ED 04 - Suivi thérapeutique Pharmaceutique

ED Suivi Thérapeutique
Pharmacologique et
Adaptation posologique
Dr Karine TITIER
Laboratoire de Pharmacologie
CHU BORDEAUX
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Question 1
Définir le terme
« suivi thérapeutique pharmacologique» (STP)
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Définition STP
STP = suivi thérapeutique pharmacologique
= TDM = therapeutic drug monitoring
Mesure de la concentration plasmatique d’un
médicament pour adapter individuellement la
posologie :
 Etablissement de la posologie optimale
 Etre efficace et non toxique
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Buts du STP
Les 2 buts principaux sont :
• Diminuer le taux d’échecs thérapeutiques,
– liés à une mauvaise observance
– ou à une dose insuffisante
• Réduire la fréquence des effets indésirables
et/ou toxiques des médicaments
– liés à une dose excessive
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Question 2
Quels facteurs sont susceptibles de faire varier la
réponse aux médicaments?
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Relation concentration-effet
dose
concentration
Sang
site
d’action
pharmacocinétique
effets
pharmacodynamie
•
Même dose ne produit pas les mêmes effets d’un individu à l’autre
•
Variabilité réponse au médicament conséquence de 2 variabilités
associées ou non : pharmacocinétique et pharmacodynamique
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Facteurs de variation
- Pharmacocinétiques :
- État physiologique (race, sexe, taille,
polymorphisme génétique…)
- Etat pathologique (IR, IH, IC, Iresp…)
- Traitements associés (interactions,
Pharmacodynamiques :
- Sensibilité des récepteurs
- Polymorphisme génétique
- interactions médicamenteuses
induction, inhibition…)
- Facteurs environnementaux,
alimentation (fumeur…)
Dosage plasmatique
Pour maîtriser les variations de réponse au traitement dues
aux variations pharmacocinétiques d’un individu à l’autre
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Question 3
Parmi ces médicaments, lesquels peuvent faire l’objet
d’un STP?
a- digoxine (digitalique)
b- acenocoumarol (AVK)
c- ciclosporine (immunosuppresseur)
d- lexomil (benzodiazépine)
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Question 4
Quelles sont les indications du STP ?
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Indications du STP
• Traitement prophylaxique: réponse pharmacologique
difficilement accessible par une mesure de l’effet
• Evaluation du traitement : l’objectif a t-il été atteint?
– médicaments avec mauvaise relation dose - concentration et bonne relation
concentration-effet
• Modification du traitement : dose, associations, voie
d’administration
• Echec thérapeutique : origine de l’échec
– traitement inefficace, sous-dosage ou non observance ?
• Suspicion de toxicité
• Observance
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Question 5
Quels sont les pré-requis pour qu’un médicament puisse
faire l’objet d’un STP?
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Justifications STP et pré-requis
Le STP d’un médicament est justifié si :
• Relation concentration - effet meilleur que la relation
dose-effet
• Relation dose-concentration présente une grande
variabilité inter-individuelle
• Zone thérapeutique étroite
• Réponse pharmacologique difficilement accessible par
une mesure de l’effet
• Interactions médicamenteuses avec médicament
susceptibles de modifier la PK
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Quels médicaments ?
- Antiépileptiques (carbamazepine, clonazepam…)
- Immunosupresseurs (ciclosporine, tacrolimus…)
- Antirétroviraux (antiproteases)
- Antibiotiques (aminosides, glycopeptides)
- Antiarythmiques (lidocaine, quinidine)
-Cardiotoniques (digoxine, digitoxine)
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Quels patients ?
• Paramètres PK sont particuliers ou non prévisibles
– IR, IH…
• Indication spécifique dans laquelle le médicament peut
présenter une zone thérapeutique étroite
– MTX faible dose/PAR : pas de STP
– MTX forte dose/chimiothérapie : STP
• Association de médicaments « à risque »
– Interactions PK (inducteur, inhibiteurs enzymatiques…)
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Cas clinique 1
• Un de vos patient traité par imatinib (glivec) ne répond pas au
traitement. L’imatinib est un nouvel antileucemique administré
en 1 prise par jour à la dose de 400 mg en général. Son seuil
d’efficacité in vitro est de 500 ng/ml.
Pour explorer les causes de cet échec, vous faite réaliser un
dosage plasmatique d’imatinib avant la prochaine prise du
médicament ?
A- Le dosage réalisé au laboratoire rapporte une concentration
< 10 ng/ml. Qu’en déduisez-vous ?
