Détection et prise en charge précoce des psychoses

Détection et prise en charge
précoce des psychoses
Présentation aux pharmaciens
hospitaliers
Beauvallon 02/05/2013
Dr M-A Domken, psychiatre
directeur médical ISoSL secteur santé mentale
Répartition continue des
symptômes psychotiques dans la
pop. générale
1) NEMESIS: lifetime prevalence
General population study: 7000 adults
20
17,5
15
10
4,2
1,5
5
0
Broad symptoms
Narrow symptoms
DSM psychotic
disorder
van Os et al. 2000
Jim Van Os et al
6646 pop gén Pays bas
expériences psychotiques validées par interview
téléphonique en vrai+ =(36%)ou faux+ (64%) ces derniers
demandaient moins de soins mais présentaient plus de
pathologie et trauma que ceux sans expérience psychotique
Idées délirantes (ID)
• Etudes sur la prévalence des ID dans la
population générale :
– Eaton et al. (1991) : 4-8%
– Van Os et al. (2000) : 16%
– Kendler et al. (1996) : 28,4%
– Verdoux et al. (1998) : 5-70%
10% ont déjà eu le sentiment d’être victime d’une
conspiration
25% ont déjà eu le sentiment d’être persécuté d’une
manière ou d’une autre
The paranoid hierarchy (Freeman et al., 2007)
Hallucinations
• Personnes saines, « non cliniques » peuvent
aussi avoir des hallucinations
• Beavan et al. (2011), revue de la littérature
– 17 études (±70.000 personnes en total)
– 5-15% de la population générale entend des voix
• Circonstances / contextes qui peuvent
déclencher des hallucinations chez personnes
saines :
– Privation (sommeil, nourriture, sensorielle)
– Fatigue
– Stress important (accidents de guerre, dans les mines,
attentats terroristes, …)
– Etat de sommeil / autres états similaires
– Stimulation externe (augmentée, diminuée, répétée)
– Rites / activité religieux
– Abus sexuel
– Deuil
• Deuil : Hallucinations après le décès d’un
proche
• Grimby (1993, 1998), Suède :
– 37% hallucinaient la voix de la personne décédée
– Maintenu 1, 3 et 12 mois après le deuil
– Particulièrement associé à des mariages longs et
heureux
– Pas associé à la présence de troubles mentaux
(ex. dépression)
Hypothèse de continuum
• Pas de différences qualitatives claires entre les
idées délirantes/hallucinations dites « cliniques »
et « non cliniques »
• Plutôt des différences quantitatives
N
O
R
M
A
L
Hallucinations / Idée délirantes
P
A
T
H
O
Truly continuous
relationship between
(psychotic) symptoms and
disorder (need for care)
Quasi-continuous
relationship between
(psychotic) symptoms and
disorder (need for care)
Continuum-threshold
relationship
Beyond a certain threshold, the risk for
psychosis increases exponentially
Important factors related to this abrupt change
may be levels of distress, preoccupation associated
with the psychosis-like experiences, exposition to
risk factors, etc.
Beyond a certain threshold, the risk for
psychosis increases exponentially
Important factors related to this abrupt change
may be levels of distress, preoccupation
associated with the psychosis-like experiences,
exposition to risk factors, etc.
L’apparition d’une psychose, progression par
étapes
Phase prémorbide
Phase prodromique Phase prodromique
1
2
Phase psychotique
- Symptômes psychotiques
cliniques/persistants
- Problèmes cognitifs subjectifs
- Expériences subjectives
étranges/inhabituelles
- Problèmes psycho-sociaux
- Facteurs de risque/vulnérabilité
- Pas de problèmes psycho-sociaux
- Symptômes psychotiques
atténués/passagers
Raballo & Larøi (2009)
Les programmes d’intervention précoce :
généralités
– Contrôlée, aveugle, observationnelle,
– Recrutement: UHR vs Premiers épisodes
– Type et durée(6-12mois) des Traitements:
med,surveillance, CBT,
éducation ( patient->fam->prof->public) ,combinaison.
– Petits échantillons
– Variables observées:
•
•
•
•
transition vers la psychose +DUP
Aggravation des symptômes ou de la GAF
Plus rarement fonctionnement global ou qualité de vie (T0?)
