09/01/2014 NYKOLYSZYN Charlotte L3 Système

SYSTEME NEUROSENSORIEL ET PSYCHIATRIE – Maladie de Parkinson : physiopathologie, bases pharmacologiques
09/01/2014
NYKOLYSZYN Charlotte L3
Système Neurosensoriel et Psychiatrie
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Pr AZULAY
10 pages
Maladie de Parkinson
Physiopathologie – Bases pharmacologiques
La sémiologie de la maladie de Parkinson sera étudiée l'an prochain.
A. La maladie de Parkinson
I. Historique et généralités
La maladie de Parkinson a été décrite il y a presque 2 siècles. Initialement, elle a été appelée « paralysie
agitante », alors qu'il n'y a pas de déficit moteur dans cette maladie (c'est texto ce qui a été dit en cours, même
si le syndrome extra-pyramidal est présent...).
Découvertes importantes :
•1919 : Lien de la maladie avec une lésion du Locus Niger.
•Sur le plan pharmacologique, dans les années 60 : découverte de la dopamine, qui est à l'origine des
symptômes de la maladie → invention des traitements de substitution dopaminergique dans les
années 1970, base essentielle du traitement de la maladie.
•En 1982, découverte du rôle potentiel de toxiques dans le déclenchement de la maladie →
développement des modèles animaux.
•En 1986, utilisation de la stimulation électrique à haute fréquence comme thérapeutique de la maladie
de Parkinson.
La maladie de Parkinson, comme la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Charcot rentre dans le cadre des
maladies neurodégénératives : des processus chroniques de dégénérescence neuronale se mettent en place.
C'est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente après l'Alzheimer (150 000 parkinsoniens en
France).
Il y a une très faible prédominance masculine. Le pic d'incidence est entre 65 et 75 ans. L'âge de début moyen
est 63 ans mais il arrive que la maladie, dans ses formes génétiques, se développe très tôt (25 ans).
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Plan :
A. La maladie de Parkinson
I. Historique et généralités
II. Le système dopaminergique dans la maladie de Parkinson
III. Neuropathologie
IV. Hypothèses étiologiques
V. Histoire naturelle de la maladie
B. Les traitements pharmacologiques
I. Neuroprotection et effet modificateur d'activation
II. Traitement symptomatique
III. Perspectives

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Il faut donc arrêter de penser que la maladie de Parkinson est (uniquement) une maladie du sujet âgé.
Ce n'est pas lié au vieillissement. La maladie arrive le plus souvent au début de la dernière partie de la vie, mais
rarement très tard. La progression n'est pas exponentielle en fonction de l'âge comme pour l'Alzheimer.
Les structures touchées sont les noyaux gris centraux ou ganglions de la base : noyau caudé, thalamus,
pallidum externe, pallidum interne, hippocampe (mémoire). A part l'hippocampe, ces structures sont très
impliquées dans les boucles motrices.
Deux structures importantes sont situées plus dans la profondeur :
•Noyau subthalamique : cible thérapeutique principale de la stimulation cérébrale
•Locus niger (substance noire) : site de départ des lésions
Rappel : L’intérêt des ganglions de la base est d'automatiser le mouvement, c'est un circuit en boucle.
L'intervention de la conscience volontaire n'est pas nécessaire.
II. Système dopaminergique dans la maladie de Parkinson
En terme de connectique neuronale :
A partir du Locus Niger, les neurones dopaminergiques vont se projeter sur le striatum (= putamen + noyau
caudé). C'est cette projection nigrostriatale qui va dégénérer. Cette projection se fait selon deux voies : une
voie directe et une voie indirecte (une activatrice, l'autre inhibitrice et il y a un équilibre entre les deux)
Le striatum se projette sur le pallidum interne. Le pallidum va se projeter sur le thalamus qui lui même se
projette sur le cortex moteur. Le cortex moteur fermera la boucle en se projetant sur les noyaux gris centraux.
Voie directe : voie ACTIVATRICE de la motricité
Le Locus Niger se projette directement sur le pallidum interne. Il n'y a aucun relai. C'est une projection
inhibitrice. Or, le pallidum interne est lui même inhibiteur du thalamus. On a donc excitation du thalamus par
inhibition de l'inhibition. Le thalamus excite alors le cortex moteur.