B- Le dosage réalisé au laboratoire rapporte une concentration
= 1120 ng/ml. Qu’en déduisez-vous ?
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Cas clinique 2
Mme S., âgée de 62 ans vient vous consulter suite à l’apparition
de nausées, vomissements, et d’une anorexie. Cette patiente
est traitée par de la digoxine pour une insuffisance cardiaque
depuis 15 jours. Ce médicament est éliminé principalement par
voie urinaire et a une demi-vie de 2 jours. Dans son dossier,
vous constatez que la posologie initiale de 0,375 mg/j a été
augmentée à 0,5 mg/j suite à résultat de dosage plasmatique
effectué 4 jours après le début du traitement inférieur à la zone
thérapeutique.
Sachant que la fonction rénale de cette patiente est normale,
quelle peut être l’explication de ce tableau clinique ?
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- Intoxication digoxine :IR ou dosage trop tôt
Pas IR
- Dosage 4j au lieu de (4 1/2 vie = au min 8 j) : taux
plasmatique pas à l’équilibre donc inférieurs : il ne
fallait pas augmenter la posologie.
- Dosage pour confirmer le surdosage
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Quand prélever ?
Rappel :Administration discontinue
5 x T1/2
Concentration mg/l
Cmax Seuil toxique
Zone thérapeutique
Cmoy
Cmin
Seuil efficace
X
τ = intervalle entre deux injections
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
Heures
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Cas clinique 3 : perfusion continue
Vous devez administrer de la vancomycine (antibiotique
glycopeptide) à un patient en perfusion continue, à la seringue
électrique.Les caractéristiques pharmacocinétiques de ce
produit sont les suivantes : 1/2 vie 6 heures et clairance
plasmatique totale 62 ml/min. La zone thérapeutique de ce
produit est de 10 µg/ml à 35 µg/ml.
1- définir la notion de zone thérapeutique
2- Proposez un schéma thérapeutique : dose de charge, vitesse de
perfusion
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Notion de zone thérapeutique
• Notion statistique
– La plupart des patients répondent et ne présentent pas
d’effet toxique pour ces concentrations
– Mais
Nb Sujets
correctement traités
• certains patients pouvant répondre pour des concentrations plus faibles
• Certains patients peuvent faire des effets indésirables pour des concentrations dans la zone
thérapeutique
Fourchette thérapeutique
Concentration
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• Varie selon la pathologie …
– Seuil d’efficacité différents selon la pathologie
• ex. psychiatrie : antidépresseurs, neuroleptiques
• Ex: immunosuppresseurs(IS) : selon type de greffe, temps après la greffe,
IS associés
– diminution des concentrations cibles avec le temps
– Rein :concentrations plus faibles que pour coeur car nephrotoxique (ex. ciclo)
– Si plusieurs IS: conc cible de chacun plus faible (permet de diminuer la toxicité
de ces molécules)que si utilisé en monothérapie
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Quantité dans le sang
Perfusion continue
Ve = Vp
Css
5 x T1/2
temps
Le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfusion
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Le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfusion
V
Css = p
Cl
• Vitesse de perfusion (Vp) pour Css de 25
µg/ml
62 x 25 = 1550 µg/min
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Quantité dans le sang
Perfusion continue et modification de la vitesse
Vp
5 x T1/2
Vp/2
5 x T1/2
temps
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Dose de charge
Perfusion continue
+
Quantité dans le sang
D =Vd.Css
Extravasculaire
Sang
Css
Perfusion
temps
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• Clairance Cl : Cl= KeVd
Ke= ln2/T1/2 = 0,116 h-1
Cl=3,720 l/h
Vd= 32 l
Dose charge = Vd x Css = 32 000x 25 µg/ml
= 800 mg
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Cas clinique 4 : relai IV Per OS
Un antibiotique a une demi-vie d’élimination de 8 heures et
sa biodisponibilité par voie orale est de 40 %. Ses
métabolites sont inactifs. Vous avez prescrit un traitement
par voie IV à raison de 100 mg toutes les 8 h. Au bout de 3
jours le traitement étant efficace, vous décidez de passer
par voie orale; pour cela vous disposez de comprimés
dosés à 250 mg.
Proposez un schéma posologique (dose, rythme
d’administration) pour obtenir un traitement équivalent.
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F= 40 %
Par voie orale, après administration de 100 mg
seulement 40 mg se retrouvent dans la circulation
générale.
