Prise en charge de la malaria chez des patients tuberculeux sous un

INT J TUBERC LUNG DIS 16(2):144–149
© 2012 The Union
REVUE GÉNÉRALE
Prise en charge de la malaria chez des patients tuberculeux
sous un régime contenant la fluoroquinolone : évaluation
du risque de prolongation de l’intervalle QT
M. E. Murphy,* K. P. Singh,* M. Laurenzi,† M. Brown,‡ S. H. Gillepsie*§
* University College, London, UK ; † Global Alliance for TB Drug Development, New York, USA ; ‡ London School of
Hygiene & Tropical Medicine, London, § School of Medicine, University of St Andrews, St Andrews, Scotland, UK
RÉSUMÉ
Le rôle attribuable aux fluoroquinolones (FQ) dans la prise en charge de la tuberculose (TB) à germes sensibles ou résistants aux médicaments fait actuellement l’objet d’investigations. Ces produits sont utilisés hors licence pour traiter
des patients TB chez qui une hépatotoxicité apparaît au cours d’un traitement standard ainsi que chez les patients atteints d’une maladie à germes résistants aux médicaments.
La prolongation de la repolarisation ventriculaire signalée sous forme d’un allongement de l’intervalle QT de
l’électrocardiogramme est un effet indésirable connu des FQ. Une prolongation significative de l’intervalle QT peut
entraîner des torsades de pointe, un type de tachyarythmie potentiellement létal. Les FQ actuellement sous licence
sont considérées comme sûres, et il existe peu de rapports sur les arythmies qui y sont associées, mais la plupart des
notices contrindiquent l’administration concomitante d’autres agents susceptibles de prolonger l’intervalle QT.
La malaria elle aussi est endémique dans beaucoup de pays où le fardeau de TB est élevé. Beaucoup de médicaments antimalariques, et peut-être même l’infection paludique elle-même, peuvent prolonger l’intervalle QT ; selon les
autorisations actuelles, la co-administration de FQ avec ces agents antimalariques est contrindiquée en raison de
risques potentiels d’une prolongation supplémentaire du QT. Ceci représente un défi significatif pour la planification
d’une politique ultérieure concernant l’utilisation des FQ comme traitement de première ligne de la TB ; la durée du
traitement TB rend inévitable un traitement concomitant de la malaria, et les options sans les contra-indications des
FQ sont limitées. De plus, le diagnostic de la malaria est fréquemment médiocre et l’accessibilité de son traitement
non contrôlée, puisque de nombreux patients recourent à l’achat sans prescription et aux remèdes traditionnels, ce
qui rend probable leur utilisation concomitante non contrôlée avec le traitement antituberculeux.
Des études d’interactions médicamenteuses s’imposent d’urgence pour évaluer la sécurité de la prise en charge des
patients atteints de TB et de malaria dans des contextes endémiques et à faibles ressources, où une prise en charge et
un suivi au coût minimal au sein du programme sont essentiels pour la mise en œuvre efficiente des stratégies de santé
publique.
M O T S - C L É S : tuberculose ; fluoroquinolones ; malaria ; antimalariques ; prolongation du QT
SI L’ON VEUT que les efforts mondiaux de réduction
du fardeau de la tuberculose (TB) soient couronnés
de succès, il est nécessaire de disposer d’urgence de
nouveaux régimes de médicaments et de vaccins pour
la TB. On pense qu’on pourrait réduire l’incidence de
la TB active jusqu’à 27% par des thérapies médicamenteuses raccourcissant la durée du traitement de la
TB et actifs dans les TB résistantes aux médicaments.1
Les fluoroquinolones (FQ) font partie des médicaments les plus prometteurs susceptibles de raccourcir
la durée du traitement antituberculeux. La moxifloxacine (MFX) et la gatifloxacine (GFX) sont actuellement évaluées dans des essais cliniques de Phase
III pour déterminer leur rôle potentiel dans les traite-
ments de première ligne ; ces FQ et d’autres sont déjà
utilisées chez les patients ne tolérant pas les régimes
standard ainsi que dans le traitement de deuxième
ligne tant pour les TB sensibles que résistantes aux
médicaments. Les régimes de traitement TB contenant les FQ peuvent s’avérer non inférieurs au traitement standard actuel en termes d’efficacité mais il est
également important que tous les nouveaux régimes
soient inoffensifs.
Un des effets indésirables connus pour les FQ est la
prolongation de la repolarisation ventriculaire qui se
traduit par un allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (ECG). De nombreux médicaments
antimalariques notamment la quinine, la chloroquine
Auteur pour correspondance : Michael E Murphy, Department of Infection, Centre for Clinical Microbiology, University
College London, UCL Medical School Royal Free Campus, Rowland Hill Street, London NW3 2PF, UK. Tel : (+44) 207
794 0500 ; ext. 33546. Fax : (+44) 207 794 0433. e-mail : [email protected]
[Traduction de l’article : « Managing malaria in tuberculosis patients on fluoroquinolone-containing regimens: assessing the
risk of QT prolongation » Int J Tuberc Lung Dis 2012; 16(2): 144–149. http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.11.0074]
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et l’amodiaquine et peut-être même l’infection malarique elle-même peuvent également prolonger l’intervalle QT. Selon les autorisations actuelles, la coadministration de FQ avec beaucoup de médicaments
antimalariques est contre-indiquée en raison du risque
potentiel d’une prolongation supplémentaire de l’intervalle QT.2 Une telle prolongation de l’intervalle QT
pourrait risquer de précipiter des torsades de pointe
tachyarythmiques potentiellement fatales et constituent dès lors un souci clinique appréciable. De plus,
étant donné les variabilités interethniques potentielles
en matière de pharmacocinétique et de pharmacodynamie, les données de sécurité provenant d’essais
de nouveaux médicaments et de nouveaux régimes
menés dans les contextes à faibles ressources qui supportent le fardeau le plus élevé de TB et de malaria
seront nécessaires pour garantir la sécurité des nouveaux régimes dans le contexte dans lesquels ils seront les plus avantageux.
