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Techniques de stimulation cérébrale en psychiatrie M Polosan Pôle Psychiatrie et Neurologie CHU Grenoble Qu’est-ce qu’est la dépression? • • • • • • • • • • Humeur dépressive présente pratiquement toute la journée, presque tous les jours Diminution marquée de l’intérêt ou du plaisir pour presque toutes les activités toute la journée, presque tous les jours. Perte ou gain de poids significatif en l’absence de régime, ou diminution / augmentation de l’appétit Insomnie ou hypersomnie presque tous les jours. Agitation ou ralentissement psychomoteur presque tous les jours Fatigue ou perte d’énergie presque tous les jours Sentiment de dévalorisation ou culpabilité excessive ou inappropriée (qui peut être délirante) presque tous les jours Diminution de l’aptitude à penser ou à se concentrer ou indécision presque tous les jours (signalée par le sujet ou observée par les autres) Pensées de mort récurrentes (pas seulement une peur de mourir), idées suicidaires récurrentes sans plan précis ou tentative de suicide ou plan précis pour se suicider B. Les symptômes ne répondent pas aux critères d’épisode mixte. • C. Les symptômes induisent une souffrance cliniquement significative ou une altération du fonctionnement social, professionnel ou dans d’autres domaines importants. • D. Les symptômes ne sont pas imputables aux effets physiologiques directs d’une substance (p.ex., une substance donnant lieu à abus, un médicament) ou une affection médicale générale (p.ex., hypothyroïdie). • E. Les symptômes ne sont pas mieux expliqués par un deuil, c’est à dire après la mort d’un être cher, les symptômes persistent pendant plus de deux mois ou s’accompagnent d’une altération marquée du fonctionnement, de préoccupations morbides de dévalorisation, d’idées suicidaires, de symptômes psychotiques ou d’un ralentissement psychomoteur. Dimensions de la dépression • EDM • Symptômes nécessaires au dg (au moins 1): • Humeur triste • Apathie • PLUS • • • • • • • • Symptômes moteurs Symptômes additionnels nécessaires au dg (au moins 4) Changements appétit, poids Troubles sommeil Symptômes Dérégulation Agitation / ralentissement psychomoteur végétatifs Humeur Fatigue Culpabilité, dévalorisation Idéation suicidaire Troubles cognitifs Dépression et cerveau Vulnérabilité biologique Stresseurs exogènes Homéostasie Circuits de régulation émotionnelle Réstabilisation Psychothérapie Médicaments Stimulation (ECT,rTMS, VNS, SCP) Déstabilisation Episode dépressif Phénotype Subtypes: Unipolaire vs Bipolaire Mélancolie vs Atypique Neurocircuits de la dépression • Imagerie fonctionnelle • Cortex orbitofrontal, cingulaire antérieur ventral Activité Distorsions cognitives, ruminations obsédantes et anxieuses • Cortex préfrontal dorso-latéral, cingulaire antérieur dorsal Activité Déficit attention/mémoire de travail/planification de l’action (indécision) • Amygdale Activité Réponse émotionnelle anxieuse • Striatum ventral Activité Anhédonie, ralentissement psychomoteur Mayberg et al., 2005 Critères d’efficacité d’un traitement antidépresseur • Efficacité: diminution de 50% du score HDRS • Rémission clinique: score HDRS<8 • Nécessité de maintenir l’antidépresseur pendant minimum de 6 semaines • Résistance quand pas d’amélioration de 20% du score initial Concepts liés à l'échec de traitement • • • résistance : échec de réponse aux doses standard après 6 sem de tt • intolérance : impossibilité de continuer le tt aux doses thérapeutiques due au dvpt d’effets indésirables • • tachyphylaxie: perte réponse positive malgré le maintien du tt aux doses initiales efficaces intractable («insurmontable») : absence complète de réponse aux nombreux essais réfractaire : en général, au niveau des stades supérieurs de résistance selon la classification de Thase & Rush (stades III et IV) symptômes résiduels : absence de rémission ne signifie pas absence de réponse Essai adéquat d’une pharmacothérapie AD ? • • • • • pas de définition ou de critères consensuels uniques durée plus longue est généralement meilleure (> 4 semaines aux doses thérapeutiques) si possible, dose > dose