveau
thoracique et abdominal (plèvre et
péritoine respectivement).
Colectomie : résection d'un segment plus ou moins étendu du gros
intestin.
Endométriose : maladie gynécologique dans laquelle on retrouve du
tissu de l'endomètre en dehors de
l'utérus, sur les ovaires, les trompes,
les ligaments qui soutiennent l'utérus
et quelques fois, sur les autres
organes du petit bassin, comme la
vessie, l'intestin et le vagin.
Fibrome : tumeur bénigne développée à partir du muscle utérin.
Fimbrioplastie : intervention dont le
but est de restaurer l'anatomie
normale du pavillon lorsqu'il y a un
phimosis ou des adhérences.
Hémorroïdectomie : intervention
chirurgicale consistant à enlever
l’hémorroïde.
Hydroflottaison : mise en suspension des organes dans la cavité
péritonéale.
Intervention de Hartmann :
résection
chirurgicale
du
rectosigmoïde et fermeture de
l’ampoule rectale et colostomie.
Kyste ovarien : tumeur de l'ovaire,
le plus souvent bénigne.
Laparoscopie = cœlioscopie :
technique chirurgicale visant à
introduire dans l’abdomen, via de
petites incisions, des appareils
optiques reliés à un écran vidéo, afin
de réaliser certaines interventions ou
d’observer l’état des organes de
l’abdomen dans un but diagnostic.
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Oophorectomie = ovariectomie :
amputation chirurgicale des ovaires.
Péritoine : membrane séreuse
continue (formée par une couche
simple de cellules épithéliales), qui
tapisse l'abdomen et ses viscères. Il
comprend 2 feuillets en continuité
l'un avec l'autre (feuillet pariétal et
feuillet viscéral).
Pneumopéritoine : présence d'air
dans la cavité péritonéale qui provoque la séparation, le décollement des
deux feuillets du péritoine.
Proctocolectomie : extraction chirurgicale de l’anus, du rectum et du
colon.
Second
Look
laparoscopique
(SLL) : le SLL consiste à pratiquer
une nouvelle cœlioscopie, sous
anesthésie
générale,
après
l’opération afin de vérifier la présence
ou l’absence d’adhérences.
Test de Papanicolaou : méthode
de dépistage du cancer cervical.
Utérus cloisonné : malformation
congénitale de l’utérus.
Zone cruentée : zone dépourvue de
revêtement de protection, laissant
alors sourdre du sang. Les zones
cruentées ont tendance à s’accoler
plus fortement.
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Documentation
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du
laboratoire
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Documentation
Genzyme, SEPRAFILM®.
du
laboratoire
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Documentation
du
Confluent Surgical, SPRAYGEL®.
laboratoire
161. Documentation du laboratoire Baxter,
ADEPT®.
162.
Documentation
Gynecare, INTERCEED®.
du
laboratoire
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN®
Du concept de l’agent hémostatique aux diverses
applications cliniques
4ème partie : Chirurgie cardiaque
Editorial
Pr Olivier Bastien
Professeur d’anesthésie et de réanimation. Université Cl Bernard Lyon I,
Hôpital Cardiologique et Pneumologique Louis Pradel,
BP Lyon-Bron, 69677
Facteur rVIIa en chirurgie cardio-vasculaire :
l’encadrement des prescriptions est nécessaire
Le contrôle des situations d’hémorragie grave en chirurgie
cardio-vasculaire est toujours une question cliniquement
pertinente, car les situations cliniques évoluent, comme la
lourdeur des gestes chirurgicaux (reconstruction de la
crosse aortique, transplantation cardiaque redux, épuration
extracorporelle etc.). L’augmentation du risque hémorragique lié à la prise d’antiagrégants plaquettaires chez les
malades coronariens a conduit, dans un premier temps les
cliniciens, à l’arrêt préopératoire. Puis devant le risque
confirmé d’infarctus péri opératoire, ces traitements ont été
poursuivis avec une gestion du risque hémorragique. Par
ailleurs l’utilisation des antifibri-nolytiques a évolué
brutalement du fait de l’analyse récente des données
concernant le risque rénal de l’aprotinine par la FDA. Même
si ce dossier n’est pas clos, le principe de précaution a fait
changé les recommandations et prescriptions.
L’utilisation de facteur VII activé, d’origine recombinante
(eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN), fait actuellement
l’objet d’une littérature abondante justifiant plusieurs mises
au point, dont celle-ci dans Dossier du CNHIM très
complète, basée sur une analyse systématique de la
littérature.
Un observatoire Français a été placé sous l’égide de la
Société Française de Chirurgie Thoracique et CardioVasculaire et en collaboration avec la Société Française
d’Anesthésie Réanimation et la Société Française
d’Hématologie. Les observations d’utilisation du rFVIIa en
chirurgie cardio-vasculaire des centres français ont été
recueillies du 01/01/2005 au 01/10/2007 et analysées par
le Centre d’Epidémiologie Clinique de Nancy. 109
observations d’administration du rFVIIa après échec du
contrôle de l’hémorragie par traitement médical et
chirurgical conventionnel ont été collectées, provenant de
23 centres. Dans cette population il y avait 52,3 %
d’urgences, 26,6 % d’interventions redux, 23,9 %
d’interventions combinées, 17,4 % de transplantations,
33,9 % d’assistance circulatoire. Donc une situation
clinique différente de celle envisagée de l’hémorragie sous
antiagrégant plaquettaire.
NOVOSEVEN®, issu du génie génétique et identique au FVIIa
plasmatique humain, entraîne une génération locale de
thrombine en favorisant la formation du complexe FVIIafacteur tissulaire (FT) au site lésionnel. Chez les malades
-35-
non porteurs de coagulopathie, non hémophiles, l’efficacité
hémostatique du rFVIIa a été démontrée dans la plupart
des situations hémorragiques traumatiques et chirurgicales. Au site de la lésion à l’origine de l’hémorragie, le
rFVIIa agit en se liant au FT exposé, initiant la coagulation,
et probablement aussi sur la surface des plaquettes
activées pour produire de la thrombine indépendamment
du FT. Ainsi il a été proposé un mécanisme où le rFVIIa a
principalement un effet localisé au site de la lésion, limitant
ainsi théoriquement le risque de thrombose particulièrement redouté chez les porteurs de valves. L’utilisation du
rFVIIa s’est ainsi répandue et l’engouement pour ce
médicament a été rapidement grandissant avant toute
démonstration scientifique par un essai randomisé
puissant. Cet essai paraissait difficile à réaliser lors de
situations de rescue inhomogènes, avec des volumes de
produits sanguins très importants, et une morbi-mortalité à
priori très élevée. Cependant, le coût de sa prescription l’a
fait encadrer avec juste raison dans beaucoup
d’établissements de santé.
L’encadrement apparaît d’autant plus nécessaire qu’il n’est
pas possible d’exclure un risque thrombotique et que les
utilisations injustifiées doivent être évitées. Il faudra
poursuivre le suivi des utilisations du facteur VIIa et la
société ARCOTHOVA regroupant les anesthésistes
réanimateurs Français en chirurgie cardiovasculaire s’est
proposée de poursuivre un suivi plus global des
hémorragies graves dans le contexte actuel.
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Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 2
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN®
Du concept de l’agent hémostatique aux diverses
applications cliniques
4ème partie : Chirurgie cardiaque
En bref
Marie Caroline Husson
Rédactrice en chef
Le contrôle périopératoire de l’hémostase est l’une des
pierres angulaires de la chirurgie cardiaque. La chirurgie
cardiaque avec circulation extracorporelle nécessite une
anticoagulation efficace, rapidement réversible en fin
d’intervention. Malgré les progrès réalisés, elle entraîne
encore chez un certain nombre de malades un saignement
excessif.
La chirurgie à cœur battant a permis de réaliser une
anticoagulation moins importante mais n’a pas résolu tous
les problèmes. Par ailleurs la population concernée est de
plus en plus nombreuse et âgée, de plus en plus
compliquée et souvent polymédicamentée. C’est dans ce
contexte que le rFVIIa a donc fait son apparition dans le
traitement des hémorragies réfractaires.
La définition d’un saignement excessif est un saignement
de plus de 100 ml/h pendant 4 heures, ou plus de 1000 ml
pendant les 24 premières heures. La présence d’un
saignement excessif, en peropératoire ou en postopératoire, est une des principales causes de morbimortalité en chirurgie cardiaque. Malgré les techniques de
plus en plus performantes, 2 à 4 % des malades auront un
saignement excessif.
Abstract.
La prise en charge conventionnelle du risque
hémorragique à titre soit préventif, soit curatif, est
aujourd’hui assez bien codifiée. Elle peut être :
- à visée hémostatique avec les antifibrinolytiques
(aprotinine,
acide
tranexamique,
acide
epsilonaminocaproïque, neutralisation de l’héparine par la
protamine, desmopressine) ;
- à visée substitutive avec la transfusion de concentrés de
globules rouges, de concentrés plaquettaires, ou de
plasma frais congelé ;
- une ré-exploration chirurgicale.
En l’absence d’efficacité de ces thérapeutiques le rFVIIa
peut constituer un traitement curatif (non recommandé
en préventif) de secours, toujours en deuxième intention.
Ce médicament très onéreux a fait l’objet en avril 2008
d’un protocole thérapeutique temporaire dans l’indication
« syndrome hémorragique en chirurgie cardiaque, en
dernier recours au bloc ou en réanimation ». La littérature
suggère d’utiliser une posologie de 35 à 80 µg/kg pouvant
être renouvelée si nécessaire.
Mots
clés
:
chirurgie
cardiaque,
extracorporelle, eptacog alpha, hémorragie.
circulation
Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN®, 4th part: Cardiac surgery
The control of perioperative hemostasis is a cornerstone
of cardiac surgery. The cardiac surgery with
extracorporeal
circulation
requires
an
effective
anticoagulation, quickly reversible at the end of the
intervention. Despite progress, it still leads in a number of
patients excessive bleeding.
The beating heart surgery allowed an anticoagulation less
important but did not solve all problems. In addition, the
affected population is growing older and, increasingly
complicated by the lot of drugs they take. It is within this
context that the rFVIIa arrived in the treatment of
refractory bleeding.
The definition of excessive bleeding is bleeding more than
100 ml/h for 4 hours, or more than 1000 ml during the
first 24 hours. The presence of excessive bleeding, intraor post-operative, is a major cause of morbidity and
mortality in cardiac surgery. Despite the technical
increasingly successful, 2 to 4% of patients will have an
excessive bleeding.
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
-36-
The conventional treatment of bleeding as either
preventive or curative is now fairly well codified. It may be:
- Hemostatic treatment with antifibrinolytics (aprotinin,
tranexamic acid, epsilon-aminocaproic acid, neutralization
of heparin by protamine, desmopressin);
- Substitution treatment with the transfusion of red cells
or platelet concentrates, or fresh frozen plasma;
- A re-exploration surgery.
If these treatments are not effective the rFVIIa may be
recommended as a curative treatment (could not be
recommended as a preventive treatment). In France this
very expensive drug has obtained in April 2008 a
temporary therapeutic indication ie "haemorrhagic
syndrome in cardiac surgery, as a last resort in operating
theatre suite or in intensive care unit." The literature
suggests using a dose of 35 to 80µg/kg which can be
renewed if necessary.
Key words: cardiac surgery, eptacog
extracorporeal circulation, haemorrhage.
alpha,
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN®
L
e
Du concept de l’agent hémostatique aux diverses
applications cliniques
P
o
i
n
t
4ème partie : Chirurgie cardiaque
Isabelle Jolivet1, Alexandre Ouattara2, Valérie Chamouard3
et le comité de rédaction
1
Service de pharmacie, Hôpital Pitié Salpétrière, APHP, Paris.
Département d'Anesthésie-Réanimation chirurgicale, Institut de Cardiologie, Hôpital Pitié Salpétrière,
APHP, Paris.
3
Service de pharmacie, Hôpital Edouard Herriot, Hospices civiles de Lyon.
2
s
u
r
Remerciements : Olivier Bastien (Lyon), Pierre Colinet (Lille), Michel Cosson (Lille),
Jean-Luc Fellahi (Caen), Pascal Leprince (Paris), Ivan Philip (Paris), Sylvie
Schlumberger (Suresnes).
Cet article fait suite à trois autres
articles publiés dans Dossier du
CNHIM en 2007 et en 2008 :
2007
n°4-5,
1ère
partie :
généralités ;
- 2007 n°6, 2ème partie : utilisation
en traumatologie.
- 2008 n°2, 3ème partie : utilisation
en gynéco-obstétrique.
cardiaque avec circulation extracorporelle (CEC) nécessite une
anticoagulation efficace suivie d’une
réversion rapide en fin d’intervention. De plus, le contact du sang avec
la surface d’un matériel étranger
favorise l’activation de la coagulation
et de la fibrinolyse et la dysfonction
plaquettaire.
1. Introduction
La réponse inflammatoire induite par
la CEC et par la chirurgie elle-même,
favorise la fragilité capillaire. Si la
majorité des malades tolère ces
profondes modifi-cations, un certain
nombre d’entre eux présentent un
saignement excessif.
En bref
Le contrôle périopératoire de
l’hémostase est l’une des pierres
angulaires de la chirurgie cardiaque. La chirurgie cardiaque avec
circulation extracorporelle nécessite une anticoagulation efficace,
rapidement réversible en fin
d’intervention. Elle entraîne chez
un certain nombre de malades un
saignement excessif. La chirurgie à
cœur battant n’a pas résolu tous
les problèmes. Par ailleurs la
population concernée est de plus
en plus nombreuse et âgée, de
plus en plus compliquée et souvent
polymédicamentée. C’est dans ce
contexte que le rFVIIa a fait son
apparition dans le traitement des
hémorragies réfractaires postopératoires.
Le
contrôle
périopératoire
de
l’hémostase est l’une des pierres
angulaires de la chirurgie cardiaque.
La mise au point de nouveaux
protocoles dans ce domaine constitue
un sujet de recherches et de
controverses permanent. La chirurgie
Les développements de la chirurgie à
cœur battant n’ont pas résolu tous
les problèmes. Une très grande
variabilité de la réponse à ces modifications est observée selon les
malades. Cette variabilité n’est pas
toujours possible à prévoir, même si
les connaissances des mécanismes
de la coagulation ont grandement
évolué ces dernières années.
mentés qui par le passé auraient été
récusés. C’est dans ce contexte en
perpétuelle évolution que le rFVIIa a
fait son apparition dans le traitement
des hémorragies réfractaires postopératoires.
Cet article dans un premier temps de
dressera un tableau aussi complet que
possible de la problématique de
l’hémostase particulière à ce type de
chirurgie. Puis il fera le point sur les
études encore préliminaires du rFVIIa
dans ce domaine.
Enfin, en s’appuyant sur la bibliographie et les recommandations des
sociétés savantes, il essaiera de
proposer un arbre décisionnel guidant
le choix vers le recours ou non à ce
médicament (65).
2. Epidémiologie
2.1.
Quelques chiffres (12)
En bref
En France, en 2007 les besoins
estimés en chirurgie cardiaque de
étaient 500 à 550 interventions
par
million
d’habit-ants.
La
répartition entre la chirurgie avec
circulation extra-corporelle et la
chirurgie à cœur battant est très
variable d’un centre à l’autre.
De surcroît, la population à laquelle
s’adresse cette chirurgie est en
constante évolution du fait du vieillissement de la population, des
progrès des techniques chirurgicales,
de ceux de l’anesthésie ou de la
réanimation mais aussi de la cardiologie interventionnelle et de ceux en
matière de thérapeutique médicamenteuse. Elle s’adresse désormais
de plus en plus à des malades aux
âges extrêmes de la vie, de plus en
plus compliqués et polymédica-
Les besoins estimés en chirurgie
cardiaque en France en 2007 sont de
500 à 550 interventions par million
d’habitants et par an (soit ramené à
60 millions d’habitants 30 000 à 33
000 par an).
-37-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
En Ile-de-France, 77 % des malades
opérés viennent de leur domicile et 23
% d’une unité de court séjour. Il est
observé 5,9 % de mortalité hospitalière. Les parts respectives de l’activité
avec CEC et de celle menée à cœur
battant sont difficiles à évaluer et très
variables d’un centre à l’autre.
La prévalence des ré-explorations
chirurgicales postopératoires immédiates pour saignement en chirurgie
coronaire est de 3 % (41). La
chirurgie coronaire est l’intervention la
plus fréquente en chirurgie cardiaque
avec 500 000 interven-tions annuelles
aux USA et environ 1 000 000 par an
dans le monde (11).
2.2. Enquête
du
club
ARTECC (Anesthésie Réanimation Techniques en
Chirurgie Cardiaque)
En bref
En janvier 2001, une enquête
française prospective portant sur
tous les malades de plus de 18
ans ayant subi une chirurgie
cardiaque a permis de disposer
d’une « photographie » de la
population concernée à l’échelle
nationale : type d’intervention,
caractéristiques
préopératoires,
traitement préopératoire, anesthésie, suites opératoires, complications post-opératoires.
En janvier 2001, le club ARTECC a
réalisé une enquête prospective
portant sur tous les malades adultes
de plus de 18 ans, opérés en
chirurgie cardiaque, avec ou sans
CEC, urgences comprises (mais à
l’exclusion des greffes cardiaques) en
France, que ce soit dans des
établissements publics ou privés.
Cela a permis de disposer d’une
« photographie » de cette population
à l’échelon national. L’étude incluait
près d’une centaine de variables et
plus
particulièrement
le
type
d’intervention réalisée, les caractéristiques préopératoires, le traitement
préopératoire le type de monitorage
mis en place pour l’intervention, le
type d’anesthésie, les données
concernant la conduite de la CEC, le
déroulement des suites opératoires
immédiates dont la durée de
ventilation artificielle, la durée de
séjour en réanimation, les complications post opératoires. Sur les 3
jours, 61/69 des équipes contactées
ont participé, 425 fiches ont été
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
retournées et 399 malades ont été
évaluables.
Concernant le sujet qui nous
intéresse, il est à noter que dans
cette population :
- la moyenne d’âge des opérés était
de 64 ± 13 ans,
- 2,5 % des opérés étaient âgés de
plus de 80 ans,
- 6 % des malades étaient opérés
dans l’urgence vraie, 15 % dans
l’urgence différée et 7 % pour réintervention.
La nature de l’intervention dans la
population générale étudiée était
répartie comme suit :
- 50 % pour un pontage coronaire
exclusif ;
- 28 % pour un geste valvulaire ;
- 10 % pour un pontage coronaire
associé à un geste valvulaire ;
- 12 % pour une chirurgie de l’aorte ;
- 13 % pour des interventions
consistant en une revascularisation
coronarienne exclusive (sans CEC).
