09. Partie I des cytokines

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Cours d’immunologie
UE1
18/12/07
Pr. Tartour RT : Jean-Benoît MONFORT
CYTOKINES
Plan :
I/ Présentation générale
1) Propriétés communes
a. Redondance
b. Pleiotropie
2) Interférons
3) Interleukine 10
4) Cytokines pro-inflammatoires
II/ Le concept Th1 et Th2
III/ L’interleukine 17
Avant de s’appeler cytokines, ces molécules ont eu différents noms : lymphokines,
monokines…mais ces noms ne sont plus utilisés actuellement.
La première cytokine mise en évidence a été l’interféron (IFN) en 1987. Dans les années 80,
on a pu purifier et produire ces cytokines. En 1981, c’est la première fois qu’on administre
une cytokine, l’IFN, à l’homme pour la clinique. En 2007, plus d’une centaine de cytokines
et molécules apparentées sont répertoriées.
Classification des cytokines :
- Colony-stimulating factor (facteurs de croissance) : G-CSF, GM-CSF….
- Les interleukines : IL1 à IL35, famille du TNF, famille de l’IFN
- Chimiokines : famille Cys-Cys, famille Cys-X-Cys
Ce cours ne porte que sur les interleukines.
I/ Présentation générale :
Ces molécules ont une caractéristique particulière : elles ont une action locale, soit autocrine
(la cytokine a un effet sur la cellule qui l’a produite), soit paracrine (la cytokine a une action
sur une cellule voisine de celle qui l’a produite). Dans certains cas, la cytokine peut agir à
distance en diffusant par voie systémique, mais c’est exceptionnel. Elles ne peuvent donc
généralement pas être analysées sur simple prise de sang. Ceci les différencie des hormones,
qui agissent à distance et qui sont produites par des cellules spécialisées, alors que les
cytokines sont produites par un grand nombre de cellules.
1) PROPRIETES COMMUNES :
- faible poids moléculaire : 10 à 25 kDa

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- elles présentent des homologies de séquence entre elles :
o ex : TNF et TNFß : 28%
o IL-1 et IL-1ß : 26%
- Actives à très faible concentration (pg/ml)
- Agissent souvent en synergie avec d’autres cytokines (ex : IL12 et IL18)
Il y a donc peu de caractéristiques communes.
La classification des cytokines ne se fait pas à partir de leur structure mais à partir de celle
de leur récepteur, avec différentes familles.
Structure et mode d’action :
Elles peuvent être actives sous différentes formes :
- Sous forme soluble : monomères (IL1, IL-6), dimères (IL8, IL-10) ou trimères (TNF).
Ceci est important : elles seront inactives si on travaille en conditions dénaturantes !
- Certaines sont actives sous forme membranaire : ex : TNF dont la forme soluble
trimérique résulte d’un clivage de la forme membranaire.
- Certaines sont actives sous forme membranaire associées à leur récepteur. Ex :
transprésentation de l’IL-15 : l’IL-15 peut être sous forme membranaire, mais
également sous forme fixée à la chaîne  de son récepteur. Le récepteur de l’IL-15 est
un trimère, avec une chaîne  qui lie l’IL-15, une chaîne ß, et une chaîne  qui
transduit le signal. Par exemple, une cellule qui n’aurait que la chaîne  et donc qui ne
peut pas transduire le signal mais qui peut lier l’IL-15, peut s’associer à une cellule qui
a les chaînes ß et  pour reconstituer le récepteur et transduire le signal.
- Certaines sont actives sous forme d’un complexe soluble associées à la chaîne  du
récepteur. Ex : le récepteur de l’IL-6 (noté IL-6R) est constitué de la chaîne  (gp80)
et la chaîne gp130. Une cellule peut n’exprimer que la chaîne gp130
transmembranaire, et donc n’a pas la chaîne gp80 pour former le récepteur complet.
La chaîne gp80 est en fait soluble, se lie à l’IL-6 et ce complexe se lie à la gp130, le
récepteur est alors complet et activé.
a) Redondance
Définition : des cytokines différentes peuvent exercer la même activité.
Il y a 3 raisons pour l’expliquer :
- Les récepteurs de certaines cytokines appartenant à la même famille peuvent avoir une
chaîne transductrice commune. Lors de l’activation du récepteur, les effets de la
transduction de la chaîne commune vont être similaires. Ex : l’IL-2, 4, 7, 9 et 15 ont
une activité sur la prolifération des lymphocytes T car les récepteurs de ces cytokines
ont la même chaîne transductrice. Cependant toutes les cytokines n’ont pas la même
action, il peut parfois y avoir transduction du signal par les chaînes  et ß, qui ne sont
pas communes.
- Les récepteurs de certaines cytokines peuvent avoir plusieurs chaînes communes.
Ex : IL-2R et IL-15R : ils ont la même chaîne ß et , mais la chaîne  est différente.
- Des monomères peuvent être communs à plusieurs cytokines, notamment les
cytokines dimériques sécrétées. Ex : interleukines de la famille des IL-12 : IL-12, IL-
35, IL-23. La sous-unité p35 est commune à l’IL-12 et l’IL-35. La sous-unité p40 est
commune à l’IL-12 et l’IL-23.