min recommandée un essai limité par l’intolérance ne compte pas les techniques de potentialisation sont à prendre en compte séparément Efficacité des traitements conventionnels • Psychothérapies – TCC – d’inspiration analytique, systémique... • Psychopharmacologie • sérotoninergiques • sérotoninergiques - noradrénergiques... Troubles dépressifs - Psychothérapie - Psychotropes - 65% répondeurs - ECT - 80% répondeurs, mais... 20% des dépressifs : résistance aux thérapeutiques conventionnelles + handicap significatif Les thérapeutiques biologiques non médicamenteuses • Électroconvulsivothérapie (ECT) • Focal electrically -administered seizure therapy (FEAST) • La photothérapie • La stimulation du nerf vague (VNS) (USA) • Recherche en cours vers d’autres techniques – Stimulation magnétique transcranienne répétée (rTMS) (Israel, Canada, USA) – Magnetoconvulsivotherapie (MST) – Stimulation transcranienne directe en courant continu (tDCS) – Stimulation cérébrale profonde (DBS) – Stimulation corticale epidurale prefrontale (EpCS) Un continuum thérapeutique tDCS monothérapie TMS adjuvante monothérapie Médicaments polythérapie ECT VNS Patients dépressifs EpCS DBS Continuum de résistance thérapeutique 11 ECT • Indications • • • résistance Manie, état mixte, Schizophrénie, Etat de mal épileptique Contreindications • • • résistance EDM (> 4 tt AD) => 50-60% réponse (si mélancolie => ECT: 85-95% réponse) HTIC, CI à l’AG; relatives : epilépsie, HTA, troubles du rythme Cures : initiale, consolidation, maintenance Effets indésirables • • • confusion, DTS transitoire, céphalées troubles mnésiques - antérogrades (résolutifs < 15j), rétrogrades (résolutifs < 6 mois) => ECT UL ++ virage M...hypo ou hyperTA, céphalées bénignes... ECT moderne • • • • Modifications de traitement • appareils à impulsion brève (brief pulse) vs. sine wave • • • monitoring EEG tt cardiaque ECT unilat et bifrontal Intérêt du type de stimulation Quel type de crise? A quel endroit? Sackeim 2008 Mécanismes de l’ECT • Augmentation facteurs neurotrophiques – BDNF via son promoteur (neuroplasticité - hypothèse de vulnérabilité au stress dans la dépression) – autres facteurs trophiques - neurogénèse, neuroprolifération, vasculotrophiques • Neurogénèse - étude ECS chez animal (Madsen 2000) – prolifération dans la couche granuleuse – survie identique à 1 et 3 mois – + de 90% de neurogénèse – la prolifération augmente avec le nombre d’ECS – pas d’apoptose • Neuroprotection – neuropeptide Y – TRH – facteur anti-apoptotique 14 (Madsen 2000) Mécanismes de l’ECT • Etude des modifications 5HT et GABA lors de la cure ECT – (18F) MPPF- antagoniste R 5HT1A – (11C) Flumazénil - antagoniste R BZD – 1 PET avant et 7j après dernière ECT (durée ECT fonction du délai de réponse clinique) Flumazenil - majoration Bmax suite ECT ds hippocampe G Holtzmann, in prep MPPF - avant ECT: diminution BP - parahippocampe bilat - cingulaire - après ECT : diminution BP ds les mêmes régions, mais plus étendues Résultats en faveur de l’hypothèse «anticonvulsivante» 15 Mécanismes de l’ECT • Systèmes neurotransmetteurs – up-regulation de la protéine p11 qui stimule la fonction du R 5HT1B – réduction du binding des R 5HT2 – augmentation facteur GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor) - stimule les neurones DA • Induction de l’expression de certains gènes – Homer1a dans hippocampe et neocortex – => rôle ds la réduction de l’excitabilité membranaire (restauration de l’inhibition corticale) – => rôle dans la facilitation des canaux Ca++ type L voltage-dépendants => rôle ds la plasticité synaptique (LTD) • • • Restauration de l’inhibition corticale qui est réduite dans la dépression et majoration du GABA LTP - diminution LTD - bloquée par des ATc anti-Homer 1a • • • 2 csq neurobiologiques de l’ECT : réduction de l’excitabilité corticale modification plasticité synaptique 16 Kato 2009 La stimulation du nerf vague • Nerf mixte – afférences sensitives (80% du X gauche) - vers n tractus solitaire puis n raphé et locus coeruleus (effet antiépileptique, neuropsy) – connexions avec amygdale, hypothalamus, insula, thalamus, oF... • Tt épilepsie