I. Berlin
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GROUPE HOSPITALIER PITIÉ-SALPÊTRIÈRE Interactions médicamenteuses possibles lors de la prise en charge du fumeur difficile (ou pas difficile) SFT 7 novembre 2014 Ivan Berlin Hôpital Pitié-Salpêtrière – Université P. & M. Curie, Faculté de médecine - INSERM 669, Paris, France Déclaration de liens d’intérêt • Consultant des Laboratoires Novartis et Pfizer. les 3 dernières années. • Participation au Comité de surveillance d’effets indésirables de deux essais randomisés en cours. Interactions • Interaction entre 2 médicaments • Interaction d’un médicament avec une substance non médicamenteuse par ex. alcool • Interaction d’un médicament avec un état: Effet d’un médicament différent entre l’individu sain et malade – ici: fumeurs Définition: Modification de l'effet pharmacologique d'un médicament dans le sens soit d'une augmentation, soit d'une diminution de son effet. Interactions L’interaction peut être d'ordre pharmacocinétique, liée à une modification des concentrations plasmatiques du médicament, ou d'ordre pharmacodynamique, liée à une augmentation ou à une réduction de l'effet sans modification des concentrations plasmatiques du médicament. Les interactions peuvent être décrites dans les chapitres: Contre-indication – Mise en garde – Précautions d’emploi de la monographie du médicament (RCP). Le cytochrome (CYP) 2A6 métabolise (phase I) la nicotine, la cotinine, les nitrosamines cancerigènes du tabac et la coumarine. Katzung et al. Basic and clinical pharmacology. McGraw-Hill-Lange 11th Edition Métabolisme de la nicotine Nicotine Hukkanen et al. Pharm Rev 2005;57:79 Nicotine 1’N oxide Nornicotine 4.4% 9.8% 0.4% NICOTINE 3’OHcot./cotinine Nicotine glucuronide ~80% 4.2% Cotinine CYP2A6 Trans 3 Hydroxycotinine COTININE 13% 33.6% Trans 3’Hydroxycotinine Cotinine glucuronide 12.6% Cotinine N Oxide 2.4% Norcotinine 2% Trans 3 Hydroxycotinine glucuronide 7.4% Le rapport 3’OHcot./cotinine, Nicotine Metabolic Ratio ou NMR reflète l’activité métabolique du CYP2A6 Induction du CYP2A6 → nicotine métabolisée plus vite → fument plus (cig/j); besoin des doses plus élevées de SN probable Inhibition du CYP2A6 → nicotine métabolisée plus lentement → fument moins; besoin des doses plus faibles de SN probable Polymorphismes génétiques de CYP2A6 – définie +/- la consommation Médicaments inhibiteurs du CYP2A méthoxsalen, tranylcypromine – pas de retentissement pratique Médicaments inducteurs du CYP2A6 Rifampicine – prototype Artemisine (antipaludéen, Riamet*) Phenobarbital Pas de retentissement majeur pratique sauf rifampicine. Contraceptifs oraux Total plasma clearance of nicotine Total plasma clearance of cotinine La clairance de nicotine/cotinine est augmenté chez les femmes et sous CO Benowitz et al. Female sex and oral contraceptive use accelerate nicotine metabolism. Clinical Pharmacology & Therapeutics (2006) 79, 480–488 Chez les adolescents Plasma trans 3’hydroxycotinine/cotinine ratio (NMR) chez les adolescents fumeur: Garçons (N=36) : 0.25 Filles sans contraceptif oral (N=54): 0.28 Filles sous contraceptif oral (N=30): 0.47 – métabolisme accéléré P<0.0001 Berlin et al. and hormonal contraception effects on the metabolism of nicotine among adolescent tobacco-dependent smokers. NTR 2007; 9:493-8. Si le métabolisme de la nicotine est accéléré chez les utilisatrices de CO théoriquement: a) elles sont à risque de fumer plus; b) nécessitent des doses plus élevées de SN pour arrêter leur consommation. Fumer des cigarettes – inhibe la clairance de la nicotine Si arrêt de la consommation: À 4 jours – augmentation de la clairance de nicotine de 14 % A 7 jours- augmentation de la clairance de nicotine de 36 % (Benowitz et al. Nicotine chemistry, metabolism, kinetis and biomarkers Handb Exp Pharmacol 2009;192:2960.) Conséquence pratique: à l’arrêt de la consommation, les doses de SN doivent potentiellement être augmentées Comment savoir? - symptômes cliniques de sous-dosage Tabac/nicotine Fc augmentée Antagonisent effet sur Fc, PA 2010 Interactions potentiellement d’importance clinique Theophylline – tabac Tabac fumé, oral, exposition passive → clairance de théophylline augmentée par induction du CYP1A2 → augmentation de dose peut être nécessaire pour compenser l’induction Traitement du diabète-tabac Tabac – vasoconstriction – absorption d’insuline sous-cutanée réduite Tabac – sensibilité à l’insuline réduite – plus d’insuline, plus d’antidiabetic oral Toutefois: données controversée MAIS: risque CV multiplié Clozapine-tabac Fumeurs: plasma clozapine 50 % moindre par induction du CYP1A2 avec 7 à 12 cig/j Plasma clozapine ré-augmente à l’arrêt tabagique Caféine-tabac Caféinémie plus faible par induction du CYP1A2 (plus de café consommé pour avoir le même effet). A l’arrêt du tabac: consommation du café baisse. Antagonistes des récepteurs H2 (ranitidine, cimetidine, famotidine) Guérison des ulcères plus lente à cause du tabagisme et non à cause d’une interaction antagoniste H2-tabac. Bêta-bloquants Tabac ou SN antagonisent l’effet bradycardisant et antihypertenseur des bêta-bloquants. Cannabis + Patch nicotinique (PN) Augmentation par PN de la fréquence cardiaque et l’effet psychostimulant du cannabis Conclusions • La connaissance sur les interactions médicamenteuses chez le fumeur aide à identifier les cas où il faut y penser. • Mais seuls un suivi rapproché et les adaptations posologiques fondées sur la symptomatologie clinique peuvent neutraliser les effets pharmacologiques des interactions médicamenteuses.