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b) Pleitropie
Définition : capacité à induire des effets différents sur des cibles cellulaires diverses, c’est-à-
dire qu’une même cytokine peut avoir des activités multiples.
Cela s’explique par 2 raisons :
- Les récepteurs d’une même cytokine sont présents dans de nombreux endroits de
l’organisme. Ex : l’IL-6R est présent au niveau du foie (protéines de la phase aiguë :
CRP…), de l’hypothalamus (fièvre), des cellules nerveuses, des ostéoclastes, LB, LT
- La transduction peut être différente d’une cellule à l’autre pour une même cytokine,
les voies de signalisation sont différentes (ex : JAK, STAT…).
Ceci explique que les cytokines peuvent avoir des activités ambivalentes +++ : Exemple de
l’IL-6 : elle peut avoir un rôle :
- pro-tumoral : Action anti-inflammatoire (inhibition de l’activité des macrophages, des
neutrophiles des lymphocytes T et des cellules NK, inhibition de la maturation des
cellules dendritiques), rôle anti-apoptotique (inhibition des mécanismes d’adhésion
cellulaire, augmentation de l’expression de métalloprotéases)
- anti-tumoral : inhibition in vitro de la prolifération des tumeurs.
Ceci s’explique par le fait qu’a un stade précoce, les voies de signalisation jouent un rôle
d’inhibition de la croissance tumorale. A un stade plus tardif de différenciation (métastases),
les voies de signalisation préférentiellement utilisées sont celles qui inhibent l’apoptose de la
cellule tumorale.
L’IL-2 est un facteur de croissance pour les lymphocytes T. Chez des souris déficientes en IL-
2, le nombre de LT est pourtant normal….ceci est due à la redondance. Elle a aussi une
activité ambivalente :
- rôle des stimulation du système immunitaire : facteur de croissance, augmente la
cytotoxicité.
- Mais aussi rôle immunosuppresseur dans certaines circonstances : à un certain stade
de différenciation des LT, elle favorise leur apoptose !
2) INTERFERONS
Il en existe 2 types :
- Type I (, ß, , τ) : gène sans introns, sur le chromosome 9, acidostable.
o Origine : cellule dendritique plasmacytoïde (), fibroblastes (ß), lymphocytes
(, ), monocytes. Les 4 types d’IFN se lient tous au même récepteur
hétérodimérique IFN-  ßR. Toutes les cellules sont capables de produire de
l’IFN  ß.
o Inducteurs d’IFN de type I : virus +++ (surtout à ARN), ARN double brin,
bactéries intra-cellulaires, LPS, cytokines (IL-2, CSF1, IL-1, TNF)
o Propriétés :
 Activité anti-virale +++: synthèse d’une enzyme dégradant l’ARN viral
et d’une autre enzyme diminuant la synthèse de protéines virales. Les
souris déficientes en IFN  ß sont susceptibles à tous les virus.
 Anti-proliférative : cellules tumorales,…
 Modulation des antigènes de CMH I et II : augmente leur expression
 Stimulation de la cytotoxicité des cellules NK et des macrophages

