La fasciolose des ruminants : immunité, immunomodulation et
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La fasciolose des ruminants : immunité, immunomodulation et stratégie de lutte Alain Chauvin, Weiyu Zhang, Emmanuelle Moreau UMR ENVN-INRA 1034 Interactions Hôte-Parasite-Milieu Introduction Fasciola spp. ruminants zoonose Importance économique Deux espèces majeures F. hepatica cosmopolite F. gigantica Afrique, Asie Cycle biologique de Fasciola spp. Introduction Fasciola spp. ruminants zoonose Importance économique Deux espèces majeures F. hepatica cosmopolite F. gigantica Afrique, Asie Manifestation de l’immunité anti-Fasciola spp. Réponse immunitaire cellulaire induite Mécanismes effecteurs, échappement et immunomodulation Conséquences polarisation de la RI stratégie de lutte en élevage Manifestations de l’immunité anti-Fasciola spp. Hôtes de Fasciola spp. Hôtes naturels Ovins Bovins Buffles (Ragondins) Hôtes expérimentaux Rats, Souris, Lapins Variations de sensibilité Evaluation de la sensibilité Taux d’installation en primo-infestation Taux d’installation en réinfestation Longévité des parasites résistance acquise F. hepatica / bovins ± sensibilité clinique Sensibilité des hôtes de Fasciola spp. Taux d’installation des parasites en primo- et réinfestation F. hepatica Bovin Mouton Chèvre Buffle 5-15 % PI * 1-7 % RI F. gigantica 24-30 % 16-38 % PI 1-30% PI 13-31 % RI résist. acquise 15 - 71 % PI 10 - 67 % RI peu sensible <1% ? 33 - 84 % PI Variations dans une espèce-hôte Taux d’installation des parasites en primo- ou réinfestation F. hepatica Mérinos ITT F. gigantica Primoinfestation Réinfestation Primoinfestation Réinfestation 23 - 53 23 - 53 15 - 25 12 31 39 0,8 - 5 0,3 - 1,1 Réponse immunitaire cellulaire anti-Fasciola spp. Réponse locale hépatique Coloration May-Grünwald Giemsa Réponse locale hépatique F. hepatica partiellement au contact de tissu sain Lésions nécrotiques Cellules inflammatoires granulocytes éosinophiles +++ Lymphocytes T CD4+ majoritaires (2è à 8è semaines) CD8+ et γδ+ dans les lésions (4 mois pi) Nœuds lymphatiques périphériques Follicules lymphoïdes +++ Plasmocytes Réponse cellulaire / Lymphoprolifération PESFg Mouton F. hepatica 3000 Pourcentage d'activation PESFh 2500 2000 1500 1000 500 Mouton F. gigantica 2500 2000 1500 1000 500 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 PESFg Buffle F. gigantica 400 350 300 250 200 150 100 50 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Semaines Après Infestation 2 3 4 5 6 7 8 Semaines Après Infestation Semaines Après Infestation Pourcentage d'activation PESFg 3000 Pourcentage d'activation PESFh 8 9 10 Profils similaires Lymphocytes CD4+ / CD8+ Pas de relation entre intensité de la prolifération et résistance à la réinfestation Réponse en 1ère spi ? Réponse cellulaire / Cytokines PESFh-IFNg 14,0 12,0 10,0 8,0 6,0 10,0 8,0 6,0 4,0 4,0 2,0 2,0 0,0 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 120000 5 6 7 8 100000 80000 60000 40000 20000 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 9 10 Semaines Après Infestation 12 10 100000 80000 60000 40000 20000 5 6 Semaines Après Infestation 7 8 8 6 4 2 0 0 3 0 IL-10 (units/ml) IL-10 (coups/5s) IL-10 (coups/5s) 120000 4 PESFg-IL10 140000 2 2 Semaines Après Infestation 140000 1 3 0 0 PESFh-IL10 0 4 1 Semaines Après Infestation 5 0,0 0 Buffle F. gigantica 6 Mouton F. gigantica 14,0 IFNg (ng/ml) 12,0 IFNg (ng/ml) 16,0 Mouton F. hepatica IFNg (ng/ml) 16,0 PESFg-IFNg 0 1 2 3 4 5 6 7 Semaines Après Infestation Réponse en IFNγ précoce et transitoire sauf Buffle / F. gigantica Pas de réponse en IFNγ à la réinfestation (Bovin) 8 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Semaines Après Infestation Th0 / Th1 début d’infestation Th2 ensuite et à la réinfestation Buffle Th0 Mécanismes effecteurs, échappement et immunomodulation Mécanismes effecteurs Deux mécanismes proposés Cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante Destruction par le NO sécrétés par les macrophages activés par l’IFNγ Activation des macrophages par l’IFNγ IL-10 L-arginine IFNγ TNFα i NO synthétase Macrophage L-citrulline + NO Cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante ? IgG IgE Fasciola sp. Régulation des mécanismes effecteurs Cytokines