Pour avoir 100 mg il faut administrer 250 mg
Par voie orale, la demi-vie n’est pas modifiée
250 mg toutes les 8h
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Cas clinique 5 : immunosuppresseur
Mme C. , 41 ans vient vous voir pour une visite de contrôle.
Suite à une greffe de rein il y a un mois , elle prend un
traitement immunosuppresseur avec de la ciclosporine.
Après un mois de traitement vous notez une augmentation de
la créatininémie de 150 µM/l à 250 µM/l.
1- Quelles peuvent en être les raisons. Comment le prouver ?
2- Comment procédez-vous
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- IR, ou surdosage
-Dosage de la ciclosporine
30
Ex. STP ciclosporine
•
Immunosuppresseur
•
Premières études montraient une relation C min - efficacité
– STP par C0
• Ciclo adm. en 2 prise/j
• Prélèvement 12 heures après la dernière prise (avant la prise du matin)
– Zone thérapeutique, selon
• type greffe et le temps après la greffe
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• Variabilité inter-individuelle
de l’absorption de la
ciclosporine mieux objectivée
par la Cmax que la Cmin
Pic T+2h +/-15 min
Cmin T+12h
•
Nouvelles études montrent C max mieux corrélé à l’efficacité
– STP par C 2
– Prélèvement 2 h +/- 15 min
• Attention à être précis dans l’heure de prélèvement
• Grandes variations des concentrations vers le Tmax : erreurs
d’interprétations des résultats
– Zone thérapeutique selon
• Type de greffe et temps après la greffe
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Modalités pratique du STP
Index d’exposition le plus pertinent
• AUC : aire sous la courbe
– exposition totale au médicament
– Impossible à réaliser en pratique : trop de
prélèvements
• Cmin
• Cmax
• AUC estimée
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Cas général
A l’équilibre,
Selon index d’exposition du médicament
Selon l’indication, l’information recherchée :
•
Efficacité
–
–
–
–
•
Med relation effet - Cmin démontrée
Vérification objectif atteint
Recherche cause d’un échec de traitement
Med asso : interaction…
observance
C min = vallée
(= résiduelle)
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• Toxicité
•
Efficacité
–
–
Med relation effet - Cmax démontrée
Ex. Aminosides
• Pb absorption :
C max = pic
C min et C max
– Med avec mauvaise
biodisponibilité
– Ex . itraconazole
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Comment ?
• Type d’échantillon
– Sérum, plasma (tube rouge sec voire hépariné)
– Sang total (tube EDTA, violet) :
• médicament fortement fixés sur GR (ciclosporine,
tacrolimus)
• Attention : administration IV ou perfusion
– Prélever côté opposé à l’administration
– Sinon conc. >>>> aux normes !!
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Informations devant accompagner le
prélèvement
Attention au prélèvement :
Erreurs fréquentes
•
•
•
•
•
•
Avant l’état d’équilibre
Cmax prélevée trop tard
Fausse Cmin
Prélèvement côté perfusion
Mauvais échantillon (sang total)
AUC (erreurs dans les temps de prélèvements
: trop tard ou trop tôt)
Erreurs interprétation
des résultats :
- Augmentation
posologie non
nécessaire : risque de
surdosage
- Diminution de
posologie non
nécessaire : risque
d’inefficacité
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Informations nécessaires à l’interprétation correcte
des résultats : permet de vérifier que le prélèvement a été
réalisé correctement (pic, état d’équilibre, interactions …)
patient
Médicament(atte
ntion à forme : LP,
gastroR…),
posologie, date
de début de
traitement,
traitements
associés,
pathologies
prescripteur
Date et heure
de prélèvement
exacts
Date et heure
de prise exacts
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Ex. STP mycophénolate
• C min (Co : avant la prise)
• Réalisé en pratique MAIS
• peut d’intérêt pas de véritable corrélation avec l’efficacité selon les
études
• Cible : 1-3,5 µg/ml
• AUC estimée:
– Corrélation avec diminution du rejet de greffe bien démontré
– Différents modèles (Régression linéaire, Méthode
bayésienne)
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• Modalités prélèvement pour AUC:
– 3 prélèvements, temps selon la méthode d’estimation
• Régression linéaire : T0, 30, 120 (attention à prélever exactement à T30 et
T120)
• Méthode bayésienne : T 20, T 60, T 180 (attention à noter les horaires exacts
de prélèvement)
– AUC cible : 45 mg/lxh (30 à 60 mg/lxh )
– Modèle validé que pour le MPA sous forme mycophénolate mofetil
CELLCEPT et non mycophénolate sodique MYFORTIC :
• MYFORTIC : cp gasrtorésistant, PK différente
• importance de bien spécifier le nom de spécialité ou dci
– AUC réalisées en général à J7, J15 et M2 (à l’arrêt des corticoides :
augmentation de l’AUC du MPA)
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– Co = 1,6 µg/ml
– C30 = 2,6 µg/ml
– C120 = 1,9 µg/ml
Dans la fourchette
• AUC =
– 11,34+3,1xC0+1,02xC30+1,909xC2 = 25,21 µg/ml.h
– AUC cible = 30 -60 h.mg/l
< à la fourchette
• Posologie estimée pour une AUC de 50 h.mg/l :
– 2 g/j
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Cas clinique 6 : aminosides
Julien M., 55 ans, 80 kg, souffre d’une endocardite. Vous
décidez de le traiter par amikacine Amiklin® 400 mg toutes
les 8 heures soit une posologie de 15mg/kg/j par voie IV.
