OMEPRAZOLE-1 - Recherche de dose et Pharmacocinétique de

Protocole OMEPRAZOLE-1 Version n°4 du 11/06/2007
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PROMOTEUR
Assistance Publique – Hôpitaux de paris
Département de la Recherche et du Développement
Hôpital Saint Louis
1, avenue Claude Vellefaux
75010 - PARIS
PHRC National 2005
OMEPRAZOLE-1 - Recherche de dose et
Pharmacocinétique de population de l’Oméprazole
chez le nouveau-né en traitement du reflux gastro-
oesophagien
Professeur Evelyne JACQZ-AIGRAIN
Hôpital Robert Debré- 48 bld Sérurier - 75019 Paris
CIC Pédiatrique 9202 - Unité de Pharmacologie Pédiatrique

Protocole OMEPRAZOLE-1 Version n°4 du 11/06/2007
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Page de SIGNATURE DU PROTOCOLE
Recherche biomédicale N°P 051043
Titre : « OMEPRAZOLE 1 - Recherche de dose et Pharmacocinétique de
population de l’Oméprazole chez le nouveau-né en traitement du reflux
gastro-oesophagien »
Version N°4 du 11/06/ 2007
L’investigateur coordonnateur :
Pr Evelyne Jacqz Aigrain
Hôpital Robert Debré
CIC Pédiatrique 9202 –
Unité de Pharmacologie Pédiatrique,
48, boulevard Sérurier
75935 PARIS CEDEX 19
L’investigateur coordonnateur autorise également la diffusion de son identité et de ses
coordonnées dans le répertoire des recherches biomédicales
Date : ……………/………/………..
Signature :
Le promoteur :
Dr Olivier CHASSANY
Assistance publique – hôpitaux de Paris
Délégation Interégionale à la Recherche
Clinique
Date : ……………/………/………..
Hôpital Saint Louis Signature :
75010 PARIS
NB : cette version correspond au texte du protocole et annexes adressés au CPP et à
l’autorité compétente respectivement pour avis et demande d’autorisation.
Si ensuite une autre version est rédigée suite à des modifications, il faut refaire le circuit des
signatures afin d’être toujours à jour des versions du protocole actif.

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Plan du dossier
I. RESUME ...............................................................................................................................5
II. ETAT DES CONNAISSANCES SCIENTIFIQUES : OBJECTIFS ET HYPOTHESES DU
PROJET....................................................................................................................................8
1. Le reflux gastro-oesophagien chez le nouveau-né............................................................8
2. Stratégies de prise en charge du reflux gastro-oesophagien et justification de l’essai......9
3. Pharmacologie de l’oméprazole........................................................................................9
4. Les arguments pour la conduite d’un protocole chez le nouveau-né ..............................11
III. PROTOCOLE DE RECHERCHE : Détermination de la dose efficace d’oméprazole ........12
1 Introduction ......................................................................................................................12
2. Objectifs..........................................................................................................................12
3. Plan expérimental............................................................................................................13
3.1 Choix du plan expérimental .......................................................................................13
3.2 Calcul du nombre de sujets nécessaires ...................................................................14
3.3 Critères d’inclusion et de non inclusion des patients .................................................16
3.3.1 Critères d'inclusion..............................................................................................16
3.3.2 Critères de non inclusion....................................................................................17
3.4 Durée de participation à la recherche........................................................................18
3.5 Durée totale de la recherche......................................................................................18
4. Déroulement pratique de l’étude .....................................................................................18
5. Administration des traitements.....................................................................................21
5.1 Traitement non médicamenteux du reflux.................................................................21
5.2. Traitements médicamenteux par oméprazole...........................................................21
Présentation du médicament et AMM..........................................................................21
Procédures d’attribution de la dose d’oméprazole .......................................................22
Modalités de préparation des gélules et de délivrance ...............................................22
5.3. Traitements concomitants.........................................................................................23
6. Conditions de réalisation de la pHmétrie.........................................................................23
Réalisation de la pHmétrie...........................................................................................23
Critères d’interprétation de la pHmétrie........................................................................24
7. Etudes pharmacocinétique et pharmacogénétique de l’oméprazole...............................25
7.1 Prélèvements pour l’étude pharmacocinétique.....................................................25
7.2 Prélèvement pour l’étude pharmacogénétique......................................................26
8. Critères de jugement......................................................................................................27
8.1. Critère principal de jugement....................................................................................27
8.2. Critères secondaires de jugement............................................................................27
9. Gestion des données et statistiques................................................................................27
Recueil des données cliniques, modalités d’administration des traitements................27
Rôle du CIC .................................................................................................................28
Critères d’arrêt du traitement .......................................................................................28
Critères d’arrêt de l’étude.............................................................................................28
10. Analyse des résultats....................................................................................................28
10.1 Recherche de dose..................................................................................................28
10.2 Tolérance.................................................................................................................29
10.4 Analyse pharmacocinétique de population ..............................................................30
11 Comités de l’étude..........................................................................................................31

