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15èmes rencontres de sénologie
Palbociclib,
premier d’une classe
prometteuse?
Mony Ung
Oncologie médicale
IUCT-Oncopôle
Cycle cellulaire
RB
Point de restriction G1/S
Cycle cellulaire et Inhibition CDK4/6
O’Leary, Nat Rev Clin Oncol, 2016
Cycle cellulaire et Inhibition CDK4/6
O’Leary, Nat Rev Clin Oncol, 2016
Inhibiteurs CDK 4/6
O’Leary, Nat Rev Clin Oncol, 2016
Roskoski, Pharmacol Res, 2016
Préclinique:
Synergie Tamoxifène + Palbociclib
dans les lignées RH+
Finn, Breast Cancer Res, 2009
Finn, Lancet Oncol, 2015
N=165
Positif sur la PFS:
20 vs 10 mois (p=0,0004)
Patientes prétraitées et
de novo méta N=165
Obj principal: PFS
FDA Approval Mars 2015
“Hormonorésistance”?
Résistance primaire
Résistance secondaire
(de novo, sous HT récente)
(acquise, sous HT « ancienne »)
Rechute
1ère
ligne
Rechute dans les 2
premières années du
traitement adjuvant
2ème
ligne
Progression sous HT
Progression sous HT après
avant 6 mois de
les 6 premiers mois de
traitement de 1ère ligne traitement de 1ère ligne pour
pour maladie avancée
maladie avancée
Cardoso., ABC2, Ann Oncol 2014
- >2 ans après début de
traitement adjuvant
- et < 12 mois après la fin
de l’HT adjuvante
Patientes “résistantes”
PALOMA 3 design
• Cancer avancé
RH+/HER2• Pré/péri ou ménopausée
• Progression sous
Hormonothérapie:
–Dans les 12 mois post
adjuvant (“résistance”)
–Sous Hormono en méta
–Non pré-exposées à
Exemestane-Everolimus
n=347
N=521
(randomisation 2:1)
Stratification:
• Méta viscérales
• Hormono sensibilité
• Pre-/peri- vs menopausée
n=174
• ≤1 ligne de chimio en
méta
● Phase 3, double aveugle, 144 centres , 17 pays (NCT01942135)
● 20% pré-ménopausées (agoniste LHRH: goséréline)
● Objectif principal : PFS
Palbociclib
(125 mg /j
3 sem/4)
+
Fulvestrant
(500 mg IM q4w)
Placebo
(3sem/4)
+
Fulvestrant
(500 mg IM q4w)
Patientes “résistantes”
Résultats PALOMA 3
Analyse finale
PFS
9.5 vs 4.6 mois
OR
19% vs 6%
Bénefice clinique
67% vs 40%
QOL
Amélioration globale
+ délai
d’aggravation des
douleurs
FDA Approval Février 2016
ATU cohorte France Novembre 2015 : Après Exemestane - Everolimus
Finn, NEJM 2015 , Cristofanilli, Lancet Oncol, 2016, Harbeck, Ann Oncol 2016
PALOMA 3 : Toxicité extra-hématologique
Sur suivi de 8.9 mois.
Palbociclib
Tout grade
dont
Placebo
Grade 3-4
Fatigue
39%
2%
28%
Infections
40%
1%
30%
Nausées
32%
27% (ns)
Alopécie
17%
8%
Anorexie
15%
8%
Stomatite
12%
Rash
15%
5%
MTEV
2% (?)
0
<1%
2%
PALOMA 3 : Toxicité hématologique
Sur suivi de 8.9 mois.
Palbociclib dont
Tout grade Grade 3-4
Placebo
Neutropénie
95%
65%
14%
Anémie
78%
3%
37%
Thrombopénie
58%
2%
9%
Neutropénie
fébrile
<1%
Arret de TTT: 4% (vs 2%): sur tox hémato
Neutropénie
• 55% grade 3, 10% grade 4
• Délai d’apparition médian: 15 jours.
• + importante si:
o PNN limite au baseline
o asiatiques (92% de grade 3).
o Pas d’impact de la notion de CT antérieure, âge ,
OMS, sur la neutropénie.
• Délai d’amélioration: 7 jours.