Cet article envisage les preuves de prolongation
de l’intervalle QT en cas d’emploi des médicaments
antimalariques recommandés. Les bases de données
PubMed et Embase ont fait l’objet de recherche avec
comme termes de recherche QT, TB, malaria, prolongation de QT, FQ et médicaments antimalariques (à
la fois en groupes et comme médicaments individuels).
Nous avons également eu accès à la brochure des chercheurs pour MFX et au sommaire des caractéristiques
de GFX, de la lévofloxacine (LVX) et de l’ofloxacine
(OFX). Après revue des preuves, nous proposons des
solutions pour la prise en charge de la TB par les programmes au moyen de régimes contenant la FQ et
celle de la malaria dans les zones endémiques.
signalé d’effet quelconque sur la durée du QT pour
aucun des médicaments standard actuels contre la
TB ; toutefois, on sait qu’une prolongation de la repolarisation ventriculaire est un effet connu de la
classe des FQ.8
Le mécanisme de la prolongation de l’intervalle QT
suggéré par les études in vitro et chez l’animal consiste
à bloquer les canaux potassiques du voltage cardiaque
et en particulier la composante rapide (lKr) du ralentissement du courant potassique rectificateur encodé
par le gène humain lié à ether-a-go-go (hERG).9,10
L’inhibition des délais IKr retarde la repolarisation en
bloquant le flux des ions potassiques vers l’extérieur
à partir du myocyte, ce qui se traduit par une prolongation de l’intervalle QT sur l’ECG de surface et sous
forme d’une prolongation de la phase de repolarisation du potentiel d’action ventriculaire (Figure).
On considère que toutes les FQ inhibent lKr, mais
l’importance de la prolongation consécutive de l’intervalle QT varie et aux doses thérapeutiques, certaines peuvent ne pas avoir un effet cardiotoxique
cliniquement significatif sous forme d’événements indésirables identifiables comme la dysrythmie, des états
ischémiques ou la mort subite.12 Une étude récente
du système de déclaration des effets indésirables de la
Food and Drug Administration américaine identifie
toutefois de manière disproportionnée des torsades
de pointe chez les patients sous FQ en même temps
que d’autres médicaments antimicrobiens couramment utilisés et recommandent donc des investigations
complémentaires.13 Dans les contextes à ressources
limitées, les effets indésirables potentiellement significatifs peuvent être insuffisamment déclarés et des
PROLONGATION DU QT
Un des défis majeurs du développement de médicaments en clinique constitue l’effet du médicament sur
la repolarisation ventriculaire qui se traduit par l’intervalle QT à l’ECG. La prolongation du QT est une
des raisons les plus courantes du délai ou de l’échec
d’une approbation réglementaire ou même du retrait
du marché.3,4 Les directives ont été élaborées par la
Conférence Internationale sur l’Harmonisation des
Exigences Techniques pour l’Enregistrement des Médicaments à Usage Humain (ICH) sur la manière de
mener une évaluation préclinique5 et clinique6 du QT
pour tous les nouveaux médicaments.
En physiologie normale, la durée nécessaire à la
repolarisation ventriculaire est inversement proportionnelle au rythme cardiaque. Si l’on veut envisager
n’importe quel effet pharmacologique, il est donc nécessaire de corriger le QT mesuré en fonction des variations du rythme cardiaque ; l’abréviation QTc est
utilisée pour l’intervalle QT corrigé. Il existe toute
une variété de méthodes pour la correction du QT,
mais les données connues actuellement sont en faveur
de l’utilisation de la formule Fredericia.7 On n’a pas
Figure A. ECG de surface : comparaison de la prolongation
de la repolarisation ventriculaire/QTc prolongé (en noir) comparée à la normale (en gris). B. Potentiel d’action ventriculaire et C) tracé du rythme sur un ECG démontrant la prolongation du QTc et l’apparition de torsades de pointe (Adapté
de Crawford et coll.11 QTc = intervalle QT corrigé ; ECG =
électrocardiogramme.
Fluoroquinolones, TB et antimalariques
mesures de surveillance active peuvent être inadéquates pour quantifier ce problème potentiel ou pour
détecter un signal.
Dans beaucoup de pays, la sparfloxacine et la grépafloxacine ont été retirées du marché, en partie en
raison de leur prolongation inacceptable de l’intervalle QT. D’autre part, on a montré que MFX a un
effet sans signification clinique sur la prolongation du
QT. Dans une étude d’environ 800 patients, la prolongation moyenne de QTc chez les patients traités
par MFX a été de 6 ± 26 ms à des concentrations
stables (jour 3 du traitement) par comparaison à 2 ±
23 ms dans un groupe comparatif provenant d’une
analyse regroupant de multiples études ; les groupes
comparatifs ont comporté la clarithromycine et les
bétalactamases. Il faut noter que la prolongation du
QT dans le bras MFX n’est associée avec aucune
arythmie ventriculaire liée à la prolongation du QT.
