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Insuffisance hépatocellulaire aiguë néonatale - Julien BARUTEAU Metabolic Medicine, Great Ormond Street Hospital for Children, Londres Laboratoire d’Hépatologie Pédiatrique et Thérapie cellulaire, Université Catholique de Louvain, Bruxelles Société Française des Erreurs Innées du Métabolisme Le Havre, 22 Juin 2012 IHA néonatale Plan • Définition • Physiopathologie • Etiologies • S’orienter • Pronostic • Thérapeutique • Actualités par pathologies • Conclusion IHA néonatale Plan • Définition • Physiopathologie • Etiologies • S’orienter • Pronostic • Thérapeutique • Actualités par pathologies • Conclusion IHA néonatale Définition • Atteinte multisystémique avec agression hépatique associé à une nécrose hépatocellulaire, avec ou sans encéphalopathie, chez un patient sans maladie hépatique connue. Dahwan, Early Hum Dev, 2005 IHA néonatale Définition Déficit des fonctions hépatocellulaires avec ou sans encéphalopathie, Synthèse > Coagulation, albumine Régulation > Glycémie Excrétion > NH3 Evaluation ? Non corrélé au pronostic Squires, J Pediatr, 2006 TP < 60% ou > 15 sec ou INR > 1,5 Eliminer > Déficit en vitamine K > CIVD > Tube insuffisamment rempli IHA néonatale Plan • Définition • Physiopathologie • Etiologies • S’orienter • Pronostic • Thérapeutique • Actualités par pathologies • Conclusion IHA néonatale Physiopathologie: une maladie systémique Foie Système nerveux central Hémodynamique Système immunitaire Rein Médullosurrénale IHA néonatale Encéphalopathie hépatique et NH3 NH3LCR NH3plasma Dysrégulation du Flux sanguin cérébral Altération du métabolisme du NO Altération de Na/K ATPase Butterworth, Metab Brain Dis 2002 Auron, Pediatr Nephrol 2011 Glutamine Dysfonction astrocytaire Hyperexcitabilité des récepteurs NMDA Dysfonction mitochondriale Apoptose ROS Altération de la neurotransmission GABA et Récepteurs aux Benzodiazépines Sérotoninergique Cholinergique IHA néonatale Plan • Définition • Physiopathologie • Etiologies • S’orienter • Pronostic • Thérapeutique • Actualités par pathologies • Conclusion IHA néonatale Incidence n=348 Squires, J Pediatr, 2006 IHA néonatale Etiologies Sundaram, J Pediatr, 2011 Pediatric Acute Liver Failure Study Group N=148; <90 j Métabolique 11% 14% Immun Vasculaire 9% Infectieux Hémopathies ??? 16% 12% 38% IHA néonatale Etiologies Métabolique Galactosémie Tyrosinémie type 1 Intolérance héréditaire au fructose Immun Déficit de synthèse en acides biliaires Déficit en α1 antitrypsine Vasculaire Infectieux Hémopathies ??? Cycle de l’urée Déficit de Bêta oxydation des AG CDG syndrome (1B) Déficit en citrine Mitochondriopathie Niemann Pick C Déficit en transaldolase (TALDO) Déficit de biogenèse du peroxysome Syndrome de Smith Lemli Opitz IHA néonatale Etiologies Métabolique Immun Alloimmun Hémochromatose Néonatale Vasculaire Autoimmun Hépatite à cellules géantes / Anémie hémolytique Hépatite autoimmune néonatale Infectieux Hémopathies ??? IHA néonatale Etiologies Métabolique Immun Vasculaire Ischémique Anoxie périnatale Choc Infectieux Hémangiomes multiples Hémopathies Thromboses ??? IHA néonatale Etiologies Métabolique Immun Vasculaire Infectieux Viral HSV Entérovirus Hémopathies CMV ??? Sepsis bactérien, fungique Syphilis congénitale Pas hépatite B IHA néonatale Etiologies Métabolique Immun Vasculaire Infectieux Hémopathies ??? Hémophagocytose lymphohistiocytaire Leucémie néonatale IHA néonatale Etiologies Métabolique Immun Vasculaire Infectieux Hémopathies ??? IHA néonatale Plan • Définition • Physiopathologie • Etiologies • S’orienter • Pronostic • Thérapeutique • Actualités par pathologies • Conclusion IHA néonatale Clinique Difficulté d’un diagnostic précoce • Symptômes aspécifiques initialement • A EVOQUER chez tout nouveau né avec • bilan hépatique ou de coagulation anormal • sepsis sévère • hypoglycémies récurrentes IHA néonatale S’orienter • Selon âge • In utero IHA anténatale • Surcharge : Lysosome, CDG syndrome • Energie: Mitochondriopathie (DGUOK), TALDO, Autres: Hémochromatose néonatale IHA néonatale S’orienter • Selon âge • In utero • Néonatal : Intervalle libre 0-7j: HSV, Hémochromatose néonatale, Mitochondrie 1-4 Sem: Infections, Galactosémie, Tyrosinémie 1 1-2 Mois: Déficit de synthèse des acides biliaires, VHB Whitington, Pediatr transplant 2005 Hoffmann, Springer Verlag Ed, 2009 IHA néonatale S’orienter • Selon âge • In utero • Néonatal : Intervalle libre • Selon l’anamnèse Antécédents familiaux Histoire périnatale Alimentation Signes fonctionnels: cholestase Sd hémorragique, oedèmes Foie et MHM S’orienter • Selon âge • In utero • Néonatal : Intervalle libre • Selon l’anamnèse • Selon sémiologie hépatique Cirrhose : HN, CM, infections congénitales Foie et MHM S’orienter • Selon âge • In utero • Néonatal : Intervalle libre -> Neuro: UCD, AO, CM, PRX, CDG -> Cardiomyopathie: BOAG, CM, CDG, TALDO -> Dysmorphie: CDG, PRX, SLO, TALDO -> Tubulopathie: Tyrosinémie 1, Galactosémie, IHF, CM, TALDO • Selon l’anamnèse -> Ophtalmo: Galactosémie (cataracte) • Selon sémiologie hépatique -> SMG : Infection congénitale, hémopathies, HLH • Selon sémiologie extra hépatique -> Pancytopénie : HLH, Leucémie NN IHA néonatale Paraclinique Sang NFS pqt, Hémostase, GDS, Ionogramme, u/cr, Uricémie, Albumine Glycémie ASAT / ALAT / GGT / PAL / Bilirubine CK, Lactate, Pyruvate, NH3, Spot test Frottis sanguin sur lame: cellules de surcharge? Αlphafoetoprotéine, Ferritine, Coeff saturation transferrine Acides biliaires sériques Chromato acides aminés Acylcarnitines, carnitine libre/totale Electrophorèse des protéines, phénotype Pi 7 déhydrocholestérol Bilan peroxysomal Recherche de CDG syndrome (IEF, WB) Biologie moléculaire de l’aldolase B DNA thèque Urines BU (sucre réducteur, cétonurie, tubulopathie) CAA / CAO/succinylacétone Chromatographie des acides biliaires Polyols Deltaaminolévulinate urinaire Imagerie Echographie hépatique, Echographie cardiaque, rénale, transfontanellaire Cliché thoracique LCR Moëlle osseuse Biopsie hépatique (transjug, chir) Biopsies de peau, muscle Biopsie de glandes salivaires IHA néonatale Paraclinique : Attention, pièges!! Interprétation biochimique fonction de la sévérité de l’IHA > galactosurie > CAA plasma : Tyr, Phe, Met > CAO urines: acides dicarbocyliques, 4 Ohdicarboxyliques > Acides biliaires urines: 3-oxo-Δ4 acide Clayton, Semin Neonatol, 2002 Hémophagocytose secondaire: IHF, intolérance aux protéines dibasiques, HSV Déficit de CR secondaire IHA néonatale Plan • Définition • Physiopathologie • Etiologies • S’orienter • Pronostic • Thérapeutique • Actualités par pathologies • Conclusion IHA néonatale Pronostic Série Age Patients Recul Pronostic de survie global Dont patients métaboliques (Hors HN) Pronostic de survie patients métaboliques Durand 2001 <1an 80 5,2ans 38% 34 31% Lee 2005 <17ans 97 10ans 61% 22 50% Squires 2006 <3ans 127 21j 79% 23 NA Sundaram 2011 <90j 148 21j 76% (16% TH) 28 71% Shanmugan 2011 <28j 60 1an 55% (?TH) 5 71% Durand, J Pediatr, 2001 Lee, JPGN, 2005 Squires, J Pediatr, 2006 Sundaram, J Pediatr, 2011 Shanmugan Eur J Ped 2011 IHA néonatale Pronostic Survie à 1 an, n=60 1. 2. 3. 4. 