Concernant les malades faisant l’objet
d’interventions sur les coronaires :
- l’âge moyen était de 65 ± 10 ans ;
- le nombre moyen de pontage par
malade était de 2,6 ± 0,9 ;
- 13 % de ces interventions seulement se faisaient sans CEC ;
- la durée moyenne de CEC était de
77 ± 33 minutes avec une durée de
clampage de 50 ± 22 minutes
- des différences liées au sexe sont
notées (les malades de sexe féminin
sont plus âgées que les malades de
sexe masculin, subissent moins de
CEC [chirurgie sans CEC : 25 % pour
les femmes versus 10,7 % pour les
hommes]) ;
- autres différences associées à
l’utilisation ou non d’une CEC :
• la créatinine était plus élevée, et
l’indice de masse corporelle (IMC)
plus bas dans le groupe CEC et,
• le nombre de pontages par
malade était inférieur et le nombre
de malades transfusés était plus
faible dans le groupe sans CEC,
- prise d’antiagrégants plaquettaires : 52 % des malades étaient sous
aspirine et 3 % de malades sous
ticlopidine.
Concernant les pathologies associées
il est relevé :
- 12 % de bronchopneumopathie
chronique obstructive (BPCO) ;
- 54 % d’antécédents d’hypertension artérielle ;
- 6 % de diabète insulinodépendant
(DID) ;
- 23 % de diabète non insulinodépendant (DNID).
-38-
Concernant les malades faisant
l’objet d’interventions valvulaires :
- 56 % étaient des hommes, l’âge
moyen était de 64 ± 15 ans,
- 14 % d’urgences vraies ou différée ;
- causes majeures = insuffisance
mitrale : 35,5 % et rétrécissement
aortique : 48,2 %.
- nature du geste :
• au niveau mitral : plasties
mitrales (46,2 %) et,
• au niveau aortique 97,1 % de
remplacements
valvulaires
aortiques
(RVA)
(dont
RVA
mécaniques : 57,7 %) ;
• 12,7 % des malades étaient sous
aspirine et dans cette population 0
% de malades sous ticlopidine.
Concernant les pathologies associées
il est relevé :
- 7,3 % de BPCO ;
- 31,8 % d’antécédents d’hypertension artérielle ;
- 1,8 % de DID ;
- 10 % de DNID.
Concernant
la
CEC,
elle était
préférentiellement (à 90 %) utilisée en
normothermie ou hypothermie modérée dans la chirurgie coronaire ou
valvulaire. Cela montre que le recours
aux conditions de normothermie
progresse à 50 % alors qu’il était
minoritaire à 14,5 % dans une étude
menée précédemment en 1997. La
chirurgie mixte (coronaire plus valvulaire) se faisait en 2001 encore en
hypothermie modérée ou inférieure à
30°C. Il est à noter que l’ARTECC
prévoyait d’actualiser ces données
mais à notre connaissance, aucune
étude française plus récente n’a été
publiée.
2.3. Saignement excessif
après chirurgie cardiaque
En bref
La définition de saignement excessif
est de plus de 100 ml/h pendant 4
heures ou plus de 1000 ml pendant
les 24 premières heures. La
présence d’un saignement excessif,
en per-opératoire ou en postopératoire, est une des principales
causes de morbi-mortalité en
chirurgie cardia-que. Malgré les
techniques de plus en plus
performantes, 2 à 4 % des malades
auront un saignement excessif.
La notion de « saignement excessif »
peut se définir comme étant un
saignement de plus de 100 ml /h
pendant 4 heures ou un saignement de
plus de 1000 ml les 24 premières
heures (10). La survenue d’un
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
saignement excessif est une des
causes de morbi-mortalité en chirurgie
cardiaque (41). Il peut survenir :
soit en per opératoire et rendre
la fermeture du malade impossible ;
soit en post opératoire.
Les malades repris au bloc après
intervention pour motif de saignement ont un risque 4 fois supérieur de
mortalité mais également d’infection
sternale. Cette chirurgie mobilise une
grande partie des stocks de sang
disponibles [encore de l’ordre de 30 %
aux USA en 2007 (10)].
Malgré la mise au point de techniques
de plus en plus performantes visant à
réduire le saignement péri opératoire
en chirurgie cardiovasculaire telles que
la chirurgie à « cœur battant » ou avec
CEC mais en conditions de normothermie ou/et avec l’emploi d’antifibrinolytiques, il reste un pourcentage
incompressible de l’ordre de 2 à 4 %
de malades chez qui il sera malgré tout
observé un saignement excessif.
Une étude prospective réalisée sur une
cohorte canadienne de 9215 malades
ayant
bénéficié
d’une
chirurgie
cardiaque entre 1999 et 2003 a montré
une corrélation entre la survenue d’une
hémorragie massive (définie comme
ayant nécessité la transfusion d’au
moins 5 unités de concentrés de
globules rouges (CGR) à J1 et la
mortalité. Après ajustement des
données, le risque est selon l’auteur
majoré par un facteur 8,1 (39).
D’où l’intérêt majeur d’une stratégie
nouvelle.
2.4. Physiopathologie
de
l’hémorragie et problématiques spécifiques à la
chirurgie
cardiaque
ou
vasculaire
En bref
Après chirurgie cardiaque, le risque
hémorragique
peut
avoir
2
origines : chirurgicale et/ou multifactorielle. Les facteurs non chirurgicaux pouvant intervenir sont les
pathologies sous-jacentes jouant
sur l’hémostase, ainsi que les
traitements associés et leur possible
arrêt en pré-opératoire. Parmi les
facteurs liés à l’acte chirurgical,
l’utilisation
d’une
circulation
extracorporelle peut être un facteur
de risque. L’alternative à cœur
battant a permis de résoudre
certains problèmes avec notamment une anticoagulation beaucoup
moins importante.
Le
risque
d’hémorragie
après
chirurgie cardiaque a une double
origine : une origine chirurgicale, qui
se traduit par un saignement
généralement localisé à un seul site
et une origine multifactorielle ayant
pour origine l’hémodilution et une
défaillance des processus de la
coagulation et qui génère un saignement plus diffus. La reperfusion du
myocarde après revascularisation
coronaire est associée à une réponse
inflammatoire diffuse caractérisée par
le relargage de cytokines proinflammatoires, l’activation de complément, des neutrophiles et des
plaquettes ayant pour conséquence
l’initiation de thrombose intracellulaire (8, 17).
Cette cascade de réactions immunitaires augmente les perturbations de
la
coagulation,
la
perméabilité
vasculaire et la lésion ischémique qui
caractérise la période qui suit le
pontage (30).
Ce phénomène est plus particulièrement aggravé sous CEC, qui
entraîne un contact plus ou moins
prolongé entre le sang et des
surfaces synthétiques, et est source
de dysfonction plaquettaire, d’hémodilution, d’activation de la fibrinolyse,
de consommation de facteurs de la
coagulation et d’hypothermie. Tous
ces mécanismes concourent à une
perturbation globale de l’hémostase.
Il en résulte un saignement excessif
qui débute généralement durant
l’intervention.
2.4.1. Facteurs d’origine
non chirurgicale
2.4.1.1. Pathologies
sousjacentes interférant avec l’hémos
tase
- insuffisance hépatique (notamment liée à un bas débit),
- insuffisance rénale,
- âge avancé,
- malade
préalablement
sous
assistance circulatoire (ballon de
contre pulsion, cœur artificiel ou
ECMO) qui elle-même engendre
insuffisance
hépatique,
rénale,
anémie et consommation de facteurs
à relier au contact du sang avec du
matériel étranger.
2.4.1.2. Prise de médicaments
Un certain nombre de médicaments,
fréquemment
utilisés
dans
la
population
concernée
peuvent
favoriser le saignement :
-39-
- anticoagulants oraux ;
- antiagrégant plaquettaires : aspirine, clopidogrel, voire association
des deux chez le coronarien.
L’augmentation du risque hémorragique lié à la prise d’antiagrégants
plaquettaires chez les malades
coronariens a conduit, dans un
premier temps les cliniciens, à l’arrêt
préopératoire de ces médicaments,
notamment en cas de chirurgie
coronaire. Mais un certain nombre
d’études a mis en évidence un risque
hémorragique modeste au regard du
risque d’occlusion coronaire postchirurgicale ou de complication
ischémique pré et post-pontage.
Une revue de la littérature publiée en
2005 a fait le point sur la fréquence,
la
nature
des
complications
hémorragiques ou ischémiques à
partir des études publiées entre 1970
et 2003 sur les malades traités par
AAP et ayant subit une chirurgie
coronaire. Le but était de voir à
grande échelle quelle était l’influence
des AAP sur le saignement en vue
d’établir des recommandations sur
les stratégies à adopter pour le
minimiser. Les auteurs concluent
qu’en cas de pontage programmé
chez le malade en état stable, il peut
être raisonnable de suspendre le
traitement 3 jours avant seulement
avant l’intervention, en s’appuyant
sur les données biologiques (reconstitution d’un stock de plaquettes
suffisant théoriquement en 3 jours)
et le reprendre dans les 6 heures
suivant l’intervention (11).
Concernant la chirurgie à coeur
battant, il a été envisagé de
maintenir le clopidogrel dans la
mesure ou cette chirurgie est
considérée moins hémorragique.
Cette attitude est controversée. De
plus retarder la chirurgie chez un
malade ayant reçu du clopidogrel
jusqu’au retour à la normale des
fonctions plaquettaires augmente le
risque d’hémorragies et rallonge
l’hospitalisation chez le malade en
situation instable avec l’impossibilité,
en cas de besoin, de revascularisation d’urgence.
Une étude a comparé les suites
opératoires de malades ayant un
pontage à cœur battant entre 2000
et 2002 qui avaient reçu (n = 281)
ou non (n = 1291) du clopidogrel
avant opération à l’aide d’une
analyse avec un score de propension.
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Le groupe clopidogrel montre un
risque accru de saignement objectivé
par plus de reprises chirurgicales et
des besoins transfusionnels en
érythrocytes et plaquettes significativement plus élevés.
En revanche, la mortalité n’était pas
significativement différente dans les
2 groupes (29).
administrés
- anti-Gp
IIb
IIIa
préalablement au cours du séjour
hospitalier,
- thrombolytiques,
- HBPM en préopératoire car une
étude a montré que ce traitement
augmentait le saignement post
opératoire.
2.4.2. Facteurs liés à l’acte
Certains facteurs influent sur le
risque hémorragique lié à la chirurgie
cardiaque.
- Rôle de la circulation extracorporelle
Le développement au siècle dernier
des techniques de la CEC, de la
protection myocardique et de la
cardioplégie a permis aux chirurgiens
d’avoir accès aux structures intra et
extracardiaques mais au prix de
traumatismes sanguins, du déclenchement d’une série de réactions
inflammatoires,
d’un
flux
non
pulsatile et du risque d’embolies d’air
ou de débris chirurgicaux. Sur le plan
de l’hémostase, la CEC entraîne une
activation des facteurs de la
coagulation
et
des
altérations
plaquettaires car les membranes
artificielles au contact desquelles le
sang se trouve dans le circuit sont de
puissants stimuli pour la coagulation.
C’est pourquoi la CEC nécessite une
anticoagulation rapide à mettre en
œuvre, prédictible, facile à contrôler,
profonde et surtout rapidement
réversible. Le recours à l’héparine
non fractionnée (HNF) demeure la
référence après plus de 45 ans de
recherches (53, 65).
Par ailleurs, les anomalies de la
coagulation et de la fibrinolyse
directement associées à la CEC ont
fait l’objet de nombreuses études afin
de comprendre le mécanisme de
survenue de fréquentes hémorragies
péri opératoires grevant le devenir
des malades de chirurgie cardiaque.
D’importants
changements
sont
remarqués concernant la numération
et les fonctions plaquettaires, mais
aussi les concentrations des ddimères et du fibrinogène. Les
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
plaquettes jouent un rôle majeur
dans le maintien de l’hémostase
postopératoire immédiate et leur
dysfonction est à l’origine des
saignements au cours de cette
période.
Mais en revanche, cette évolution ne
règle pas tous les problèmes
d’hémostase, notamment elle ne
résout
pas
le
problème
de
coagulopathie ayant son origine dans
le syndrome inflammatoire.
Les anomalies transitoires sont liées
à l’activation plaquettaire par passage à travers des membranes
synthétiques et au contact des
surfaces non-endothéliales du circuit
de CEC et déclenchent secondairement le relargage et la déplétion des
granules alpha.
- Chirurgie redux (malades revenus pour une 2ème chirurgie) ou
tridux (malades revenus pour une
3ème
chirurgie)
Elle
augmente
notablement le risque hémorragique.
Les anomalies plaquettaires peuvent
également être mises en relation
avec l’activation de la coagulation et
de la fibrinolyse soit par la CEC soit
par la déplétion en granules alpha.
Une étude (43) a montré que la
durée de la CEC avait une incidence
directe sur le volume du saignement
mesuré 2 heures après la fin de la
CEC et relient cette observation à la
dysfonction plaquettaire secondaire
aux aspirations de cardiotomie.
- Chirurgie sans
« cœur battant »
CEC
dite
à
Depuis
quelques
années,
une
alternative à la CEC en chirurgie
coronaire a été mise au point et
progressivement de plus en plus
utilisée : elle est dite chirurgie « à
cœur battant » (ou off-pump chez les
anglo-saxons) (57).
Dans
cette
chirurgie,
certains
phénomènes délétères sont évités ou
limités tels que le contact du sang
avec des surfaces artificielles de la
machine ou des surfaces de
l’oxygénateur, les aspirations de
cardiotomie et les filtres. De plus en
phase opératoire, l’anticoagulation
nécessaire est beaucoup moins
importante.
L’espoir étant, en les évitant, de
réduire la survenue des effets
délétères pour les malades en
matière de pronostic et par là
également de réduire les coûts
notamment ceux liés aux besoins
transfusionnels.
Une revue de la littérature datant de
2006 et qui s’intéressait à ce
domaine (60) comparant chirurgie
avec et sans CEC a montré
qu’effectivement la chirurgie à cœur
battant,
réduisait
de
manière
significative le saignement et les
besoins transfusionnels allogéniques.
-40-
- Chirurgie complexe : chirurgie de
l’aorte ascendante, chirurgie combinée qui nécessitent des CEC
particulièrement longues.
- Chirurgie d’urgence et en
particulier dissection aortique et
endocardite
2.4.3. Facteurs liés
gestion de l’acte
Arrêt du traitement
opératoire
à
en
la
pré-
- L’arrêt de l’aspirine n’est plus
indiqué chez le coronarien. Certaines
équipes n’arrêtent pas non plus le
clopidogrel dans la primo-chirurgie
coronaire (55). De surcroît, l’arrêt est
impossible dans l’urgence.
- Relais d’un antivitamine K (AVK)
par l’héparine. Dans certains cas
(urgence, TP non équilibré), il est
possible d’utiliser du PPSB (complexe
prothrombinique).
- Relais d’une héparine de bas poids
moléculaire
(HBPM)
vers
une
héparine non fractionnée : certains
proposent d’utiliser un traitement par
antifibrinolytiques.
- Rôles de l’hypothermie, du pH
et de la calcémie
L’hypothermie altère les fonctions
plaquettaires, altère la coagulation
(une baisse de 1°C s’accompagne
d’une baisse de la fonction de 10 %),
induit une inhibition enzymatique et
favorise la fibrinolyse. Une température corporelle inférieure à 34°C
compromet la coagulation mais cela
n’est pas objectivé par les tests
d’hémostase de routine qui sont
effectués à 37°C. Les troubles de la
coagulation sont aggravés par
l’acidose
provoquée
par
une
inadéquation des apports d’oxygène
aux tissus (71).
- Autres facteurs favorisants
Les enfants de moins de un an sont
plus sensibles à l’effet de dilution des
facteurs de coagulation (50).
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
- Utilisation de colles biologiques
Très lié aux habitudes des praticiens,
le recours aux colles biologiques a
essentiellement une action sur le
saignement de nature chirurgicale
par une action hémostatique directe.
- Neutralisation de l’héparine par
la protamine en fin d’intervention
L’héparine non fractionnée sodique
(HNF)
reste
l’anticoagulant
de
référence
pour
l’anticoagulation
peropératoire de chirurgie cardiaque.
En raison des importants stimuli
procoagulants lors de la CEC, des
doses massives sont utilisées pour
éviter à la fois la formation de
thrombus dans les circuits et le
champ opératoire et pour éviter la
consommation de facteurs.
Une étude du Groupe d’Etude sur
l’Hémostase et la Thrombose (GEHT)
de 1998 a montré qu’il n’y a pas de
protocole commun universellement
reconnu entre les centres.
En chirurgie à cœur ouvert, le plus
souvent, une dose initiale de 300 à
400 UI/kg est administrée avant le
branchement
de
la
CEC
et
d’éventuelles injections complémentaires sont réalisées de façon à
maintenir tout au long de la CEC, un
temps de coagulation activé (ACT)
sur sang total > 420 secondes.
Il s’agit de trouver un équilibre entre
le risque hémorragique et le risque
de thrombose du circuit et celui de
consommation
incontrôlée
de
facteurs V et VIII, fibrinogène, plasminogène antithrombine, plaquettes
responsable d’une diminution du pool
circulant
qui
pourrait
être
responsable d’une hypocoagulabilité
en postopératoire.
En chirurgie à cœur battant la
tendance est à l’utilisation d’une dose
de 150 UI/Kg avant le premier
clampage mammaire et 150 UI/Kg à
la fin des pontages avec un objectif
de TCA compris entre 350 et 400
secondes (7).
2.4.4. Facteurs liés à
gestion périopératoire
2.5. Prise
en
charge
conventionnelle du risque
hémorragique (45)
En bref
La prise en charge conventionnelle
du risque hémorragique à titre soit
préventif, soit curatif, peut être :
- à visée hémostatique avec les
antifibrinolytiques (aprotinine, acide tranexamique, acide epsilon
amino-caproïque, neutralisation de
l’héparine par la protamine,
desmopressine) ;
- à visée substitutive avec la
transfusion de concentré de
globules rouges, de concentrés
plaquettaires, ou de plasma frais
congelé ;
- une ré-exploration chirurgicale.
la
Les facteurs pouvant intervenir dans
la gestion périopératoire, on trouve :
Le traitement pharmacologique est
soit préventif soit curatif et dans ce
cas mis en oeuvre après avoir
éliminé une cause chirurgicale.
- les solutés de remplissage qui
entraînent une certaine hémodilution
voire des effets pharmacologiques
propres ;
2.5.1. Traitement
hémostatique
- la reprise des agents antiplaquettaires
(AAP)
comme
le
clopidogrel ou l’aspirine en postopératoire avec un risque d’augmentation du saignement (13, 32).
à
visée
2.5.1.1. Antifibrinolytiques
Aprotinine
Lors des procédures complexes à
haut risque hémorragique il était
devenu d’usage d’administrer de
manière prophylactique selon le
Physiopathologie des troubles de l’hémostase liés à la CEC
HEMODILUTION
ACTIVATION
-
Rinçage CEC (cristalloïdes,
colloïdes)
-
Liée au contact
o XIIa, Kallikreine
-
Liquide de cardioplégie
-
-
Utilisation des laveurs
cellulaires (avec perte de
plaquettes et de facteurs de
coagulation)
Activation de facteur
tissulaire
o Dommage tissulaire
o Lié aux monocytes
o Aspiration péricardique
-
Activation de la
fibrinolyse
o Augmentation du tPA via
les cellules endothéliales et
la cavité péricardique
o Activation intrinsèque
o Héparine ou protamine
CONSOMMATION
-
liée à la thrombine
-
liée à la plasmine
-
liée à l’inflammation
o Elastase
o Complément
o Complexes plaquettes /
globules blancs
-
Mécanique
o Oxygénateur, cardiotomie,
pompes, filtres
Figure 1. Physiopathologie des troubles de l’hémostase liés à la CEC (d’après 53)
-41-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
schéma posologique dit « Royston »
ou « pleine dose » (62).
