Rôle des lymphocytes T CD4 régulateurs dans la

UNIVERSITÉ PARIS DESCARTES
ÉCOLE DOCTORALE Gc2ID
THÈSE DE DOCTORAT
Spécialité : Immunologie
Présenté par
Arnaud POMMIER
Pour l’obtention du diplôme de Docteur de l’Université Paris Descartes
Rôle des lymphocytes T CD4+ régulateurs dans la suppression
des réponses immunitaires anti-tumorales
Soutenue le 27 septembre 2012 devant le jury composé de :
Madame le Professeur Marie-Françoise AVRIL Présidente
Madame le Docteur Anne-Marie SCHMITT-VERHULST Rapporteur
Monsieur le Docteur Christophe COMBADIÈRE Rapporteur
Monsieur le Docteur Gilles MARODON Examinateur
Monsieur le Professeur Hervé-Wolf FRIDMAN Membre invité
Madame le Docteur Armelle PRÉVOST-BLONDEL Co-Directrice de thèse
Monsieur le Docteur Bruno LUCAS Directeur de thèse

Remerciements
Je souhaite tout d’abord remercier le Dr. Pierre-Olivier Couraud, directeur de l’Institut
Cochin, de m’avoir permis de réaliser ma thèse dans son unité. Je souhaite également le
remercier pour son implication auprès des doctorants et jeunes chercheurs de l’Institut Cochin
à travers son soutien inconditionnel de l’association JeCCo. A toutes les personnes de
l’Institut Cochin que j’ai pu rencontrer et/ou avec lesquelles j’ai pu travailler, merci de faire
vivre ce centre de recherche malgré des conditions de travail pas toujours optimales. Tout
particulièrement, merci à Maria-Angelès Ventura pour la façon dont elle s’implique dans le
présent et l’avenir des doctorants de l’Institut.
J’aimerais remercier l’ensemble des membres du département Immunologie-
Hématologie, passés et présents, pour leur bonne humeur quotidienne, en particulier les
membres de l’équipe d’Anne Hosmalin : Diana, Micka, Camille, Vincent, Charly et tous les
autres, avec qui la proximité fût la plus importante. Merci aussi à tous les membres de
l’association JeCCo et à tous les jeunes chercheurs qui ont égayé les soirées : François,
Florent, Alice, Jérôme, Sophie, Sandra, Quitterie, Simon, Pablo…et tellement d’autres.
Merci également à tous les membres passés et présents de mon équipe : Michèle,
Eliette, Françoise, Maud, Armelle, Aurélie, Philippe, René, Laetitia, Jennifer et Sandra.
Alexandra, merci d’avoir participé à la relance de l’industrie pharmaceutique en augmentant
mon nombre annuel de mes migraines de 300% avec tes questions… Plus sérieusement, merci
d’avoir fait de cette première expérience d’encadrement un plaisir.
Merci à ma balle anti-stress favorite…Cédric. Sur qui vais-je bien pouvoir me défouler
une fois parti ? En plus, qui pourra me faire découvrir temps de nouveaux sons aussi
improbables qu’intolérables ?
Merci à P’tit Bru, dit « La boule noire », pour tous ces bons moments de rigolade. Tu
fais passer Pierre Desproges pour un enfant du sarcasme. J’emprunterai une de ces phrases

célèbres : « On peut rire de tout, mais pas avec tout le monde ». Heureusement, nous ne
sommes pas tout le monde.
Certains diront qu’avoir deux directeurs de thèse, c’est deux fois plus d’ennuis. Je dirais pour
ma part, que c’est surtout la chance d’acquérir deux visions de la Science. Armelle, merci
pour tout, si j’ai juste le quart de ton courage un jour, je pourrais m’estimer heureux. Et sinon,
ce n’est pas grave…du tout. Dans la mythologie grecque, Mentor était à la fois le précepteur
de Télémaque et celui qui pris le rôle d’Ulysse parti pour Troie. Je n’aurais pas de meilleure
définition de ce qu’a représenté Bruno pendant ces quelques années. Merci pour tout. Je crois
que je n’aurais pas pu espérer avoir de meilleurs directeurs de thèse. J’espère sincèrement que
vous aurez eu le même plaisir que moi pendant ces années.
Arnaud, que dire à celui avec qui on passe quatre années dos-à-dos que les mots
puissent exprimer ? Je me contenterai donc d’un simple merci. Que tu réussisses tout ce que
tu entreprendras, c’est tout ce que je souhaite et je n’ai pas de doutes là-dessus. Que la force
soi(t) avec toi Chewi.
Merci aux Moines Trappistes Belges d’avoir découvert un moyen de réunir tout ce
joyeux monde.
Merci aux éditeurs des journaux à fort facteur d’impact ainsi qu’aux commissions de
l’ANR pour leur grande considération envers nos travaux.
Un grand merci à mes parents pour leur soutien pendant toutes mes études, parce que
« Bac+8 » et en plus un peu en retard…c’est long !
Pour finir, ces remerciements ne sauraient être complets sans remercier ma femme
Diane. Merci pour ton soutien quotidien, pour m’avoir supporté ainsi que la valse des
bouteilles de lait, pour avoir fait semblant de t’intéresser à la Science lorsqu’il le fallait et
enfin pour avoir accepté de me suivre dans une vie pas forcément facile.