• <1% de NEUTROPENIE FEBRILE
et pas d’association significative avec taux d’infections
• PAS DE GCSF
Neutropénie
• Baisse de dose chez 1/3 des patients :
26% (1 palier), 8% (2 paliers)
avec diminution des épisodes
de NP ultérieurs
• Très de nouveaux épisodes
de neutropénie après 3 cycles
• PAS DE DIFFÉRENCE EN TERME DE PFS chez les patients:
o Ayant présenté NP grade 3 vs NP <= 2.
o Ayant reçu une réduction de dose vs pas de réduction
(que ce soit pour NP ou autre EI)
o Ayant eu un report de traitement vs pas de report.
En 1ère ligne « Sensible » ?
PALOMA 2 design
Etude de phase III, 186 centres, 17 pays.
Cancer sein avancé RE+,
HER2(n = 666)
•Ménopausées
•Naïves de traitement pour
R
la maladie métastatique
2:1
•Patientes « réfractaires »
exclues
Palbociclib
125 mg/j, schéma
3/1
+ létrozole 2,5 mg/j
Placebo schéma
3/1
+ létrozole 2,5 mg/j
• Critère principal: PFS
•
Critères secondaires: réponse, SG, tolérance, biomarqueurs
•
Critères de stratification: viscérale / non viscérale, intervalle libre
(métastatique d’emblée ; ≤ 12 mois, > 12 mois), hormonothérapie
néo-adjuvante antérieure
MONALEESA 2 design
Etude Phase III
n = 668
• Cancer du sein stade
avancé RH+/HER2• Ménopausées,
• Naïves de traitement en
situation métastatique
• Patientes « sensibles »
•
•
•
•
(1:1)
R
Ribociclib (600 mg/j)
Schéma 3/1
+ Létrozole (2,5 mg/j)
Placebo
Schéma 3/1
+
Létrozole (2,5 mg/j)
Suivi médian : 15,3 mois
Critère principal: PFS
Critères secondaires: Survie globale, OR, CBR, Tolérance
Stratification selon présence/absence de métastases hépatiques et/ou
pulmonaires
Résultats: Populations
PALOMA 2
MONALEESA 2
N
444 vs 222
334 vs 334
Age médian
62
62
Meta viscérales
48%
59%
De novo méta
37%
34%
fin d’adj > 12 mois
40%
64%
fin d’adj < 12 mois
22%
1%
« Sensibles » vraies
77%
98%
Données indicatives. Pas de comparaison effectuée
Résultats: Survie sans progression
PALOMA 2
PFS: 24.8 vs 14.5 mois
AMM France Novembre 2016
MONALEESA 2
Analyse intermédiaire à 18 mois:
PFS: NA vs 15.3 mois
(HR: 0.55)
Données indicatives. Pas de comparaison effectuée
Résultats: Réponse objective
(maladie mesurable)
60%
55%
50%
52%
44%
36%
40%
30%
20%
10%
0%
Palbociclib
Placebo
PALOMA 2
Ribociclib
Placebo
MONALEESA 2
Données indicatives. Pas de comparaison effectuée
Résultats: Toxicité
MONALEESA 2
Ribociclib
PALOMA2
Palbociclib
Neutropénie
Tout grade
grade 3-4
Tout grade grade 3-4
79%
66%
74%
Neutropénie
fébrile
58%
1.5%
1.8%
Fatigue
37%
2%
36%
2%
Nausées
35%
0.2%
51%
2%
Anémie
24%
5%
18%
1%
Thrombopénie
15%
1.4%
ALAT
15%
9%
ASAT
15%
5%
Allongement
QTc
3.3%
Données indicatives. Pas de comparaison effectuée
Qui bénéficie des ciclibs?????
PALOMA2
MONALEESA2
Et les biomarqueurs?
AUCUN à l’heure actuelle !
• Mutation PI3K? Non. (PALOMA3)
• Mutations ESR1 ? Non.
o Peut être plutôt pour le choix du partenaire: Fulvestrant ?
(PALOMA3, SOFEA)
• Perte p16? Cycline D? Cycline E? Altérations RB, ...
Quel partenaire avec Palbociclib
en 1ère intention?
Fulvestrant d’emblée???
Etude FALCON: Phase 3 randomisée: Fulvestrant VS Anastrozole
462 patientes « sensibles », jamais exposées à hormono.
Obj principal: PFS
Positivité en PFS:
16.6 vs 13.8 mois
Robertson, Lancet Oncol, 2016
Quel partenaire avec Palbociclib
en 1ère intention « sensible »?
Fulvestrant d’emblée???
