E. PUJADE-LAURAINE - L`immunothérapie dans le

L’immunologie
fait peur
La Famille Lymphocyte
King Thymus VIII
Princess Thymus IV
CD 8
CD 4
Baby B
La reconnaissance de l’antigène par le
macrophage ou la cellule dendritique
Oups! Qu’est-ce
que c’est que ça?
Antigene
Cellule
dendritique
macrophage
Je sais! C’est
du non-moi!
Et alors!
Je l’apporte à
la famille T
La présentation de l’antigène
Récepteur
cellule T
King Thymus VIII
Antigène
Cellule
dendritique
CD 8
CD28
B27
King Thymus VIII
Récepteur
cellule T
CD 8
CD 8
CD 8
La réaction
immune
Le cancer est lié à des mutations de
gènes et ces mutations sont
responsable de neo-antigènes
La réponse immune anti-tumorale
L’immunosuppression: CTLA4
Antigène
King Thymus VIII
Récepteur
cellule T
CD 8
CTLA4
B27
Cellule
dendritique
CTLA-4
Checkpoint Blockade
Place of antiCTLA4
Binding of the B7 costimulatory molecules to CTLA-4 blocks immunologic signal n°2
(stimulation of CD28 by the B7 costimulatory molecule),
L’immunosuppression: PD1/PDL-1
Récepteur
cellule T
King Thymus VIII
CD 8
CD 8
PD1
PDL-1
CD 8
PD-1/L1
Checkpoint Blockade
Place of antiPD1/PDL-1
During long-term antigen exposure, such as occurs in the tumor milieu, the
programmed death 1 (PD-1) inhibitor receptor is expressed by T cells
L’armée
suppressive PDL-1
Macrophage
M2
Cellule dendritique
immature
PDL-1
PDL-1
PDL-1
King Thymus VIII
Hé!Hé! Essaie
de m’avoir!
PD1
PDL-1
Cellule T régulatrice
Potentiel de l’immunothérapie
• Mécanisme différent de la chimiothérapie:
peut être efficace en cas de chimiorésistance
• Surtout l’efficacité de l’immunothérapie peut
être durable en raison de la mémoire
immunologique
Après que pendant des dizaines d’années nous
avions tenté de stimuler le système immunitaire
en vain ,
JP Allison a fait l’hypothèse que lever
l’immunosuppression en levant les facteurs
bloquants les cellules T permettrait de combattre
le cancer
Pour attaquer, il faut
enlever le pied du frein!!!!
Checkpoint inhibitors
Anti-CTLA-4 (ipilimumab) dans le mélanome
Anti-PD-1 (nivolumab) dans le mélanome
Anti-PD-1 (pembrolizumab) dans le mélanome
Anti-PD-1 (nivolumab) dans le cancer
du poumon métastatique
Le cancer de l’ovaire est
immunogénique
PFS
OS
Zhang et al. NEJM 2003
La présence de cellules T dans la tumeur
définit 2 types de cancer de l’ovaire
TIL
Tumor Infiltrative
Lymphocyte
TIL-rich
55%
T-lymphocytes sont
présents , mais ne
marche pas
TIL-poor
45%
T-lymphocyte sont
absents!
Others Immune factors
correlated with bad
prognosis
Treg score
Curiel, Nat Med (2004) 10: 942
 Presence of Treg in the tumor
• Curiel, Nat Med (2004) 10: 942; Wolf, Clin Cancer Res (2005) 11:8326;
Redjimi, Cancer Res. (2012) 72:4351; Govindaraj, Clin Immunol. (2013) 149:97
 Accumulation of plasmacytoid dendritic cells (pDC)
• Zou, Nat Med (2001) 7: 133; Wei Cancer Res. (2005) 65: 5020; Labidi-Galy
Cancer Res. (2011)
 Presence of immunosuppressive macrophages expressing B7-H4
• Kryczek, Cancer Res. (2007) 67: 8900, Zhang QW, PlosOne (2012)
PD-L1 expression in Ovarian Cancer
PNAS USA, 2007
correlation inverse
entre l’expression de
PD-L1 et de TIL
Overview of several anti-PDL1/PD1
therapies currently in development
Therapeutic
Lead company
Antibody type
Affinity/K2*
Reference
Atezolizumab
Roche
Engineered IgG1
(no ADCC)
0.4nM
Herbst, et al.