- une dose de charge d’aprotinine de
2 MUI suivie ;
- d’une dose d’entretien de 500.000
UI/heure à la seringue électrique et ;
- d’une seconde dose de 2 MUI dans
le circuit de CEC. Ce schéma visait à
maintenir une concentration plasmatique suffisante pour inhiber la
kallicréine pendant la CEC. Plus
récemment, des protocoles à « demi
dose » se sont révélés efficaces chez
des malades à risque de saignement.
L’innocuité de l’aprotinine a été
remise fortement en question par
plusieurs études observationnelles
récentes (35, 49). Ces études rapportaient un risque accru d’insuffisance rénale associé à une surmortalité. Ces études allaient à l’encontre
de plusieurs études prospectives
randomisées et de méta-analyses
initiales
démontrant
l’absence
d’effets indésirables majeurs à
l’utilisation de l’aprotinine (5, 46, 63,
64). La publication de ces résultats
récents imposait déjà de réserver
l’utilisation de l’aprotinine aux malades
à très haut risque hémor-ragique. Il
faut noter que la FDA a récemment
redéfini les bonnes pratiques de
l’utilisation de l’aprotinine www.fda.gov
/medwatch/report.htm.
Une étude canadienne randomisée
multicentrique en aveugle, contrôlée
visant à comparer chez des malades à
fort risque hémorragique, en terme
d’efficacité et de sécurité, l’aprotinine
à haute dose, l’acide tranexamique et
l’acide epsilon aminocaproïque a été
interrompue par suite de la constatation lors de l’analyse intermédiaire
d’une surmortalité dans le groupe
aprotinine. Les détails viennent d’en
être publiés. Cette étude (21)
commanditée par Bayer Pharma dont
la méthodologie est irréprochable va
devoir induire soit un retrait définitif
du marché français, soit de nouvelles
recommandations sur l’usage de ce
médicament émanant des autorités
de tutelle.
Acide tranexamique
L’acide tranexamique peut-être une
alternative à l’utilisation de l’aprotinine. Le choix d’une posologie est
problématique puisque les doses
utilisées sont extrêmement variables
selon les publications (allant de 10 à
100 mg/kg) en periopératoire. Des
schémas posologiques plus clairs
devraient être publiés au courant de
l’été sous l’égide de l’AFFSaPS.
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Acide epsilon-aminocaproïque
Il n’est pas commercialisé en France.
est de nos jours abandonnée par la
plupart des équipes.
2.5.1.2. Neutralisation de l’héparine par la protamine
2.5.2. Traitement
substitutive
Durant la CEC, l’anticoagulation est
maintenue constante de sorte que
l’activated clotting time ou temps de
coagulation activé (ACT) soit supérieur à 420 secondes par administration répétée d’héparine. L’effet de
l’héparine est antagonisé à l’arrêt de
la CEC par de la protamine.
Il consiste en la transfusion de CGR
de sorte que l’hématocrite soit
maintenu au dessus de 24 %, de
transfusion de concentrés plaquettaires afin de maintenir les plaquettes au dessus de 50 000/mm3, de
transfusion de PFC si le TQ est <
50% pour apporter des facteurs de
coagulation voire de concentré de
fibrinogène pour maintenir le fibrinogène au dessus de 0,8 à 1 g/L.
Desmopressine (56)
La desmopressine ou 1-deamino-8D-arginine vasopressine ou dDAVP
(MINIRIN®) est un analogue synthétique de la vasopressine initialement
utilisé pour le traitement du diabète
insipide pitresso sensible d’origine
centrale ou pour le traitement
préventif des hémorragies chez des
hémophiles ou des malades de
Willebrand. Dans ce cas, son
administration vise à augmenter le
relargage de facteur VIII chez
l’hémophile modéré ou de FcVW chez
les malades de Willebrand de type I.
Chez le volontaire sain également,
l’administration des dDAVP augmente
de façon rapide mais transitoire ce
relargage à partir des pools de
stockage intracellulaires des cellules
endothéliales. Cet effet est mis à
contribution pour réduire le temps de
saignement de malades ayant
certaines anomalies plaquettaires
(insuffisants
rénaux
chroniques,
malades traités par aspirine). La
dose administrée est de 0,3 µg/kg IV
sur 20 min.
La CEC entraînant des altérations
plaquettaires, la dDAVP a également
été essayée dans des chirurgies
majeures
dont
notamment
la
chirurgie cardiaque sous CEC et ce
chez des malades sans anomalie de
l’hémostase préexistante et avec des
résultats contradictoires.
Deux méta-analyses ont essayé de
faire le point. Seule celle de
l’International Study Group of PeriOperative Transfusion a conclu que la
dDAVP était certes sans effet sur le
nombre de malades devant être
transfusés mais suggérait néanmoins
un possible effet bénéfique et à
confirmer pour les malades traités par
aspirine (47). Ces 2 méta-analyses
ont également noté un risque majoré
et
c’est
d’IDM
péri-opératoires
pourquoi il convient d’être particulièrement prudent surtout lorsqu’il s’agit
de malades présentant une maladie
coronaire ou artérielle. Cette stratégie
-42-
à visée
2.5.3. Ré-exploration chirurgicale
En cas d’hémorragie menaçant le
pronostic vital et réfractaire au
traitement dit conventionnel, il peut
être décidé d’effectuer une réexploration chirurgicale afin de traiter une
éventuelle cause chirurgicale au
saignement. Néanmoins cette prise
de décision est importante car peut
en elle-même aggraver les anomalies de l’hémostase. De plus, la réintervention a été identifiée comme
un facteur de risque indépendant de
morbi-mortalité postopératoire (41).
2.6.
Analyse des données
Nous disposons à ce jour de la
littérature qui ne comporte que :
- quelques séries rapportées et
essais cliniques de méthodologie
imparfaite ;
- un seul essai pilote, en double
aveugle, publié.
Cf. tableaux 1 à 18.
Il est à noter qu’un essai en double
aveugle est en cours. Les données
communiquées oralement obtenues
à partir d’un observatoire national
placé sous l’égide de la Société
Française de Chirurgie Thoracique et
Cardio-Vasculaire, mené sur une
période de 2 ans (2005-2007) regroupant 209 cas d’utilisation dans le
cadre des hémorragies graves,
réfractaires aux thérapeutiques habituelles et ce au niveau national. Cet
observatoire semble confirmer une
efficacité thérapeutique du rFVIIa
avec un recours à une posologie
moyenne de 80 µg/Kg en une dose
(donc légèrement supérieure à celle
déduite de la littérature). Au total,
des essais complémentaires de
méthodologie plus rigoureuse restent
nécessaires pour conclure sur la dose
optimale à utiliser.
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 1. Etude prospective randomisée sur l’efficacité d’une dose de rFVIIa en prophylactique chez des enfants de
moins de 1 an (17)
Elective administration in infants of low-dose recombinant activated factor VII (rFVIIa) in
cardiopulmonary bypass surgery for congenital heart disease does not shorten time to chest closure or
reduce blood loss and need for transfusions: a randomized, double-blind, parallel group, placebocontrolled study of rFVIIa and standard haemostatic replacement therapy versus standard haemostatic
replacement therapy. – 2006 (17)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
Objectif
Evaluer l’efficacité de l’administration
prophylactique d’une dose de rFVIIa en
chirurgie cardiaque pédiatrique sous
CEC chez des enfants de moins de 1 an
opérés pour maladie cardiaque congénitale (choix de l’âge en raison de
l’effet particulièrement délétère de la
dilution des facteurs de coagulation liée
à la CEC dans cette population).
Inclusion
Enfants < 1 an subissant une
chirurgie cardiaque sous CEC
pour maladie cardiaque complexe congénitale.
82 malades inclus : 42 malades groupe
rFVIIa ; 40 malades groupe placebo.
Type d’étude
Etude prospective, randomisée contre
placebo en groupes parallèles et en
double-aveugle en complément d’une
thérapie hémostatique de substitution
standard.
Schéma posologique
40 µg/kg vs placebo (1ère dose
administrée juste après la neutralisation de l’héparine par la protamine,
éventuellement renouvelée à la 20ème
minute voire une 3ème dose administrée
après fermeture) + traitement hémostatique et protocole transfusionnel
selon standards.
Durée de l’étude
Dates d’inclusion non précisées.
En théorie suivi 6 semaines après l’acte
chirurgical.
Exclusion
Insuffisance hépatique, anomalies de l’hémostase connues,
antécédents de traitement par
les rFVIIa, traitement par
antifibrinolytiques,
procédure
de Norwood, malades sous
assistance ventilatoire, sepsis
préopératoire,
coagulopathie
préopératoire, espérance de vie
< 3 mois, suspicion d’allergie,
Hypersensibilité aux protéines
de souris, hamster et boeuf.
Évaluation
Critère principal : délai de
fermeture thoracique après
neutralisation de l’héparine par
la protamine (choisi car le plus
facile à mesurer) exprimé en
minutes
Critères secondaires :
- Besoins transfusionnel en :
CGR, plaquettes, PFC.
- Pendant la chirurgie et au
décours des 48 et 72 heures
post chirurgie.
- Pertes sanguines en ml/kg. au
cours de la chirurgie puis des
12 premières heures lui faisant
suite.
- Effets indésirables.
Groupes homogènes
6 malades exclus de l’analyse en ITT car
n’ont pas pu recevoir le traitement assigné
(erreur de l’opérateur).
Groupe rFVIIa
40 malades ; âge moyen 4,0 mois, poids
moyen 5,2 kg, durée de chirurgie moyenne
236,1 ± 75,09 min, posologie moyenne :
63 µg/kg ; 22 malades ont reçu 2 doses.
Groupe placebo
36 malades (sauf 1 pour le temps de
fermeture moyen non relevé donc exclu de
l’analyse pour ce paramètre) ; âge moyen
3,9 mois, poids moyen 5,3 kg, durée de
chirurgie moyenne 233,4 ± 67,51
minutes ; posologie moyenne : 55,56
µg/kg, 12 malades ont reçu 2 doses.
Critère principal
Groupe traité : 98,825 min ± 27,27 min
versus groupe placebo : 55,314 min ±
29,15 min.
En fait, le temps de fermeture est
significativement allongé dans le groupe
traité ; p = 0,0263
Critères secondaires
Pertes sanguines à 12 h non différentes ;
15,2 ml/kg groupe traité vs 12,7 ml/kg
placebo (p = 0,103)
Besoins transfusionnels : différence NS.
Effets indésirables majeurs : identiques
dans chaque groupe. Aucun accident
thromboembolique.
Au final, seuls 41 malades ont pu avoir un
suivi à la 6ème semaine. Même dans cette
population, le temps de fermeture était
allongé dans le groupe traité par rapport
au group placebo (p = 0,515).
Conclusion des auteurs
Aucun bénéfice n’est relevé dans cette population dans le groupe traité en prophylactique par 40 µg/Kg. Hypothèses
avancée : dose inefficace chez ces enfants chez qui la clairance est par ailleurs plus élevée que chez l’adulte.
Conclusion CNHIM
Quelques erreurs majeures dans le déroulement de l’étude amenuisent les effectifs. Intérêt : c’est la seule étude
randomisée chez le nouveau-né (population particulière plus sensible à l’effet de dilution lié à la CEC) qui met en
évidence l’inefficacité de la prophylaxie à la dose utilisée.
CEC : circulation extracorporelle ; CGR : concentré de globules rouges ; ITT : intention de traitement ; PFC : plasma frais congelé
-43-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 2. Etude randomisée en double aveugle sur l’efficacité et la sécurité du traitement prophylactique par rFVIIa (15)
Activated recombinant factor VII after cardiopulmonary bypass reduces allergenic transfusion in complex
non-coronary cardiac surgery: randomized double blind placebo-controlled pilot study - 2005 (15)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Objectif
Evaluer l’efficacité du rFVIIa en
traitement prophylactique pour réduire
les besoins transfusionnels et sa
sécurité d’emploi.
Inclusion
- Malades de 18 ans ou plus
devant faire l’objet d’une
opération chirurgicale cardiaque
complexe non coronaire, chirurgie valvulaire multiple, crosse
Type d’étude
Etude pilote randomisée en double aortique et intervention sur
endocardite
ou
dissection
aveugle versus placebo.
aortique ;
Schéma posologique
- Consentement écrit.
rFVIIa 90µg/kg ou placebo après CEC
Exclusion
après antagonisation de l’héparine.
- MTE récente car le facteur
Procédure selon protocole habituel : tissulaire est exprimé sur le site
Aprotinine : 2 M KUI IV au début de de l’athérome coronaire,
l’intervention, anticoagulation standard - Refus de la transfusion,
et dose identique dans le priming puis allogénique ou de l’adminis500 000 KUI/h durant l’intervention
tration de produits sanguins.
ACT > 800 secondes (le réactif étant
Évaluation
exceptionnellement de la chélite).
Cell-saver ré-administration si Hb < 7 - Critère principal
- Nombre de malades allo
g/dl.
Protamine en fin d’intervention : transfusés ;
- Nombre total d’unités de CGR
4mg/kg puis rVIIa ou placebo.
Pas de transfusion (allo ou auto) transfusées ou autres produits
sanguins ;
durant les 10 minutes suivantes.
Après déclampage ré administration du - Effets secondaires.
volume résiduel de CEC dans le cell- - Hémoglobine, plaquettes,
fibrinogène, INR, APTR ;
saver et retransfusion de l’ensemble.
Cible : maintenir Hb > 8,5 g/dl.
Remarque :
Saignement excessif :
Durée de l’étude
2 jours après l’administration chez le . Soit > 4 ml/kg.h n’importe
quand ;
dernier malade
Pour 1 malade donné : jusqu’à la sortie . Soit > 2 ml/kg.h durant 2 h ;
. Soit > 5 ml/kg.h durant les 4
1ères heures post opératoire ;
Résultats
24 malades sélectionnés : 20 ayant donné
leur consentement pour participer.
Groupe rFVIIa
10 inclus et 9 évaluables dans le groupe
rFVIIa (1 violation de protocole – ouverture
du code de randomisation par suite de
saignement et transfusion de 72 unités de
CGR + reprise) ; 2/9 malades transfusés ;
13 CGR et produits sanguins utilisés.
Groupe placebo
10 inclus et 10 évaluables dans le groupe
placebo ; 8/10 malades transfusés ; 105
CGR et produits sanguins utilisés.
Analyse
2/9 malades transfusés rVIIa ; 8/10
malades transfusés placebo (RR 0,26 – p =
0,037)
13 CGR et produits sanguins utilisés rVIIa ;
105 CGR et produits sanguins utilisés
placebo.
Pas de différence sur hémoglobine,
plaquettes, INR, APTR à l’inclusion mais
plaquettes plus élevées chez les rFVIIa
avant et après administration.
Pas d’impact sur durée de séjour (en unité
de soins intensifs ou durée totale
d’hospitalisation).
Coût des PSL allogéniques :
- dans le bras placebo 10.000 £
- dans le bras rVIIa 2.000 £ mais le coût
du rVIIa est de 32.000 £
L’emploi du rVIIa aurait économisé 92 PSL
et réduit de risque de transfusion
allogénique de 74 %
Conclusion des auteurs
Cette étude met en exergue un rôle potentiel du rVIIa mais pour connaître la réelle efficacité et la sécurité, il convient
de faire des études supplémentaires.
Conclusion CNHIM
Il s’agit d’une étude pilote et les auteurs expliquent qu’un effectif de 32 malades évaluables par groupe aurait été
nécessaire pour mettre en évidence une diminution de 40 % du risque d’être transfusé chez ce type de malades avec
une puissance de 80 % et un risque d’erreur de 5 %. Ils signalent plusieurs biais : Numération de plaquettes
identiques à l’inclusion mais plus élevées dans le groupe rFVIIa avant et après l’administration du rFVIIa :
Sévérité plus importante du groupe placebo (plus de simples valves dans le groupe traité)
Poids moyen des malades plus important pour le groupe rFVIIa. Or un faible poids est corrélé avec un risque plus
élevé de transfusion.
Impossibilité de disposer de protocole transfusionnel précis dans les situations hémodynamiques instables
minimisé par le TEG et static coagulation tests.
Certains malades ont développé une coagulopathie après la protamine dose inappropriée ? (mais dose utilisée
en routine)
Certains malades ont peut-être été exposés au rFVIIa de façon inutile. De plus, le malade exclu pour « violation du
protocole a été transfusé ». La conclusion des auteurs semble appropriée.
APTR : activated partial thromboplastin ratio ; CEC : circulation extracorporelle ; CGR : concentré de globules rouges ; Hb :
hémoglobine ; INR : International Normalized Ratio ; PSL ; produits sanguins labiles ; RR : risque relatif.
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
-44-
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 3. Etude rétrospective d’une série de cas évaluant l’efficacité et la sécurité du rFVIIa en cas d’hémorragies
réfractaires (37)
Recombinant factor VIIa for intractable blood loss after cardiac surgery: a propensy score-matched casecontrol analysis. – 2005 (37)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Objectif
Evaluer la sécurité et l’efficacité du
rFVIIa dans le traitement de sauvetage
des
hémorragies
réfractaires
en
chirurgie cardiaque.
Inclusion
Malades de chirurgie cardiaque
hémorragie
présentant
une
incontrôlable entre novembre 2002
et février 2004 alors que durant la
même période un collectif de 2225
adultes ont été opérés.
Type d’étude
Etude rétrospective d’une série de cas
traités versus une série de cas
sélectionnés
contrôles
concurrents
dans une base de données appariés sur
le score de propensité.
Évaluation
- Pertes sanguines,
- Besoins transfusionnels,
- Recueil des effets indésirables
majeurs.
Schéma posologique
4,8 mg en bolus IV (environ 70 µg/kg)
pour les malades avec hémorragie
sévère incontrôlable.
2,4 mg (environ 35 µg/kg) pour les
malades avec saignements moins
graves.
62 µg/kg en moyenne.
Résultats
Groupe traité n = 51 ; contrôle n = 51
des
Tous
les
malades
ont
reçu
antifibrinolytiques.
Dose initiale de 4,8 mg : 7/51
Posologie initiale : 62 ± 13 µg/kg en
moyenne. 1/7 nécessitent une seconde
dose de 4,8 mg mais une cause
chirurgicale est retrouvée.
Dose initiale de 2,4 mg : 44/51
Posologie initiale : 37 ± 9 µg/kg en
moyenne. 13/44 nécessitent une seconde
dose de 2,4 mg mais une cause
chirurgicale est retrouvée chez 3 de ces 13
malades. L’intervalle moyen est de 2,5
heures entre les 2 doses (de 1 à 5 h).