Ceci reste même vrai dans les populations plus âgées
d’autres essais cliniques.14 Sur 117 millions de patients traités au niveau mondial par MFX,15 on n’a signalé que cinq cas de prolongation du QT et/ou de
torsades de pointe, dont deux chez des patients où la
présence d’autres facteurs de risque de prolongation
du QT avait été reconnue.16–20 Actuellement, on inclut fréquemment MFX comme témoin positif dans
les études approfondies du QT, puisque la prolongation prédite est d’environ 6 ms et est sans association avec une dysrythmie. Une publication récente
plaide aussi en faveur de l’utilisation de LVX comme
agent comparateur, citant une prolongation maximale
du QTc de 7,44 ms (5,47–9,42) avec un dosage de
1.500 mg.21 La surveillance après mise sur le marché
estime que le nombre de cas de torsades de pointe
survenant au cours de l’utilisation de LVX est de 5,4–
16 pour 10 millions de prescriptions.12 Pour GFX,
les taux estimés sont de 27 pour 10 millions de prescriptions ; toutefois, comme pour MFX, la majorité
des rapports concernent des patients ayant des facteurs de risque concomitants de prolongation du QT.22
Dans la littérature, les informations sur les prolongations du QT associées à OFX sont limitées, mais des
études in vitro suggèrent que des doses environ dix
fois plus élevées que pour MFX et GFX sont nécessaires pour inhiber les canaux potassiques cardiaques
et elles estiment que le taux de torsades de pointe est
similaire à celui de la ciprofloxacine, c’est-à-dire de
0,3 pour 10 millions de prescriptions.12
Il est contrindiqué de prescrire des médicaments
prolongeant le QT concomitamment avec des agents
ayant des effets similaires, puisque l’on suppose que
la prise multiple de médicaments prolongeant le QT
pourrait comporter un risque additionnel ;23 la majorité des notices de produit pour les FQ comporte cet
avertissement. L’introduction des FQ dans le traitement de la TB comporte des problèmes potentiels
lorsque l’administration concomitante d’un autre médicament susceptible de prolonger le QT est indiquée
3
sur la plan clinique, en particulier dans des situations
sérieuses et/ou menaçant la vie.
Dans beaucoup de pays à fardeau élevé de TB, la
malaria est elle aussi endémique. Beaucoup d’antimalariques prolongent l’intervalle QT et il est possible que l’infection malarique elle-même le fasse.24
Vu la durée du traitement antituberculeux, si l’on devait autoriser les FQ pour la prise en charge de la TB,
un traitement concomitant de la malaria pourrait
constituer un phénomène relativement courant et si
plusieurs médicaments antimalariques sont contrindiqués, ceci pourrait s’avérer un défi clinique. Comme
il n’est habituellement pas possible de retarder le
traitement de la malaria en raison des risques de progression rapide de la maladie, ceci pourrait constituer
le plus grand défit dans des contextes où la prise en
charge par le programme est un élément central dans
la prise en charge de la TB et de la malaria dans le domaine de la santé publique.
LA MALARIA ET LE CŒUR
On sait que les parasites de la malaria sont séquestrés
dans la microvascularisation cardiaque ; toutefois, les
maladies cardiaques extravasculaires attribuables à la
malaria sont peu communes et on sait que les arythmies ne sont que rarement associées à l’infection malarique.25 Toutefois, la malaria clinique est associée
à diverses caractéristiques cliniquement décelables,
notamment une accélération du rythme cardiaque,
l’hypotension et l’agitation. Alors que l’on connait
bien la relation inverse entre le rythme cardiaque et
l’intervalle QT, certains ont suggéré que les caractéristiques propres de la malaria clinique pourraient
avoir des effets sur l’intervalle QT indépendamment
du rythme cardiaque ;26,27 ceci s’appuie sur des études
à la fois chez l’homme et chez l’animal.28,29
On a avancé l’hypothèse que ces caractéristiques
propres de la malaria peuvent entrainer un intervalle
QT relativement raccourci chez les patients au moment où ils consultent, mais que ce raccourcissement
diminue après traitement jusqu’à un retour de l’intervalle QT à la normale. Cet effet peut être interprété
comme une prolongation du QT par rapport au début et être considéré erronément comme un effet du
médicament. Une petite étude récente en Thaïlande,
évaluant l’effet de l’artésunate et de la méfloquine sur
le QT a noté que les augmentations observées des intervalles QT pouvaient être expliquées au mieux par
le ralentissement du rythme cardiaque lié à la guérison de la malaria.29
Peu d’études ont évalué l’interaction entre les médicaments antimalariques et le paludisme en ce qui
concerne la prolongation du QT et il n’y a qu’un petit nombre d’études parallèles pharmacocinétiques et
pharmacodynamiques visant à confirmer tout effet
lié à l’exposition aux médicaments. Pour cette raison,
les effets des médicaments sur le QT dans la malaria
4
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
peuvent être soit sous-estimés soit surestimés. De plus,
en l’absence d’études sur les interactions des médicaments et les interactions avec les états aigus et convalescents de la maladie soignée, il nous est impossible
d’identifier de manière fiable les combinaisons de médicaments pour la malaria et la co-infection tuberculeuse qui pourraient avoir des effets prolongateurs
additifs sur le QT.