ASCO 2013
Durvalumab
AstraZeneca
Modified IgG1
(no ADCC)
Not available
Stewart, et al. Cancer
Res 2011
Pfizer
IgG1
Not available
Lachman, et al. Nat
Immuno 2001
Bristol-Myers Squibb
IgG4
2.6nM
Brahmer, et al.
J Clin Oncol 2010
Merck & Co
IgG4 (humanised)
29pM
Patnaik, et al.
J Clin Oncol 2012
GlaxoSmithKline
PD-L2 IgG1
Fc fusion
Not available
Smothers, et al.
Ann Oncol 2013
Anti-PDL1
Avelumab
Anti-PD1
Nivolumab
Pembrolizumab
AMP-224
*Affinity/K2 describes the strength of binding of an antibody to PD-L1 or PD-1; the lower the value, the higher the affinity
Phase Ib trial of avelumab (anti-PD-L1) in
resistant or relapsing OC
Variation of the sum of the longest
diameter (%)
120
100
80
60
40
RP (RECIST)
RP (irRC)
Clear cell
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
• A tumor size decrease ≥ 30 % has been observed in 11/75 patients (14,7 %)
– 8 patients with RP according to RECIST, 1 not confirmed
– 2 additional RP according to irRC (Immune-related Response Criteria)
Disis ML. et al., ASCO 2015 abstr. 5509
KEYNOTE-028 : multicohort phase Ib trial of
pembrolizumab (anti-PD-1)
Results in advanced ovarian cancer cohort
Antitumoral activity
Patients
(n = 26)
Best response
n
%
IC95
Response rate
3
11,5
2,4-30,2
RC
1
3,8
0,1-19,6
RP
2
7,7
0,9-25,1
Stable disease
6
23,1
9,0-43,6
Disease Progression
17
65,4
44,3-82,8
Disease control rate
9
34,6
17,2-55,7
Varga A et al., ASCO 2015 abstr. 5510,
Nivolumab
(anti-PD1)
in OC
Nivolumab
dose
Number of
OC patients
Response
1mg/kg
10
1 PR (10%)
3mg/kg
10
2 CR (20%)
2 cases with a Complete response
Hamanashi J. J Clin Oncol 2015 Dec 1;33(34):4015-22
Follow-up Study (on going)
200
Change in target lesions
from baseline (%)
150
Nivolumab q2wks div.
One Year-Treatment
100
No
Treatment
50
0
-50
CR
-100
0
100
200
300
400
500 (days)
(Hamanishi et al. ASCO. 2015)
Durable response without treatment
Getting durable responses and improving survival
with check-point inhibitors
Anti-PD1 & anti-PDL-1:
Les 4 points
1. Ils ont des toxicités uniques: maladie autoimmunes: colites, pneumonies, hépatites,
thyroidites, etc
Anti-PD1 & anti-PDL-1:
Les 4 points
1. Ils ont des toxicités uniques: maladie autoimmune: colites, pneumonies, hépatites,
thyroidite etc
2. L’évaluation de la progression de la maladie
n’est pas la même qu’avec la
chimiothérapie: critère IrRECIST
A unique kinetics of response
Before treatment
Screening
Week 12: Swelling and
3 months
Progression
18 months: Complete
Remission
Images courtesy of Jedd D. Wolchok, MD.
9 months
Week 12: Improved
2 years: Complete
Remission
Immune –related RECIST criteria
Tumor
Immunotherapy
Response by WHO
or RECIST
Progression
Cancer Cell
Lymphocyte
Macrophage
WHO = World Health Organization.
Wolchok et al, 2009;
irRC?
Anti-PD1 & anti-PDL-1:
Les 4 points
3. On ne connait pas bien comment
sélectionner les patientes
- Expression de PDL-1 ?
PDL-1
- Expression des lymphocytes T?
- Expression des traitres (macrophage
M2, cellules dendritiques
immatures, cellules T régulatrices)?
TIL
Anti-PD1 & anti-PDL-1:
Les 4 points
3. On ne connait pas bien comment
sélectionner les patientes
Où est
l’ennemi?