Table des matières
Résumé ................................................................................................................................... 6
Liste des abréviations ............................................................................................................. 7
AVANT-PROPOS ..................................................................................................................... 9
Avant-propos : Historique de l’immunologie ...................................................................... 10
INTRODUCTION.................................................................................................................... 17
A. La réponse immunitaire dans le cadre du cancer ............................................................ 18
1) Introduction.................................................................................................................. 18
2) La théorie de l’immuno-éditing ................................................................................... 19
2.1 Elimination : Rejet immun des tumeurs................................................................. 19
2.1.1 Mise en évidence du rôle du système immunitaire dans l’immuno-surveillance
.................................................................................................................................. 19
2.1.2 Les effecteurs du système immunitaire dans la réponse anti-tumorale........... 20
2.2 Equilibre : Dormance tumorale induite par l’immunité ......................................... 24
2.3 Echappement au système immunitaire................................................................... 26
2.3.1 Modification des cellules tumorales pour échapper à la reconnaissance et à la
destruction immunitaire............................................................................................ 26
2.3.2 Induction d’un microenvironnement immuno-suppresseur ............................ 27
2.3.2.1 Facteurs sécrétés par les cellules tumorales ............................................. 27
2.3.2.2 Cellules immuno-suppressives................................................................. 27
2.4 Bilan ....................................................................................................................... 31
B. Les lymphocytes T régulateurs CD4+ Foxp3+................................................................. 32
1) Mise en évidence et phénotype des Tregs.................................................................... 32
1.1 Les Tregs CD4+ : De CD5 à Foxp3........................................................................ 32
1.2 Les autres LT régulateurs....................................................................................... 34
1

2) Les Tregs dans la tolérance et l’homéostasie............................................................... 34
3) La différenciation des Tregs ........................................................................................ 35
3.1 Différenciation des nTregs ..................................................................................... 35
3.2 Différenciation des iTregs (Bilate 2012)................................................................ 37
4) Mécanismes d’action des Tregs ................................................................................... 37
4.1 Cytokines immuno-suppressives............................................................................ 37
4.1.1 L’IL-10 ............................................................................................................ 37
4.1.2 Les autres cytokines immuno-suppressives .................................................... 38
4.2 Cytolyse.................................................................................................................. 38
4.3 Perturbations métaboliques .................................................................................... 39
Les Tregs peuvent perturber le métabolisme pour inhiber les fonctions effectrices ou
bien induire l’apoptose de leurs cibles (Figure 12) :.................................................... 39
4.4 Modulation des cellules dendritiques..................................................................... 40
5) Les Tregs : Cellules régulatrices professionnelles....................................................... 41
5.1 Cibles des Tregs ..................................................................................................... 41
5.2 Suppression de différentes classes de réponse immunitaire................................... 41
C. Les Tregs dans le cancer.................................................................................................. 42
1) Mise en évidence de l’importance des Tregs dans le cancer ....................................... 42
1.1 Dans les modèles murins........................................................................................ 42
1.2 Chez l’Homme ....................................................................................................... 42
2) Accumulation des Tregs .............................................................................................. 44
2.1 Redistribution compartimentale ............................................................................. 44
2.2 Expansion ............................................................................................................... 44
2.3 Induction à partir de LT CD4+ naïfs....................................................................... 45
2.4 Survie préférentielle ............................................................................................... 46
3) Spécificité antigénique des Tregs ................................................................................ 46
4) Implication des Tregs dans la suppression des réponses anti-tumorales ..................... 47
4.1 Inhibition des réponses immunitaires lymphocytaires T........................................ 47
4.1.1 Suppression des LT CD4+............................................................................... 47
4.1.2 Suppression des LT CD8+............................................................................... 48
4.2 Inhibition des réponses immunitaires non lymphocytaires T................................. 48
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