Thérapeutique cardiovasculaire
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Thérapeutique cardiovasculaire Hervé P. Lefebvre Physiologie et Thérapeutique 1 Introduction Principales affections cardiaques rencontrées Maladie valvulaire dégénérative (endocardiose) du chien Myocardiopathie dilatée primitive du chien Myocardiopathie hypertrophique du chat → Insuffisance cardiaque congestive 2 Introduction Principales affections cardiaques rencontrées Maladie valvulaire dégénérative (endocardiose) du chien Dégénérescence progressive des feuillets et cordages valvulaires (mitrale le plus souvent) Cardiopathie acquise la plus fréquente chez le chien 75% des motifs de consultation, 30% des chiens de plus de 10 ans Généralement chien âgé de petite race 3 Introduction Principales affections cardiaques rencontrées Myocardiopathie dilatée primitive du chien Dysfonction systolique à l’origine d’une dilatation cavitaire ventriculaire puis atriale Elle est non secondaire Iatrogène (adriamycine) Systémique (hypothyroidie) Arythmique (tachycardies ventriculaires/supraventriculaires) Carentielle (taurine, carnitine) Cardiaque (persistance du canal artériel, dysplasie atrioventriculaire…) Chiens de grande taille (+ Cocker spaniel) Arythmies fréquentes 4 Introduction Principales affections cardiaques rencontrées Myocardiopathie hypertrophique du chat Hypertrophie affectant généralement la paroi libre du ventricule gauche et/ou le septum interventriculaire (symétrique ou asymétrique) Primaire Races prédisposées: American shorthair, Maine Coon, Persan Secondaire Hypertension artérielle systémique Hyperthyroidie Etc. 5 Plan Physiopathologie de l’insuffisance cardiaque Les grandes familles de médicaments Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion Les diurétiques Les inotropes Autres 6 Physiopathologie de l’insuffisance cardiaque Ce qu’il faut comprendre… 7 Définitions Insuffisance cardiaque (Heart failure) Syndrome clinique Défaut de la pompe Insuffisance cardiaque congestive Insuffisance cardiaque associées à des pressions veineuses et capillaires élevées Dysfonction ventriculaire Gauche: congestion pulmonaire et œdème Droite: congestion hépatique et d’autres organes systémiques 8 Mécanismes physiopathologiques de l’insuffisance cardiaque Remaniements tissulaires Dysfonctionnement Ventricule gauche Baisse de débit Retention sel et eau Activation systèmes endogènes (SRAA, Sympathique, ADH) 9 Exemple de la myocardiopathie hypertrophique féline MCH Ischémie Altération de la fc diastolique (↓ remplissage ventricule G) Dilatation atriale gauche Formation de thrombus Arythmie ↓ Vol ejection systolique Insuffisance cardiaque gauche, puis globale Syncope, malaise, faiblesse 10 Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II 11 Sources Lefebvre HP, Brown SA, Chetboul V, King JN, Pouchelon JL, Toutain PL. Angiotensin-converting enzyme inhibitors in veterinary medicine. Curr Pharm Des. 2007;13:1347-61. Lefebvre HP, Toutain PL. Angiotensin-converting enzyme inhibitors in the therapy of renal diseases. J Vet Pharmacol Ther. 2004;27:265-81. 12 IECA en médecine vétérinaire Principe actif DCI Pays Dose Espèce Indications Benazepril Fortekor (Novartis Animal Health) Europe, Canada, 0.25 mg/kg/day Increase to Chien Insuffisance cardiaque Australie, Japon 0.5 mg/kg/day if needed 0.5 mg/kg/day Chat Insuffisance rénale chronqiue 0.5 mg/kg/day Chien Chez les chiens : traitement de l'insuffisance Enalapril Enacard (Merial) Europe, N. America, Australie, Japon cardiaque débutante (stade II), modérée (stade III) ou sévère (stade IV), causée par une régurgitation mitrale ou une cardiomyopathie Prilenal (CEVA) dilatée, en complément d'un traitement par diurétiques (furosémide associé ou non aux digitaliques comme la digoxine). Imidapril Prilium (Vetoquinol) Europe 0.25 mg/kg/day Chien Ttraitement de l’insuffisance cardiaque modérée à sévère, causée par une régurgitation mitrale ou par une cardiomyopathie dilatée. Ramipril Vasotop (Intervet) Europe 0.125 mg/kg/day Chien Traitement de l’insuffisance card. congestive (stade II-IV NYHA) 13 Particularités nationales Enalapril: AMM insuffisance rénale chronique canine – Italie Bénazépril: AMM cardiomyopathie hypertrophique féline - Australie 14 Mode d’action - Système rénineangiotensine-aldostérone Angiotensinogène RENINE Angiotensine I EC Angiotensine II Effets biologiques: Vasoconstriction Libération d’aldostérone AP Angiotensine III 15 IECA Pharmacocinétique/pharmacodynamie Lefebvre et coll, Curr Pharm Des. 2007;13:1347-61 Elimination hépato-rénale pour bénazéprilate et ramiprilate 16 Mode d’action – Pharmacodynamie chez le patient cardiaque IECA Remaniements tissulaires IECA Dysfonctionnement Ventricule gauche Baisse IECA de débit Retention sel et eau Activation systèmes endogènes IECA (SRAA, Sympathique, ADH) 17 Pourquoi l’indication insuffisance cardiaque congestive ? Essais cliniques: environ 871 chiens Classe Essai clinique Dose IMPROVE study a COVE study b LIVE study c BENCH study d Scandinavian veterinary enalapril N Age (y) PV (kg) % CMH I II III IV Enalapril 0.5 mg/kg q 12 h 58 1.25-15 2.7-64.1 60 NP NP Enalapril 0.5 mg/kg q 12-24 h 211 2.5-17 2.4-68.6 33 91 9 Enalapril 0.5 mg/kg q 12-24 h 110 2.5-17 2.4-68.6 39 89 11 Benazepril 0.25-0.5 mg/kg q 24 h 162 10.5±0.3 16.9±1.6 23 ISACH 67 Enalapril 0.25-0.5 mg/kg q 24 h 229 6.7± 2.0 10.2±2.0 0 NP NP Imidapril 0.25 mg/kg q 24 h 128 9.8±3.3 15.7±14.9 21 33 prevention trial e FIRST study f 50 35 15 Les molécules certainement les mieux documentées chez les carnivores 18 Essais cliniques (double aveugle, multicentriques et randomisés) IMPROVE (enalapril): J Vet Intern Med 1995;9:234 COVE (enalapril) : J Vet Intern Med 1995;9:243 LIVE (enalapril): J Am Vet Med Assoc 1998;213:1573 BENCH (bénazepril): J Vet Cardiol 1999;1:7 Scandivian Veterinary Enalapril Prevention Trial (enalapril): J Vet Intern Med 2002;16:80 FIRST (imidapril): J Vet Cardiol 2004;6:9 19 Caractéristiques des populations canines utilisés dans les essais cliniques Nombre de chiens élevé: IMPROVE (enalapril): 58 COVE (enalapril) : 211 LIVE (enalapril):110 BENCH (bénazepril): 162 Scandivian Veterinary Enalapril Prevention Trial (enalapril): 229 FIRST (imidapril): 128 20 Caractéristiques des populations canines utilisés dans les essais cliniques Classes variables selon les études, mais toutes représentées Maladie valvulaire chronique prépondérante, puis cardiomyopathie dilatée (20 à 40% sauf IMPROVE) Races prépondérantes: Maladie valvulaire chronique Caniche dans COVE (22%), LIVE (28%) et BENCH CKC dans Scandinavian study (100%) et FIRST (14%) CMD Doberman dans COVE et LIVE (56%), Boxer (14%) dans BENCH 21 Principaux résultats IMPROVE (enalapril): Classe NYHA III ou IV 21 jours de traitement Amélioration 70% vs 29% (placebo) COVE (enalapril) : Classe NYHA III ou IV 28 jours de traitement Amélioration 22 Principaux résultats LIVE (enalapril): Classe III et IV Survie Maladie valvulaire chronique: 160 vs 87 jours CMD: 143 vs 57 jours BENCH (bénazepril): Classe II et III (ISACHC) Survie 428 vs 158 jours 50% survie bénazépril vs 20% après un an 23 Principaux résultats Scandivian Veterinary Enalapril Prevention Trial (enalapril): Classe I ou II (CKC) Pas d ’effet vs placebo FIRST (imidapril): Classe II, III et IV Comparaison avec énalapril: pas de différence 66% des chiens encore vivants après un an 24 Pourquoi l’indication insuffisance cardiaque congestive ? Stade