diplome d`etat de docteur en medecine
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1 UNIVERSITE D’ANGERS FACULTE DE MEDECINE Année 2013 N° . . . . . . . . . . THESE pour le DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Qualification en : SANTE PUBLIQUE Par Emilie BOUQUET Née le 06/11/1980 à Dieppe Présentée et soutenue publiquement le : 20 juin 2013 IMPACT DE L'EXPOSITION PRENATALE ET POSTNATLE AU CHLORDECONE SUR DIFFERENTS MARQUEURS HORMONAUX DOSES CHEZ DES ENFANTS AGES DE TROIS MOIS: ANALYSE A PARTIR DES DONNEES DE LA COHORTE TIMOUN. Président : Monsieur le Professeur FANELLO Serge Directeur : Madame le Docteur CORDIER Sylvaine 1 LISTE DES ENSEIGNANTS DE LA FACULTÉ DE MÉDECINE D’ANGERS Doyen Vice doyen recherche Vice doyen pédagogie Pr. RICHARD Pr. BAUFRETON Pr. COUTANT Doyens Honoraires : Pr. BIGORGNE, Pr. EMILE, Pr. REBEL, Pr. RENIER, Pr. SAINT-ANDRÉ Professeur Émérite : Pr. GUY Professeurs Honoraires : Pr. ACHARD, Pr. ALLAIN, Pr. ALQUIER, Pr. BIGORGNE, Pr. BOASSON, Pr. BREGEON, Pr. CARBONNELLE, Pr. CARON-POITREAU, Pr. M. CAVELLAT, Pr. COUPRIS, Pr. DAUVER, Pr. DELHUMEAU, Pr. DENIS, Pr. EMILE, Pr. FOURNIÉ, Pr. FRANÇOIS, Pr. FRESSINAUD, Pr. GESLIN, Pr. GROSIEUX, Pr. GUY, Pr. HUREZ, Pr. JALLET, Pr. LARGET-PIET, Pr. LARRA, Pr. LIMAL, Pr. MARCAIS, Pr. PENNEAU, Pr. PIDHORZ, Pr. POUPLARD, Pr. REBEL, Pr. RENIER, Pr. RONCERAY, Pr. SIMARD, Pr. SORET, Pr. TADEI, Pr. TRUELLE, Pr. TUCHAIS, Pr. WARTEL PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS MM ABRAHAM Pierre Physiologie ARNAUD Jean-Pierre Chirurgie générale ASFAR Pierre Réanimation médicale AUBÉ Christophe Radiologie et imagerie médicale AUDRAN Maurice Rhumatologie AZZOUZI Abdel-Rahmène Urologie Mmes BARON Céline MM Médecine générale (professeur associé) BARTHELAIX Annick Biologie cellulaire BASLÉ Michel Cytologie et histologie BATAILLE François-Régis Hématologie ; Transfusion BAUFRETON Christophe Chirurgie thoracique et cardiovasculaire BEAUCHET Olivier Médecine interne, gériatrie et biologie du vieillissement BEYDON Laurent Anesthésiologie et réanimation chirurgicale BIZOT Pascal Chirurgie orthopédique et traumatologique BONNEAU Dominique Génétique BOUCHARA Jean-Philippe Parasitologie et mycologie BOYER Jean Gastroentérologie ; hépatologie CALÈS Paul Gastroentérologie ; hépatologie CAROLI-BOSC François-Xavier Gastroentérologie ; hépatologie CHABASSE Dominique Parasitologie et mycologie CHAPPARD Daniel Cytologie et histologie COUTANT Régis Pédiatrie COUTURIER Olivier Biophysique et Médecine nucléaire DARSONVAL Vincent Chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique ; brûlologie de BRUX Jean-Louis Chirurgie thoracique et cardiovasculaire DESCAMPS Philippe Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale DIQUET Bertrand Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique DUBAS Frédéric Neurologie DUBIN Jacques Oto-rhino-laryngologie DUVERGER Philippe Pédopsychiatrie 2 MM ENON Bernard Chirurgie vasculaire ; médecine vasculaire FANELLO Serge Épidémiologie, économie de la santé et prévention FOURNIER Henri-Dominique Anatomie FURBER Alain Cardiologie GAGNADOUX Frédéric Pneumologie GARNIER François Médecine générale (professeur associé) GARRÉ Jean-Bernard Psychiatrie d’adultes GINIÈS Jean-Louis Pédiatrie GRANRY Jean-Claude Anesthésiologie et réanimation chirurgicale HAMY Antoine Chirurgie générale HUEZ Jean-François Médecine générale Mme HUNAULT-BERGER Mathilde Hématologie ; transfusion M. IFRAH Norbert Hématologie ; transfusion Mmes JEANNIN Pascale Immunologie JOLY-GUILLOU Marie-Laure Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière LACCOURREYE Laurent Oto-rhino-laryngologie LAUMONIER Frédéric Chirurgie infantile LE JEUNE Jean-Jacques Biophysique et médecine nucléaire LEFTHÉRIOTIS Georges Physiologie LEGRAND Erick Rhumatologie LEROLLE Nicolas Réanimation médicale Mme LUNEL-FABIANI Françoise Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière MM MALTHIÉRY Yves Biochimie et biologie moléculaire MARTIN Ludovic Dermato-vénéréologie MENEI Philippe Neurochirurgie MERCAT Alain Réanimation médicale MERCIER Philippe Anatomie MILEA Dan Ophtalmologie Mme NGUYEN Sylvie Pédiatrie M. PARÉ François Médecine générale (professeur associé) Mme PENNEAU-FONTBONNE Dominique Médecine et santé au travail MM PICHARD Eric Maladies infectieuses ; maladies tropicales PICQUET Jean Chirurgie vasculaire ; médecine