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12. Paramètres d'évaluation de la sécurité .........................................................................32
Déclaration des évènements indésirables graves aux Autorités de Santé...................34
Modalités et durée du suivi des personnes suite à la survenue d'évènements indésirables
............................................................................................................................................35
13. Droit d'accès aux données et documents source..........................................................35
14. Contrôle et assurance de la qualité...............................................................................36
Procédures de monitoring................................................................................................36
Transcription des données dans le cahier d’observation.................................................37
15. Considérations légales et éthiques................................................................................37
Demande d’autorisation auprès de l’Afssaps...................................................................38
Demande d’avis au Comité de Protection des Personnes...............................................39
Déclaration CNIL .............................................................................................................39
Note d’information et Consentement éclairé....................................................................40
Rapport final de la recherche...........................................................................................40
16. Traitement des données et conservation des documents et des données relatives à la
recherche............................................................................................................................40
17. Financement et assurance, si ces points ne font pas l'objet d'un document distinct (par
exemple, contrat ou convention). ........................................................................................41
Assurance........................................................................................................................41
Engagement scientifique .................................................................................................41
18. Règles relatives à la publication....................................................................................41
IV : A NNEXES ...........................................................................................................................44
Annexe 1 : liste des centres investigateurs et Services Participant au projet :....................44
Annexe 2 : Dossier médicament .........................................................................................46
Annexe 3 : Fiche de déclaration des évènements indésirables graves...............................50
A UNE RECHERCHE BIOMEDICALE SUR UN MEDICAMENT OU PRODUIT ASSIMILE50
2) Identification du patient :..............................................................................................50
3) Evénement indésirable grave :.................................................................................50
Annexe 4 : Références bibliographiques.............................................................................53

Protocole OMEPRAZOLE-1 Version n°4 du 11/06/2007
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I. RESUME
« OMEPRAZOLE 1 - Recherche de dose et Pharmacocinétique de population de
l’Oméprazole chez le nouveau-né en traitement du reflux gastro-oesophagien. »
Professeur Evelyne JACQZ-AIGRAIN CIC Pédiatrique 9202 - Unité de Pharmacologie
Pédiatrique, Hôpital Robert Debré
Tous les nouveau-nés, incluant les prématurés à partir de 24 semaines d’âge
gestationnel, maintiennent un pH gastrique acide dès les premiers jours de vie. Le
profil de maturation, en fonction de l’âge gestationnel, de la pompe à protons ATPase
dépendante et/ou du système d’activation de cette pompe par l’intermédiaire du
calcium intracellulaire n’est pas connu. Il est nécessaire d’évaluer l’efficacité des
inhibiteurs de la pompe à protons en fonction de l’âge gestationnel.
L’oméprazole est un médicament inhibiteur de la pompe à protons (IPP) utilisé chez
le nouveau-né à terme et prématuré présentant un reflux gastro-oesophagien,
compliqué ou non d’oesophagite (ou oesogastrite). Les données pharmacocinétiques,
d’efficacité et de tolérance de ce médicament ne sont pas connues dans cette
tranche d’âge et le médicament est donc utilisé hors Autorisation de Mise sur le
Marché, dans une pathologie particulière à la période néonatale.
L’Objectif principal de cet essai est d’évaluer la dose minimale efficace d’oméprazole
permettant d’obtenir chez le nouveau-né souffrant d’un reflux gastro-oesophagien
documenté par pHmétrie, une efficacité à court terme (à 72 heures +ou- 24heures)
sur les données de pHmétrie de contrôle.
Les objectifs secondaires sont d’évaluer aux doses utilisées l’effet de l’oméprazole sur
le pH oro-pharyngé avant et sous traitement, de réaliser une étude
pharmacocinétique de population et pharmacogénétique de l’oméprazole et d’évaluer
la tolérance de l’oméprazole dans cette population.
Il s'agit d'une étude en double insu conduite selon une méthode séquentielle
bayesienne. Le principe de cette méthode est de déterminer la posologie associée au
niveau le plus proche d'un niveau d'efficacité donné (fixé à 95 % dans cette étude),
dans une gamme de 5 doses différentes. Cette recherche sera stratifiée sur l’âge de
l’enfant en 3 groupes : âge gestationnel (AG) < 32 semaines, AG de 32-35 semaines
et AG≥36 semaines.