Tableau 1 Médicaments antimalariques d’utilisation
courante, leur potentiel de prolongation de l’intervalle
QT obtenu à partir des caractéristiques du produit
et de leur demi-vie d’élimination
Classe de médicaments
antimalariques
Aryl amino alcools
TRAITEMENT ANTIMALARIQUE
Les directives internationales du traitement de la malaria conseillent un traitement combiné pour la malaria qui inclut au moins deux médicaments ayant des
mécanismes d’activité antimalarique indépendants afin
d’améliorer les résultats et de prévenir le développement de la résistance.30–32 Le choix de la combinaison
de médicaments est fortement dicté par les types de
résistance. Les directives de traitement de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS),32 de la British
Infection Association (BIA)30 et des US Centers for
Disease Control and Prevention (CDC)/Infectious
Diseases Society of America (IDSA)31 conseillent un
traitement de la malaria clinique administré dans les
24 h ; toutefois, le traitement antimalarique devrait
être largement réservé aux cas dont le diagnostic parasitologique est positif, lorsque ceci est possible. Le
patient typique vivant dans une zone holendémique
pour la malaria reçoit souvent, trois fois par an ou
davantage, des médicaments antimalariques sans prescription ou sans diagnostic parasitologique pour une
fièvre non typique. Une étude de patients soumis à un
traitement antimalarique n’a identifié le parasite de la
malaria que dans moins de la moitié des cas.33 La surestimation du diagnostic de malaria chez des patients
fébriles a été démontrée en pratique dans d’autres
études,34–36 et peut accroître le risque de mortalité
par suite d’un diagnostic insuffisant d’infections bactériennes et/ou d’infections par le virus de l’immunodéficience humaine, qui peuvent être ignorées au profit de diagnostics non confirmés de malaria.34
MÉDICAMENTS ANTIMALARIQUES
ET LEUR EFFET SUR LE QT
Les médicaments antimalariques habituellement prescrits et leurs effets potentiels sur le QT tels que décrits dans le résumé des caractéristiques du produit
ainsi que leur demi-vie d’élimination apparaissent au
Tableau 1.
L’aryl-amino alcool quinine est un alcaloïde végétal
extrait de l’écorce de l’arbre cinchona en Amérique
du Sud qui a été inclus dans les traitements les plus
largement utilisés pour la malaria depuis plus de
350 ans. La quinine reste le traitement de première
ligne pour la malaria non compliquée et grave dans
beaucoup de contextes de soins de santé, y compris le
Royaume Uni. On sait que la quinine prolonge le QT,
Peroxydes-artémésinines
4-aminoquinolines
8-aminoquinolines
Naphtoquinones
Inhibiteurs de la synthèse
des folates
Antibiotiques
Médicaments
de la classe en
pratique
clinique
Effets
sur
QTc
Demi-vie
Quinine
Quinidine
Méfloquine
Halofantrine
Luméfantrine
Arteméther
Artésunate
Chloroquine
Amodiaquine
Pipéraquine
Primaquine
Atovaquone
+
+
0
+++
0
0
0
+/−
+/−
+/−
0
+/−
12–18 h
6–8 h
10–40 jours
6–10 jours
3–6 jours
2–5 h
40 min–2 h
3–5 jours
5h
31,5 jours
3,7–9,6 h
2–3 jours
Sulfadioxine
Proguanil
Pyriméthamine
Doxycycline
Clindamycine
Tétracycline
0
0
0
0
0
0
9–12 h
12–21 h
80–95 h
14–24 h
1,5–5,0 h
57–108 h
QTc = QT corrigé.
bien que la prolongation cliniquement significative du
QT soit rare aux doses recommandées. La résistance
à la chloroquine est actuellement si commune qu’on
ne la recommande plus pour le traitement non sélectif de la malaria due à Plasmodium falciparum.37
Dans les pays en développement, la quinine a été largement remplacée par la sulfadoxine-pyriméthamine
pour le traitement des maladies non compliquées, en
raison de sa facilité d’administration et de ses effets
indésirables limités ; la résistance a réduit l’utilité de
ce produit dans la plupart des contextes. Alors que
l’atovaquone-proguanil (AP) reste efficace, son utilisation est fréquemment limitée par son coût dans les
contextes à ressources médiocres.
La plupart des preuves soutiennent actuellement
l’utilisation des thérapies basées sur l’artémésinine
lorsqu’une fourniture fiable et une fabrication conforme aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) sont
disponibles.38–40 Ces médicaments ont été élaborés à
partir d’un produit chinois, le qinghaosu, extrait des
feuilles d’Artemesia annua, qui a été utilisé depuis
des siècles en Chine comme médicament végétal. La
demi-vie courte (2 heures) des artémésinines rend la
résistance moins probable. Les artémésinines sont
utiles pour le traitement de tous les types de malaria
et sont actives contre les gamétocytes, ce qui réduit
la contagiosité. Elles sont recommandées pour une
utilisation combinée avec d’autres produits antimalariques (traitement combiné à l’artémésinine, ACT) afin
de prévenir le développement d’une résistance. Des
comprimés combinés à dose fixe d’artémésinine sont
disponibles (Tableau 2), ce qui améliore l’adhésion
Fluoroquinolones, TB et antimalariques
Tableau 2 Combinaisons disponibles des artémésinines
Artémésinines
Médicament en combinaison
Arteméther
Artésunate
Dihydroartmésinine
Artésunate
Artésunate
Luméfantrine
Méfloquin
Pipéraquine
Amodiaquine
Sulfadoxine-pyriméthamine*
* Comprimé à dose fixe non disponible actuellement.
thérapeutique du patient et réduit davantage l’émergence de la résistance.