Comparaison à la population témoin
appariée
Saignement massif chez 92 % des
malades traités et 60 % de la population
témoin appariée.
60 % des malades traités ont été réexplorés (40% dans la population témoin).
Durée de l’étude
Les cas traités l’ont été sur une période
de « recrutement » de 16 mois.
19/51 malades traités le sont au bloc
chez 19/19 le rFVIIa a été suffisamment
efficace pour permettre la fin de
l’intervention.
Conclusion des auteurs
32/51 malades traités le sont en unité
de soins intensifs idem
Réduction du saignement dans l’heure
suivante :
> 25 % chez 28/32 soit 87 % des malades
> 33 % chez 24/32 soit 75 % des malades
> 50 % chez 19/32 soit 59 % des malades
La plupart des malades traités sont répondeurs. La dose de 2,4 mg est
efficace chez 2/3 des malades et les auteurs proposent de garder ce schéma
posologique sauf pour les cas les plus sévères. Les auteurs soulignent
l’absolue nécessité d’éliminer au préalable une cause chirurgicale. En
ajustant les populations sur le risque, les complications sont comparables
entre les 2 groupes mais on observe 4 AVC dans le groupe traité contre 1
dans le groupe contrôle. Nécessité d’études complémentaires randomisées Réduction des transfusions
Produits sanguins (tous PSL confondus)
et contrôlées.
avant : 31 (22-43) ; après : 2 (0-8) soit p
< 0,0001
CGR avant : 8 (6-12) ; après : 2 (0,3) soit
Conclusion du CNHIM
p < 0,0001
Ces cas sont communs avec ceux de l’étude de 2006 (40). Y aurait-il 7 (15 %) décès dans la série de
une tendance à la thombogénicité du rFVIIa malgré l’emploi de plus malades traités
1 décès par embolie pulmonaire, 2 chocs
faibles doses ?
cardiogéniques, 1 défaillance multiorgane
(MOF), 1 arrêt cardiaque, 1 thrombopénie
induite à l’héparine de type 2, 1 sepsis.
Même incidence de décès dans la
population témoin appariée.
7 décès (15 %) dans la population témoin
Effets secondaires liés au traitement
4 AVC, 1 décès précédemment évoqué par
embolie pulmonaire.
AVC : accident vasculaire cérébral ; CGR : concentré de globules rouges ; MOF : défaillance multiorgane ; PSL : plasma frais congelé.
-45-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 4. Etude cas contrôle pour évaluer l’innocuité du rFVIIa en cas de pertes sanguines excessives réfractaires (40)
Determinants of complications with recombinant factor VIIa for refractory blood loss
in cardiac surgery. – 2006 (40)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Objectif
Evaluer l’innocuité du rFVIIa dans les
pertes sanguines excessives réfractaires après chirurgie cardiaque.
Inclusion
Parmi les 4630 malades opérés
dans le centre durant cette
période, 655 ont présenté une
perte
sanguine
excessive
réfractaire
Type d’étude
Etude cas contrôles concurrents.
Schéma posologique
Posologie initiale : 2,4 à 4,8 mg en
fonction de la sévérité ; renouvelé
éventuellement 30 à 60 minutes après
si le saignement excessif continu (>
100 ml/h).
Durée de l’étude
Novembre 2002 à Avril 2005.
Résultats
Groupe traité : 114 malades (posologie :
56 ± 25 µg/Kg) divisés en :
- traitement précoce : rFVIIa administré
alors que le malade a reçu 8 CGR ou moins
(posologie : 54 ± 22 µg/Kg).
- traitement tardif : rFVIIa administré alors
que le malade a reçu plus de 8 CGR
Groupe traité : 114 malades (posologie : 58 ± 30 µg/Kg).
consécutifs de cardiochirurgie
avec pertes sanguines exces- Contrôle : 541 malades
sives réfractaires ayant reçu du
rFVIIa.
Résultats :
Critère combiné effet indésirable :
Contrôle :
541
malades Non traité = 24 % (129/541)
consécutifs avec pertes san- Traité précoce = 30 % (20/66)
guines excessives réfractaires Traité tardif = 60 % (29/48).
mais non traités.
L’administration de rFVIIa semble augmenDéfinition de réfractaire :
ter le risque de plus de 2 fois (OR 2,41 ;
- cause chirurgicale exclue,
95% CI : 1,58-3,67).
- malades traités par antifibrinolytiques,
Cependant seul le traitement tardif est
- au moins 5 Unités de associé à une augmentation du risque.
plaquettes ou 4 unités de PFC,
Et celui-ci disparaît après ajustement du
- essais de correction des tests risque lié aux malades. Après ajustement
de
coagulation
et
de sur les cofacteurs de risque, le rFVIIa n’est
l’hématocrite.
plus associé à aucune augmentation du
risque d’effets indésirables (OR 1,04 ; 95
Évaluation
% CI 0,60-1,81).
critère De plus le risque ajusté est inférieur dans
Critère
principal :
composite incluant = AVC ; le groupe traité précocement : (early vs
infarctus du myocarde ; insuf- late OR 0,41 ; 95 % CI 0,18 -0,92).
fisance rénale aiguë ; thrombose majeure.
Conclusion des auteurs
Cette étude suggère que les malades présentant une hémorragie pourraient bénéficier d’un traitement précoce par le
rFVIIa. Toutefois il ne s’agit que d’une étude observationnelle qui doit être confortée par une étude prospective
randomisée et à plus large échelle.
Conclusion DU CNHIM
51 malades ont déjà été publiés dans une autre étude (37 ; p. 48). Les résultats tendent à montrer que les malades
étaient loin d’être homogènes, pour que l’ajustement inverse les effets !
AVC : accident vasculaire cérébrale ; CGR : concentré de globules rouges ; PFC : plasma frais congelé.
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
-46-
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 5. Etude cas contrôle historique pour tester l’efficacité du rFVIIa à faibles doses dans les hémorragies
réfractaires en chirurgie cardiaque (61)
Small dose recombinant factor VIIa (NovoSeven) in cardiac surgery – 2006 (61)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
Objectif
Tester l’efficacité du rFVIIa à faible
dose administré à titre de thérapie de
dernier recours dans les hémorragies
réfractaires après chirurgie cardiaque.
Inclusion
15 malades traités et
15 des 1212 malades opérés
cardiaques
ayant
eu une
hémorragie incoercible postopératoire réfractaire au traitement palliatif conventionnel.
Groupe traité : 15 dont 2 pontages
Contrôle : 15
Type d’étude
Cas contrôle historique.
Schéma posologique
1,2 mg soit 17 µg/kg en moyenne.
Durée de l’étude
Groupe traité : 15 malades consécutifs
traités à partir octobre 2005 (borne
supérieure non précisée).
Témoins : malades sélectionnés parmi
une population opérée et janvier 2004
à janvier 2005 appariés sur des
caractéristiques
préopératoires
et
considérés comparables à la population
traitée sur le nombre de CGR,
concentrés plaquettaires, PFC et
complexe prothrombinique reçus.
Évaluation
- Pertes sanguines,
- Données biologiques,
- Durée de séjour,
- Devenir.
Posologie moyenne : 11,1 – 21,5 µg/kg
(moyenne, 25ème, 75ème percentile 17
(15-18,4 µg/kg) renouvelé éventuellement
si le saignement persiste (> 100 ml/l ou si
nécessité de réexploration).
Considéré efficace
Les malades sont tous traités par
antifibrinolytiques (acide tranexamique ou
aprotinine si haut risque hémorragique) :
Moyenne, 25ème, 75ème percentile des
pertes des 24heures furent :
1685 (1590-1770) pour les malades traités
vs 3170 (2700-3850) pour la série
historique ; p = 0,0004.
Transfusion
CGR : 7 (4-8) U versus 18 (12-21) ; p =
0,001
PFC : 7,5 (6-11) U versus 11 (9-15) ; p =
0,003
Plaquettes : 0 (0-4) U versus 9 (6-13) ; p
= 0,001
Mortalité intra hospitalière dans le groupe
contrôle : 20 %, groupe traité 0 mais
morbidité plus importante dans le groupe
traité.
AVC : 2 dans le groupe traité, 0 dans le
groupe témoin ;
IR : 1 dans le groupe traité, 0 dans le
groupe témoin ;
Syndrome de bas débit : 1 dans le groupe
traité ;
Infection sévère : 1 dans le groupe traité,
0 dans le groupe contrôle ;
Défaillance respiratoire 2 dans le groupe
traité, 1 dans le groupe témoin ;
Réduction de la durée de séjour et
diminution du risque de ré exploration.
Conclusion des auteurs
Les faibles doses sont efficaces mais il y a nécessité d’études complémentaires.
Conclusion du CNHIM
Cette étude présente plusieurs limites : étude rétrospective, méthodologie discutable : cas/contrôle historique et
effectif faible.
AVC : accident vasculaire cérébral ; CGR : concentré de globules rouges ; IR : insuffisance rénale ; PFC : plasma frais congelé.
-47-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 6. Etude ouverte rétrospective sur l’efficacité du rFVIIa à réduire les besoins transfusionnels (73)
Recombinant activated factor VII for refractory bleeding after cardiac surgery –2005 (73)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
Objectif
Efficacité à réduire les
transfusionnels et sécurité
Inclusion
Malades adultes 27 à 82 ans
ayant été traités en dernier
pour
hémorragie
ressort
réfractaire
excessive
en
moyenne 14 h (interquartile
range 11 à 24 heures) après
chirurgie cardiaque.
Entre juin 2000 et mars 2003 : 4100
interventions cardiaques.
besoins
Type d’étude
Etude ouverte rétrospective de cohorte
de 24 malades qui ont été traités pour
hémorragie réfractaire après chirurgie
cardiaque et comparaison à une série
Évaluation
historique appariée.
Schéma posologique
hémostatique
Traitement
Plaquettes,
conventionnel :
PFC,
complexe
fibrinogène,
prothrombinique, antithrombine, Fc
XIII plus aprotinine et desmopressine]
+ rFVIIa à raison d’une dose de 60 à
80 µg /kg éventuellement renouvelée 4
à 8 h après si la réduction du
saignement
était
insuffisante
(saignement > 100 ml/h) ou maintien
du besoin transfusionnel ; versus
traitement conventionnel seul.
Durée de l’étude
Période analysée : malades ayant reçu
rFVIIa entre 2000 et mars 2003 et
témoins (malades appariés sur perte
sanguine>
1000
ml,
chirurgie
combinée, et utilisation de l’hirudine en
peropératoire) opérés entre 1998 et
2002.
26 malades traités par rFVIIa et 24 retenus
(2 : données incomplètes).
2 malades exclus car décès dans les 24h00
suivant
l’administration
(1
choc
cardiogénique et 1 syndrome de défaillance
multiviscéral septique) pris en compte dans
l’analyse.
ère
Efficacité : CGR, PFC, période Dose médiane (1 dose) : 60 µg/kg.
avant administration ou 14 h
ème
suivant chirurgie (période 1) vs 10/24 malades (42 %) ont reçu une 2
dose
24 h suivantes (période 2).
2/24 malades (8 %) ont reçu une 3ème
Sécurité : Après rFVIIa : CK, dose
de Dose médiane totale = 116 µg/kg
lactates
recherche
thromboembolie veineuse
Cas traités
18/24 malades (75 %) : répondeurs
L’appariement portait sur :
(diminution du saignement et du besoin
- pertes sanguines > 1000 ml,
- procédure simple remplace- transfusionnel) ;
ment valvulaire ou pontage vs Mais 8/18 décès considérés non liés au
traitement (seuls 3 autopsiés) 24 h à 9
multiple,
- l’emploi d’hirudine recombi- jours après l’administration : 6 pour choc
cardiogénique,
1
pour
défaillance
nante pour la CEC.
multiviscérale septique, 1 insuffisance
Analyse
secondaire
des hépatique décompensée ;
6/24 non répondeurs dont :
facteurs favorisants :
2 avaient une cause chirurgicale de
- sepsis (endocardite),
saignement ;
- insuffisance hépatique,
2 ont été aggravés par l’assistance pour
- inhibiteurs plaquettaires,
- nombre d’antécédents de choc cardiogénique ;
2 sepsis (endocardite aiguë).
chirurgie cardiaque,
- assistance ventriculaire,
Cas témoins
- chirurgie en urgence.
7/24 (29 %) non répondeurs au traitement
conventionnel (il n’y a pas de différence
avec le groupe traité : cf. conclusion)
3 avaient une cause chirurgicale de
saignement,
3 ont été aggravés par l’assistance pour
choc cardiogénique,
1 sepsis (endocardite aiguë).
Conclusion des auteurs
Il n’y a pas d’effets indésirables thromboemboliques. Une réduction significative des pertes hémorragiques est notée
chez les malades traités mais il n’y a pas de différences entre le groupe traité et le groupe contrôle sur la période 2. Il
n’y a pas d’amélioration de la survie dans le groupe traité. Les malades traités sont à plus haut risque et plus haute
comorbidité associée. Il est donc nécessaire de réaliser d’une étude complémentaire randomisée avec escalade de
doses.
Conclusions du CNHIM
Il s’agit une série courte, insuffisante pour prouver un effet de l’eptacog alpha.
CEC : circulation extracorporelle ; CGR : concentré de globules rouges ; CK : créatinine kinase ; PFC : plasma frais congelé.
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
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Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 7. Série rétrospective de cas sur l’évaluation de l’efficacité du rFVIIa dans les hémorragies réfractaires
(48)
Audit of factor VIIa for bleeding resistant to conventional therapy following
complex cardiac surgery. – 2006 (48)
Inclusion/Evaluation
Méthodologie
Inclusion
Malades ayant subi en majorité
une chirurgie aortique ou valvulaire
complexe sous CEC et qui
présentent en per-opératoire une
hémorragie de nature à entraver la
fermeture du thorax malgré une
prise en charge habituelle par
rétrospecti- protamine, transfusion de produits
sanguins et hémostase chirurgicale.
Objectif
Evaluation de l’efficacité hémostatique
dans les hémorragies réfractaires en
salle d’opération pendant la chirurgie
cardiaque pour juguler les saignements
qui entravent la fermeture du thorax.
Type d’étude
Série de cas
vement.
analysés
Schéma posologique
90 µg/kg en moyenne
Durée de l’étude
3 ans
Résultats
53 malades traités à la posologie d’1 dose
de 90 g/kg (n = 50)
3 malades reçoivent une seconde dose 30
min après.
En tout 58 doses administrées.
Tous les malades sauf 1 étaient considérés
à haut risque hémorragique avant la
chirurgie
et
furent
traités
par
antifibrinolytiques :
- 45 par aprotinine (2 MUI Dose de charge,
2 MUI dans la CEC et 500.000 UI /heure) ;
- 4 par acide tranexamique (10 mg/kg
Évaluation
Besoins transfusionnels ou en MDS dose de charge, 2mg/kg dans le circuit de
avant et dans les 12 heures après CEC et 5mg/kg/h en perfusion) ;
et données biologiques avant et - 3 par acide aminocaproïque (5 g dose de
charge, 5 g dans le circuit de CEC et 1g/h.
dans les 12 heures avant après.
Evaluation des pertes sanguines Et 2 acide aminocaproïque + aprotinine
Durée moyenne de CEC : 266 minutes
par le chirurgien.
22 % des malades en hypothermie
profonde
Conclusion des auteurs
11 % atteints d’endocardite
Besoins transfusionnels moyens entre le
Le rFVIIa en chirurgie cardiaque peut être efficace mais des études cliniques clampage et l’administration de rFVIIa
approfondies devront clarifier son rôle dans une pratique clinique sûre.
- 4 CGR
- 5 Concentrés plaquettaires
- 8 PFC
- 10 cryoprécipité
Conclusion du CNHIM
Et dans les 12 heure suivantes
- 1 CGR
Des études complémentaires sont nécessaires.
- 0 Concentrés plaquettaires
- 0 PFC
- 0 cryoprécipité
58 doses administrées en moyenne 102
minutes après la fin de CEC pour
lesquelles :
- Hémostase excellente : 11/58 (19 %)
- Hémostase modérée : 35/58 (64 %)
- Hémostase insuffisante : 5/58 (9 %)
- Non réponse : 4/58 (7 %)
Le total ne fait que 55
Temps moyen pour pouvoir fermer après le
rFVIIa = 60 min
Décès : 10 (19 %)
Morbidité chez 9 des survivants (17 %)
dont 2 AVC
AVC : accident vasculaire cérébral ; CEC : circulation extracorporelle ; CGR : concentré de globules rouges ; MDS : médicament dérivé
du sang ; PFC : plasma frais congelé.
-49-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 8. Série rétrospective de cas sur l’utilisation du rFVIIa (23)
Effective management of refractory postcardiotomy bleeding with
the use of activated factor VII. – 2006 (23)
Inclusion/Evaluation
Méthodologie
Résultats
n = 17 malades avec des facteurs de
risque de saignement (11 hommes et 6
femmes)
- 7 redux
- 7 chirurgies d’urgence sous antiagrégant
Type d’étude
plaquettaires ou anti-Gp IIb IIIa
Série de cas analysés rétrospecti- Évaluation
vement.
Mesure du saignement dans le - 3 insuffisances hépatiques ou rénales
drain.
Nature de la chirurgie :
Schéma posologique
Paramètres de coagulation.
- chirurgie de l’aorte n = 7
Dose unique administrée sur 15 min Besoins transfusionnels.
- chirurgie valvulaire complexe : n = 7
renouvelée éventuellement à H2.
- pontage n = 2
- résection tumorale n =1
Durée de l’étude
Juin 2003 – décembre 2005
Age : 65 ± 18 ans
Objectif
Bilan rétrospectif d’utilisation
l’utilisation du rFVIIa.
Inclusion
de Hémorragie réfractaire chez des
malades adultes ayant des
facteurs de risque hémorragique.
Dose moyenne : 103 ± 30,2 µg/kg
Nécessité de recourir à une seconde dose
Dans cette étude, le rFVIIa a été efficace et bien toléré dans le
chez 3 malades ; 12 traités en salle
contrôle des hémorragies réfractaires post cardiotomie. Nécessité
d’opération, 5 en réanimation.
d’études complémentaires pour en préciser l’innocuité et l’efficacité
Pour ceux traités en réanimation :
et le rôle précis dans les coagulopathies postopératoires.
réduction du saignement dans le drain : de
300 ml/h avant à 60 ml/h après (p =
0,024).
Conclusion du CNHIM
Un malade nécessite une réexploration
chirurgicale pour élimination d‘un gros
Une autre étude observationnelle de plus, d’intérêt modéré.
caillot médiastinal.
Conclusion des auteurs
Modification
des
paramètres
de
coagulation :
- TP avant : 18 ± 7 secondes, après 14 ± 3
secondes ; p = 0,03
- APTR 94 ± 50 vs 49 ± 14 secondes ; p =
0,02
Réduction des besoins transfusionnels
- CGR : 5,875 ± 4,98 vs 2,46 ± 1,99
p = 0,010
- PFC : 6,93 ± 4,31 vs 2,26 ± 1,62
p = 0,001
- Plaquettes : 17,1 ± 7,1 vs 5,1 ± 5,14
p = 0,001
- Cryoprécipité : 22,3 ± 18,4 vs 5,73 ±
10,35
Avec cryoprécipité : 10 ml/U, PFC : 250
ml/U, plaquettes : 50 ml/U et CGR = 250
ml/U
5 décès considérés non liés :
- 1 IC,
- 2 AVC (sur dissection aortique),
- 2 MOF.