Adhérence et attrition
Les programmes d’intervention précoce
EPPIC-PACE-Australie
CBT +atypique (n=31) VS traitement habituel (n=28)
Dose moyenne: Risperidone : 1,3mg/J
Randomisés mais pas en aveugle
6mois de Rx suivi 6,12 et 48 mois
17/31 non-adhérant au Rx
Pas de diff au BPRS ni au SANS
Transition vers la psychose=idem (sauf à 6 mois)
DUP
pour tous les patients
Mc Gorry 2002 Archives gen psychiatry
Les programmes d’intervention précoce
PACE 1428 évalués 105 randomisés
CBT+med / CBT+Placebo / soutien+Placebo
N= 43
+
44
+
28
• Evaluations: SCID-IV, GAF, QLS, CAARMS,
BPRS, SANS, Substance use questionnaire
(SUQ), X 2ANS
Phillips et al Aust and NZ J of Psychiatry 2009; 43
Les programmes d’intervention
précoce: CBT+ risperidone
Stafford et col BMJ 2013; jan 18; 346
Programmes d’intervention précoce
• Mc Gorry et al Aust N Z 2006: 40,616-22
Selon le stade clinique
Avant l’apparition des symptômes psychotiques:
Psycho-éduc,cognitivo-comport, trait des
assuétudes…
Dès l’apparition de sympt psychotiques
médicaments
Les programmes d’intervention précoce
EDIE-UK
CBT x 6mois VS suivi mensuel par case- manager
UHR= (37+23) randomisée
Suivi à 12 et 36 mois Evaluation: PANNS
Résultats = à 1an CBT le taux de transition (P=0,028)
Réplication multicentrique en cours
Morrison Bri J Psychiatry;185: 2004
Interventions précoces: thérapie
cognitive
Stafford et col 2013 BMJ :jan;18;346
Les programmes d’intervention
précoce
• Ruhrmann et col. 2007 Brit J Psychiatry, 51
Amisulpride (118,7mg/J) VS traitement à la
demande
N = 61+40
Après 15 semaine de traitement le groupe sous
amisulpride était significativement mieux
(symptôme et fonctionnement)
Les programmes d’intervention précoce
PRIME-USA
Randomisé + double aveugle
Atypique (n=31 UHR) VS Placebo (n=29 UHR)
Olanzapine 5 – 15 mg/J
durée Rx=1an + durée suivi=1an
Drop-out=45% durant la première année de traitement
Pas de diff pour symptômes ni fonctionnement
E2OLZ = fatigue et prise de poids (8,8kg >>0,8kg)
Transition vers la psychose (p=0,08) à 1an en faveur du
Rx ( non significatif)
Mc Glashan Am J Psych 2006
Les programmes d’intervention
précoce
• Les Antidepresseurs = études naturalistes
Cornblatt et col 2007
48patients prodromiques
Suivi sous antidep (n20) vs antipsych (n28)
Durée du suivi = 6mois à 5ans
Aucun virage sous Antidep
Explication possible = meilleure compliance
Les programmes d’intervention
précoce
• Fusar-Poli et col 2007: lancet 370:1746-8
Dans les deux ans les virages vers la psychose =
10/35 sous antipsych >>1/13 sous antidep
Biais de selection du type de traitement vs réelle
efficacité des antidépresseurs?
• Walker et col 2009 schiz research;115:50-7
N191: les antipsychotiques plus efficace sur
désorganisation et sympt positif
Les programmes d’intervention
précoce: OPUS
• Nordentoft 2006 schiz research 83;29-40
La prise en charge de patients présentant un
trouble de la personnalité schizotypique par
une équipe de traitement intégré (assertif)
dans la communauté vs suivi standard, s’est
avéré efficace en prévenant les transitions
vers la psychose (RR=0,36 avec p=0,02)
Les programmes d’intervention précoce
• Omega 3
12 sem de EPA+DHA+VitE VS Placebo
N = 81 UHR entre 15-25 ans
Etude en Double aveugle et randomisée
Évaluation des symptômes psychotiques
PANNS régulière pdt 1 an
Résultats:taux de conversion à 1 an:
Placébo=27,5% >> Oméga3=4,9%
Amminger et al , Archives Gen Psychiatry 2010
Remarques
• Améliorer les critère des UHR afin de minimiser les
faux positifs (EASE- marqueur biologique?)