Initialement, quelques craintes sont apparues concernant la prolongation du QT due aux artémésinines après la découverte de la prolongation du QT
qu’elles provoquaient chez les chiens, mais ceci n’a
pas été observé chez l’homme. Des études de fortes
doses intraveineuses d’artésunate n’ont démontré
aucune augmentation significative du QTc et toute
modification du QTc est sans corrélation avec les
niveaux plasmatiques d’artésunate ou de son ingrédient actif la dihydroartémésinine.41 Aucune preuve
de prolongation du QT n’a été démontrée pour sa
combinaison orale avec l’AP.42 Des préoccupations
étaient apparues antérieurement au sujet de l’utilisation de la combinaison artméther-luméfantrine en
raison des similitudes structurelles de la luméfantrine
et de l’halofantrine dont on avait démontré après son
autorisation qu’elle provoquait à la fois une prolongation du QT et des arythmies cardiaques.38,39 Sur la
base d’une quantité considérable de données disponibles, toutefois, il n’y a pas de preuves qui puissent
soutenir ces craintes que ce soit sur la prolongation
du QT ou la cardiotoxicité ;40,43–48 c’est la raison
pour laquelle cette combinaison est recommandée
par l’OMS, l’IDSA et la BIA.30–32
On trouve dans l’appendice un résumé des effets
cliniquement significatifs sur la repolarisation ventriculaire des antimalariques recommandés sur le
plan international.* Pour des détails supplémentaires
sur les mécanismes des classes principales de médicaments antimalariques et leur cardiotoxicité potentielle, les lecteurs sont orientés vers la revue de
White et coll. sur la cardiotoxicité des médicaments antimalariques.49
DISCUSSION
Les preuves de prolongation du QT par les antimalariques actuellement recommandés n’existent que pour
la quinine, la chloroquine et l’amodiaquine qui restent
des traitements de première ligne dans beaucoup de
programmes de traitement de la malaria. Toutefois,
ces produits ainsi que d’autres antimalariques sont
contrindiqués lors d’une administration concomitante
de fluoroquinolones en raison de leur potentiel supposé de prolongation du QT.
Vu l’utilisation croissante des FQ pour le traite-
5
ment des infections supposées bactériennes, beaucoup
de patients atteints d’une fièvre indéterminée recevront de façon concomitante des FQ et des antimalariques. Bien que la prolongation du QT et les arythmies n’aient pas été signalées de manière claire
jusqu’ici, vu l’absence de procédure d’enregistrement
officielles dans les contextes à ressources limitées et
vu le grand nombre d’autres agents antimicrobiens
disponibles, le ratio risque-avantage est en faveur de
prescriptions évitant la prolongation du QT et les
effets indésirables cardiotoxiques potentiels.
Si un régime contenant des FQ devait être introduit dans les programmes TB sur le plan international, cela poserait un défi plus grand encore ; il n’est
pas à conseiller cliniquement de modifier les régimes
TB et dans les pays qui reposent sur une pratique de
santé publique standardisée, la modification des directives de programme comporterait un coût et des
barrières d’infrastructure significatives. La durée du
traitement antituberculeux est longue et dans ces
conditions, un traitement concomitant de la malaria
est susceptible d’être habituel dans les zones où l’endémie de la TB et de la malaria est élevée et où le
traitement de la malaria doit être administré sans délai. Lorsque ceci comporte une administration concomitante de FQ et d’antimalariques qui sont susceptibles de prolonger le QT, les autorisations actuelles
suggèrent que ceci pourrait exposer le patient à un
risque potentiel de toxicité, mais ce risque n’a pas été
quantifié.
Les directives internationales sur la malaria plaident
en faveur de l’utilisation des ACT et, alors que l’artésunate est considéré comme sûr, des préoccupations
ont été soulevées au sujet de la prolongation potentielle du QT par la plupart des médicaments auxquels
l’artésunate est combiné. La luméfantrine est citée
comme ayant des effets sur la repolarisation ventriculaire, principalement en raison de sa similitude structurelle avec l’halofantrine ; toutefois, dans la littérature publiée, il n’existe aucune preuve convaincante
de cet effet. Néanmoins, elle est contrindiquée en cas
d’administration concomitante de médicaments prolongeant le QT, y compris les FQ. Entretemps, l’utilisation de beaucoup d’antimalariques et de médications
concomitantes, notamment les FQ, souvent en l’absence d’un diagnostic parasitologique, continuent de
manière non réglementée dans beaucoup de contextes
endémiques.
A ce jour, un grand nombre d’études évaluant la
prolongation du QT ont été menées dans des sites
individuels et pour cette raison, n’évaluent pas les variations interethniques potentielles dans la pharmacocinétique des antimalariques ; les évidences provenant d’Asie de l’Est peuvent ne pas s’appliquer à des
populations africaines. Les défis que comportent les
études d’interaction des médicaments et les études
pharmacocinétiques dans les contextes à ressources
médiocres devraient être résolus afin de mener des
6
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
études qui fournissent des preuves définitives. Il y
aurait également lieu de mettre en place des procédures de pharmacovigilance des médicaments afin
d’identifier et de mettre en évidence des interactions
potentielles entre médicaments qui peuvent déjà se
produire dans la pratique clinique de routine. Ceci
deviendra de plus en plus important dans un avenir
très proche ; à côté des FQ, de nouveaux médicaments contre la TB entrent actuellement pour la première fois en 40 ans dans les essais cliniques,11,50 y
compris différentes nouvelles classes de médicaments
avec des cibles originales ; ceux-ci exigeront des investigations similaires.