5. HSV 14% Hématologie 42% HN 52% MHM 71% Divers 91% Shanmugan Eur J Ped 2011 IHA néonatale Plan • Définition • Physiopathologie • Etiologies • S’orienter • Pronostic • Thérapeutique • Actualités par pathologies • Conclusion IHA néonatale Thérapeutique non spécifique Conditionnement Complications Dahwan, Early HumDev, 2005 Shanmugan Eur J Ped 2011 USI, transfert précoce Prévention Encéphalopathie hépatique Restriction H2O (2/3 N) Prot 0,5-1g/kg/j Pas de sédation Traitement Mannitol Ventilation, Hémofiltration Transplantation Hémorragie Vitamine K Protecteur gastrique Hypoglycémie Glycémie > 4 mM/L Infection Antibiothérapie / AF prophylactique Acyclovir IV Transfusion pqt, PFC, Fg, F VII Nutrition a/hypo-protidique sans galactose ni fructose N acétyl cystéine 100mg/kg/j IHA néonatale Prise en charge: à ne pas faire Pas de PFC si pas d’hémorragie ou pas de thérapeutiques invasives IHA néonatale Thérapeutique spécifique Galactosémie Régime sans galactose Tyrosinémie 1 Régime contrôlé en Phe / Tyr NTBC 1mg/kg/j Intolérance au Fructose Eviction du fructose, saccharose, sorbitol Hémochromatose néonatale Cocktail anti oxydant IGIV, Exsanguino transfusion Mitochondriopathie ? Transplantation ? Déficit de synthèse en sels biliaires Acide chénodésoxycholique / Acide cholique IHA néonatale Transplantation hépatique Quand ? • « The right time » Qui ? • Contre indications > Diagnostic : NPC, mitochondriopathie (SNC), Hémopathies > Etat général : Hémodynamique, sepsis, lésions SNC Comment ? • Transplantation de foie entier foie divisé foie réduit • Thérapie cellulaire IHA néonatale Transplantation hépatique Série Nb patients Age moyen Poids moyen Survie patient à 5 ans Survie greffon à 5 ans Arnom, 2011 570 40j 4,3kg 81% 72% Gelas, 2011 5 63j 4kg 62% 58% Arnom, Pediatr Transplant, 2011 Gelas, Pediatr Transplant, 2011 IHA néonatale En cas de décès - Buvard + DNAthèque + immortalisation de lymphocytes - Congeler plasma / urines / LCR - Biopsies de foie / muscle / fibroblastes - Autopsie - Consentements IHA néonatale Plan • Définition • Physiopathologie • Etiologies • S’orienter • Pronostic • Thérapeutique • Actualités par pathologies • Conclusion IHA néonatale Hémochromatose Périnatale • Syndrome - Mitochondriopathie : DGUOK - HLH - Pathologie alloimmune (diagnostic d’exclusion) • Diagnostic histologique IHA néonatale Cytopathie mitochondriale Symptômes Biologie - In utero: cirrhose, RCIU, phénotype HN - Signes extrahépatiques dont neurologiques - Lactate, L/P Alphafoetoprotéine Ferritine Hypoglycémie Biopsie Fibrose Cellules oncocytaires Stéatose Cholestase Etude CR / ADNm Biologie moléculaire IHA néonatale Cytopathie mitochondriale • Mutations de l’ADN mitochondrial (ADNm): gène MT-CYB (Cx 3), MTTE (Cx4), Pearson • Mutations de l’ADN nucléaire (ADNn) • Mutations responsables de déplétion de l’ADNm : Cx 1, 3, 4 - DGUOK (2001) - MPV17 (2006) - POLG (2008) • Mutations de facteurs d’assemblage de la CR - BCS1L: Cx 3 >> GRACILE syndrome (2001) - SCO1: Cx 4 (2000) • Mutations de facteurs de traduction de la CR - TRMU : Cx 1, 3, 4 (2009) - Elongation factor EPG1: Cx 1, 3, 4 (2004) Fellman, Semin Fet Neonat Med, 2011 IHA néonatale Cytopathie mitochondriale > Syndromes de déplétion de l’ADNm (Cx 1, 3, 4) : phénotype néonatal hépatocérébral • DGUOK • MPV 17 1. Foie : hypoglycémies, cirrhose 2. Neurologique: Nystagmus, RPM, hypotonie 1. Hypoglycémies, -> cirrhose 2. Atteinte neurologique +/- tardive, neuropathie périphérique > BCS1L : Cx 3 GRACILE : growth retardation, aminoaciduria, cholestasis, iron overload, lactic acidosis, early death (Finlande) IHA néonatale Plan • Définition • Physiopathologie • Etiologies • S’orienter • Pronostic • Thérapeutique • Actualités par pathologies • Conclusion IHA néonatale Conclusion • Contexte - Pronostic sévère - Fréquence des causes métaboliques et ??? • Agir rapidement - Confirmer : Vitamine K - Traitement et transfert précoces - Enquête étiologique >> Maladies traitables >> Exclure CI TH • Transplantation d’organe / cellulaire Remerciements Au Dr Fabre, Anatomopathologie, IGR, Villejuif pour les illustrations anatomopathologiques Au Pr Chardot, Dr Debray, Dr Lacaille, Necker Enfants Malades, APHP Au Dr Gonzales, Dr Habès, Bicêtre, APHP Au Pr Lachaux, Hospices Civils de Lyon Au Pr Lamireau, CHU Bordeaux Au Pr Baumann, Hanovre, Allemagne pour leurs conseils