• Intensifier la recherche concernant le type
d’intervention en fonction du niveau du risque de
transition vers la psychose et du stade symptômatique
• Minimiser le stigma associé à la détection et à la prise
en charge des UHR en modifiant l’organisation des
soins spécialisés
Remarques
• Certaines interventions semblent efficace à court et moyen
terme :
- suicide, DUP, Symptômes
- retarder la transition vers la psychose
•
à long terme nous manquons de données:
- Prévention ou atténuation de la maladie
- Fonctionnement social
- Qualité de vie
La Psychopathologie Cognitive
• Etudier les dysfonctionnements cognitifs qui accompagnent les
troubles psychologiques
– les dysfonctionnements cognitifs contribuent, avec d’autres facteurs, au
développement et au maintien des états psychopathologiques
• Relier les dysfonctionnements cognitifs
• aux symptômes cliniques
• au fonctionnement dans la vie quotidienne
• aux particularités du fonctionnement cérébral
• Contribuer au développement de stratégies d’intervention
(thérapies
Franck Laroi ULG
La Psychopathologie Cognitive et
schizophrénie
• Globalement, les analyses ont mis en évidence
un ralentissement général dans le traitement
de l’information, qui semble être un aspect
principal dans la schizophrénie, expliquant
87 % de la variance des temps de réaction
dans les différentes études.
Mémoire réalisé par ANNE-LAURE NIHOUL
En vue de l’obtention du grade de master en Sciences Psychologiques
Salience et schizophrénie
• Le dysfonctionnement dopaminergique au
niveau du striatum dans la schizophrénie
semble jouer un rôle dans l’attribution de
salience.
• Les patients font plus d’erreurs
d’identification des stimuli prédisant une
récomcompense
Schizophrenia bulletin 2010
A. Heinz et col
Hypothèse dopaminergique dans les
psychoses (Version I)
• 1970 les recepteurs dopaminergiques
- Réserpine bloque la recapture des
monoamines et a un effet antipsychotique
- Les amphétamines qui libèrent la DA dans les
synapses provoquent des symptômes
psychotiques
- Les antipsychotiques fonctionneraient par le
blocage de la transmission dopaminergique au
niveau des recepteurs D2
Hypothèse dopaminergique dans les
psychoses (version2)
• 1990 Régional VS Global
Activité DA = hétérogène dans la schizophrénie
- Hyperactivité Subcorticale (D2>D1)
- Hypoactivité Corticale (D1>D2)
+hypothalamus ?
associée à une diminution du flux sanguin
(pet scan) et des métabolites ds le Lcr
Lien avec Symptômes pos et nég
Hypothèse dopaminergique dans les
psychoses (version31)
• 2009 imagerie neurochimique en schiz
Marquage radioactif de la L-Dopa (SPECT)
Augmentation de la synthèse, du stockage et de
la libération de DA =>
Occupation D2
densité D2+D3
densitéD1 en frontal déficience cognitive
Hypothèse dopaminergique dans les
psychoses (version32)
• Génétique:
tique 4 des 10 gènes candidats
identifiés comme facteur de risque de la Schiz
dans le « génome project » ont un rapport
avec le système DA ( cela ne concerne que
quelques %des personnes souffrant de schiz)
• Marqueurs de l’adversité sociale
Chez l’animal des facteurs de stress périnataux
provoque une hyperéactivité DA
(mesostriatum) persistante
Hypothèse dopaminergique dans les
psychoses (version33)
• Système glutamatergique en synergie avecDA
Stress périnatal => glutami dysfct => blocage
NMDA
• Interaction gène et environement
Stresseurs sociaux => Da syst hyperact
+
THC + vulnérabilté génétique (ex: être
homozygote pour l’allèle VAL de la COMT)
Les troubles cognitifs et les
symptômes négatifs comme cible:
récepteur NDMA
• Les substances qui antagonisent le récepteur
glutamatergique NDMA provoquent ou aggravent la
psychose (+, - et cognitif)
Ex: phenylcyclidine, ketamine
• Des régulateurs du récepteurs NDMA améliorent
sympt- et cognition
Ex: glycine, d-cycloserine, d-sérine et d-alanine
• Inhibiteurs du transporteur de la Glycine ex: sarcosine
= prometteur
• Agoniste des recepteurs Metabotropic au glutamate
(mGlurs)
Sherin et Marder, current science and clinical practice editeur W. Gaebel, p71-72
2011 Wiley
Cognition et les cibles cholinergiques
• Le blocage des récepteurs à l’acetyl-choline
provoque trouble de l’attention et délirium
• parmi les inhibiteur de l’acetylcholinestérase seul la galantamine semble
intéressant probablement via son effet
modulateur sur les récepteurs nicotiniques
(pré et post synapt)qui semblent induire une
augm de sécrétion et de sensibilité à l’ACH +
augm DA en préfrontal et hippocampe
Sherin et Marder, current science and clinical practice editeur W. Gaebel, 2011
Wiley
Cognition et histamine
• La stimulation des récepteur H3 semblent
pouvoir améliorer la cognition par
l’intermédiaire de diff neurotransmetteurs:
GABA, Norépi, histamine, Dopamine
Sherin et Marder, current science and clinical practice editeur W. Gaebel, 2011
Wiley
Which genes?