APTR : activated partial thromboplastin ratio ; AVC : accident vasculaire cérébral ; CGR : concentré de globules rouges ;
IC : insuffisance cardiaque ; PFC : plasma frais congelé ; TP : taux de prothrombine.
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
-50-
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 9. Série rétrospective de cas évaluant l’efficacité du rFVIIa dans les hémorragies réfractaires au traitement
conventionnel (8)
Recombinant factor VII: treating postoperative haemorrhage in cardiac surgery. – 2006 (8)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
12 malades lors de 13 interventions.
Inclusion
12 malades à haut risque sur Age moyen : 60 ans (32-78).
une population totale de 1393
Durée moyenne de CEC 288 min (186opérés.
393)
- 8 (75 %) chirurgie de l’aorte (dont un
Évaluation
Type d’étude
Série de cas étudiés rétrospectivement. Besoins transfusionnels avant et opéré 2 fois),
- 3 chirurgies valvulaires multiples et,
dans les 4 h après ;
- 1 ré-opération de remplacement valvuBiologie
avant
et
après
:
Schéma posologique
laire ayant saigné lors de la première
- INR,
100 µg/kg en moyenne.
opération traité pour cette raison en
- APTR,
prophylaxie.
- fibrinogène.
Durée de l’étude
Série de cas traités sur une période de
Traités
par
aprotinine
(12/12)
et
23 mois de Janvier 2003 à Novembre
desmopressine (4/12)
2004.
Objectif
Evaluer l’efficacité du rFVIIa dans les
hémorragies post-opératoires réfractaires au traitement conventionnel.
Résultats
Arrêt du saignement chez tous les malades
Conclusion des auteurs
& chez le malade traité en prophylactique
pas de transfusions au décours de
Traitement bien toléré et très efficace en cas de coagulopathie
l’intervention.
postopératoire en chirurgie cardiaque dans cette courte série de malades
relativement jeunes et essentiellement de chirurgie aortique ou valvulaire
Comparaison
(seulement 2/12 malades avec pontage). Nécessité d’études
Avant l’utilisation du rFVIIa :
complémentaires.
PFC : 18,7 U (10-40)
CGR : 7,7 U (0-18)
Cryoprécipité : 19,5 U (8-32)
Conclusion du CNHIM
Plaquettes : 22,5 UP (10-40)
Les auteurs ont évalué l’INR, l’APTR, la fibrinogénémie ; mais dans la
mesure où les malades reçoivent des transfusions et du cryoprécipité, les
résultats peuvent-ils être significatifs ? La posologie est relativement
élevée et peu fréquente en cardiologie sans accidents thrombotiques ;
mais il s’agit d’une petite série et de malades jeunes.
Après l’utilisation du rFVIIa :
PFC : 0,15 U (0-2) ; p = 0,0005
CGR : 0,08 U (0-1) ; p = 0,0019
Cryoprécipité : 0 U (0) ; p = 0,0005
Plaquettes : 0 UP (0) ; p = 0,0005
Pas de complications thrombotiques ni
ischémiques. Pas de décès à J30.
APTR : activated partial thromboplastin ratio ; CEC : circulation extracorporelle ; CGR : concentré de globules rouges ; INR :
International Normalized Ratio ; PFC : plasma frais congelé.
-51-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 9. Etude ouverte rétrospective évaluant l’efficacité du rFVIIa en sus du traitement conventionnel en cas
d’hémorragie massive et réfractaire (32)
Recombinant activated factor VII in the management of life-threatening bleeding
in cardiac surgery. – 2005 (32)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
Objectif
Evaluation a posteriori de l’efficacité du
rFVIIa administré en sus du traitement
conventionnel en cas d’hémorragie
massive et réfractaire, menaçant le
vital,
après
chirurgie
pronostic
cardiaque.
Inclusion
Malades adultes (34 – 82 ans)
ayant développé une hémorragie
menaçant le pronostic vital ayant
suite à une intervention de
chirurgie cardiaque entre janvier
et août 2004
n= 24 traités sur 676 opérés (21 hommes
et 3 femmes)
Age moyen : 60 ans (34–82)
Poids moyen : 75 kg (55–125)
Type d’étude
Etude ouverte rétrospective de cohorte
de 24 malades traités pour hémorragie
réfractaire après chirurgie cardiaque.
Schéma posologique
conventionnel
(acide
Traitement
en
début
et
fin
tranéxamique
neutralisation
de
d’opération,
l’héparine par protamine après la CEC
APTR < 130 s, en cas de procédure
complexe : TRASYLOL® 2 MUI dose de
charge et 500 000 UI/h En cas de
besoin : desmopressine et chez les non
répondeurs : PFC et plaquettes
CGR pour Hb # 10 g/dl
Conditions de traitement
Durée moyenne de l’hémorragie avant
rFVIIa = 2 heures ;
Posologie : 60 µg/kg (19,2 à 104 µg /kg)
Population traitée
22/24 avec CEC, 1 opéré à cœur administrés ;
chez 19/24 : en dose unique ;
battant
1 dispositif d’assistance ventri- chez 5/24 : en 2 à 5 injections.
culaire gauche + ECMO
12/24 en chirurgie programmée, Réponse
24 malades /24 répondeurs
12/24 en urgence
15 malades / 24 ont été ré-explorés : 9
9/24 en reprises
10 étaient sous anticoagulants pour hémorragie massive, 6 pour
(Aspirine : 7, warfarin et/ou tamponnade.
dalteparine : 3, clopidogrel : 3 Une origine chirurgicale du saignement a
dont 2 également traités par été mise en évidence chez 40 % de ces
malades.
thrombolytiques).
16/24
avaient
reçu
de
l’aprotinine et certains de la 5 malades / 15 ont eu une seconde réexploration pour saignement diffus (n = 4)
desmopressine.
20/24 ont aussi reçu 2 g de ou tamponnade (n = 1) mais aucune cause
fibrinogène juste avant le rFVIIa. chirurgicale n’a été alors mise en évidence.
+ rFVIIa : 1 dose bolus ± ré
administration en cas d’hémorragie
massive persistante + plaquettes et 2 Évaluation
Saignement recueilli par le drain
g de fibrinogène
thoracique (exprimé en ml/h)
pendant 2 h précédant l’adminisDurée de l’étude
tration et après.
Recrutement sur 8 mois.
7 malades / 24 ont reçu du rFVIIa après
leur première intervention et aucun n’a dû
être ré exploré.
7 malades / 24 ont reçu rFVIIa après leur
reprise et 6/7 ont dû être ré-explorés
ensuite.
7 malades /24 (29 %) décédés entre J1 et
2,5 mois après (1 fibrillation ventriculaire,
1 arrêt cardiaque dû à une dissection des
artères coronaires et 5 syndromes de
défaillance multiviscérale). Aucun malade
n’est décédé d’hémorragie et aucun effet
indésirable médicamenteux n’a été relevé.
Conclusion des auteurs
Les auteurs concluent au succès chez les 24 malades traités, même si dans cette série ils ont observé 29 % de décès
l’origine n’a jamais été directement liée à l’hémorragie. Ils n’excluent pas cependant une part de réduction spontanée
des saignements au fil du temps. La dose et le moment d’administration optimaux restent à établir. Il y a nécessité
d’études randomisées contrôlées, multicentriques pour établir l’efficacité et la sécurité et définir les limites des
indications en chirurgie cardiaque.
Conclusion du CNHIM
Simple case report de plus.
APTR : activated partial thromboplastin ratio ; CEC : circulation extracorporelle ; CGR : concentré de globules rouges ; ECMO : extra
corporeal membrane oxygenation.
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
-52-
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 10. Série rétrospective de cas sur la tolérance et l’efficacité du rFVIIa en thérapeutique de sauvetage dans les
hémorragies réfractaires (59)
Recombinant factor VIIa in the treatment of postoperative haemorrhage after cardiac surgery. – 2005
(59)
Inclusion/Evaluation
Méthodologie
Inclusion
16 malades ayant subit une
chirurgie
cardiovasculaire
et
traités au cours de la période
allant du 31 mai 2002 au 5
octobre 2005 (39 mois) ayant eu
une
hémorragie
incoercible
rétrospec- susceptible de grever le pronostic vital parmi une population de
2800 opérés cardiaques.
Objectif
Efficacité et tolérance du rFVIIa
administré
en
thérapeutique
de
sauvetage dans les hémorragies
réfractaires.
Type d’étude
Série de cas
tivement.
analysés
Schéma posologique
65 µg/kg en moyenne administré en Évaluation
per ou postopératoire pour cause de - Volume de saignement rapporté à l’heure,
saignement incoercible.
- Produits sanguins transfusés ou
perfusés,
Durée de l’étude
« Inclusions » sur une période de 39 - Devenir clinique,
- Complications thromboembomois.
liques.
Résultats
N = 16 malades traités
Age moyen : 58 ans (27-77) sans déficit
de l’hémostase préexistant
10/16 opérés dans l’urgence
EuroScore moyen = 9,3 et risque corrélé
de mortalité attendue en préopératoire
19,8 %
- 6/16 chirurgie en hypothermie profonde
- 4/16 redux
- 11/16 chirurgie de l’aorte dont 7pts avec
dissection ou rupture aortique
Tous sauf 1 traités par antifibrinolytiques :
- 4 ont reçu en peropératoire de l’acide
tranéxamique
- 9 ont reçu en peropératoire de
l’aprotinine et
- 1 a reçu à la fois de l’acide tranexamique
et de l’aprotinine
Dose moyenne administrée = 65 µg/kg
(24 - 192 µg/kg)
Résultats :
13/16 (82 %) : effet hémostatique
immédiat ; les 3/16 non répondeurs sont
décédés de MOF.
Chez les répondeurs diminution des
besoins transfusionnels
En moyenne : comparaison des 6 heures
avant et 6 heures après
- saignement 2180 ml / 350 ml ; p <
0,001
- transfusion de plaquettes : 12 UP/0 UP ;
p = 0,005
- PFC : 3 ,0 / 1,0 U ; p = 0,017
- CGR : 4,0 / 2,0 U ; DNS
Mortalité = 4/16 (25 %) dont
- 1 décès du à un rejet aigu (malade ayant
fait un IDM),
- 1 défaillance multiorgane (MOF),
- 2 hémorragies non contrôlée,
4 malades ont eu un accident thromboembolique ou thrombotique.
Conclusion des auteurs
Le rFVIIa s’est montré efficace dans cette série mais au prix de complications thromboemboliques. Ces complications
sont des complications de la chirurgie aortique et valvulaire mais il est possible que le rFVIIa ait contribué à leur
survenue. Des études randomisées et contrôlées sont nécessaires. Les auteurs recommandent la prudence et appellent
des consensus institutionnels.
Conclusion du CNHIM
Les auteurs soulignent bien la nécessité d’utiliser avec prudence ce médicament en attendant des études plus
puissantes.
CGR : concentré de globules rouges ; IDM : infarctus du myocarde ; MOF : défaillance multiviscérale ; PFC : plasma frais congelé.
-53-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 11. Etude évaluant l’efficacité et la sécurité du rFVIIa en cas de saignement réfractaire, lors d’une chirurgie en
hypothermie profonde sous CEC (68)
Recombinant activated factor VII for refractory bleeding after acute aortic dissection surgery: a
propensity score analysis. - 2007 (68)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
Objectif
Sécurité et efficacité du rFVIIa chez
présentant
un
des
malades
saignement réfractaire subissant une
chirurgie en hypothermie profonde
sous CEC pour dissection aortique.
Inclusion
Sur une population de 240
malades consécutivement opérés
de dissection aortique selon les
standards locaux entre Janvier
2000 à Mars 2006, sont retenus
ceux qui reçurent du rFVIIa en
dernier recours.
n = 23 malades traités par rFVIIa
comparés à 23 malades « contrôles »
Type d’étude
Analyse appariée
propensité.
sur
score
de
Tous reçoivent une prévention
par anti-fibrinolytique : acide
tranexamique 10 mg/kg bolus
Schéma posologique
rFVIIa bolus : 70 µg/kg administré avant incision de la peau puis
après le protocole transfusionnel 1mg/kg/heure durant l’intervention. Ceux qui saignent reçoivent
habituel
Seconde dose si saignement persistant le protocole transfusionnel de
l’institution en vue de maintenir
de plus de 150 ml/heure
l’Hb ≥ 7g/dl pendant la CEC et ≥
9 g/dl en post-opératoire. Sont
Durée de l’étude
éligibles pour recevoir le rFVIIa
Janvier 2000 à Mars 2006
ceux chez lesquels une cause
chirurgicale étant exclue suite à
réexploration au moins 2 heures
après procédure chirurgicale et la
neutralisation de l’héparine ou
ceux qui ont un saignement >
150 ml/heure en réanimation.
Évaluation
- pertes sanguines,
- besoins transfusionnels,
- tests de coagulation.
5/23 malades traités au bloc (dont 4/5
nécessitent
une
seconde
dose
en
réanimation
et
18/23
traités
en
réanimation.
Les receveurs de rFVIIa sont
transfusés que la population témoin.
plus
CGR :
Avant rFVIIa : 6,0 (4,0-12,0)
Après rFVIIa : 2,0 (0,0-4,0) ; p < 0,0001
PFC
Avant rFVIIa : 10,0 (10,0-10,0)
Après rFVIIa : 0,0 (0,0-0,0) ; p < 0,0001
Plaquettes
Avant rFVIIa : 10,0 (10,0-10,0)
Après rFVIIa : 0,0 (0,0-0,0) ; p < 0,0001
INR
Avant rFVIIa : 1,5 (1,2-1,9)
Après rFVIIa : 0,9 (0,2 -1,5) ; p < 0,0001
PTT sec
56,0 (35,0-68,0)
38,0 (28,0 – 60,0) ; p < 0,0001
Plaquettes x 103
1020, (87,0-120,0)
110,0 (92,0 – 126,0) ; p < 0,0001
ATIII %
86,0 (68,0 -105,0)
90,0 (78,0 – 110,0) ; p < 0,0001
Fibrinogène
198,0 (130,0 – 280,0)
267,0 (149,0 – 338,0) ; p < 0,0001
Conclusion des auteurs
Le rFVIIa est efficace pour contrôler les hémorragies réfractaires chez cette population de malades opérés pour
dissection aortique aigue sous hypothermie profonde. Les besoins transfusionnels sont diminués. Les auteurs ne
rapportent pas d’effets secondaires différents entre le groupe traité et le groupe contrôle. Ils soulignent les limites de
l’étude (il ne s’agit pas d’une étude prospective randomisée contre placebo) ainsi que l’intérêt (population homogène).
Conclusion du CNHIM
Il s’agit d’une étude observationnelle de plus.
ATIII : antithrombine III ; CGR : concentré de globules rouges ; INR : International Normalized Ratio ; PFC : plasma frais congelé ;
PTT : partial thromboplastin time.
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
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Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 12. Etude ouverte prospective évaluant le devenir des malades traités par rFVIIa pour hémorragie réfractaire
au traitement habituel (2)
Recombinant activated factor VII (rFVIIa) as salvage treatment for intractable haemorrhage. – 2004 (2)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
Objectif
Evaluer le devenir des malades traités
par rFVIIa pour hémorragie réfractaire
au traitement habituel après chirurgie
cardiaque ou autre cause.
Inclusion
Malades adultes traités par
rFVIIa
pour
hémorragie
réfractaire au traitement habituel
après chirurgie cardiaque ou
autre cause
Population totale étudiée = 40 malades :
24 malades traités par rFVIIa pour
hémorragie réfractaire au traitement
habituel après chirurgie cardiaque.
Type d’étude
Etude ouverte rétrospective d’après Groupe chirurgie cardiaque
des
besoins âge moyen : 65 ans (28-84)
dossier
médical
transfusionnels
avant
et
après H/F = 19/5
- 15 pontages coronariens ;
administration.
- 3 réparations de la crosse
Analyse :
aortique ;
Avant/après par
- Test-t de Student apparié et comme - 2 réparations aortiques (dont 1
ayant aussi subi un pontage
N > 50,
coronarien) ;
- Wilcoxon apparié/Ranks test
- 3 changements de valve ;
- 1 rupture ventriculaire.
Schéma posologique
Après échec des traitements de
Groupe autre
référence, sur décision conjointe du
âge moyen : 42 ans (23-82)
chirurgien, de l’hématologue et de
H/F = 10/6
l’hémobiologiste à la dose de 90 µg/kg
- 5 plaies à l’arme blanche ou à
feu ;
Les 2 premiers malades ont reçu une
lacérations
hépatiques
- 2
seconde dose de 90 µg/kg 6 heures
traumatiques
;
après la 1ère.
- 2 remplacements articulaires ;
- 3 anomalies de la coagulation ;
Durée de l’étude
- 1 hémorragie du post-partum
Malades traités de juillet 2001 à juin
- 1 surdosage en AVK
2003
- résection de l’intestin
Suivi à 30 jours (car c’est la limite de la
- 1 accident de moto
société de chirurgie thoracique comme
seuil de décès intra/extra hospitalier)
Évaluation
Besoins transfusionnels avant et
durant les 24 heures après
traitement (ou jusqu’au décès):
CGR
Plaquettes
PFC
Cryoprécipité
Les malades décédant dans les 4
heures post administration sont
considérés
comme
non
évaluables et exclus de l’analyse.
12/24 survivent > 4 heures
Besoins transfusionnels moyens des 12
malades survivants:
- avant traitement :
CGR : 17 unités (5-39)
Plaquettes : 18 unités (6-37)
PFC : 18 unités (6-33)
Cryoprécipité : 15 unités (0-50)
- dans les 24h après traitement
CGR : 6 unités (0-28) p = 0,007
Plaquettes : 10 unités (0-19) p = 0,038
PFC : 9 unités (0-28) p = 0,009
Cryoprécipité : 4 unités (0-20) p = 0,03
8/12 malades : réduction rapide des
besoins transfusionnels avec une moyenne
de 2 poches de CGR après administration
(de 0 à 6) et 4/12 nécessitant d’être
transfusés au-delà de 24heures.
6/12 malades (50 %) décèdent entre 3 et
30 jours post chirurgie (MOF et infection)
Mortalité du groupe total : 75 %
Besoins transfusionnels avant / après
traitement
16 malades traités par rFVIIa pour
hémorragie réfractaire liée à une autre
cause
11/16 survivent > 4 heures
Besoins transfusionnels moyens des 11
malades survivants :
- avant traitement :
CGR : 10 unités (2-28)
Plaquettes : 11 unités (0-36)
PFC : 14 unités (0-34)
Cryoprécipité : 10 unités (0-70)
- dans les 24 h après traitement
CGR : 1 unité (0-6) p=0,004
Plaquettes : 2 unités (0-6) p=0,017
PFC : 2 unités (0-10) p=0,017
Cryoprécipité : 0 unités (0-0) DNS p =
0,122
Conclusion des auteurs
9/11 rentrent à domicile
2/11 malades décèdent entre 3 et 30 jours
Posologie et timing inconnus. Posologie établie d’après le RCP du rFVIIa post chirurgie (MOF arrêt cardiaque
dans l’hémophilie. Un traitement plus précoce aurait peut-être amélioré le infection) Mortalité à 30 jours = 18%,
pronostic dans cette série. Des études prospectives complémentaires sont mortalité totale : 44 %
nécessaires pour répondre à ces questions.