Etude FALCON: Phase 3 randomisée: Fulvestrant VS Anastrozole
462 patientes « sensibles », jamais exposées à hormono.
Obj principal: PFS
Atteinte viscérale
Pas d’atteinte viscérale
22.3 vs 13.8 mois
Robertson, Lancet Oncol, 2016
Quel partenaire avec Palbociclib
en 1ère intention « sensible »?
Fulvestrant d’emblée???
Etude PARSIFAL: phase 2 randomisée,
patientes naïves de traitement en méta
Et PADA-1 à venir...
Quel traitement en situation de « résistance »?
PALOMA 3
Fulvestrant - Palbociclib
Finn, NEJM15
BOLERO 2
Exemestane - Everolimus
Baselga, NEJM12
Et les patientes non ménopausées ?
PALOMA 3
(21%)
MONALEESA 7 : en cours. (NCT02278120)
Recommandations ASCO 2016: Rugo S, JCO 2016
Palbociclib en pratique...
4006 €/mois
75 mg 100 mg 125 mg
AMM Novembre 2016:
Traitement du cancer du sein localement avancé ou
métastatique, RH+/HER2- :
- en association avec un inhibiteur de l’aromatase;
- en association avec le fulvestrant chez les femmes ayant été
traitées antérieurement par hormonothérapie.
Chez les femmes en pré/périménopause, l’hormonothérapie doit
être associée à un agoniste de la LHRH.
Futur Référentiel??
Cancer du Sein Avancé RH+/HER2« SENSIBLE »
 12 mois après
fin HT adj
FULVESTRANT
Si maladie non
viscérale?
IA +
PALBOCICLIB
« RESISTANT »
<12 mois après
fin HT adj
EXEMESTANE
EVEROLIMUS
FULVESTRANT
+/PALBOCICLIB
Réfractaire ou
menace viscérale
FULVESTRANT
PALBOCICLIB
CHIMIO
Inspiré de futur? REMAGUS (Cottu/Delaloge)
Palbociclib pour l’instant...
Jusqu’au 16 janvier 2017: Prescription uniquement sur dossier ATU:
« en association au fulvestrant, ménopausée, ayant reçu un
traitement préalable ayant inclus un anti-aromatase et, sauf en
cas d’intolérance, l’everolimus, ne présentant pas de
propagation viscérale symptomatique, ne pouvant pas être incluse
dans un essai clinique en cours, en l’absence d’alternative thérapeutique
appropriée.»
A partir du 16 janvier 2017: disponible en pharmacie hospitalières,
prescription sur ordonnances bizones avec retrocession.
« en association au fulvestrant, ménopausée, ou non
ménopausée avec agoniste LHRH, ayant reçu un traitement
préalable ayant inclus un anti-aromatase et, sauf en cas
d’intolérance, l’everolimus, ne présentant pas de propagation
viscérale symptomatique »
Après agrément des collectivités et parution au Journal Officiel
(fin 2017?): Selon libellé de l’AMM
Palbociclib en pratique...
Posologie: 125 mg.
- Pas d’adaptation de dose initiale.
- OK si PNN>1000 (grade 2), Plaquettes > 50 000 (grade 2)
- Jusqu’à Ins rénale modérée (Cl >30), ins hépatique légère
- Pendant un repas (IPP OK)
- Métabolisation hépatique: Cyt P450 3A4
• Inhibiteurs enzymatiques (Macrolides, pamplemousse,
Azolés, ARV,...)
• inducteurs (Rifampicine, millepertuis, carbamazépine)
- ½ vie: 28h
Palbociclib en pratique...
Gestion de la toxicité hématologique
Bilan:
Biologie mensuelle + NFS au J15 les 2 premiers mois.
NP Grade 1-2
Poursuite même dose
Au J1: report 7 j,
reprise même dose si grade2
NP Grade 3
NP Grade 3 « compliquée »
(fièvre / infections)
NP grade 4
Au J15: poursuite même dose,
Contrôle J21.
Réduction de dose si récupération
à grade 2 > 1semaine (ou recidivante)
Suspension jusqu’à récupération
en grade 1-2
Reprise palier inférieur
Palbociclib en pratique...
Toxicité non hématologique
Grade 1-2
Grade 3-4
Poursuite même dose
Suspendre jusqu’à:
un grade ≤ 1
un grade ≤ 2 (si non considéré
comme risque pour le patient)
Reprendre le traitement à la dose
immédiatement inférieure.
Merci...