Les preuves actuelles ne sont pas en faveur d’une
prolongation du QT par tous les antimalariques pour
lesquels cet effet est cité comme raison pour contrindiquer d’autres médicaments ayant la potentialité de
prolonger la repolarisation ventriculaire. Les contrindications concernant le QT pour les FQ rendent peu
vraisemblable l’inclusion de patients malariques dans
les essais évaluant les FQ en tuberculose ; pour cette
raison, les interactions médicamenteuses ne sont pas
évaluées. Etant donné que la découverte des risques
associés aux modifications électrocardiographiques
causées par l’halofantrine n’est survenue qu’à la suite
de leur mise sur le marché, des études prospectives
sont nécessaires. MFX se situe actuellement dans des
essais cliniques TB de Phase III avancée et s’est avérée sure en dépit d’un petit effet prédictible sur la
repolarisation ventriculaire ; la possibilité d’études
contrôlées d’une interaction médicamenteuse devrait
être explorée.
Recommandations
Vu les demi-vies des différents antimalariques, il n’est
pas toujours possible de suspendre temporairement le
traitement antituberculeux du patient traité pour malaria. Le traitement combiné Atovaquone/proguanil
par voie orale ou, en cas de malaria grave, l’artésunate intraveineux accompagné par une cure orale
de doxycycline/clindamycine, pourraient constituer de
bons choix pour réduire le risque de prolongation
du QT lorsque l’on prend en charge la malaria chez
des patients dont le régime antituberculeux comporte
les FQ.
CONCLUSION
La malaria et la TB sont endémiques simultanément
dans beaucoup de zones et un traitement concomitant des deux affections est inévitable, particulièrement
en raison de la durée actuelle du traitement antituberculeux. Les nouveaux traitements antituberculeux
contenant les fluoroquinolones sont actuellement les
plus prometteurs et devraient être compatibles avec
les antimalariques disponibles en particulier en ce
qui concerne leur effet combiné sur la prolongation
du QT, mais il existe actuellement peu de preuves
sur lesquelles on puisse prendre une décision à cet
égard. Les erreurs de diagnostic de malaria sont
courantes dans les pays en développement et peuvent
entrainer un échec d’identification d’autres causes
de maladie fébrile ; un diagnostic solide de la malaria
devrait être garanti afin d’éviter d’exposer les patients TB sans nécessité aux risques potentiels des
médications concomitantes et d’éviter les erreurs de
diagnostic. Des études d’interaction sont nécessaires
d’urgence afin d’investiguer de manière prospective
l’administration concomitante de médicaments antimalariques (en particulier des ACT) et celle des FQ,
afin d’éviter que des patients atteints de malaria ne
soient pas désavantagés lorsque de nouveaux traitements antituberculeux seront disponibles.
Remerciements
Les auteurs remercient C Moehring pour le dessin graphique de
la Figure 1. Ils remercient également S Choudhri (Bayer AG) pour
ses avis d’expert sur les études concernant la repolarisation
ventriculaire.
Divulgation : Tous les auteurs sont directement employés ou bénéficient d’un fond de recherche en rapport ave l’étude REMoxTB
soutenue par des bourses de recherche en provenance de la Global
Alliance for TB Drug Development, de l’European and Developing
Countries Clinicat Trials Partnership et du Medical Research
Council UK. Bayer AG, la compagnie pharmaceutique, a fourni le
médicament fluoroquinolone MEX, gratuitement pour utilisation
dans l’étude. SHG a agi comme consultant pour Bayer Schering
Pharma, une subdivision de Bayer AG. Bayer AG n’a pas été impliqué dans la proposition de cette revue, ni dans la revue de la littérature, ni dans la rédaction du manuscrit, ni dans la décision de
la publication. Ils ont révisé et commenté une version tardive du
manuscrit et leurs commentaires et avis ont été pris en compte
lorsque c’était approprié avant de finaliser cet article. L’article final
représente exclusivement le vue des auteurs.
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8
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
APPENDICE
Antimalariques actuellement recommandés
et leurs effets sur le QT
Les directives internationales et nationales pour la
prise en charge de la malaria due à falciparum et
non-falciparum (Tableau)1–3 sont utilisées dans la
plupart des systèmes de santé publique pour standardiser la prise en charge, bien qu’une utilisation irrégulière d’antimalariques sans prescription et de remèdes végétaux traditionnels puisse se produire de
manière courante dans certains contextes. La prolongation du QT en association avec les médicaments
antimalariques mentionnés dans ces directives apparait ci-dessous.