partielle résistante – depuis 1994 (Europe) et 1997 (USA) – > 6000 patients; parfois, option thérap avant la neurochirurgie George 2000 • Tolérance - effets indésirables – chirurgicaux : 1,5% infection, paralysie corde vocale gauche (1%), parésie faciale (1%), douleur, collection liquidienne (0,5%) – péri-op (10%) : douleur (29%), toux (14%), altération voix (13%), doul thoracique (12%), nausée (10%) – période stim : voix rauque, toux, dysphagie, dyspnée, dyspepsie, paresthésie, vomissements...infection = modérés à moyens, dépendants de niveau stim – pas d’EI cognitifs, visuels, sédatifs, cardiaques (sauf rares asystolies de 10-20 sec lors du test stim per-op) – tendance à décroître avec le temps (80% patients restent sous VNS / 2 ans) 17 La stimulation du nerf vague dans la dépression •Raisons : effets thym chez épileptiques; PET- systeme limbique; effets AC des thymoregulateurs •Thérapie adjuvante après résistance > 4 tt AD (FDA 2005) •Études pilote (D01) puis D02,04 (USA) et D03 (EU) •Efficacité •Délai apparition de l’effet - 3 mois •D02 : 17% de rémission; 30% répondeurs à 1 an (George, 2005) Marangell 2002 •maintien de la réponse à 2 ans chez 61% répondeurs « rapides » (à 3 mois) 78,8% répondeurs « tardifs » (à 12 mois) (Sackheim 2007) • similaire chez bipolaires; 38% d’amélioration si BP à cycles rapides (Marangell 2008) Paramètres de stimulation (D02): - moyenne de 0.75 mA – 20 Hz – 500 µsec - 30 sec « ON » suivi de 4,5 min « OFF » Mu 2004 La stimulation du nerf vague dans la dépression •Paramètres de stimulation - freq 20 Hz, intensité 0,25 - 1,25 mA, cycle 13,6 sec ON / 41 sec OFF •activations : PW 250 ≠ PW 500 > PW 130 •déactivations : PW 130 ≠ PW 250 > PW 500 •différences et similitudes régionales avec les ≠ PW PW 500 pas plus d’activation que PW 250 et PW 130 est insuffisante pour activer certaines régions • Activations communes - PFC gauche (incluant OFC), insula, caudate, putamen, temporal moyen • Déactivations communes - hippocampus g., cervelet d., anterior cingulate et postcentral gyrus. La stimulation du nerf vague dans la dépression bipolaire versus unipolaire Dépression BP vs UP - bénéfices similaires Nierenberg 2008 La stimulation du nerf vague - mécanisme • Effets sur – la 5-HT, NE, GABA, GLU (Carpenter 2008) – les circuits neuronaux qui relient les afférences vagales à l’amygdale et au cortex infralimbique • Diminution métabolisme PFC vm - qui a des connexions avec le système limbique (amygdale…) Baseline (B) Pardo 2008 6M-B 12M-6M 12M-B La stimulation magnétique transcrânienne • Principe d’induction électromagnétique de Faraday => modifications de l’excitabilité neuronale + neuromodulation • Protocoles de stimulation – 10 à 30 séances au total (5 jours/sem) •Fréquences <1Hz = Inhibitrices •Fréquences >1Hz = Excitatrices – Protocole hautes fréquences (5 à 20 Hz) – trains d’impulsions durant 5 sec suivis d’une pause de 25 sec (40 trains) – fréquence 10 Hz 2000 impulsions par séance – 20’ de stimulation / séance – Protocole basses fréquences (1 Hz) – 4 à 15’ de stimulation/ séance – Périodes d’intertrain pas nécessaire – Protocole rTMS d’entretien Efficacité de la rTMS dans la dépression • Études ouvertes/aveugles nombreuses • Pubmed « rTMS AND depression » > 700 publications ! • La majorité des auteurs conclut à une efficacité antidépressive… parfois (souvent ?) modeste (mais ! patients résistants aux traitements pharmacologiques) • 10 Méta-analyses • Mc Namara et al, 2001 • Holtzheimer et al, 2001 • Burt et al, 2002 • Kozel and George, 2002 • Martin et al, 2003 • Aarre et al, 2003 • Gross et al, 2007 • Schutter et al, 2008 • Tranulis 2008 • Couturier et al, 2005 Efficacité antidépressive modérée mais significative Pas d’efficacité significative de la rTMS vs placebo Problèmes méthodologiques Efficacité de la rTMS dans la dépression • Efficacité à court terme – 40 à 60 % répondeurs selon les études, 20 à 40 % rémission – comparable à ECT UL (en l’absence de dimension psychotique) (peu d’études) – patients résistants le + souvent • Rapidité de la réponse thérapeutique ++ • Efficacité à moyen terme – Nécessité d’un traitement d’entretien