- Plus il y a d’antigènes, plus la cellule T
a de chances de la reconnaître
Le déficit en réparation de l’ADN est corrélé
avec le taux de mutation
et l’activité des anti-PD1
Objective response rates to anti-PD1
MSI positif = 60%
MSI negatif = 0%
Kyle Strickland et al. ASCO 2015
Anti-PD1 & anti-PDL-1:
Les 4 points
3. On ne connait pas bien comment
sélectionner les patientes
4. Le profil immunologique de la tumeur
change avec le temps
et les chimiothérapies reçues
Améliorer les résultats de
l’immunothérapie avec les combinaisons
La chimiothérapie libère de grandes
quantité d’antigènes
Phase III study: JAVELIN 200
Avelumab in Resistant/Refractory OC
PI: E Pujade-Lauraine
Randomized
Phase 3 Study
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
Enrollment Criteria
• Progression ≤ 6 mo or no response to most
recent platinum-based therapy
• No more than 3 prior therapies for platinumsensitive disease, and no prior therapies for
platinum-resistant disease
• Measurable disease
• Adequate bone marrow, renal, liver and
cardiac function
• ECOG PS 0 or 1
• No prior immune checkpoint inhibitor
therapies
• Available tissue at baseline
1:1:1
Avelumab
PLD + Avelumab
PLD
n = ~550 (282 events)
(200 events for each comparison)
Stratification: Platinum refractory vs resistant, #prior therapies, bulky disease.
Primary Endpoint:
OS
Secondary Endpoints:
ORR, PFS, Duration of response, PROs, Safety
PLD: pegylated liposomal doxorubicin
La présence de cellules T dans la tumeur
définit 2 types de cancer de l’ovaire
TIL
Tumor Infiltrative
Lymphocyte
T-lymphocytes sont
présents , mais ne
marche pas
Anti-PDL1
T-lymphocyte sont
absents!
Anti-VEGF:
Avastin
Rechute tardive
N=405
• Tous sauf mucineux
• Intervalle libre sans platine (TFIp) >
6 mois
• Une ou 2 lignes antérieures de Cx
• ECOG ≤1
BIOPSIE
Stratification
factors
• PD-L1 expression
• TFIp (6-12, > 12
mois)
• Type de chimio
2 Biopsies faite sur site
International
Academic
Translational
Research
2 Blocks preparés sur site et
envoyé au labo central
Réception des 2 blocs . Garde 1
bloc pourla TR et préparation
lames sur l’autre bloc
Consentement
signé
Site
Central
Lab:Curie
< 10 jours
Lames envoyés à Ventana qui
réalise PDL-1
Résultats envoyés au site
Ventana
Site
Carboplatin-based
chemotherapy
Rechute tardive
N=405
• Tous sauf mucineux
• Intervalle libre sans
platine (TFIp) > 6 mois
• Une ou 2 lignes
antérieures de Cx
• ECOG ≤1
R
1:2R
BIOPSIE
Stratification
factors
• PD-L1 expression
• TFIp (6-12, > 12
mois)
• Type de chimio
Chimiothérapie selon l’investigateur: carboplatin AUC5 + paclitaxel (175mg/m² q3wks) or gemcitabine* (1000
mg/m² D1&D8 q3wks) or PLD* (30mg/m² q 4wks). BEV 15mg/kg q3 wks or 10mg/kg q2 wks.
ATEZO/PLACEBO: 1200mg, I.V q3wks or 800mg q2wks.
Objectif principal:
Survie sans progression +
Qualité de vie et
délai des prochains
traitements
Rechute tardive
Confirmatory
CT-Scan
Carboplatin-based
chemotherapy
N=405
PD
• Tous sauf mucineux
• Intervalle libre sans
platine (TFIp) > 6 mois
• Une ou 2 lignes
antérieures de Cx
• ECOG ≤1
b
12
24
R
48
72
96
Confirmatory
CT-Scan
1:2R
BIOPSIE
PD
Stratification
factors
• PD-L1 expression
• TFIp (6-12, > 12
mois)
• Type de chimio
Interim safety analysis
n=45 après C2
Chimiothérapie selon l’investigateur: carboplatin AUC5 + paclitaxel (175mg/m² q3wks) or gemcitabine* (1000
mg/m² D1&D8 q3wks) or PLD* (30mg/m² q 4wks). BEV 15mg/kg q3 wks or 10mg/kg q2 wks.
ATEZO/PLACEBO: 1200mg, I.V q3wks or 800mg q2wks.
- First patient In: Q3 2016
- Last patient In: Q4 2018
- Recruitment period: 30 months
- Last patient last visit: Q2 2021
- Site number: 100 sites with ENGOT
- Number of patients: 405
Submision to French competent authorities: 17/02/2016
ENGOT groups will be contacted by end of March
44
Conclusions
• Immunothérapie par l’inhibition des “checkpoint
regulateurs” (anti-PDL-1, anti-PD1, anti-CTLA4) est
l’avancée la plus importante des dernières années en
cancérologie
• L’immunothérapie arrive en oncologie gynécologique.