Plus cette boucle sera stimulée, plus la motricité sera facilitée.
Parfois, en cas de lésion, on aura une hyperexcitation provoquant des mouvements anormaux, comme par
exemple la chorée.
Voie indirecte : voie INHIBITRICE de la motricité (accrochez vous ça va être hard :)
Elle comprend deux structures intermédiaires : le pallidum externe et le noyau sous-thalamique.
C'est une inhibition du pallidum externe qui est normalement inhibiteur du noyau sous thalamique. Son
inhibition étant levée, le noyau sous-thalamique est activé et va lui même activer le pallidum interne. Or le
pallidum interne inhibe le thalamus. C'est donc une voie inhibitrice car le thalamus étant inhibé, il ne peut
plus exciter le cortex moteur.
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(Ça fait beaucoup de projections, d'inhibitions et d'activations mais le prof a insisté là-dessus.Courage...)
Il y a un effet de balance entre les deux voies, qui est soit facilitateur soit inhibiteur selon l'action qu'on veut
mener.
Dans la maladie de Parkinson, les neurones dopaminergiques sont beaucoup moins nombreux, ce qui entraîne :
Pour la voie directe : moins d'activation du thalamus, donc moins de sorties facilitatrices sur le cortex moteur.
Pour la voie indirecte : moins d'inhibition du pallidum interne et donc augmentation de l'inhibition du
thalamus.
Il va y avoir un déséquilibre complet des deux voies: fortes sorties inhibitrices sur le cortex moteur.
Le noyau sous-thalamique et le pallidum interne sont des structures hyperactives par la levée d'inhibition.
Quand on va faire de la chirurgie, on va mettre les électrodes dans ces noyaux . La stimulation à haute
fréquence ne va pas aller stimuler ces structures (cela aggraverait la maladie) mais elle va les bloquer. La
stimulation cérébrale revient à une lésion.
Le but du traitement est de rétablir l'équilibre entre les deux boucles.
Tant que la maladie est peu avancée et que seuls les neurones dopaminergiques sont atteints, on est très efficace.
Mais au bout d'un certain temps la maladie n'est plus seulement dopaminergique et d'autres neurones (comme
les neurones cholinergiques) sont atteints, on sait alors beaucoup moins bien traiter.
III. Neuropathologie
Un stigmate est caractéristique de la maladie de Parkinson : c'est le corps de Lewy. On l'observe dans tous les
neurones dopaminergiques qui ont dégénéré. Ces sont des inclusions protéiques qui contiennent deux types de
protéines : l'ubiquitine et l'α-synucléine.
Le changement de plicature de l'α-synucléine va entraîner la dégénérescence des neurones. C'est elle qui permet
de marquer les cellules en dégénérescence.
Cette protéine est aussi celle qu'on utilise en immunofluorescence pour confirmer post-mortem le diagnostic de
maladie de Parkinson. Cela permet de refaire l'histoire de la maladie, de savoir le degré d'évolution de la
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maladie et les structures qui sont lésées ou non. Le gène de l'α-synuclèine est muté dans un certains nombre de
cas de la maladie de Parkinson autosomique dominante à début précoce.
On pense actuellement que cette protéine pourrait se comporter comme un Prion est se propager de proche en
proche dans les cellules, comme un virus. Il y a aujourd’hui beaucoup de travaux de recherche qui tendent à
montrer que c'est une maladie Prion-like (mode de transmission de maladie infectieuse).
Mécanismes de la mort neuronale dans la maladie de Parkinson :
•Apoptose +++
Activée par le TNFα
•Stress oxydatif : Les neurones du Locus Niger sont les neurones qui sont métaboliquement le moins
bien équipés pour se défendre contre le stress oxydatif.
Des éléments supposent aussi qu'il y aurait un lien avec des anomalies mitochondriales, ainsi que des
anomalies des transporteurs du Fer. Des essais thérapeutiques sont actuellement en train d'étudier
l'action du Fer pour prévenir la neurodegénerescence.