Quinine et quinidine
Outre l’hypotension, l’hypoglycémie et l’hypokaliémie,
la quinine ainsi que son stéréo-isomère la quinidine,
peuvent prolonger l’intervalle QT et augmenter le
risque de torsades de pointe.4,5 Aux doses actuellement recommandées, toutefois, une prolongation cliniquement significative du QT est rarement provoquée par la quinine, des prolongations > 25% n’étant
présentes que chez 10% seulement des patients. Le
risque est le plus élevé pour la quinidine où la prolongation est d’environ quatre fois supérieure à celle de
la quinine par suite d’une inhibition significative du
canal potassique à des concentrations plasmatiques
dix fois inférieures.6–8
Tant la quinine que la quinidine sont des antiarythmiques de classe I à côté de leurs effets potentiellement pro-arythmogènes de classe III sur le flux
de potassium ; ceci peut expliquer le nombre relativeTableau
ment faible de patients signalant des effets cardiaques
indésirables ou chez qui le diagnostic d’arythmie cardiaque détectable est porté après la prise de quinine.
Chloroquine
Le rôle de la chloroquine dans le traitement de la
malaria due à falciparum est fortement limité par la
résistance sauf dans un petit nombre de zones d’Amérique Centrale et du Moyen Orient. Elle reste le traitement de choix pour Plasmodium vivax, qui est la cause
la plus courante de malaria en Inde et dans d’autres
pays d’Asie où la TB est courante.
Une étude publiée en 2007 investiguant un nouvel antimalarique a démontré une prolongation corrigée du QT (QTc) de 16 ms (intervalle de confiance
[IC] 9–23) et de 28 ms (IC95% 18–38) chez des
volontaires sains recevant respectivement 600 mg et
1.500 mg de chloroquine, ce qui confirme ses effets
sur la repolarisation ventriculaire.9 L’étude a également
confirmé une prolongation significativement accrue
chez les femmes par rapport aux hommes (22 ms vs.
7 ms). Cet effet s’est traduit également lors de l’expérimentation du médicament, ce qui reflète le fait que
les femmes sont généralement plus sensibles à la prolongation du QT induite par les médicaments.
Amodiaquine
L’amodiaquine est utilisée en Afrique comme traitement antimalarique de première ligne dans les zones de
résistance à la chloroquine et comme élément d’une
combinaison contenant artéméther ou sulfadoxinepyriméthamine. Les données sont médiocres sur
la sécurité cardiaque de l’amodiaquine, mais une
étude chez des adultes africains atteints d’une malaria
Directives internationales du traitement de la malaria
British Infection Society1
Malaria falciparum
non-compliquée
Malaria falciparum
sévère
Malaria
non-falciparum
CDC/IDSA2
Quinine + doxycline/
clindamycine
Atovaquone-proguanil
Atovaquone-proguanil
Coartem (artémether-luméfantrine)
Coartem (artémétherluméfantrine
Quinine + doxycline/clindamycine/
tétracycline
Méfloquine
Quinine IV suivie par quinine PO et
doxycycline/tétracycline/
clindamycine
Quinine IV suivie par
quinine PO et
doxycycline PO/
clindamycine
Artésunate IV suivie par
doxycycline PO
Chloroquine + primaquine
Quinine + primaquine
Coartem (arthéméther/
luméfantrine) +
primaquine
Atovaquone-proguanil +
primaquine
Artésunate IV suivie par
atovaquone PO-proguanil
doxycycline/méfloquine
Chloroquine + primaquine
Quinine + doxycline/clindamycine/
tétracycline + primaquine
Atovaquone-proguanil +
primaquine
OMS3
ACTs : artémether + lumefantrine OR
artésunate + amodiaquine/l
méfloquine/sulfadoxine-pyraméthamine
Artésunate + tétracycline/doxycline/
clindamycine
Quinine + tétracycline/doxycline/
clindamycine
Artésunate IV/IM suivie par ACT PO/
artésunate + clindamycine/doxycycline/
quinine + clindamycine
Quinine IV/IM suivie par ACT PO/
artésinate + clindamycine/doxycycline/
quinine + clindamycine/doxycycline
Chloroquine + primaquine
ACT où il est adopté en pratique de
routine (à l’exception de artésunate +
sulfadoxine-pyriméthamine)
Méfloquine + primaquine
CDC = Centers for Disease Control and Prevention ; IDSA = Infectious Diseases Society of America ; OMS = Organisation Mondiale de la Santé ; ACT = traitements combinés à base d’artémisines ; IV = par voie intraveineuse ; PO = par voie orale ; IM = intramusculaire.
Fluoroquinolones, TB et antimalariques
9
Atovaquone-proguanil
L’atovaquone, en combinaison avec le proguanil, est
très fréquemment utilisé pour le traitement et la prophylaxie de la malaria. Le coût de cette combinaison médicamenteuse peut limiter son utilisation dans
les programmes des pays en développement. Aucune
donnée de cardiotoxicité n’a été publiée sauf une
étude de 42 patients menée au sein d’un essai plus
large dans lequel les patients étaient randomisés soit
vers l’atovaquone-proguanil seul (AP) soit vers cet AP
associé à l’artésunate.12 Il n’y a pas eu de différence
dans la moyenne ± déviation standard des intervalles
QTc entre les deux groupes de traitement, que ce soit
au début (419 ± 22,0 et 412 ± 22,0 ms, respectivement ; P = 0,75) ou après 3 jours de traitement
(413 ± 24,0 et 423 ± 23,7 ms, respectivement ; P =
0,60). On n’a trouvé aucune prolongation de l’intervalle QTc après utilisation de l’AP seul ou combiné
à l’artésunate, et on n’a pas noté de différence de
l’intervalle QTc entre les deux groupes de traitement.
l’halofantrine, on s’intéresse considérablement au potentiel de prolongation du QT par l’halofantrine.