de type Th1 IFN γ Cytokines de type Th2 IL-10 IL-4 IgG1, IgE Macrophage NO IL-5 Eosinophile ADCC Echappement à l’ADCC ? Variation des antigènes de surface cathepsines Clivage des immunoglobulines Renouvellement des antigènes de surface Echappement à l’ADCC Anticorps bloquants IgM IgM // IgG2 Echappement à l’ADCC cathepsines Clivage des immunoglobulines X Anticorps bloquants ? Variation des antigènes de surface IgM IgG2 Renouvellement des antigènes de surface Immunomodulation Ly Th1 Activation des macrophages IFNγ Ly Ly Ly Th1 Th2 Ly Ly Th1Ly Th2 Th2 Th2 Ly IL-10 Ly Ly TTh2 Ly Th2 Th2 Ly Ly Th1Th1 Ly Ly T Ly Ly Ly IL-4 Th1 Th2 Th2 IL-5 Th2 Ly IL-10 Ly Ly T Th2 Ly Th1 Ly T Th2 Ly T Ly Th2 Ly Ly T Th2 IL-4 Ly T Ly Th2 Ly LyTh2 Ly T Th1 IL-5 Ly Th1 IFNγ IL-2 ? ADCC Immunomodulation Induction de la différenciation des granulocytes éosinophiles in vitro direct ou médié par activation lymphocytaire Action sur la réponse proliférative des lymphocytes in vitro PES F. hepatica, F. gigantica Effets des PES sur la lymphoprolifération à la ConA Inhibition (%)/ PESFh PESFh0 PESFh1,25 PESFh2,5 PESFh5 PESFh10 Inhibition (%)/ PESFg PESFh20 PESFg0 180 160 17 140 26 120 100 I.S.1 I.S.1 Mouton 23 80 60 40 48 69 83 20 92 0 9 96 97 ConA SO PESFh0 PESFh1,25 PESFh2,5 PESFh5,0 PESFh10 PESFg0 PESFh20 -9 10 I.S.2 PESFg10 20 20 19 -1 -8 -10 -1 28 46 69 PESFg1,25 ConA O PESFg2,5 PESFg5,0 -17 PESFg10 -20 -17 10 8 6 22 -16 -13 -6 4 4 62 2 15 13 17 12 31 8 10 2 0 0 ConA SO ConA O PESFg20 25 14 I.S.2 -14 -11 12 4 PESFg5 16 14 6 PESFg2,5 ConA SO ConA O 16 Buffle 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 PESFg1,25 ConA SO ConA O PES Lymphocytes F. hepatica > F. gigantica Mouton > Buffle -9 PESFg20 -6 Immunomodulation Induction de la différenciation des granulocytes éosinophiles in vitro Action sur la réponse proliférative des lymphocytes in vitro direct ou médié par activation lymphocytaire PES F. hepatica, F. gigantica Action sur la sécrétion de cytokines ? Sécrétion d’IL-10 à T0 Mouton/ F. hepatica PESFg-IL10 PESFh-IL10 160000 160000 140000 140000 120000 IL-10 (coups/5s) IL-10 (coups/5s) PESFh-IL10 Mouton/ F. gigantica 100000 80000 60000 40000 20000 PESFg-IL10 120000 100000 80000 60000 40000 20000 0 0 0 1 2 3 4 5 6 Semaines Après Infestation 7 8 0 1 2 3 4 5 6 Semaines Après Infestation 7 8 Immunomodulation Induction de la différenciation des granulocytes éosinophiles in vitro Action sur la réponse proliférative des lymphocytes in vitro direct ou médié par activation lymphocytaire PES F. hepatica, F. gigantica Action sur la sécrétion de cytokines ? Activité immunomodulatrice de Fasciola spp. Conséquences Polarisation de la RI Stratégie de lutte Polarisation de la réponse cellulaire Th0 ou Th1 ==> Th2 Conséquences sur l’installation et le développement d’autres agents pathogènes ? Si réponse effectrice régulée par des cytokines Th1 F. hepatica // Bordetella pertussis Données partielles Interprétation prudente données générales réponse locale ? Stratégie de lutte Données sur la sensibilité des hôtes pas d’immunité de prémunition absence de résistance à la réinfestation résistance partielle à la réinfestation Lésions de réinfestation Bovin / F. hepatica Peu de douves dans les foies d’animaux adultes mais lésions importantes => impact sur les capacités métaboliques du foie Lutte anti-parasite Lutte anti-parasite Prévenir l’infestation ≠ traitements « préventifs » prévention des pertes économiques mesure agronomiques F. hepatica : lutte intégrée Coexistence de zones à risques et de zones saines Identifier zones à risque et système de pâturage Protéger les bovins adultes (réinfestation) Thérapeutique sur les animaux à risque Lutte anti-parasite Efficacité vaccinale GST, Cathepsine L => diminution d’intensité existe-t-il un niveau acceptable d’infestation ? Diminution de prévalence Travaux de recherche Réponse adéquate dans l’organe ou tissu cible Connaissance réponse immunitaire locale mécanismes effecteurs, régulation … Adjuvants / voies d’administration interactions entre réactions immunitaires à différents agents pathogènes La fasciolose des ruminants : immunité, immunomodulation et stratégie de lutte Alain Chauvin, Weiyu Zhang, Emmanuelle Moreau UMR ENVN-INRA 1034 Interactions Hôte-Parasite-Milieu