GROUP Investigators, Arch Gen Psychiatry 2011
Significant SNP x Cannabis Interactions (at P<.05) in 740
Unaffected Siblings
van Winkel et al. Arch Gen Psychiatry 2011
AKT1 and cannabis
Siblings
patients
De consommation
Patients
van Winkel, R. et al. Arch Gen Psychiatry 2011.
Does AKT1 X cannabis interaction affect cognition?
AKT1
onset
Cognition*
time
*verbal memory, sustained attention
Reaction
time (ms)
P = .037
Accuracy
(% correct)
P = .003
Van Winkel et al, Neuropsychopharmacology 2011
Van Winkel et al, Neuropsychopharmacology 2011
Troubles métaboliques
• Mitchell et col 2013 schiz bulletin n°2
• Métanalyse de 26 études(N=2548) sur les
premiers épisodes de schizophrénie dont 19
(N=1325) concernaient des malades jamais
traités et de 78 études de patients traités
pour plus. années (N=24892)
• Les risques cardiovasculaires sont liés à la
durée du traitement malgré le tabac qui est
présent dès le début de la maladie
Usage des antipsychotiques chez les
enfants et adolescents
• Maudsley prescribing guide 2013
Les antipsychotiques 1ere génération déconseillés
E2 extrapyramidaux et dyskinétiques
Les antipsycotiques de deuxième génération
Arip(10mg),risper(3mg),olanz(10mg)
Clozapine (! Neutropénie et convulsion !)
Les enfants sont plus sensibles à tous les E2
Algorithme décisionnel = adulte
Programmes d’intervention
prodromique dans les psychoses
•
•
•
•
Définitions
DUP : durée de psychose non traitée
Ultra Hauts Risques de psychose: UHR
Les programmes de prise en charge précoce
de la psychose
• Remarques
Définitions
Le prodrome de la schizophrénie:
Période symptomatique définie à posteriori comme annonçant la maladie
DUP:
période séparant l’apparition des premiers symptômes psychotiques et le
premier traitement de ces derniers
Prévention indiquée:
L’ensemble des mesures visant à éviter ou retarder l’apparition d’une maladie
dans une population identifiée comme à très hauts risques
Rx
Diagnostic
DUP
Séminaire de psychiatrie biologique hôpital St Anne (tome 37)
DUP
• Valeur prédictive dans l’évolution clinique De
la schizophrénie
– Absence de rémission après traitement
– Mauvais fonctionnement global
– Dans le monde entier, pays riches et pauvres
Farooq et al. Schiz Research 2009
DUP
Séminaire de psychiatrie biologique hôpital St Anne (tome 38) 2007-2008
DUP
premiers épisodes de psychose
10 ans de suivi
N=109 (age de 16-50 ans)
Diag: sch +Bipol
après avoir contrôlé pour:
le fonctionnement prémorbide
les symptômes négatifs
La DUP est corrélée avec le fardeau des symptômes lorsqu’on excluait les
cas non interviewés au suivi (p<0,05)
Les symptômes négatifs et le fonctionnement pémorbide restent les
facteurs prédictifs les plus significatifs
White et al psychol med (2009), 39
DUP Comment expliquer ces corrélations
?