Une évaluation intégrée de sécurité publiée en 2000
sur 15 essais randomisés ou ouverts évaluant la combinaison artéméther-luméfantrine signale que la fréquence de la prolongation du QT est similaire ou plus
faible que celle signalée après l’utilisation de la chloroquine, de la méfloquine ou de l’artésunate associée à
la méfloquine et notamment plus basse qu’avec la quinine ou l’halofantrine.14 Une étude ouverte de 310 enfants africains traités par l’artémether-luméfantrine
(AL) a conclu qu’il n’y avait pas de preuve de toxicité
puisque les prolongations du QTc > 60 ms ne survenaient que chez <4% des enfants et qu’aucune ne dépassait 500 ms.15 De la même manière un essai nigérian de AL qui avait recruté 103 enfants a observé chez
6 patients une prolongation du QTc > 60 ms en D3
par rapport à l’enregistrement D0 et chez aucun patient
une augmentation de l’intervalle QTc > 500 ms.16
Le traitement séquentiel par AL à la suite d’une
prophylaxie ou d’un échec de la méfloquine n’est pas
associé à une prolongation significative du QT,16 ce
qui contraste à nouveau avec l’halofantrine dont les
prolongations du QT augmentent après méfloquine.17
Il semblerait donc que le risque inhérent de prolongation du QT de la quinine intraveineuse ait été renforcé par l’administration préalable de AL. Toutefois,
ces prolongations occasionnelles du QT qui étaient
d’une importance limitée et sans relation avec la concentration plasmatique des constituants, n’ont pas été
considérées comme ayant une importance clinique.18
Une étude formelle d’interactions n’a pas montré de
preuves de la nécessité de réduction de la dose d’AL
lorsqu’elle est administrée avec le kétoconazole, un
inhibiteur puissant de CYP3A4.19
La combinaison de l’artéméther et de la luméfantrine est recommandée par la British Infection Society/
Infectious Diseases Society of America et par l’OMS
pour le traitement de la malaria due à falciparum.
Luméfantrine
Une année après l’autorisation accordée par la Food
and Drug Administration, une étude de la méfloquine
et de l’halofantrine chez des patients atteints de malaria falciparum aigue non compliquée à la frontière de
la Thaïlande et de la Birmanie a révélé une prolongation significative du QT non signalée antérieurement.11
La prolongation était plus importante chez les patients
traités récemment par la méfloquine et où l’halofantrine avait été utilisée comme médicament de deuxième ligne. Des rapports ultérieurs confirment une
prolongation significative du QT aux doses thérapeutiques d’halofantrine et comportent des décès attribuables à des tachyarythmies ventriculaires.13
L’halofantrine ne devrait pas être utilisée comme
antimalarique lorsque des médicaments plus efficaces
et comportant moins d’effets collatéraux sont disponibles. Vu les similitudes entre la luméfantrine et
Pipéraquine
Une combinaison à dose fixe de dihydroartémésinine
et de pipéraquine est recommandée par l’OMS. Dans
une étude de 56 patients en Thaïlande, la modification moyenne de QTc a été de 2 ms (−6 à 9ms) 4 h
après la première dose et de 14ms (7 à 21 ms) après
la dernière dose.20 Les auteurs ont considéré que ceci
était en rapport avec les caractéristiques propres de la
malaria clinique lors de la poursuite du traitement.
Une étude de 30 adultes et de 32 enfants atteints de
malaria au Cambodge a signalé une prolongation significative du QTc de 11 ms, 24 h après la dose (intervalle de confiance 4–18 ms), le seuil de 60 ms de
prolongation admis pour les arythmies induites par
les médicaments n’étant atteint par aucun des patients. La prolongation a été similaire à d’autres
études de traitements combinés avec l’artémésinine
en Afrique et en Asie et de fait, une étude chez 139
non compliquée a démontré une augmentation dosedépendante de l’intervalle QT par comparaison avec
la sulfadoxine-pyriméthamine.10 Des investigations
complémentaires se justifient vu la similitude de
l’amodiaquine avec le médicament proche qu’est la
chloroquine.
Méfloquine
Il existe peu de preuves convaincantes en faveur d’un
effet cardiotoxique de la méfloquine bien que l’on ait
observé une prolongation dangereuse du QT chez les
patients recevant l’halofantrine après prophylaxie au
moyen, ou échec de la méfloquine comme traitement
de première ligne ;11 il s’agit d’un inhibiteur faible des
canaux potassiques encodé par les gènes hERG que
l’on croit contribuer à la prolongation du QT et elle
est plus efficace dans l’antagonisme du canal potassique à rectification retardée.
10
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
enfants de Gambie a conclu que la prolongation du
QT était indépendante du type de médicament antimalarique prescrit.21
Primaquine
La primaquine est le seul médicament efficient pour
éradiquer les hypnozoïtes malariques associés avec
l’infection par Plasmodium vivax et Plasmodium
ovale. La primaquine s’est avérée prolonger le QT en
surdosage mais n’est pas considérée comme ayant
une cardiotoxicité cliniquement significative.4 Une
recherche récente in vitro a signalé que la concentration inhibitrice semi-maximale de la primaquine sur
le canal hERG responsable de la prolongation du QT
était 96 fois plus élevée que la concentration maximale de primaquine lorsqu’on l’utilisait à des doses
thérapeutiques.22
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