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- Type II () : gène avec 4 exons, sur le chromosome 12, labile à pH acide.
o Origine : uniquement les cellules du système immunitaire : LT-CD4 Th1
++, LT CD8, cellules NK, cellules présentatrices de l’antigène. Son récepteur
est l’IFN-  R.
o Inducteurs d’IFN  : mitogènes (RHA, ionomycine), anti-CD3, antigènes,
cytokines (IL-2, IL-12, IL-18, IFN ), infection virale.
o Inhibiteurs de la production d’IFN  : IL-10, drogues immunosuppressives
(cyclosporine A, corticoïdes).
o Propriétés :
 Activité anti-virale
 Activation macrophagique ++++ :
• Expression des molécules de surface (RFc, CMH,…)
• Augmente sécrétion IL-1, TNF, complément
• Augmente les capacités phagocytaires et cytotoxiques
 Autres effets immunomodulateurs : induit production IgG2a par les LB,
augmente cytotoxicité des cellules NK et des LT-CD8
 Inhibition prolifération cellulaire
Chez les mammifères, la plupart des cellules possèdent des récepteurs à l’IFN.
3) INTERLEUKINE 10
Elle a un rôle ambivalent :
- effets immunosuppresseurs :
o inhibe la maturation des cellules dendritiques
o inhibe la libération des cytokines pro-inflammatoires par les macrophages
o inhibe la production de chimiokines
- effets stimulateurs :
o active les cellules NK
o stimule les LB
4) CYTOKINES PRO-INFLAMMATOIRES
Ce sont les cytokines IL-1, IL-6 et TNF. Les cytokines pro-inflammatoires ont un large
spectre d’activités biologiques qui servent à coordonner les réponses de l’organisme à
l’infection. Elles permettent : la fièvre, la sécrétion de protéines de la phase aiguë par le foie,
la mobilisation des neutrophiles et la migration des cellules dendritiques vers les ganglions.
- Le TNF : le TNF est produit par de nombreux types cellulaires (macrophages) mais le
TNFß (lymphotoxine) est exclusivement produit par les lymphocytes T. Le TNF est la
première cytokine libérée lors d’une réaction inflammatoire. Il stimule la synthèse d’IL-1 et
d’IL-6. Il a une activité pro-coagulante et induit la formation de médiateurs de l’inflammation
(leucotriènes, PAF acéter). Il stimule l’activité des ostéoclastes.
- L’IL-1 : L’IL-1 joue un rôle essentiel dans la réaction inflammatoire.
Elle exerce des actions à distance sur le système nerveux central (fièvre, somnolence,
anorexie), les hépatocytes (synthèse des protéines de la phase aigüe de l’inflammation : CRP,
orosomucoide…), sur les ostéoclastes (augmentation résorption osseuse), les cellules

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musculaires lisses (protéolyse), les polynucléaires neutrophiles (augmentation de la
diapédèse).
Elle induit la synthèse des métalloprotéinases et de PGE2 par les cellules du tissu conjonctif.
L’IL-1 est un signal coactivateur des lymphocytes T.
Les TLR sont des récepteurs présents au niveau de la membrane cellulaire qui fixent
différents composés bactériens. Leur activation engendre, via le NfkB, la synthèse de
molécules de co-stimulation et de cytokines pro-inflammatoires. Ceci engendre la maturation
des cellules dendritiques, qui migrent vers les ganglions et activent les LT (immunité
adaptative). Les cytokines pro-inflammatoires ont donc un rôle de première barrière par
la mise en jeu de l’immunité innée, mais elles représentent aussi le lien entre l’immunité
innée et adaptative.
Il existe une régulation : quand l’inflammation est trop importante, des cytokines anti-
inflammatoires sont sécrétées pour contre-balancer : IL-10, IL-4, IL-13. Dans de nombreuses
pathologies inflammatoires (polyarthrite rhumatoïde, lupus…) il y a un déséquilibre de cette
balance. Un des moyens thérapeutiques utilisé est l’administration d’anticorps anti-TNF pour
rééquilibrer la balance.
La production et l’activité des cytokines sont régulées par :
- Les cytokines et les LT : Th1/Th2
- Les hormones :
o Corticoïdes : inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires
o Oestrogènes : diminuent l’activité de l’IL-6. Ceci est important car lors de la
ménopause, les oestrogènes diminuent et donc l’activité de l’IL-6 augmente.
Celle-ci active les ostéoclastes qui induisent la résorption osseuse et donc ont
comme conséquence l’ostéoporose.
- Les récepteurs solubles aux cytokines : quand la cytokine se fixe dessus, il peut y
avoir 3 conséquences :
o Le récepteur l’empêche d’exercer son activité biologique
o Le récepteur la protège et donc augmente sa demi-vie
o Le récepteur soluble peut avoir un effet agoniste (cf. exemple de l’IL-6 avec
son récepteur gp130 et gp80)
- Immunosuppresseurs : cyclosporine : diminue la production d’IL-2