• Toxicité >< précocité/stabilité des fonctions cognitives
et des données en neuro-imagerie
• Altération du développement psychosocial
• « Apprentissage » des symptômes positifs
• Associé à d’autres facteurs de mauvais pronostic
• Début précoce de la maladie: plus le début est tardif plus la DUP
est courte
• Présence de symptômes négatifs
Golberg et al 2009 Schizophrenia Research
UHR:
Ultra Hauts Risques de psychose
Eppic Melbourne Australia
UHR
• Interview structurée pour les syndromes à
risque d’évoluer vers la psychose (SIPS)
Université de Yale
UHR
• PRIME Yale University
Interview structurée du syndrome prodromique
(SIPS 1999)
Miller et col (2002) ont démontré un taux de
conversion vers la psychose de 54%
SIPS = CAARMS
UHR- Symptômes de base
• Les symptômes de base de la schizophrénie déjà
identifiés par Bleuler on été repris par Gros et Huber
(1989)
• Klosterkotter et al (2001) (N=160) en trouve 10
« prédictifs » d’une transition vers la schizophrénie
Une absence totale de symtôme de base donnait 97%
de chance de ne pas développer de psychose (suivi de
10ans)
• Cette echelle est utilisée en plus du CAARMS dans
l’étude multicentrique Européenne EPOS
UHR-Symptômes de base
1) ne pas savoir détacher son attention,
2) interférences avec la pensée,
3) blocage ou
4) pression de la pensée,
5+6) trouble expressif et de compréhension du
langage,
7) perturbation de la pensée abstraite,
8) idées de référence instables,
9) capture de l’attention par des détails du champ
visuel
UHR-EASE
• Parnas et col (Psychopathology 2005;38:236–
258)
Entretien semi-structuré pour découvrir
l’essentiel du vécu du patient selon les
principes de la phénoménologie (Karl Jaspers)
La présence à soi et au monde dans son
expression subjective consciente est au centre
des troubles psychotiques
UHR
Epos-Amsterdam
73 UHR caarms + basic sympt (>1/9)
• Suivi 3 ans (observationnel)
• Taux de transition ers la psychose = 25%
ceux qui vont développer une psychose:
Sympt négatifs (P=0,04) anhédonie
retrait social
Pensées bizarres (p<0,05)
Velthorst et al 2009 Schiz Res
UHR:
meta-analyse
• 30% des 800 patients identifiés UHR par les
méthodes COPS ou ARMS ont développé un
syndrome psychotique
(schiz spectrum 70%- tr humeur 30%)
• Durée des suivis (6-30 mois)
• Les patients avaient solliciter de l’aide
J. Clin Psychiatry 2009: 70 (supplément 1)
UHR-diminution du taux de conversion
vers la psychose ?
• Dans les études les plus récentes le taux de
transition vers la psychose des UHR est de
seulement 10% !
• Hypothèses: détection plus précoce
nécessitant un suivi plus long et/ou
diminution du taux de conversion grâce au
traitements ou à l’augmentation des faux + ?
Yung et al Schiz Bulletin 2007
UHR
Takahashi et al Brit J Psychiatry march 2010
Les programmes d’intervention précoce :
généralités
– Contrôlée, aveugle, observationnelle,
– Recrutement: UHR vs Premiers épisodes
– Type et durée(6-12mois) des Traitements:
med,surveillance, CBT,
éducation ( patient->fam->prof->public) ,combinaison.
– Petits échantillons
– Variables observées:
•
•
•
•
transition vers la psychose +DUP
Aggravation des symptômes ou de la GAF
Plus rarement fonctionnement global ou qualité de vie (T0?)