Dans le Vidal vous apprenez que ce médicament est un aminoside
qui a une toxicité temps-dépendante et une activité concentrationdépendante. L’amikacine a une demi-vie de 8h.
1- La clairance de la créatinine de votre patient est diminuée. Quels seront les
conséquences sur les concentrations plasmatiques à l’équilibre et sur le temps
d’obtention de l’équilibre plasmatique?
2- Pour adapter la posologie à votre patient vous décidez de réaliser des dosages
plasmatiques ? Comment procédez-vous ?
3- La demi-vie chez votre patient est de 12h. Quel schéma posologique proposezvous ?
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Concentrations plasmatiques
Influence de la demi vie
T1/2=17h
T1/2= 8h
J1
J2
J3
J4
J5
J6
Jours
Le délai pour atteindre le plateau et le niveau du plateau augmente avec la demi-vie
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STP aminosides (cas particulier)
•
Généralités
– Ex. amikacine
– toxicité temps dépendante (néphrotoxicté)
– efficacité concentration dépendante
•
Index d’exposition :
– C min < seuil de toxicité
– Cmax > seuil d’efficacité
•
Prélèvement :
– Avant atteinte de l’équilibre pour prévenir tout risque de toxicité
– C min : avant l’administration suivante
– C max : 30 min après la fin de l’injection IV (modèle à 2 compartiments,
attendre la phase de distribution)
– administration en une prise par jour et non fractionnée
– STP moins d’intérêt
– D’autant que durées de ttt : 3-5 j maxi
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Influence de la dose
Concentration mg/l
D= 2mg
D=1 mg
D
D
D
D
D
D
D
D
D
D
Heures
La diminution de la dose diminue : la concentration moyenne,
l’amplitude de variation des concentrations
mais pas le temps pour atteindre le plateau
Concentrations plasmatiques
Influence du rythme d’administration
3 mg une fois/jour
1 mg matin midi soir
T1/2=17h
Jours
J1
J2
J3
J4
J5
J6
La diminution de fréquence augmente Cmax et diminue Cmin, ne modifie pas Cmoy
Attention si marge thérapeutique étroite
3- 400 mg toutes les 12 h
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Cas clinique 7 : administration discontinue
Un patient est soumis à un traitement chronique par
administrations intraveineuses réitérées d’un médicament.
La demi-vie de ce médicament est de 6 h et son volume de
distribution est de 55 l.
1- Déterminer le schéma posologique (dose d’entretien et rythme
d’administration) permettant d’obtenir une concentration plasmatique
à l’équilibre de 20 mg/l, correspondant à la concentration efficace.
2_ Au bout de combien de temps les concentrations efficaces seront
atteintes ?
3- Calculer la dose de charge nécessaire pour obtenir d’emblée la
concentration d’équilibre recherchée
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A l’équilibre : entrées=sorties
FxD/ T = Cl x Css
IV: F= 1
1/2 vie = 6h : T (intervalle prise) = 6 h
Cl = Ke x Vd
Ke = Ln2/t1/2 = 0,11 h-1
Cl = 55 x 0,11 = 6,05 l/h
D = T x Cl x Css = 6 x 6,05 x 20 = 726 mg
700 mg toutes les 6 heures
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- Réponse 2 : 5 1/2 vie = 30 h
- Réponse 3 :
D = Vx Css / F
IV : F = 1
D = 55 x 20 = 1, 1 g
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