Effets secondaires :
1/23 TVP à J2 diagnostiqué par Doppler.
Aucun des malades décédés dans les 4
Conclusion du CNHIM
heures n’a été évaluable sur le plan
thromboembolique.
Mélange de populations, étude rétrospective pas de comparateur.
AVK : antivitamine K ; CGR ; concentre de globules rouges ; MOF : défaillance multiviscérale ; PFC : plasma frais congelé.
-55-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 13. Etude rétrospective pour déterminer l’efficacité et la sécurité du rFVIIa en chirurgie cardiaque pédiatrique (1)
Recombinant factor seven therapy for postoperative bleeding in neonatal and
pediatric cardiac surgery – 2007 (1)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Objectif
Déterminer l’efficacité et la
sécurité du rFVIIa en chirurgie
cardiaque pédiatrique
Inclusion
Tous les malades de moins de 19 ans
sans
coagulopathie
préexistante
connue
ayant
présenté
une
hémorragie sévère en post opératoire
immédiat de chirurgie cardiaque
réalisée entre janvier 2000 et
décembre 2004 au Pediatric Cardiac
Intensive Care Unit du Monroe Carrell
Jr Children’s hospital de Vanerbilt
Tennessee USA.
La reprise chirurgicale en cas de
saignement
chirurgical
fut
systématiquement recherchée
Pour le groupe contrôle : ceux chez
qui un saignement de nature
chirurgicale est mis en évidence lors
de la reprise sont exclus
Type d’étude
Etude rétrospective de cas
contrôles
non
appariés
monocentrique : revue des
dossiers. Analyse de variance.
Schéma posologique
Groupe traité = rFVIIa
administré
en
bolus
en
postopératoire immédiat & à
titre
de
traitement
de
sauvetage, posologie laissée
à discrétion du praticien
Ré administration si pas de
réduction
significative
du
saignement
Groupe contrôle = malades
traités
uniquement
par
transfusion et dérivés sanguins
Durée de l’étude
« inclusion » 5 ans
Durée du suivi non précisé
Résultats
traité
avant/après
Réponse groupe
rFVIIa:
23/24 (96 %) incluant les 12 malades sous
ECMO.
1/24 non répondeur mais cause chirurgicale
mise en évidence
Chez les 23 répondeurs avant//après fut
objectivée une diminution moyenne du
saignement passant de
52,3 ± 36,1 ml/kg/heure avant à 18,8 ± 20,9
ml/Kg/heure sur les 6 heures après
p = 0,0003
Diminution des besoins transfusionnels
(données avant/après)
CGR : 137,9 ± 24,2 ml/kg vs 75,1 ± 75,3
ml/kg ; p = 0,0004
PFC : 31,0 ± 21,8 ml/kg vs 9,5 ± 25,0 ml/kg ;
p = 0,0005
Plaquettes : 31,2 ± 32,2 ml/kg vs 6,2 ± 13,5
Évaluation
ml/kg ; p = 0,0006
Après débranchement de la CEC, tous cryoprécipité : 8,9 ± 9,5 ml/kg vs 0,57 ±
sont
monitorés
chaque
heure. 2,0ml/kg ; p = 0,0004
Saignement excessif.
sur les 23 malades : différence significative p
< 0,001
Variables étudiées :
Efficacité
Comparaison groupe entier répondeur
• Saignement recueilli dans le traité n = 23 vs groupe contrôle n = 22
drainage médiastinal,
Valeurs respectives groupe traité avant
• Besoins transfusionnels (estimés administration vs groupe contrôle entre
en ml/kg ou Unités/Kg car pédiatrie)
0 et 4 heures après arrêt de la CEC
et
• Etude de la coagulation : TP ; PTT ; Saignement : 52,3 ± 36,1 ml/kg vs 35,1 ±
INR ;
Plaquettes ;
Fibrinogène ; 209 ml/kg
Hématocrite
CGR : 137,9 ± 24,2 ml/kg vs 98,8 ± 68,5
ml/kg
Sécurité
PFC : 31,0 ± 21,8 ml/kg vs 25,1 ± 19,4 ml/kg
• Pouls périphérique
Plaquettes : 31,2 ± 32,2 ml/kg vs 23,9 ± 14,5
• Doppler pulsé
ml/kg
• Recherche de caillot dans le Cryoprécipité : 8,9 ± 9,5 ml/kg vs 4,2 ± 9,3
drainage
ml/kg
• Recherche de thrombose du circuit
d’ECMO le cas échéant
Valeurs respectives groupe traité sur les
6 heures après administration vs groupe
Population :
contrôle entre 5 et 10 heures après arrêt
46 enfants dont 27 sous ECMO. Dans de la CEC et comparaison des valeurs
ce cas, l’ECMO était réalisée avec un Saignement : 18,8 ± 20,9 ml/kg vs 35,2 ±
flux d’environ 100 à 150 ml/Kg/min 25,2 ml/kg ; p = 0,0003
et sous héparinothérapie continue CGR : 75,1 ± 75,3 ml/kg vs 153,7 ± 132,2
(HNF) constante pour un ACT de 180 ml/kg ; p = 0,001
à 200 secondes sans antifibrino- PFC : 9,5 ± 25,0 ml/kg vs 44,9 ± 45,1 ml/kg p
lytiques.
< 0,0001
Plaquettes : 6,2 ± 13,5 ml/kg vs 19,6 ± 19,5
Groupe témoin :
ml/kg ; p = 0,0067
22 malades dont 15 sous ECMO
cryoprécipité : 0,57 ± 2,0 ml/kg vs 5,9 ± 5,8
ml/kg ; p = 0,008
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
-56-
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Groupe traité :
24 malades dont 12 sous ECMO
Délai moyen entre la fin de la CEC et
la première dose de rFVIIa : 3,9
heures
15 malades /24 : 1 dose
7 malades /24 : 2 doses
1 malade /24 : 3 doses
1 malade /24 : 4 doses
Comparaison
groupe
ECMO
traité
répondeur n = 11 dans les 6 heures
faisant suite à l’administration/ groupe
ECMO contrôle n = 15 pendant la même
période de H5 à H10
Malades traités : ECMO vs non
ECMO
Les 12 malades sous ECMO ont eu un
dosage inférieur, dose= 36,5 ± 18,19
µg/Kg vs 55,5 ± 26,6 µg/Kg et
fréquent 1,6 ± 0,7 vs 1,1 ± 0,4 doses
mais différence non significative.
Comparaison des valeurs respectives du
saignement et des besoins transfusionnels sur
la seconde période pour le groupe traité vs
groupe contrôle (NB les valeurs moyennes
des paramètres NFS sont au moins égales
dans le groupe traité que dans le groupe
contrôle)
Saignement : 30,9 ± 19,7 ml/kg vs 43,9 ±
25,8 ml/kg ; p = 0,0017
Besoins transfusionnels (estimés en ml/kg ou
Unités/Kg car pédiatrie)
CGR : 124,1 ± 76,4 ml/kg vs 196,4 ±
139,4ml/kg ; p = 0,035
PFC : 16,0 ± 35,4 ml/kg vs 62,6 ± 44,4 ml/kg
p = 0,016
Plaquettes : 13,7 ± 18,3 ml/kg vs 25,8 ± 22,3
ml/kg
cryoprécipité : 1,2 ± 2,8 ml/kg vs 9,3 ± 10,2
ml/kg
Répondeurs : 11/12 (91 %)
Le groupe contrôle sous ECMO ne diminue
pas son saignement entre a première période
En moyenne calculée sur les 24 (0 à 4 heures) et la seconde (H5 à H10) et
malades, la valeur d’une dose ses besoins transfusionnels augmentent au
cours de la seconde période.
était de 43 ± 22,9 µg/Kg
Conclusion des auteurs
Le rFVIIa, administré à la dose de 30 à 50 µg/Kg toutes les 2 à 4
heures semble être efficace pour contrôler une hémorragie sévère post
opératoire en chirurgie cardiaque pédiatri-que. Il en est de même pour
les malades sous ECMO.
Pas en routine (données insuffisantes) mais en traite-ment de
sauvetage.
Rester prudent quand l’ECMO est utilisée (recherche de thrombus ou
turbulence dans le circuit avant).
Effets secondaires
2/23 cas de thrombose majeure dans le
Conclusion du CNHIM
groupe traité les 2 sous ECMO (1 cas traité
Le rFVIIa semble effectivement efficace dans cette courte série mais par 1 injection de 50 µg/kg résolutif après
changement du circuit sans séquelles, 1 cas
au risque de 30 % de thrombose !
traité par 2 doses de 40 µg/kg ayant entraîné
l’amputation d’un genou)
5/23
malades
traités
ont
nécessité
l’évacuation d’un caillot au niveau du
médiastin.
Aucune thrombose dans le groupe contrôle.
ACT : temps de coagulation activé ; ECMO : extra corporeal membrane oxygenation ; CGR : concentré de globules rouges ;
PFC : plasma frais congelé
-57-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 14. Etude ouverte rétrospective pour évaluer l’effet du rFVIIa en dernier recours en cas d’ablation du dispositif
d’assistance ventriculaire (24)
Use of activated recombinant factor VII for severe coagulopathy post ventricular assist device or
orthotopic heart transplant. – 2007 (24)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
Objectif
Evaluer a posteriori l’utilisation hors
AMM du rFVIIa administré en
traitement de dernier recours pour
obtenir l’hémostase chez les malades
ayant subi la pose ou l’ablation d’un
dispositif d’assistance ventriculaire.
Inclusion
adultes
sans
Malades
préexistante
coagulopathie
subissant la pose ou l’ablation
d’un
dispositif
d’assistance
ventriculaire (DAV) ou une greffe
cardiaque orthotopique (GCO)
sous CEC
- avec circuit non coaté et ECMO
(« membrane oxygenator »).
- Sous HNF monitoré par ACT et
héparinémie toutes les 30
minutes et objectif ≥ 480 sec.
- 1 malade CEC sous bivalirudine
(antécédents de TIH)
Tous traités par aprotinine 2500
UI/kg ou 3,5 mg/kg dose de
charge et renouvelé à raison
d’un quart de dose toutes les
heures.
Hte maintenue entre 21 et 25 %
pendant la CEC et 30 % après.
Population
17 malades
- Age moyen 53 ans (38-67 ans)
- 73 % d’hommes
- 2 TIH préexistante
15 évaluables (2 malades avec des
données incomplètes dont 1 ayant
présenté une TIH)
Type d’étude
Etude
ouverte
non
contrôlée
rétrospective sur 17 malades présentant un saignement persistant de
cause non chirurgicale après la pose
ou
l’ablation
d’un
dispositif
d’assistance ventriculaire ou une
greffe cardiaque.
Schéma posologique
sur avis hémato/hémobiologie selon
un schéma défini localement en 1 à 3
doses.
Dose moyenne totale : 78,3 µg/Kg
(24-189 µg/Kg)
Dose initiale moyenne : 40,7 µg/Kg
(16-85,7 µg/Kg).
malades
présentent
un
9/15
saignement persistant après la 1ère dose
et reçoivent une 2ème dose en moyenne
de 40,7 µg/Kg (12-79 µg/Kg). 4/15
malades
continuent
de
saigner
reçoivent une 3ème dose en moyenne de
31,5 µg/Kg (4,3-79 µg/Kg). Le malade
ayant reçu les 3 doses de 79
continuent de saigner reçoivent une
3ème dose en moyen-ne de 31,5 µg/Kg
est celui qui a reçu la plus forte dose
totale et aussi celui qui avait une TIH
et a thrombosé son circuit.
Traités par rFVIIa si saignement
persistant et coagulopathie non
corrigée malgré la neutralisation
complète de l’HNF et le protocole
transfusionnel PFC et plaquettes
optimisé.
Évaluation
Analyse des besoins transfusionnels et des paramètres
sanguins avant et dans les 12
heures suivant l’administration.
Durée de l’étude
Malades traités de janvier 2003 à août
2005 durée du suivi non précisée. A
titre indicatif, sur la même période,
l’équipe a pratiqué : 66 GCO et 134
VADs
Conclusion des auteurs
9/15 : ablation du DAV suivi de GCO dont
un ayant nécessité la mise sous ECMO
5/15 : pose de DAV
1/15 : GCO
8 traités en peropératoire et 7 dans les 6
heures ayant suivi leur arrivée en USICT
7/15 des malades ont subi une reprise
chirurgicale mais 2/7 seulement avaient
une cause chirurgicale de saignement.
Volume du saignement
avant : 698 ± 285 ml/h (médiane 584
ml/h)
dans les 6 heures post rFVIIa : 186 ± 146
ml/h (médiane 147 ml/h) ; p = 0,001
dans les 12 heures post rFVIIa : 136 ± 127
ml/h (médiane 108 ml/h) ; p = 0,001
INR
Avant 2,34 ± 0,91 après 1,44 ± 0,93 ; p =
0,001
PTTs : 83,8 ± 43,4 sec avant et 53,7 ±
16,8 sec après ; p = 0,030
Hématocrite : avant et après non
différentes 0,27 ± 0,79 ; p = 0,175
Plaquettes avant (116 ± 71) et après
(122 ± 51) Non différentes ; p = 0,379
Besoins transfusionnels :
Avant :
CGR : 16 ,9 ± 13,3 poches (médiane 14)
PFC : 13,1 ± 8,21 unités (médiane 12)
Plaquettes : 4,0 ± 2,8 unités plaquettaires
(médiane 3)
Cryoprécipité : 6,3 ± 6,3 unités (médiane 4)
Après :
CGR : 7,1 ± 6,9 poches (médiane 7)
PFC : 4,1 ± 4,9 unités (médiane 2)
Plaquettes : 2,1 ± 2,2 unités plaquettaires
(médiane 1)
Cryoprécipité : 0,3 ± 0,6 unités (médiane 0)
Tous : réduction significative : p <0,04
Efficacité sur la réduction des hémorragies grevant le pronostic vital et
diminution significative des saignements et des besoins transfusionnels.
Près d’un tiers des malades ont développé un accident
thromboembolique dont 3 furent fatals. Les auteurs évoquent la
possibilité d’une intervention thérapeutique trop tardive qui pourrait Mortalité : 5/17 malades décèdent (29%)
prédisposer ces malades à un risque majoré et concluent à l’utilité dont 2 dans les 24 h après administration
1/17 : rejet aigu & échec ECMO
d’études complémentaires.
1/17 : RVA mis sous LVAD ABIOMED et MOF
3/17 AVC (dont 1 TIH, 1 athérosclérose de
Conclusion du CNHIM
l’aorte
connue et 1 embolie gazeuse
Il s’agit d’une série courte, qui ne permet pas de conclure.
pulmonaire lors de l’implantation du LVAD)
AVC : accident vasculaire cérébral ; ECMO : extracoporeal membrane oxygenation ; CGO : greffe cardiaque orthotopique ; CGR :
concentré de globules rouges ; MOF : défaillance multiviscérale ; PFC : plasma frais coingelé ; RVA : remplacement valvulaire aortique ;
TIH : thrombopénie induite par l’héparine
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
-58-
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 15. Analyse de données extraites d’un registre pour analyse l’efficacité, la mortalité et le devenir de malades
traités par rFVIIa en chirurgie cardiaque (16)
Recombinant activated factor VII in cardiac surgery: experience from the Australian and New Zealand
Haemostasis registry. – 2008 (16)
Résultats
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Objectif
Efficacité, mortalité et devenir
d’une cohorte de malades ayant
reçu du rFVIIa dans un contexte
d’hémorragies
post
chirurgie
cardiaque
Sur 304 malades : 9 sont exclus car d’âge de
Inclusion
304 malades de chirurgie moins de 15 ans donc 293 malades analysés.
cardiaque au sein de 695 Age médian 66 ans (IQR 53-75 ans)
malades inclus dans le registre.
Types de chirurgie
Pontages : 42 (14 %)
Exclusion
Chirurgie valvulaire : 56 (19 %)
NA
Pontage et chirurgie valvulaire : 35 (12 %)
Chirurgie aortique et valvulaire 107 (37 %)
Évaluation
Autre 53 (18 %) dont greffes 13 %.
Critère principal :
répondeurs
(saignement 48 redux (15 %)
arrêté ou réduit) ;
Administration au bloc (57 %) et en réanimation
- non répondeurs (saignement (34 %)
inchangé ou accru).
Administration après fin de la CEC chez tous les
malades sauf 1 opéré à cœur battant.
Critère(s) secondaire(s) :
- Paramètres d’hémostase avant Dose médiane : 93 µg/Kg (IQR 82-102)
En tout 343 doses administrées.
après ;
- Produits sanguins transfusés 6 malades (2 %) reçoivent 3 doses consécutives,
dans les 24 précédant et 38 (13 %) reçoivent 2 doses et les 249 autres
24heures suivant l’adminis- une dose unique (85 %).
tration.
Répondeur après une dose unique : 84 % dont 23
% arrêt du saignement et 61 % réduction du
saignement.
Type d’étude
Analyse de données extraites d’un
registre exhaustif (ANZHR =
Australian and New Zealand
Haemostasis registry) obtenu en
rétrospectif
puis
prospectif)
concernant
tous
malades
chirurgicaux traités par rFVIIa
dans 46 hôpitaux d’Australie et de
Nouvelle Zélande dont 21 centres
de chirurgie cardiaque.
L’étude
publiée
ici
reprend
uniquement les malades de
chirurgie cardiaque. La cohorte
entière est publiée ailleurs.
Schéma posologique
Durée de l’étude / période de
déroulement
Janvier 2001 – septembre 2006
pour l’inclusion.
Malades suivis 28 jours post
administration du rFVIIa.
Transfusion : diminution significative avant /
après administration de la transfusion de CGR,
PFC, plaquettes, cryoprécipité et tous PSL.
Mortalité à 28 jours : 49/293 (17 %) dont 13
dans les 24 heures et 33 entre 24 h et J28.
Analyse en fonction de la réponse au traitement :
Malades survivants à 28 jours :
97 % si le saignement était arrêté,
87 % s’il était réduit,
63 % pour les non répondeurs.
Effets secondaires :
161 effets indésirables majeurs rapportés chez
130 (44 %) malades dont 127/161 (79 %)
considérés comme improbablement liés ou non
liés au traitement et 22 (7 %) liés au traitement
dont 13 (4 %) d’accidents thromboemboliques.
Conclusion des auteurs
Traitement de sauvetage potentiel. Le taux de réponse était important et associé à une meilleure survie. Ils déplorent le
manque de groupe contrôle et de critères objectifs d’efficacité autres que cliniques ainsi que la non exhaustivité des
relevés concernant certaines données biologiques notamment tels que le pH. Ils remarquent une tendance à une
moindre réponse chez les malades en acidose.