AD et/ou stabilisateurs associé(s) – Nécessité d’une stratégie thérapeutique de maintenance rTMS. – Peu d’études sur l’efficacité en entretien • Optimisation d’une cure rTMS en pratique – On stimule plus longtemps: 2-6 semaines – Intensité plus forte : 110 - 130 % du seuil d’excitabilité motrice – Nombre élevé de stimulations : 1600 à 3000 impulsions par séance – En plus du traitement antidépresseur qui a montré une efficacité partielle… ( intérêt de certaines associations ? Amitryptilline, Escitalopram ) • Patients EDM sans élément psychotique Deep rTMS Zangen 2005 Levkovitz 2007 • avantage de la bobine H versus bobine 8 • profondeur stimulation 5,5 cm/ bobine H versus 2 cm / bobine 8 sans augmenter l’intensité pour atteindre le seuil moteur du cortex moteur (abducteur bref du pouce) • bonne tolérance neurologique/ somatique, cognitive (sauf diminution 1j de la mémoire reconnaissance spatiale - transitoire) et émotionnelle (effet «détachement» pour H1) • H1 - stimulation de préférence à Gauche • H2- stimulation bilatérale sans préférence • avantages discutés (Fadini 2009) 25 Stimulation corticale épidurale préfrontale (EpCS) • • • • thérapie adjuvante - 5 patients / 7 mois de EpCS 4 électrodes sur la dure-mère sur BA 10 et 46 en bilatéral (pôle F et PF latéral moyen) plus directe que TMS ou VNS Nahas 2010 moins invasive que DBS • paramètres – PW, Fréq, intensité, cycle, électrodes actives – 0-2-4-5V à 60 Hz, train de stimulation de 2-3 min • Effets per-op (30 min) - echelle analogique / SAD, ANXIOUS etc. • Effets thymiques en «ON» durables • Effets indésirables – chir : 1 infection, 1 incision duremère, incont urinaire transitoire – pas de manie, désinhibition, impulsivité – dissociation réversible à 6V/ electrode pôle F • Effets cognitifs – amélioration Stroop & Répétition phrase • 26 Modèle de dysrégulation cortico-limbique Exteroception TMS La place de la SCP? Interoception Mayberg 2002 La rémission dépression et la réciprocité des interactions cg25-F Tristesse induite F9 Rémission dépression F9 ++4 4 --4 4 z-score z-score cg25 Sujets sains cg25 Sujets dépressifs 28 Mayberg 1999 Le cortex cingulaire antérieur subgenual - “noeud critique” dans la dépression majeure Greicius 2007 Les circuits fronto-limbiques dans la dépression • différencient les R des non-R Seminowicz 2004 La stimulation cérébrale profonde • • • • • • • neuromodulation réversible, ajustable cadre stéréotaxique ventriculographie anesthésie locale - implantation electrodes électrodes - câble de connexion - neurostimulateur paramètres de stimulation applications : - Parkinson, dystonie, tremblement essentiel, - GdT, migraine, épilepsie, dépression, TOC...mémoire Stimulation cérébrale profonde dans les troubles psychiatriques • • • intérêt croissant pour l’utilisation SCP dans les pathologies psychiatriques résistantes domaine de recherche encore... minimum requis : • • • • • • • comité éthique évaluation des inclusions par un comité capacité préservée du sujet pour donner un consentement supervision de tous les patients par un centre de recherche clinique expérience de l’équipe multidisciplinaire objectif : restaurer le fonctionnement normal et diminuer la souffrance des patients Exemple des TOC et des troubles dépressifs Sélection patients • • • • • • diagnostics (perspective longitudinale, information à partir de plusieurs personnes) chronicité et sévérité qui puissent justifier les risques (chirurgie, DBS) passé thérapeutique adéquat documenté (meilleur consensus pour TOC que dépression) capacité de donner consentement (enregistré et/ ou avec témoin) capacité de se soumettre à un suivi proche, à long-terme expertise de l’équipe et multidisciplinarité («réhabilitation» psychosociale des patients) La stimulation cérébrale profonde • Historique – – – – 1954- Poole- 1ere DBS - n. caudé pour dépression d’un patient avec Parkinson 1987 - Benabid- DBS thalamus pour tremblement Parkinson (effet lesion-like à HF= 100 Hz) Effets bénéfiques même si Parkinson- maladie neurodégénérative 35 000 patients avec DBS • Programmation des paramètres de stimulation • Mécanismes DBS – blocage dépolarisation – inhibition synaptique – LTD synaptique – excitation axonale à HF – normalisation de l’activité oscillatoire pathologique – effets sur cellules gliales ? Hardesty 2007 34 La stimulation cérébrale profonde • Effets neuropsychiatriques – DBS thalamus (complexe parafasciculaire) - phobie + SOC (Dieckmann, 1979) – DBS vermis cerebelleux - depression et TOC (Heath,1979) – DBS STN • • • • amélioration thymique et anxiété (Ardouin 1999) rire (Kumar 1999) TOC et Parkinson (Mallet 2002; Fontaine 2004) exacerbation symptômes psychiatriques : – depressive aigue (Bejjani 1999) – manie – hallucinations visuelles • «Effet lésionnel» - transitoire, après l’implantation des électrodes • Effets indésirables chirurgicaux – hémorragie symptomatique, infection, crise convulsive - chacun 1% to 4% cas, résolus sous tt et sans séquelles sérieuses. Risque plus élevé avec durée opération + insertion plusieurs électrodes – migration de l’électrode,érosion cutanée, cassure câble ou panne de batterie • Effets indésirables / stimulation : cible • STN - spasme controlatéral, dysk, photopsie, parésthésies; fluence verbale ↓ • cg25 - RPM - contact près du corps calleux La stimulation cérébrale profonde dans la dépression quelles cibles ? Hauptmann 2008 Rationnel - historique - chirurgie ablative (capsule antérieure) - théorie – centre récompense (n. accumbens) - imagerie – modulation d’un nœud d’un circuit de la dépression (cg25 SB) Cibles Abosch 2007 Giaccobe 2009 SCP HF CG25 dans la dépression résistante PHRC Grenoble Evaluation pré-op (1 mois) EDM > 12 mois - trouble dépressif récurrent résistance thérapeutique : echec > 4 AD (dont IMAO), potentialisations, psychothérapie, ECT pas de comorbidité neurologique, psy HAMD > 20; EGF < 60 Mattis > 130 Neurochirurgie stéréotaxique Stimulation 12 mois (en ouvert) enregistrement électrophysiologique évaluation cognitivo-émotionnelle (SE) Pas de changement du traitement médicamenteux Evaluations psychométriques Evaluation neuropsychologique PET pré-stim, 12 mois (ON, OFF) 38 Effets per-opératoires cg25… Stroop cognitif et émotionnel • Pas de modification clinique subjective per-opératoire, mais... + ROUGE + BLEU Quelques résultats préliminaires... 40 La stimulation cérébrale profonde cg25 - efficacité • • • • • • à 1M : 35% réponse avec 10% rémission Réponse rapide et durable à 6M : 60% réponse avec 35% rémission Sentiment de bien-être Modification du contact relationnel Disparition de l’aboulie et de l’anhédonie Reprise d’une activité motrice et psychique Amélioration des troubles du sommeil matinaux dès la première semaine de stimulation Evolution du score HDRS-17 % sujets réponse rémission Après 6 années de dépression… • • • • • • Réponse rapide ( 1-2 semaines) et durable Sentiment de bien-être Modification du contact relationnel Disparition de l’aboulie et de l’anhédonie Reprise d’une activité motrice et psychique Amélioration des troubles du sommeil • Reprise d’une activité professionnelle T0 T12 mois SHAPS 9 0 Starkstein 29 11 BIS/172 75 43 HA/34 11 12 NS/34 20 8 RD/30 15 14 VIDEO , #! " 0" *" (" , , '" , &" &" .* !" (" .) !* " #$ / $$ / *" $" .' .& , " &" .$ .# -# , $!" #!" !" '& % * #% (2 &. % (( 2' ,. -% * -% * /% * 0% * .% +' % ,' -% ,( .% ,(% ,/ 0% ,1 &% * Rechute dépressive à l’arrêt de la SCP !"#$% !"#$% )&% (&% '&% &% !"#$% VIDEO +!" *!" )!" (!" '!" &!" 123" %!" 425" Imagerie fonctionnelle et SCP cg25 - PET • • Lozano 2008 Pré-op vs post-op / ON - p < 0,05 déactivation due à la SCP en – CCA cg25 – CCA cg24 – hippocampe – thalamus – CCP – T supérieur (BA22) – cervelet – PFDL • • Post-op/ON vs pré-op - p < 0,05 activation oF - gyrus orbital (BA11) • lʼhyperactivité cg25 est corrigée 44 autres effets SCP HF cg25 ? VIDEO Conclusion • Conceptualisation de la dépression – dysfonctionnement de réseaux neuronaux • Perspectives prometteuses des nouvelles techniques de stimulation cérébrale en psychiatrie – Thérapeutique • techniques sûres, bonne tolérance • tt réversible, ajustable – Physiopathologie et corrélations anatomo-fonctionnelles • Mais... – préciser les cibles optimales, les critères de sélection… • Multidisciplinarité des équipes