I SVEP trial: pas de bénéfice de l’énalapril dans stade I de la maladie valvulaire chronique du CKC Essai clinique récente énalapril stade I (Atkins et al, 2007); Etude rétrospective bénazépril stade I (Chetboul et al, 2007)→ Effet sur survie et retard de l’apparition des signes cliniques Effet positif d’origine extracardiaque ? Rénale ? Atkins et al, JAVMA, 2007;231:1061 25 Prévalence de l ’azotémie Le % de sujets azotémiques augmente avec le stade de l ’insuffisance cardiaque 70 Fréquence (%) 60 50 40 Azotémique 30 20 P<0.01 10 0 St. 1 St. 2 St. 3 St. 4 Nicolle A et coll J Vet Intern Med 2007;21:943-949 26 Donc, une insuffisance rénale chronique se développe chez le chien insuffisant cardiaque Rein et cœur représente une double cible pour les IECA 27 Pourquoi l’indication IRC pour les IECA Perte de néphrons Angiotensine II Altération barrière glomérulaire Protéinurie Inflammation Fibrose Pression capillaire Glomérulaire Lésion glomérulaire TGF-beta Plasminogen activator inhibitor type 1 Aldosterone Accumulation matrice extracellulaire Glomérulosclérose et fibrose interstitielle 28 Pourquoi l’indication IRC pour les IECA Mode d’action Théorie de l’hyperfiltration AII Hypertension glomérulaire 29 Pourquoi l’indication IRC Mode d’action Théorie de l’hyperfiltration DFGn Rein malade Rein sain DFG DFGn DFGn DFG Rein traité IECA DFG30 Effet de l’énalapril sur la protéinurie chez le chien Grauer et al., J Vet Intern Med 2002 10 8 Variation absolue de UP/C x SrCr 6 4 Enalapril 0.5 mg/kg PO 6 mois ± 10.1 2 0 -2 -4 ± 10.5 Chiens avec glomérulopathie -6 -8 Traité Placebo N=16 N=14 Chat avec IRC protéinurique: intérêt des IECA (étude BENRIC) 31 IECA- Contre-indications Déshydratation Hyponatrémie Insuffisance rénale aiguë Gestation/lactation Attention, une élévation modérée de la créatininémie (→+30%) peut être considérée comme normale en début de traitement 32 IECA–Effets secondaires/indésirables Excellente tolérance (expérimental/terrain) Hypotension à la première administration Risque plus important si activation du RAAS Traitement traité déjà avec des diurétiques régime hyposodé Fluidothérapie Autres effets rares ou anectodiques 33 IECA - Conclusions Les IECA représente le traitement de fond de l’insuffisance cardiaque asymptomatique et symptomatique Néphroprotection 34 IECA – Interactions médicamenteuses Diurétiques Amlodipine Anesthésiques généraux AINS 35 ACEI et AINS – Ne pas surestimer le risque rénal ! Captopril + indomethacine chez le chien sain ou en choc hémorragique : aucun effet (Wong et al, 1980 et 1981; DeForrest et al, 1982) Captopril + indomethacine chez le chien avec une insuffisance cardiaque (et rénale): DFG augmenté ! (Riegger et al, 1989) Aspirine + enalaprilate chez le chien cardiaque anesthésié : aucun effet (Evans et al, 1995) Aspirine + enalapril chez le chien avec une maladie rénale chronique : aucun effet (Grauer et al, 2000) 36 Les diurétiques 37 Diurétiques Furosemide (diurétique de l’anse) Hydrochlorothiazide (thiazidique) Dimazon ® Furozenol ® Esidrex ® Spironolactone (antagoniste de l’aldostérone) Prilactone ® 38 Diurétiques - Furosémide Propriétés pharmacocinétiques Voie orale Voies parentérales (IM, IV) IM: absorption rapide et F ~100% Fixation aux protéines plasmatiques: 85% Elimination hépato-rénale Absorption rapide, mais biodisponibilité moyenne: 4050% Sécrétion tubulaire→ Dose ↑ en cas d’insuffisance rénale Demi-vie: < 1.5-2 heures 39 Diurétiques - Furosémide Mode d’action Inhibition du cotransporteur Na/K/2Cl Site d’action: branche ascendante de l’anse de Henlé 40 Diurétiques - Furosémide Propriétés pharmacodynamiques Attention, apparition/durée des effets dépendent de la voie d’administration Voie IV Essentiel