• Intervention de mécanismes inflammatoires
IV . Hypothèses étiologiques
Aujourd'hui, on n'a pas de facteur de risque prédominant, mais on a un certain nombre d'arguments qui
incriminent des facteurs environnementaux ou génétiques.
a. Facteurs environnementaux
•Cas du MPTP :
Dans les années 1980 à San Francisco, il y a eu une épidémie de Parkinson très sévère et aiguë dans une
population de toxicomanes. On a trouvé dans les produits qui diluaient l'héroïne un agent, le MPTP. Ce dernier
détruit en quelques jours 90% des neurones dopaminergiques. Il agit au niveau de la mitochondrie.
C'est l'agent toxique le plus couramment utilisé chez les chercheurs pour provoquer la maladie chez les
modèles. Mais ce n'est pas un modèle parfait puisque la maladie se met en place très doucement dans la réalité,
il y a des mécanismes de compensation qui ne peuvent pas être reproduit lorsque qu'on créé des modèles avec le
MPTP.
•Insecticides et pesticides
La relation dose-effet est importante.
Une substance a été particulièrement mise en évidence : la roténone. On l'utilise aussi pour faire des modèles
en recherche. La maladie de Parkinson est reconnue comme une maladie professionnelle mais il faut combiner
ces facteurs à la génétique pour que la maladie apparaissent.
•Tabac
Le tabac aurait un effet protecteur vis-à-vis de la maladie de Parkinson . La durée du tabagisme serait bien plus
importante que son intensité. C'est toujours un problème débattu car il y a bien avant le début des signes
moteurs de la maladie, des signes non moteurs. La dopamine est un neuromédiateur qui rentre beaucoup dans
les comportements de récompense. Les fumeurs auraient une exposition moindre à l'addiction que les non
fumeurs qui sont très majoritaires dans la population atteinte.
(CR :désolée pour ce paragraphe un peu.étrange, c'est la retranscription de ce qu'a dit le prof, et honnêtement, j'ai rien compris ^^)
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•Agents infectieux
Hypothèses liées à la pandémie grippale de la guerre de 14-18, qui a provoqué des encéphalites léthargiques de
Van Ecomo. Lorsque les patients ne sont pas morts de l'encéphalite, ils ont gardé comme séquelle un syndrome
parkinsonien.
•Rôle des traumatismes (chocs répétés, pour les boxeurs par exemple)
b. Facteurs génétiques
Maladie de Parkinson familiale (<10%) :
•Transmission Autosomique Dominante : mutations de l'α-synucléine (avec effet de dose du gène),
LRRK2.
La mutation LRRK2 est une mutation dominante, qui, dans certains pays, surtout au Moyen Orient, touche 30%
de la population. La maladie de Parkinson est donc bien plus présente dans certaines populations que dans
d'autres.
•Transmission Autosomique Récessive : mutation de la parkine (50% des formes familiales) .
Ces formes débutent très précocement, entre 20 et 30 ans. Ce sont des formes purement dopaminergiques. Il y a
très peu de lésions hormis celles du Locus Niger.
•Mutations hétérozygotes des gènes récessifs : facteurs de prédisposition ou expansions de codons
intermédiaires.
Lorsqu'une maladie de Parkinson démarre avant 50 ans, on va chercher des mutations qui pourraient y être
associée.
V. Histoire naturelle
Les parkinsoniens rentrent dans la maladie avant l'apparition des signes moteurs, avec un certain nombre de
signes pré-moteurs. Très souvent la maladie commence dans d'autres régions du système nerveux que le Locus
Niger.
a. Phase pré physiologique
Patients qui portent des mutations génétiques. Ils vont faire la maladie un jour mais ne présentent encore aucun
signe, ni aucune lésion.
b. Phase pré clinique
Il y a un déficit dopaminergique au niveau cérébral qui ne s'exprime pas encore cliniquement. On peut le
mettre en évidence par des examens de scintigraphie ou un PETscan.
Le Locus Niger aura dégénéré environ 5 ans avant l'apparition des signes moteurs.
c. Phase pré motrice
Caractérisée par un anatomopathologiste allemand, Braak, qui a coupé des cerveaux de cadavres et a étudié les
corps de Lewy en immunofluorescence. Dans un certains nombre de cas il a trouvé des dépôts d'α-synucléine
dans des structures plus profondes que le Locus Niger.
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