Conclusion du CNHIM
Grande série hélas non comparative et non contrôlée. Même si elle est en partie rétrospective et sur une population
hétérogène, elle a cependant l’intérêt de montrer une expérience de l’utilisation du rFVIIa multicentrique et dans une
situation plus proche de la réalité clinique que ne le ferait un essai.
CEC : circulation extracorporelle ; CGR : concentré de globules rouges ; PFC : plasma frais congelé ; PSL : produits sanguins labiles.
-59-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 16. Etude rétrospective sur l’évaluation de l’efficacité du rFVIIa en faible dose en cas d’hémorragie réfractaire
en chirurgie cardiaque (25)
Treatment of refractory bleeding after cardiac operations with low-dose recombinant activated factor VII
(NOVOSEVEN®): a propensity score analysis. – 2008 (25)
Méthodologie
Inclusion/Evaluation
Résultats
Objectif
Evaluation
de
l’efficacité
d’une dose faible de rFVIIa
de
chez
des
malades
chirurgie cardiaque ayant
développé une hémorragie
réfractaire.
Inclusion
Durant la période d’analyse, le
centre 2398 malades ont subi une
intervention de chirurgie cardiaque
et 298/2398 ont développé une
hémorragie significative de plus de
500ml/heure durant la première
heure ou 300 ml/heure durant les
3 premières heures postopératoires sans cause chirurgicale. Les
datas ont été collectées par un
TEC en aveugle et analysés par un
chirurgien. Celui-ci a retenu 228
malades étiquetés comme ayant
une hémorragie réfractaire.
N= 40 traités et 40 témoins
Age moyen 70.1 ± 9.2 ans
Type d’étude
et
Analyse
rétrospective
comparaison à un groupe
non traité choisi par la
méthode des scores de
propensité.
Posologie : administration de 1.2 mg en bolus IV
entraînant des doses de 10,9 à 19,3 µmol/kg.
Dose médiane : 18 µg/kg (IQR : 9 -16 µg/kg).
Pertes sanguines moyennes
Avant rFVIIa : Non calculé (donnée par tranches
horaires)
Après rFVIIa : Non calculé (donnée par tranches
horaires) : p < 0,001
Pertes sanguines à 24h Médiane
Groupe traité : 1610 ml [IQR 1285-1800 ml]
Groupe contrôle : 3171 ml [IQR : 2725 – 3760
ml] ; p < 0,001
Schéma posologique
Saignement horaire
administration de 1.2 mg en Groupe traité : malades traités
Groupe traité : 51,1 ml [IQR 34,7-65,4 ml]
bolus
IV
éventuellement pour hémorragie réfractaire postGroupe contrôle : 196,2 ml [IQR : 142,1-202,9
renouvelé si le saignement chirurgie cardiaque.
ml] ; p < 0,001
se maintenait à plus de 150
CGR transfusés
contrôle :
témoins
ml/h pendant 3 heures après Groupe
Groupe traité : 6,5 U [4-8,5 U]
appariés.
le traitement.
Groupe contrôle : 17 U [12-19,5U] ; p < 0,001
Exclusion
PFC transfusés
Durée
de
l’étude
/
NA
Groupe traité : 7 U [5 – 10U]
période de déroulement
Groupe contrôle : 12 U [10-16,5 U] ; p < 0,001
Septembre 2005 – Juin 2007 Évaluation
Plaquettes transfusées
Critère principal
Groupe traité : 1 U [0-2U]
Efficacité en terme de
Groupe contrôle : 9,5 U [6-13 U] ; p < 0,001
- réduction des pertes sanguines,
- besoins transfusionnels,
à H24
- changement dans les analyses INR :
d’hémostase et
Groupe traité : 0,9 [0,2-1,4]
- devenir clinique
Groupe contrôle : 1,2 [0,6-1,5]
APTR sec
Critères secondaires
Groupe traité : 39,1 [32,2-42,6]
Effets indésirables majeurs
Groupe contrôle : 36,1 [40,2-66,5]
Screening en vue de rechercher un
Plaquettes x 103
effet indésirable majeur de nature
Groupe traité : 115 [87,5-154]
thromboembolique
(Doppler,
Groupe contrôle : 60,9 [37-92]
échocardiographie trans-oesophaTP
gienne, scanner et biologie)
Groupe traité : 131 [104-168]
Groupe contrôle : 95,5 [99-119]
Conclusion des auteurs
Fibrinogène
Groupe traité : 250 [214-328]
Les auteurs concluent à l’efficacité des faibles doses et soulignent
Groupe contrôle 203 [217-346]
les limites de leur étude : le score de propensité vise à ajuster les
données concernant les deux groupes mais il ne s’agit pas d’une Groupe contrôle : 35 malades ont eu une
étude randomisée prospective.
réexploration chirurgicale liée au saignement (et
2/35
avaient
une
cause
chirurgicale
à
l’hémorragie
Conclusion du CNHIM
Groupe traité : 3 malades ont eu une
Cette étude suggère que même les faibles doses de FVIIa
réexploration chirurgicale liée au saignement (et
peuvent permettre de lutter contre le syndrome hémorragique
3/3 avaient une cause chirurgicale à l’hémorragie
postopératoire. Elle constitue ainsi un argument fort dans la
Groupe traité : 2 AVC (avec des facteurs
réflexion de la dose optimale à choisir.
favorisants autres que le rFVIIa)
APTR : activated partial thromboplastin ratio ; AVC : accident vasculaire cérébral ; INR : international normalized ratio ; TP : taux de
prothrombine.
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
-60-
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 17. Autres études portant sur des cas rapportés et/ou des petites séries
Auteurs
N
Pathologie
Evaluation
Posologie
Réponse
Conclusions des
auteurs –
Remarques
Réduction du
saignement
permettant
d’éviter la reprise
chirurgicale.
30 µg/Kg (60
µg/Kg si
coagulopathie,
MOF préopératoire ou
situation
nécessitant un
traitement
d’urgence à T0
± 30 ou 60
µg/Kg
15 min et 2 h
après
Maximum 4
doses.
Population particulière
(hémodilution plus
prononcée chez les
jeunes enfants,
capacités de
compensation
réduites et clairance
réduite de l’héparine.
Intéressant dans
cette situation
(chirurgie
cardiaque
pédiatrique).
Efficace car aucun
malade traité
selon
« protocole » n’a
nécessité de
reprise
chirurgicale.
Nécessité d’études
contrôlées contre
placebo. Pas
d’effets
secondaires dans
cette série mais
risque
thrombotique à
prendre en
considération.
(malades)
PychnskaPokorska M et
al (58)
NN et enfants
(âgés de 5 jours à
4 ans).
Saignement
excessif après
chirurgie cardiaque
sous CEC ne
répondant pas au
traitement optimal
(transfusions des
plaquettes et PFC).
Traités entre Jan
2001 et Déc 2002.
8/8 malades ont vu
l’hémorragie diminuer
après la 1ère dose.
Volume de
saignement avant
157 ± 111 ml et après
32 ± 33 ml) chez 7/7
malades inclus dans
l’analyse statistique.
Le malade N°7 est
exclu de l’analyse
statistique car
administration rapide
(30 min après le
début de
l’hémorragie).
7 malade seulement
ont reçu le schéma
posologique prévu
dans son intégralité
(1 malade N°8 n’a
reçu qu’une dose
suite à problème de
disponibilité).
7/7 de ces malades
ont stoppé leur
hémorragie dans les 3
heures.
Verrijckt A et al
(70)
NN âgé de 3,2 kg
transposition des
grandes artères,
sous ECMO en
situation
d’hémorragie
réfractaire.
1
Tobias JD et al
(67)
NN de 4 mois et
3,7 kg, trisomique,
HTAP, chirurgie
cardiaque
réparatrice du
septum auriculaire
sous CEC.
1
Clinique
-61-
Dose unique :
30 µg/Kg.
Arrêt du saignement
mais décès au 11ème
jour postopératoire
d’insuffisance
ventriculaire.
Premier cas
pédiatrique d’un
NN sous ECMO
traité avec succès
pour hémorragie
réfractaire avec
une dose unique
de rFVIIa.
Nécessité d’études
complémentaires
pour mieux définir
le rapport
bénéfices/risques
et le rapport
coût/efficacité.
Dose unique
260 µg (soit 70
µg/kg).
Normalisation du TP
et PTT
Bien toléré et efficace.
Second cas
pédiatrique.
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 17. Autres études portant sur des cas rapportés et/ou des petites séries (suite 1)
Auteurs
N
Pathologie
Evaluation
Posologie
Réponse
(malades)
Conclusions des
auteurs –
Remarques
Velik-Salchner C
et al (69)
NN âgée de 15
jours, sous
ECMO, pour
assistance d’une
greffe pulmonaire
partiellement
occluse.
1
Clinique
Effet
indésirable
Dose unique : 90
µg/Kg
Occlusion du truncus
brachiocephalicus
Walsham J et al
(74)
Hémorragies
réfractaires post
chirurgie
cardiaque.
Parmi eux :
3 épisodes sous
assistance
ventriculaire,
5 greffes coeurpoumon.
10
(12
administrations).
Volume du
saignement.
Médiane : 85 µg/kg
Diminution du
saignement recueilli
dans le drainage de
445 ml/h à 171 ml/h
(p = 0,03) mais
- mortalité importante
lorsque le rFVIIa est
utilise après la 24ème
heure post chirurgie.
- cause chirurgicale
retrouvée chez les non
répondeurs.
Efficace à une
posologie inférieure à
celle utilisée chez les
hémophiles pour
reverser la coagulopathie. Lien entre
rFVIIa et accidents
thrombotiques
difficiles à établir dans
cette série.
Utiliser après
thérapeutique
substitutive adaptée
et après avoir éliminé
une cause
chirurgicale.
Halkos ME et al
(27)
Thérapie de
sauvetage chez
des malades une
hémorragie
réfractaire post
chirurgie
cardiaque.
2 chirurgies de
l’aorte
4 pontages (3
malades traités la
veille par 81 mg
d’aspirine, 1 par
aspirine
clopidogrel)
2 doubles valves
1 remplacement
de valve mitrale
dont 4 réopérations
(redux)
Tous ont reçu de
l’aprotinine.
9
Réduction du
drainage
thoracique.
Posologie : 68 à
120 µg/kg
En moyenne après
10,9 ± 7,2 heures
post opératoire.
Moyenne :
640 ml/h avant
< 100 ml/h dans
les 5 heures
suivant
l’administration.
Thérapie de
sauvetage semblant
efficace en cas
d’hémorragie
incoercible après
chirurgie cardiaque
pour induire
l’hémostase, prévenir
la ré-exploration et
diminuer les besoins
transfusionnels.
Malades pédiatriques (moyenne
d’âge : 32 mois)
opérés de chirurgie cardiaque dont
5 avec CEC et 1
sans CEC.
3 malades : saignement postopératoire > 10
ml/kg par heure
pendant 2 heures
1 malade : hémothorax récurrent ;
2 malades : saignement peropératoire rendant
impossible la fermeture malgré
une prise en
charge optimale.
6
Egan JR et al (19)
Etude rétrospective.
2 malades
nécessitent une
seconde dose.
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Mesure
avant/après
des pertes
dans le
drainage
thoracique
pour 5
malades (et
pour un
dans hémothorax).
180 µg/kg arrondi
à un multiple de
1,2 mg.
Renouvelé à H2
chez 5/6 malades.
-62-
Tous les malades
répondent.
Mais 2 malades
décédés : 1 MOF et 1
sepsis grave
Diminution
significative du
saignement après la
seconde dose.
Tous les malades sont
répondeurs.
Efficace et bien toléré,
mais doses élevées !
Petite étude
rétrospective
nécessitant des
études
complémentaires.
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 17. Autres études portant sur des cas rapportés et/ou des petites séries (suite 2 et fin)
Auteurs
N
Pathologie
Evaluation
Posologie
Réponse
Conclusions des
auteurs –
Remarques
30 µg/kg
Réduction du
saignement chez tous
les malades.
Efficace et bien
toléré.
(malades)
Al Douri M et al
(3)
Thérapie de
sauvetage chez
des malades (4
adultes et 1
enfant de 2,5
ans) présentant
une hémorragie
réfractaire post
chirurgie
cardiaque suite à
un replacement
valvulaire.
5
4 traités en peropératoire
1 en postopératoire.
Stratmann G et
al (66)
Hémorragie
réfractaire après
chirurgie
cardiaque redux
de l’aorte sous
CEC et
cardioplégie sous
hypothermie
profonde ayant
reçu pleine dose
d’aprotinine.
Saignement
16L/h.
1
Besoins
transfusionnels et
paramètres
sanguins
avant/après.
2 doses de 90
µg/kg à T0 et
T2 h (malgré
arrêt).
Arrêt du saignement
rapide (en 10
minutes). Extubé à J3.
Sorti à J6.
Succès : 1er cas
publié
Kogan A et al
(44)
Hémorragie
réfractaire après
greffe cardiaque
et implantation
d’un dispositif
d’assistance
ventriculaire.
Malade sous HNF.
1
Besoins
transfusionnels et
paramètres
sanguins
avant/après.
70 µg/kg x2 à 1
heure d’intervalle.
Arrêt du saignement
rapide. Extubé à J3.
Sorti de l’USI à J6.
Sorti à J19.
Succès malgré
héparine pour ACT
entre 200 et 220
secondes.
-63-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Tableau 18. Recommandations publiées dans différents pays
Indications possibles
Indications réfutées
Non spécifiques à la
chirurgie cardiovasculaire mais
incluent un
paragraphe spécifique.
Saignement post-opératoire non contrôlé en
chirurgie cardiaque.
Grade D supporté par
au moins une étude de
niveau III (c.a.d étude
non randomisée avec
témoins contemporains)
La
prophylaxie
de
chirurgie réglée n’est pas
recommandée.
Grade A. supporté par au
moins 2 études de niveau
I
(c.a.d
étude
randomisée).
Spécifiques à la
chirurgie
cardiovasculaire
Thérapie
de
sauvetage,
en deuxième intention
en cas de saignement
incoercible malgré une
prise en charge optimale
et rapidement agressive.
Faible recommandation
Grade 2C
Posologie :
35
à
70µg/kg
Une attention particulière
chez les malades à fort
risque
thromboembolique (AVC surtout).
Prophylaxie
(cas
général) = non recommandée
grade
1B
(recommandation
forte
basée sur évidence de
qualité moyenne RCTs
avec
des
limitations
importantes ou études
observationnelles
d’évidence exceptionnellement
forte)
Date de
parution
Pays
concernés
Domaine
Oct 2006
(71)
Europe
Juillet 2007
(34)
Canada
Prophylaxie (sujets à
risque ou refusant les
transfusions) à étudier
Utilisation de première
intention en alternative à
ou en parallèle avec les
traitements
standard :
transfusion, correction des
FcR reprise chirurgicale
etc… Rapport bénéfices
risque non en faveur
d’une recommandation.
Non
recommandé
Grade 2C
recommandation faible basée sur
une évidence de qualité
faible : études observationnelles ou séries de
cas.
Avril 2008
France
Chirurgie cardiaque
http://agmed.
sante.gouv.fr
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Protocole Thérapeutique
Temporaire :
Syndrome hémorragique en chirurgie cardiaque,
en
dernier
recours au bloc opératoire ou en réanimation.
-64-
Remarques
Monitorage sur
l’observation
clinique et les
besoins
transfusionnels
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
Traitement
prophylactique
Neutralisation de l’HNF
Antifibrinolytiques
Echec
Saignement
massif
- Contrôle de l’hémorragie (chirurgie /
embolisation)
- Produits sanguins
- Antagonisation des anticoagulants
Saignement massif
persistant
Saignement arrêté
Correction de :
- l’hypothermie,
- de l’acidose
- de l’hypocalcémie
- de l’hématocrite
défini comme ayant nécessité
la transfusion d’au moins 5
unités de CGR
Tenter de corriger
Hématocrite > 24%
Fibrinogène > 0,5 – 1 g/l
Plq > 50.000/mm3
pH > 7,20
Pas d’autre traitement
Administrer le rFVIIa
60 µg/kg (35 à 70)
Réévaluer après 1 h
Saignement arrêté
Saignement massif
persistant
Pas d’autre traitement
Ré-administrer le
rFVIIa
35 à 70 µg/kg
Contrôle de l’hémorragie
(chirurgie / embolisation)
Produits sanguins
Antagonisation des
anticoagulants
Tenter de corriger
Hématocrite > 24 %
Fibrinogène > 0,5 à 1 g/l
Plq > 50.000/mm3
pH > 7,20
Figure 2. Recommandations européennes pour l’utilisation du facteur VII activé recombinant comme
thérapeutique adjuvante du saignement majeur (d’après 71).
-65-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Eptacog alpha – rFVIIa – Chirurgie cardiaque
3. Conclusion
Si des progrès ont été faits dans la
prise en charge du risque hémorragique péri-opréatoire en chirurgie
cardiaque, il persiste un pourcentage
incompressible de malades présentant un syndrome susceptible de
présenter un risque hémorragique
excessif mettant en jeu le pronostic
vital.
Le risque hémorragique doit être
appréhendé par une gestion optimale
des médications préopératoires et
une thérapeutique antifibrinolytique
préventive associée à la correction de
facteurs aggravants. La stratégie
thérapeutique curative, basée sur la
transfusion de produits sanguins
labiles, est assez bien codifiée.
Malgré tout, en l’absence d’efficacité
de ces thérapeutiques, le rFVIIa peut
constituer une thérapeutique de
secours (efficacité démontrée dans
certaines situations rares) mais
extrêmement onéreux. En fonction
du risque thrombotique (notamment
les sujets sous assistance ventriculaire),
la
littérature
suggère
d’utiliser une posologie allant de 35 à
80 µg/kg pouvant être renouvelée si
besoin. Il ne peut pas être
recommandé à titre prophylactique
même chez des malades à haut
risque chez lesquels des études
complémentaires pour-raient être
utiles.
En
curatif,
il
reste
exclusivement un traitement de
deuxième intention à mettre en
œuvre après une prise en charge
optimale rapidement agressive.
En avril 2008, ce médicament a fait
l’objet d’un protocole thérapeutique
temporaire (PTT) dans le cadre des
référentiels nationaux de suivi de la
des médicaments hors GHS, dans
cette indication : « syndrome hémorragique en chirurgie cardiaque, en
dernier recours au bloc ou en
réanimation ».
Il convient d’informer le malade, et
auparavant et dans l’urgence la
famille ou un proche. A noter que le
centre de Nancy effectue un suivi
prospectif des dossiers lui étant
transmis sous l’égide de la société
française de chirurgie cardiaque et
thoracique.
Acronymes
Nous avons retenu les abréviations
les plus communément utilisées
même si elles correspondent parfois
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
à une expression anglo-saxonne, et
en donnant l’équivalent français.
ACT : Activated clotting time =
temps de coagulation active.
ARHIF : agence régionale d’hospitalisation d’Île-de-France.
ARTECC : Anesthésie Réanimation et
Techniques en Chirurgie Cardiaque.