de la réponse se fait dans l’heure Disparition de la réponse 2 h post-injection Voie orale Début des effets après une heure Persistance des effets pendant au moins 3-4 heures 41 Diurétiques - Furosémide Propriétés pharmacodynamiques Action sur la diurèse Action sur la natriurèse L’effet n’est pas linéaire Maximum dans la première heure (IV) Pour des doses entre 1 et 2.5 mg/kg (IM), l’augmentation de diurèse est de 25-50% sur 24 heures Forte action salidiurétique (>action diurétique) Par exemple, natriurèse sur 24 h x 4.2 avec une dose de 1.25 mg/kg et x 6.6 avec une dose de 2.5 mg/kg IM. Action sur la kaliurèse Plus limitée 42 Diurétiques - Furosémide Propriétés pharmacodynamiques Bolus IV (2 x 3mg/kg) moins efficace que perfusion IV (0.66 mg/kg bolus + 0.66 mg/kg/h sur 8 h) 60 50 mL/kg/8h 40 urine 30 Eau ingérée 20 10 Adin et coll, J Vet Intern Med 2003; 17:632 0 Bolus Perf 43 Diurétiques - Furosémide Indications cardiovasculaires Contre-indications Insuffisance cardiaque congestive, œdème aigu du poumon Déshydratation, insuffisance rénale chronique Effets secondaires et indésirables Index thérapeutique très élevé Déshydratation, déséquilibres électrolytiques Rares si le patient a un abreuvement et une alimentation normale Surdité (doses très élévées) 44 Diurétiques - Furosémide Interactions médicamenteuses Théophylline (toxicité de la théophylline) Aminoglycosides (néphrotoxicité) Corticostéroïdes (hypokaliémie) AINS (diminution de l’effet du furosémide) 45 Diurétiques - Furosémide Posologie 2-4 mg/kg 1-2 fois par jour (VO, IM, SC) Jusqu’à 8 mg/kg IV toutes les heures (ex: œdème aigu du poumon) Indispensable lors d’ICC de rechercher la dose minimale nécessaire (donc réviser la posologie régulièrement !). Problème de résistance au traitement au long cours. 46 Diurétiques - Furosémide Résistance au traitement Mécanisme: hypertrophie compensatrice tubulaire distale Prévention en utilisant les doses les plus faibles de furosémide Augmentation débit d’urine tubulaire Furosemide Baisse d’efficacité Compensation par TCD Hypertrophie Aldostérone ↑ 47 Diurétiques - Furosémide Résistance au traitement Ajouter un traitement diurétique en complément (thiazidique, spironolactone) Différentes stratégies possibles Résistance au traitement Doublez la dose Faire une dose titration IV Réponse + Maintenir la dose Réponse Ajouter un thiazidique ou spironolactone 48 Furosémide - Conclusions Produit incontournable des stades congestifs Réviser la dose sur une base régulière → Dose minimale nécessaire Attention aux résistances 49 Autres diurétiques Hydrochlorothiazide Spironolactone 50 Diurétiques - Hydrochlorothiazide Pharmacocinétique A priori bonne absorption orale Pharmacodynamie (après administration orale) T+2 h: apparition des effets; T+4 h: pic d’effet; T+12 h: fin des effets Environ 6 fois moins natriurétique que le furosémide 51 Diurétiques - Hydrochlorothiazide Indication ICC, notamment en association avec le furosémide lors de résistance à dernier Contre-indications Insuffisance rénale, déshydratation, déséquilibres hydro-électrolytiques Effets secondaires/indésirables: mal documentés Dose: 2-4 mg/kg VO, 2 fois par jour 52 Diurétique - Spironolactone Peu de données actuellement publiées Pharmacocinétique Biodisponibilité orale: 62% Transformation en un métabolite principal et très actif, la canrénone Demi-vie Spironolactone: 10 min Canrénone: 14-20 h 53 Diurétique - Spironolactone Pharmacodynamie Peu de données disponibles Antagonistes de l’aldostérone Non diurétique chez le chien sain (Jeunesse et coll, J Vet Cardiol 2007) et sous furosémide (Riordan & Estrada, ACVIM 2005) Jeunesse et al, in press 54 Diurétique - Spironolactone Indications