Contribution à l`étude de la radiobiologie des émetteurs de

UNIVERSITÉ DE NANTES
FACULTÉ DE MÉDECINE
ÉCOLE DOCTORALE BIOLOGIE - SANTÉ
Année 2013
N° attribué par la BU
Contribution à l’étude de la radiobiologie des
émetteurs de particules alpha et de leur impact sur
l’immunogénicité des tumeurs
THÈSE DE DOCTORAT
Discipline : Biologie
Spécialité : Cancérologie / Immunologie
Présentée et soutenue publiquement par
Jean-Baptiste GORIN
Le 30 octobre 2013, devant le jury ci-dessous
Rapporteurs : Dr. André PELEGRIN
Dr. Lionel APETOH
Examinateur : Pr. Jean-Philippe VUILLEZ
Dr. Jacques BARBET
Directeur de thèse : Dr. François DAVODEAU
Co-encadrante de thèse : Dr. Joëlle GASCHET
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Remerciements
Merci à mes encadrants de thèse Joëlle Gaschet et François Davodeau pour leur
accompagnement tout au long de ces trois années de thèse et pour leur aide lors de la
rédaction. Je tiens en particulier à remercier Joëlle qui m’a formé au métier de chercheur et
d’enseignant, qui m’a laissé gagner en autonomie tout en restant présente si j’en avais besoin.
Merci pour m’avoir donné cette opportunité depuis le stage de master et jusqu’à aujourd’hui
avec le poste d’ATER.
Je remercie Michel Chérel, Françoise Kraeber-Bodéré et Jacques Barbet de m’avoir accueilli
au sein leur équipe de recherche.
Merci à Mich-mich pour toutes ses anecdotes et ses conversations toujours intéressantes qui
animent chaque pause café.
Merci à Seb (aka mini-mich) pour toute son aide, tu m’as tout appris de la vie au labo et sans
toi je ne serais rien…(faites semblant d’y croire, ça lui fera plaisir). Merci en particulier pour
les longues journées d’élution, les weekends et les jours fériés passés au 7e.
Merci à Catherine Maurel et Sandrine Minault de leur aide précieuse pour le suivi des
animaux.
Merci à Paul Pilet pour m’avoir initié au monde passionnant de la microscopie électronique.
Merci à Juliette pour son aide avec les divas. Quant aux Calibur c’est si simple qu’elle laisse
faire.
Merci à Agnès, Pat et Sophie de s’assurer que je ne grille pas sur place au 7e.
Merci à Pat, Alain et à l’équipe des chimistes pour leur bonne humeur permanente toujours
très appréciée.
Merci à Yannick de son aide pour l’ATER.
Merci à Charline pour son aide lors des 1ers générateurs.
Merci à Steph pour son dynamisme et son efficacité et à toute l’équipe du secrétariat.
Merci à Kamel pour sa ponctualité.

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Merci à Jérémie, Etienne, Jb, Iza, Mathilde, Quentin pour tous les bon moments passé
ensemble au sein de l’ADN et en dehors : journées de l’ED avec piscine, réunion de travail au
verre bouteille, retraite scientifique au casino, séjour linguistique à Pragues, semaine de
méditation à l’UCPA, brainstorming à Versailles, rencontres inter-labo chez Iza avec service
de sécurité à la carabine…
Merci à tous les étudiants du labo pour la bonne ambiance générale et les services rendus les
uns aux autres.
Merci à mes parents de m’avoir laissé libre de choisir le parcours qu’il me plaisait et de
m’avoir toujours soutenu et encouragé dans mes études.
Merci à Lucile et à mes colocs de m’avoir supporté pendant la rédaction et de s’inquiéter
régulièrement de ma santé mentale.
Merci aux nanards d’être toujours au rendez-vous pour se changer les idées lors de nos soirées
lecture.
Merci à Swagg man.

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Résumé
La Radioimmunothérapie (RIT) est une thérapie vectorisée permettant l’irradiation ciblée de
cellules tumorales. L’usage des émetteurs α en RIT semble intéressant car le transfert
d’énergie linéique élevé de ces particules et leur parcours limité dans les tissus est adapté au
traitement de micrométastases ou de cancers disséminés. De plus, leur efficacité semble
indépendante du débit de dose, de l'hypoxie tumorale ou de la distribution des cellules au sein
du cycle cellulaire. En parallèle, un nombre croissant d’études montre que les rayonnements
ionisants peuvent permettre le développement d’une réponse immunitaire anti-tumorale par
l’induction d’une mort cellulaire immunogène. Jusqu’à présent, peu d’études se sont
intéressées aux mécanismes de mort cellulaire après irradiation α et aucune information n’est
disponible sur l’effet des α sur l’immunité. Nous avons donc choisi d’étudier les mécanismes
moléculaires de la réponse cellulaire et l’immunogénicité de cellules tumorales après
irradiation par le bismuth-213 (213Bi). Nous avons montré que le 213Bi induit un blocage du
cycle en G2, l’autophagie et la libération de DAMPs. Les cellules tumorales irradiées peuvent
également induire l’activation de cellules dendritiques in vitro. De plus, la vaccination de
souris immunocompétentes avec des cellules tumorales irradiées au 213Bi induit une
protection anti-tumorale dépendante de lymphocytes T. Nos résultats montrent que
l'irradiation α peut stimuler l'immunité adaptative et induire une protection anti-tumorale
efficace in vivo. Cette étude ouvre de nouvelles perspectives pour le développement de
traitements combinatoires utilisant la RIT α couplée à l'immunothérapie.

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Table des matières
Remerciements .........................................................................................................................1"
Résumé ......................................................................................................................................3"
Table des illustrations..............................................................................................................6"
Liste des abréviations...............................................................................................................9"
Introduction............................................................................................................................11"
1. Le Cancer......................................................................................................................................11"
1.1. Généralités..............................................................................................................................11"
1.2. Traitements actuels.................................................................................................................15"
2. La radiothérapie...........................................................................................................................18"
2.1. Les rayonnements ionisants....................................................................................................18"
2.2. Effets biologiques des radiations ionisantes...........................................................................18"
2.3. Les différents types de radiothérapies ....................................................................................20"
2.3.1. Radiothérapie externe ....................................................................................................................20"
2.3.1.1. Rayons X et gamma ...............................................................................................................20"
2.3.1.2. Électrons.................................................................................................................................23"
2.3.1.3. Neutrons.................................................................................................................................23"
2.3.1.4. Hadronthérapie.......................................................................................................................24"
2.3.2. Radiothérapie interne.....................................................................................................................26"
2.3.2.1. Curiethérapie..........................................................................................................................26"
2.3.2.2. Radiothérapies systémiques ...................................................................................................26"
3. Radioimmunothérapie (RIT) ......................................................................................................28"
3.1. Émetteurs β.............................................................................................................................28"
3.2. Électrons Auger ......................................................................................................................31"
3.3. Émetteurs α.............................................................................................................................33"
3.3.1. Radiobiologie des α.......................................................................................................................34"
3.3.2. Études précliniques........................................................................................................................36"
3.3.3. Essais cliniques..............................................................................................................................37"
4. Implication du système immunitaire dans la réponse à l’irradiation .....................................40"
4.1. Effet abscopal .........................................................................................................................40"
4.2. Effets des rayonnements ionisants sur le système immunitaire..............................................42"
4.3. Effets des rayonnement ionisants sur l’immunogénicité des cellules tumorales....................43"
4.4. Mort cellulaire immunogène...................................................................................................44"