AVK: anti-vitamine K.
BPCO : bronchopneumopathie obstructive.
CEC : circulation extracorporelle.
CGR : concentré de globules rouges
Granule alpha : corpuscule plaquettaire contenant des facteurs de
croissance (tels que insuline growth
factor, platelet derived growth factor,
TGFbeta), PF4 (ligand de l’héparine)
et protéines de la coagulation
(thrombospondine, fibronectine). Les
granules alpha expriment la PSelectine (molécule d’adhésion).
DAV : dispositif d’assistance ventriculaire.
DID : diabète insulinodépendant.
DNID :
diabète
non
insulinodépendant.
ECMO: extra corporeal membrane
oxygenation (dispositif de suppléance
cardiaque et pulmonaire).
GCO : greffe cardiaque orthotopique
Hb : hémoglobine.
HBPM : héparine de bas poids
moléculaire.
HNF : héparine non fractionnée.
Hte : hématocrite.
IDM : infarctus du myocarde.
INR : international normalized ratio.
MTEV : maladie thrombo-embolique
veineuse.
PFC : plasma frais congelé.
PSL : produits sanguins labiles.
Redux (ou plus) : malades ayant
bénéficié d’une intervention cardiaque antérieure et à distance de
l’intervention actuelle.
rFVIIa :
facteur
VII
activé
recombinant.
RVA :
remplacement
valvulaire
aortique.
TCA : temps de céphaline activé.
TIH : thrombopénie induite par
l’héparine.
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Résumés des derniers numéros
Résumés des derniers numéros parus
Dossier du CNHIM
N°1, 2008 : Immunoglobulines humaines normales sous-cutanées : traitement substitutif
Le système immunitaire est un système complexe indispensable à l’organisme
dans sa lutte contre les agents extérieurs. On distingue 2 types de déficits
immunitaires : primaires, d’origine génétique, secondaires, provoqués par un
facteur externe. Le traitement préconisé dans les déficits immunitaires humoraux
(défaut quantitatif ou qualitatif des immunoglobulines) est l’administration
d’immunoglobulines (Ig) humaines normales par voie intraveineuse ou par voie
sous-cutanée. L’avantage principal de la voie sous-cutanée est de permettre aux
malades de s’auto administrer les Ig et donc d’améliorer leur condition de vie. De
nombreux facteurs participent à la réponse immunitaire : les phagocytes, les
lymphocytes T et les lymphocytes B qui produisent des anticorps ou Ig. Les Ig
sont des protéines sériques très spécialisées et spécifiques d’un antigène
particulier. Le déficit immunitaire primaire se traduit par des infections à répétition
plus ou moins sévères. Parmi les différents traitements, il y a : l’administration
d’antibiotiques pendant une longue période ; l’administration d’Ig en cas
d’hypogammaglobulinémie ; la greffe de moelle dans les formes sévères. Il existe
une multitude de déficits immunitaires primaires. Les déficits immunitaires
secondaires sont acquis à la suite d’une pathologie qui affecte la lignée
immunitaire. C’est le cas notamment des leucémies et des myélomes mais
également du SIDA. Trois Ig humaines normales sous-cutanées ont obtenu
l’AMM en France en 2005 : SUBCUVIA®, GAMMANORM® et VIVAGLOBIN®. Ces
spécialités sont utilisées dans le cadre d’un traitement préventif visant à ramener
à une valeur normale les taux d’Ig afin d’augmenter la résistance aux infections
et de diminuer leur sévérité et leur récurrence. Les Ig sont issues de dons de
sang humain bénévoles et non rémunérés. Elles sont obtenues par différents
procédés permettant d’assurer une qualité optimale et le risque infectieux le plus
faible possible. Les Ig humaines normales par voie SC sont indiquées dans le
traitement substitutif : des déficits immunitaires primitifs ; du myélome ou de la
leucémie lymphoïde chronique avec hypogammaglobulinémie secondaire sévère
et infections récurrentes. Le traitement par Ig humaines normales diminue la
fréquence des épisodes infectieux, la consommation d’antibiotiques,
l’absentéisme scolaire et professionnel et prévient les infections chroniques
sinusiennes et bronchiques. Il doit assurer en 3 à 6 mois un taux d’Ig résiduel
d’au moins 5 g/l chez l’adulte et 8 g/l chez l’enfant. L’administration par voie sous
cutanée permet également un traitement plus aisé pour les malades en
ambulatoire. Les Ig sont indiquées dans : le traitement substitutif des déficits
immunitaires primitifs chez l’adulte et l’enfant ; le traitement de substitution du
myélome ou de la leucémie lymphoïde chronique avec hypogammaglobulinémie
secondaire sévère et infections récurrentes.
Fluoroquinolones : place de la lévofloxacine et de la moxifloxacine
La classe des fluoroquinolones comprend différentes substances actives parmi
lesquelles la norfloxacine, la péfloxacine, l’ofloxacine et la ciprofloxacine,
longtemps les plus utilisées en Europe. 2 nouvelles substances actives sont
arrivés ensuite en France, en 1998 puis 2002: la lévofloxacine, isomère de
l’ofloxacine, et la moxifloxacine, du groupe des 8-méthoxyquinolones. Les
fluoroquinolones sont des antibiotiques bactéricides. Elles inhibent la synthèse
de l’ADN bactérien en interagissant avec l’ADN gyrase et l’ADN topoisomérase
IV. L’effet bactéricide responsable de l’activité antibactérienne résulterait des
dommages irréversibles causés à l’ADN par l’interruption du fonctionnement
des ADN topoisomérases. L’adjonction d’un atome de fluor en position 6 et la
substitution du sommet 7 sur la structure des quinolones de 1ère génération a
permis une augmentation de l’activité intrinsèque des fluoroquinolones. On
peut classer les fluoroquinolones soit en fonction de critères pharmacocliniques
soit en fonction de leur structure chimique qui conditionne leur spectre
antibactérien. Les résistances acquises aux fluoroquinolones ont pour
mécanisme : des mutations chromosomiques ; une diminution d’accumulation
intra-cellulaire par défaut de pénétration passive ; une exacerbation de
l’excrétion active de l’antibiotique par une «pompe d’efflux». La lévofloxacine
comme la moxifloxacine sont essentiellement utilisées en alternative des
traitements classiques pour leur activité dans les infections respiratoires ; ce
sont des fluoroquinolones antipneumococciques. Les indications de la
lévofloxacine sont plus étendues, et elle dispose d’une forme injectable. Deux
revues d’essais cliniques randomisés résument leur efficacité dans le
traitement des infections des voies respiratoire : pneumonies aiguës
communautaires ; exacerbations aiguës de bronchite chronique ; sinusites
bactériennes aiguës. Bien que n’ayant pas d’AMM dans ces pathologies, la
moxifloxacine possède une activité intéressante sur les mycobactéries
tuberculeuses ou atypiques. Aucun essai clinique comparatif n’a permis de
montrer une supériorité de l’une sur l’autre. Ces 2 quinolones sont en général
bien tolérées avec peu d’effets indésirables. Un problème majeur posé par leur
utilisation est l’augmentation de la fréquence des résistances dans tous les
groupes bactériens y compris ceux considérés initialement comme très
sensibles. L’usage de ces 2 quinolones doit donc être réservé aux cas où elles
présentent un avantage par rapport aux traitements de référence : sujets âgés
ou présentant une comorbidité, échec du traitement de première intention,
pneumocoque multirésistant ou allergie aux bétalactamines ou aux macrolides.
En mars 2006, la conférence de consensus pour la prise en charge des
infections des voies respiratoires a commencé à définir la place en
thérapeutique des fluoroquinolones anti-pneumocciques.
N°2, 2008 : Solutions de conservation d’organes
Lors d’une transplantation, les solutions de conservation de l’organe
permettent de le refroidir avant prélèvement, de le conserver, puis de le rincer
avant la transplantation. Dans le contexte de la pénurie d’organe, ces solutions
doivent être de plus en plus performantes pour permettre une conservation de
qualité. La loi du 1er juillet 1998 a donné un statut à part entière aux produits
ayant un usage thérapeutique qui ne sont ni des médicaments ni des dispositifs
médicaux. Les solutions de conservation d’organe sont des produits
thérapeutiques annexes (PTA) définis par l’article L1261-1 du code de la santé
publique. Les PTA nécessitent une AMM, des bonnes pratiques de fabrication, une
traçabilité, une vigilance spécifique. Quatre catégories de PTA peuvent
actuellement être identifiées selon qu’ils sont en contact avec les organes (c’est le
cas des solutions de conservation), les tissus, les cellules, les gamètes et
embryons. Les transplantations d’organes sont en hausse (+ 38 % depuis 2000)
avec une augmentation de 5,1 % des prélèvements entre 2005 et 2006.
Cependant, la pénurie de greffons demeure. L’âge des malades prélevés
augmente (âge moyen de 49,7 ans en 2006). La loi de bioéthique du 6 août
2004 a défini le don d’organe comme étant basé sur le principe de consentement
présumé. En cas de mort encéphalique, le prélèvement d’organe est donc
possible si la personne n’a pas exprimé son refus. Alors interviennent le
coordinateur hospitalier des greffes et le service de régulation et d’appui (SRA)
pour organiser la logistique. L’agence de biomédecine est organisée en 7 zones
interrégionales de prélèvement et de répartition des greffons placées sous
l’autorité de 4 SRA. La transplantation d’organes comprend 4 grandes étapes :
prélèvement du greffon ; stockage et transport hypothermique de l’organe ;
réimplantation ; reperfusion. La perfusion du greffon avec une solution réfrigérée
permet de diminuer le métabolisme cellulaire et ainsi le risque de mort cellulaire.
La conservation de l’organe pendant le transport peut se faire soit avec une
machine à perfusion, soit par conservation statique dans une solution de
conservation hypothermique d’organe. Lors d’une transplantation, la réfrigération
est le principe de base de la conservation de l’organe. Le phénomène d’ischémie
– reperfusion entraîne de nombreuses lésions que la solution de conservation doit
tenter de limiter : œdème cellulaire, accumulation intracellulaire de calcium, perte
de substrats énergétiques, acidose intracellulaire, lésions oxydatives,
inflammation tissulaire. La 1ère solution de conservation d’organe, EUROCOLLINS®,
fut développée en 1969. En 1988, apparaît VIASPAN® ou solution de Belzer,
spécifique du foie et du pancréas. CUSTODIOL®, ou solution de Breitschneider, est
une solution de cardiopléglie, son utilisation s’est étendue aux organes intraabdominaux et aux greffons pulmonaires. CELSIOR®, solution de cardioplégie et de
protection myocardique, est la 1ère solution extracellulaire à faible teneur en
potassium. L’IGL-1® et la solution SCOT®, contiennent un PEG. La dernière
solution commercialisée, PERFADEX®, contient un dextran comme agent
osmotique. Les différentes solutions pour conservation d’organe présentent
chacune des avantages et des inconvénients : solutions prêtes à l’emploi ou non,
nécessité (ou non) d’un rinçage du greffon avant réimplantation en raison de la
présence de K+. L’AFSSaPS a accordé des autorisations de mise sur le marché à
certaines de ces solutions dans des utilisations bien définies par les études
cliniques. Les recommandations pour le choix de ces solutions de conservation
reposent sur leur composition et leur utilisation.
Eptacog alpha, NOVOSEVEN® : Gynéco-obstétrique
L’hémorragie du post-partum (HPP) est une complication grave de
l’accouchement définie par une perte sanguine supérieure à 500 ml dans les
24 heures qui suivent la naissance. L’HPP grave correspond à un saignement
supérieur à 1000 ml. Les HPP constituent la 1ère cause de mortalité
maternelle en France (21 % des cas). Les complications sévères de
l’hypertension artérielle constituent la 2ème cause de mortalité (12 %) et les
embolies amniotiques, la 3ème cause (7 %). Les causes les plus fréquentes
d’HPP sont l’atonie utérine, la rétention placentaire et les plaies cervicovaginales. Moins fréquemment des anomalies d’insertion placentaire
peuvent également être responsables d’HPP (placenta praevia, placenta
accreta). Les troubles de la coagulation sont rarement à l’origine des HPP,
mais peuvent venir les compliquer. Des recommandations ont été publiées
en 2004 à l’initiative du Collège National de Gynécologie Obstétrique
Français et sous l’égide de la HAS concernant la prévention et le traitement
de l’HPP en matière de : prévention clinique anténatale, prévention clinique
au moment de l’accouchement avec utilisation d’ocytocine, prise en charge
initiale et multidisciplinaire de l’HPP, administration de sulprostone en cas
d’aggravation, prise en charge par des méthodes invasives. L’HPP peut être
fatale. Les recommandations de 2004 ont mentionné l’utilisation avec succès
du rFVIIa. Une seule étude rétrospective multicentrique a été publiée. Le
rFVIIa a été utilisé dans le traitement des hémorragies très importantes
avec coagulations intravasculaires disséminées, rebelles aux autres
traitements. La question qui demeure est de faire le choix entre deux
stratégies : utiliser une faible dose avec un risque thrombotique moindre, ou
une dose plus élevée afin d’obtenir une action hémostatique efficace. A ce
probléme de la dose s’ajoute celui des intervalles entre les doses. En
pratique actuellement le FVIIa est utilisé en dernière ligne, du fait de son
insuffisance d’évaluation clinique et du fait de son coût.
-69-
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
Au sommaire
Au sommaire de Dossier du CNHIM depuis 1999
Année 1999-Tome XX
N°3
N°1
N°2
N°3
N°4-5
N°6
N°4
N°5-6
Traitement de la sclérose en plaques
Vaccin combiné contre l’hépatite A et l’hépatite B
Corticothérapie anténatale prévention de la maladie
des membranes hyalines et des complications de la
prématurité
Nutrition parentérale 2) Pancréatite aiguë
Les sartans
L’aérosolthérapie par nébulisation
Année 2005-Tome XXVI
N°1
N°2
Année 2000-Tome XXI
N°1
N°2
N°3
N°4
N°5-6
Béthanéchol
Nutrition parentérale : maladies inflammatoires
chroniques de l’intestin
Approche pharmaco-économique généralités
Cytochromes P450 et interactions médicamenteuses
Antibactériens et épisodes de neutropénie fébrile
Fomépizole
Nouveaux traitements dans l’angor instable
Les vaccins contre la rougeole, les oreillons et la
rubéole (ROR)
Traitement actuel de l’hépatite C : place de la
ribavirine
Les vaccins contre la grippe
Traitements de la douleur, 2ème édition.
N°3
N°4-5
N°4
N°5
N°6
Médicaments utilisés en cancérologie (4ème éd.)
Traitements de la bronchiolite à VRS : place du
palivizumab
Perchlorate
de
potassium
et
pathologies
thyroïdiennes
Traitement du diabète de type 2 : place des
nouveaux antidiabétiques oraux
Traitements d’éradication de Helicobacter pylori
Traitement de la maladie de Crohn
N°1
N°2
N°3
N°4
N°5-6
N°2
N°3
N°4
N°5-6
Olanzapine dans le traitement de la schizophrénie
Hémine humaine dans le traitement des crises
aiguës de porphyries hépatiques
Prévention des accidents ischémiques cérébraux par
les antiagrégants plaquettaires et les anticoagulants
Tocolytiques et menace d’accouchement prématuré
Milnacipran, venlafaxine, mirtazapine dans le
traitement des épisodes dépressifs majeurs
Principales associations d’antirétroviraux dans le
traitement des infections à VIH
N°1
N°2
N°3
N°4-5
Année 2003-Tome XXIV
N°1
N°2
N°3-4
N°5
N°6
Algasidases (alfa, bêta) dans le traitement de la
maladie de Fabry
Valganciclovir
Fludrocortisone
Coxibs : inhibiteurs sélectifs de la COX-2
Facteurs antihémophiliques : traitement substitutif
de l’hémophilie A et B
Polyarthrite rhumatoïde : stratégie thérapeutique
Escarre, ulcère, pied diabétique : pansements et
biomatériaux. Aide à la cicatrisation.
Année 2004-Tome XXV
N°1
N°2
Dossier du CNHIM, 2008, XXIX, 3
N°6
-70-
Produits de contraste pour imagerie par résonance
magnétique
Interactions :
bêtalactamines ;
aminosides ;
antituberculeux.
Maladie de Gaucher : traitements actuels
Interactions : antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine II, bêtabloquants, inhibiteurs de
l’enzyme de conversion
Mucoviscidose : place de l’antibiothérapie inhalée
Interactions :
antidépresseurs
imipraminiques,
inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ;
antifongiques azolés.
Thérapie photodynamique
Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN®, 1ère partie
Interactions :
Anticonvulsivants,
antiparkinsoniens, Anti Alzheimer
Migraine : stratégies thérapeutiques
Eptacog alpha, rFVIIa, NOVOSEVEN®, 2ème partie :
Traumatologie
Année 2008-Tome XXVIII
N°1
N°2
Prévention du rejet aigu de greffes rénales place des
anticorps monoclonaux
Ostéoporose : place des bisphosphonates et du
SERM
Trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité :
prise en charge thérapeutique
Syndrome de lyse tumorale : prise en charge
Mucopolysaccharidose de type I : traitement actuel
Interactions : anticoagulants oraux ; antalgiques
morphiniques
Insulines : utilisation pratique
Interactions : macrolides sauf spiramycine
Cystinose et cystéamine
Interactions :
apparentés
macrolides
et
spiramycine ; antirétroviraux ; immunosuppresseurs
Maladie
thromboembolique :
stratégies
thérapeutiques préventives et curatives
Interactions :
anticancéreux ;
hypolipémiants ;
cyclines ;
fluoroquinolones ;
sulfamides
antibactériens
Année 2007-Tome XXVIII
Année 2002-Tome XXIII
N°1
Statines et prévention des risques cardiovasculaires
Hypertension artérielle pulmonaire : stratégies de
prise en charge
Ibuprofène injectable dans le traitement de la
persistance du canal artériel
Maladie d’Alzheimer : traitements médicamenteux
Médicaments radiopharmaceutiques : évaluation
pratique – 2ème édition
Année 2006-Tome XXVII
Année 2001-Tome XXII
N°1-2
N°3
Sepsis sévère et choc septique : données actuelles Place de la protéine C
Anticancéreux : utilisation pratique (5ème éd.)
Candidoses et aspergilloses invasives : stratégie
thérapeutique
Immunoglobulines humaines normales souscutanées : traitement substitutif
Fluoroquinolones : place de la lévofloxacine et
de la moxifloxacine
Interactions : Antisécrétoires antihistaminiques
H2 et inhibiteurs de la pompe à protons
Solutions de conservation d’organes
Eptacog alpha, NOVOSEVEN®, 3ème partie : Gynécoobstétrique
Je suis :  Pharmacien  Médecin  Autre :___________________________
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Tél. : +33 (0)1 46 58 07 16 - Fax : +33 (0)1 46 72 94 56 - Courriel : [email protected]
N° SIRET 318 762 051 00023 – APE 913 E – C.C. BANQUE POPULAIRE DU NORD 00-47302-190-4
COUV_210X297:Couv
6/06/08
11:18
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