Hyperkaliémie, hyponatrémie, déshydratation Interactions Insuffisance rénale, déshydratation, hyperkaliémie Effets indésirables Aldostérone Contre-indications Insuffisance cardiaque congestive; résistance au furosémide Compléments potassiques, IECA Posologie: 2 mg/kg/j Réabsorption de sodium Hypernatrémiante Élimination urinaire de potassium Hypokaliémiante 55 Les inotropes La digoxine (Digoxine Nativelle ®) Le pimobendane (Vetmedin ®) 56 Inotropes – La digoxine Pharmacocinétique Voies IV et Orale Pas d’effet du repas chez le chien Absorption dans l’intestin grêle variable selon la forme galénique 2 1,8 1,6 1,4 1,2 Biodisp Tmax 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Teinture Comp. Button et coll, Am J Vet Res 1980;41:1230 57 Inotropes – La digoxine Fixation aux protéines plasmatiques : ~25% Distribution très large Affinité forte pour le muscle squelettique Pas de diffusion dans l’ascite Ajustement posologique: réduction de 10, 20 ou 30 % en fonction de la sévérité (digoxinémie éventuellement) Elimination hépato-rénale Cachexie ! Différence avec l’homme Demi-vie: ~30 h 58 Inotropes – La digoxine Mode d’action Blocage de la pompe Na+ K+ ATPase 59 Inotropes – La digoxine Effets de la digoxine Baroréflexe ParaΣ ↑ Σ↓ Rein Natriurèse ↑ Diurèse ↑ D’où FC ↓ D’où volémie ↓ Cœur Inotropie ↑ Conduction atrioventriculaire ↓ Intervalle PR ↑ 60 Inotropes – La digoxine Indications Insuffisance cardiaque congestive Surtout troubles du rythme (fibrillation/flutter auriculaire, tachycardie supraventriculaire) Contre-indications Blocs atrioventriculaires, extrasystoles ventriculaires, tachycardies ventriculaires 61 Inotropes – La digoxine Effets indésirables Rares avec les doses actuellement recommandées Intoxication Signes gastrointestinaux, puis cardiaques (blocs atrioventriculaires, extrasystoles ventriculaires) Hypokaliémie: facteur de risque Digoxinémie <2.5 ng/mL; bien toléré 2.5-6 ng/mL: signes modérés d’intoxication > 6 ng/mL: signes plus sévères Traitement: lidocaïne (2 mg/kg puis 40 µg/kg/min) 62 Inotropes – La digoxine Interactions médicamenteuses Nombreuses ! Digoxinémie ↑ avec diazépam, anticholinergiques, vérapamil, tétracycline, erythromycine) Digoxinémie ↓ avec anti-acides, métoclopramide, sels d’aluminium Risque de toxicité avec furosémide / hydrochlorothiazide si hypokaliémie Dose recommandée 0.005-0.008 mg/kg 2 fois par jour Individualisation de la dose ! 63 Digoxine-Conclusions A retenir comme anti-arythmique Dose à individualiser Suivi de la digoxinémie non indispensable sauf cas particulier 64 Le pimobendane 65 Inotropes – Le pimobendane Pharmacocinétique (données fabricant) Biodisponibilité orale: 55% Administration hors repas (au moins 1 h avant) Distribution large Fixation aux protéines plasmatiques: 93% Métabolisme par oxydation en un métabolite actif, puis dérivés conjugués Elimination rénale du pimobendane Demi-vie: 1 h 66 Inotropes – Le pimobendane Mode d’action Inhibiteur de la phosphodiestérase III et augmentation de la sensibilité au calcium des myofilaments myocardiques Inotrope et vasodilatateur 67 Pimobendane - Médecine vétérinaire Principaux essais cliniques A double-blind, randomized, placebo-controlled study of pimobendan in dogs with dilated cardiomyopathy. Luis Fentes et coll, J Vet Intern Med 2002;16:255 Efficacy and safety of pimobendan in canine heart failure caused by myxomatous mitral valve disease. Smith et coll, J Small Anim Pract 2005; 46:121 Clinical efficacy of pimobendan versus benazepril for the treatment of acquired atrioventricular valvular disease in dogs. Lombard et coll. J Am Anim Hosp Assoc 2006;42:249 68 Pimobendane et cardiomyopathie dilatée Luis Fuentes et coll, 2002 Essai clinique, double-aveugle, randomisé, contre