Adhérence et attrition
Les programmes d’intervention précoce
EPPIC-PACE-Australie
CBT +atypique (n=31) VS traitement habituel (n=28)
Dose moyenne: Risperidone : 1,3mg/J
Randomisés mais pas en aveugle
6mois de Rx suivi 6,12 et 48 mois
17/31 non-adhérant au Rx
Pas de diff au BPRS ni au SANS
Transition vers la psychose=idem (sauf à 6 mois)
DUP
pour tous les patients
Mc Gorry 2002 Archives gen psychiatry
Les programmes d’intervention précoce
PACE 1428 évalués 105 randomisés
CBT+med / CBT+Placebo / soutien+Placebo
N= 43
+
44
+
28
• Evaluations: SCID-IV, GAF, QLS, CAARMS,
BPRS, SANS, Substance use questionnaire
(SUQ), X 2ANS
Phillips et al Aust and NZ J of Psychiatry 2009; 43
Les programmes d’intervention
précoce: CBT+ risperidone
Stafford et col BMJ 2013; jan 18; 346
Programmes d’intervention précoce
• Mc Gorry et al Aust N Z 2006: 40,616-22
Selon le stade clinique
Avant l’apparition des symptômes psychotiques:
Psycho-éduc,cognitivo-comport, trait des
assuétudes…
Dès l’apparition de sympt psychotiques
médicaments
Les programmes d’intervention précoce
EDIE-UK
CBT x 6mois VS suivi mensuel par case- manager
UHR= (37+23) randomisée
Suivi à 12 et 36 mois Evaluation: PANNS
Résultats = à 1an CBT le taux de transition (P=0,028)
Réplication multicentrique en cours
Morrison Bri J Psychiatry;185: 2004
Interventions précoces: thérapie
cognitive
Stafford et col 2013 BMJ :jan;18;346
Les programmes d’intervention
précoce
• Ruhrmann et col. 2007 Brit J Psychiatry, 51
Amisulpride (118,7mg/J) VS traitement à la
demande
N = 61+40
Après 15 semaine de traitement le groupe sous
amisulpride était significativement mieux
(symptôme et fonctionnement)
Les programmes d’intervention précoce
PRIME-USA
Randomisé + double aveugle
Atypique (n=31 UHR) VS Placebo (n=29 UHR)
Olanzapine 5 – 15 mg/J
durée Rx=1an + durée suivi=1an
Drop-out=45% durant la première année de traitement
Pas de diff pour symptômes ni fonctionnement
E2OLZ = fatigue et prise de poids (8,8kg >>0,8kg)
Transition vers la psychose (p=0,08) à 1an en faveur du
Rx ( non significatif)
Mc Glashan Am J Psych 2006
Les programmes d’intervention
précoce
• Les Antidepresseurs = études naturalistes
Cornblatt et col 2007
48patients prodromiques
Suivi sous antidep (n20) vs antipsych (n28)
Durée du suivi = 6mois à 5ans
Aucun virage sous Antidep
Explication possible = meilleure compliance
Les programmes d’intervention
précoce
• Fusar-Poli et col 2007: lancet 370:1746-8
Dans les deux ans les virages vers la psychose =
10/35 sous antipsych >>1/13 sous antidep
Biais de selection du type de traitement vs réelle
efficacité des antidépresseurs?
• Walker et col 2009 schiz research;115:50-7
N191: les antipsychotiques plus efficace sur
désorganisation et sympt positif
Les programmes d’intervention
précoce: OPUS
• Nordentoft 2006 schiz research 83;29-40
La prise en charge de patients présentant un
trouble de la personnalité schizotypique par
une équipe de traitement intégré (assertif)
dans la communauté vs suivi standard, s’est
avéré efficace en prévenant les transitions
vers la psychose (RR=0,36 avec p=0,02)
Les programmes d’intervention précoce
• Omega 3
12 sem de EPA+DHA+VitE VS Placebo
N = 81 UHR entre 15-25 ans
Etude en Double aveugle et randomisée
Évaluation des symptômes psychotiques
PANNS régulière pdt 1 an
Résultats:taux de conversion à 1 an:
Placébo=27,5% >> Oméga3=4,9%
Amminger et al , Archives Gen Psychiatry 2010
Remarques
• Améliorer les critère des UHR afin de minimiser les
faux positifs (EASE- marqueur biologique?)
• Intensifier la recherche concernant le type
d’intervention en fonction du niveau du risque de
transition vers la psychose et du stade symptômatique
• Minimiser le stigma associé à la détection et à la prise
en charge des UHR en modifiant l’organisation des
soins spécialisés
Remarques
• Certaines interventions semblent efficace à court et moyen
terme :
- suicide, DUP, Symptômes
- retarder la transition vers la psychose
•
à long terme nous manquons de données:
- Prévention ou atténuation de la maladie
- Fonctionnement social
- Qualité de vie