placebo Chiens avec cardiomyopathie dilatée classe NYHA 3 ou 4: 10 cockers anglais, 10 Doberman Pimobendan ou placebo en plus du traitement conventionnel (furosémide, enalapril, digoxine) 69 Pimobendane et cardiomyopathie dilatée Résultats: Efficacité clinique Amélioration de classe (II) avec le pimobendan (P<0.05): 8 chiens/10 vs 1/10 avec le traitement conventionnel Survie Cockers anglais: 0 Doberman: +++ 1200 Tps survie (j) NS 1037 1000 Conclusion: Le PIMO ajouté à un800 traitement 537 conventionnel augmente l ’espèrance 600de vie 400 du Doberman avec une CMD et améliore la classe de l ’insuffisance cardiaque 200 P<0.05 329 PLA PIMO 50 0 COCK DOB 70 Pimobendane et maladie valvulaire chronique Smith et coll, J Small Anim Pract 2005;46:121 Objectif: comparer l ’efficacité clinique et la tolérance du pimobendane avec celle du ramipril dans le traitement pendant 6 mois de chiens présentant une insuffisance cardiaque légère à modérée Principaux résultats: « Treatment with pimobendan was well tolerated compared with treatment with ramipril. P dogs were 25 per cent as likely as R dogs to have an adverse HF outcome » Pertinence clinique: « R dogs …. may have had more advanced disease than P dogs at baseline (P=0.04). These results should be interpreted cautiously but such a high odds ratio warrants further investigation » 71 Comparaison pimobendane et bénazepril dans le traitement de la maladie valvulaire chronique canine Lombard CW, Jons O, Bussadori CM. Clinical efficacy of pimobendan versus benazepril for the treatment of acquired atrioventricular valvular disease in dogs. J Am Anim Hosp Assoc. 2006;42:249-61. 72 Essai clinique – Pimobendan vs Benazepril Lombard et coll, JAAHA, 2006 Survie (j) Survie (j) 500 N=76 500 400 400 300 300 200 200 100 100 0 0 Pimo Béna VetSCOPE N=162 Placebo Béna BENCH 73 Essai clinique – Pimobendan vs Benazepril Lombard et coll, JAAHA, 2006 pimobendan +/- furosemide +/- benazepril Conclusion ? benazepril +/- furosemide 74 Inhibiteurs de la phosphodiestérase III en cardiologie humaine Phosphodiesterase III inhibitors for heart failure Amsallem E, Kasparian C, Haddour G, Boissel JP, Nony P The Cochrane Collaboration Summary Phosphodiesterase III inhibitor class drugs taken orally and long term are associated with increased deaths in heart failure. A number of options are available to treat symptomatic chronic heart failure. These include ACE inhibitors, beta-blockers and spironolactone, which result in an increase of life expectancy. Another strategy is to increase the strength of the pumping action of the heart as with digitalis and with phosphodiesterase III inhibitors. The review clearly showed evidence that people treated for chronic heart failure for three months or more with phosphodiesterase III inhibitors were more likely to die than people given an inactive placebo treatment The Cochrane Database of Systematic Reviews 2007 Issue 3 www.cochrane.org/reviews/en/ab002230.html 75 Effets indésirables du Pimobendane chez le chien « Mitral jet lesions » chez le chien sain après 4 semaines de traitement Schneider et coll, Exp Toxicol Pathol 1997;49:217 Augmentation de la régurgitation mitrale et hypertrophie myocardique Tissier et coll, Cardiovasc Toxicol 2005; 5:43 Augmentation de l’intensité du souffle et de la régurgitation mitrale, apparition de lésions cardiaques chez le chien atteint de maladie valvulaire chronique asymptomatique Chetboul et coll, J Vet Intern Med 2007; 21:742 Données FDA www.fda.gov/cvm/FOI/141-273o043007.pdf 76 Conclusion Inotrope intéressant pour les stades avancés Contre-indiqué pour les stades asymptomatiques (hors AMM) Rapport bénéfice sur risque à préciser sur les stades intermédiaires. 77