vasculaire PODEVIN Guillaume Chirurgie infantile PROCACCIO Vincent Génétique MM PRUNIER Fabrice Cardiologie RACINEUX Jean-Louis Pneumologie REYNIER Pascal Biochimie et biologie moléculaire Mme RICHARD Isabelle Médecine physique et de réadaptation MM RODIEN Patrice Endocrinologie et maladies métaboliques ROHMER Vincent Endocrinologie et maladies métaboliques ROQUELAURE Yves Médecine et santé au travail Mmes ROUGÉ-MAILLART Clotilde MM Médecine légale et droit de la santé ROUSSELET Marie-Christine Anatomie et cytologie pathologiques ROY Pierre-Marie Thérapeutique ; médecine d’urgence ; addictologie SAINT-ANDRÉ Jean-Paul Anatomie et cytologie pathologiques 3 MM SENTILHES Loïc Gynécologie-obstétrique SUBRA Jean-François Néphrologie URBAN Thierry Pneumologie VERRET Jean-Luc Dermato-vénéréologie VERNY Christophe Neurologie WILLOTEAUX Serge Radiologie et imagerie médicale ZANDECKI Marc Hématologie ; transfusion MAÎTRES DE CONFÉRENCES M. ANNAIX Claude Mmes BEAUVILLAIN Céline Biophysique et médecine nucléaire Immunologie BELIZNA Cristina Médecine interne, gériatrie et biologie du vieillissement BLANCHET Odile Hématologie ; transfusion M. BOURSIER Jérôme Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie Mme BOUTON Céline Médecine générale (maître de conférences associé) MM BOUYE Philippe Physiologie CAILLIEZ Éric Médecine générale (maître de conférences associé) CAPITAIN Olivier Cancérologie ; radiothérapie CHEVAILLER Alain Immunologie Mme CHEVALIER Sylvie Biologie cellulaire MM CRONIER Patrick Anatomie CUSTAUD Marc-Antoine Physiologie Mme DUCANCELLE Alexandra Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière MM DUCLUZEAU Pierre-Henri Nutrition EVEILLARD Matthieu Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière FORTRAT Jacques-Olivier Physiologie GALLOIS Yves Biochimie et biologie moléculaire HINDRE François Biophysique et médecine nucléaire JEANGUILLAUME Christian Biophysique et médecine nucléaire Mme JOUSSET-THULLIER Nathalie Médecine légale et droit de la santé M. LETOURNEL Franck Biologie cellulaire Mmes LIBOUBAN Hélène MM Biologie cellulaire LOISEAU-MAINGOT Dominique Biochimie et biologie moléculaire MAY-PANLOUP Pascale Biologie et médecine du développement et de la reproduction MESLIER Nicole Physiologie MOUILLIE Jean-Marc Philosophie NICOLAS Guillaume Neurologie PAPON Xavier Anatomie Mmes PASCO-PAPON Anne Radiologie et Imagerie médicale PELLIER Isabelle Pédiatrie PENCHAUD Anne-Laurence Sociologie M. PIHET Marc Parasitologie et mycologie Mme PRUNIER Delphine Biochimie et biologie moléculaire M. PUISSANT Hugues Génétique Mmes ROUSSEAU Audrey SAVAGNER Frédérique Anatomie et cytologie pathologiques Biochimie et biologie moléculaire 4 MM SIMARD Gilles Biochimie et biologie moléculaire TURCANT Alain Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique 5 COMPOSITION DU JURY Président du jury : Monsieur le Professeur FANELLO Serge Directeur de thèse : Madame le Docteur CORDIER Sylvaine Membres du jury : Monsieur le Professeur Serge FANELLO Monsieur le Professeur Régis COUTANT Monsieur le Professeur Bertrand DIQUET Madame le Docteur Sylvaine CORDIER 6 REMERCIEMENTS A Madame Sylvaine Cordier, Je vous remercie pour votre disponibilité, vos conseils avisés et la confiance accordée tout au long de ce travail. A Monsieur le Professeur Serge Fanello, Vous me faites l’honneur de présider ce jury de thèse, Je vous remercie de m’avoir accompagné tout au long de mon internat de Santé Publique. A Monsieur le Professeur Régis Coutant, Vous me faites l’honneur de juger ce travail, Veuillez trouver ici l’expression de mes sentiments les plus respectueux. A Monsieur le Professeur Bertrand Diquet, Vous me faites l’honneur de juger ce travail, Veuillez trouver ici l’expression de mes sentiments les plus respectueux. Un grand merci également à Cécile Chevrier, Nathalie Costet, Charline Warembourg, Christine Montfort, Ronan Garlantezec et Luc Multigner pour votre disponibilité, vos conseils avisés ainsi que les pauses café et déjeuner bien sympathiques. 7 LISTE DES ABREVIATIONS AMH: hormone anti-Müllérienne AMPc: adénosine monophosphate cyclique ARNm: acide ribonucléique messager DDT: dichlorodiphényltrichloroéthane pp’DDE: dichlorodiphényltrichloroéthylène EDTA: acide éthylène diamine tétra-acétique FT3: tétra-iodo-thyronine FT4: thyroxine GnRH: gonadotrophin releasing hormone HCB: hexachlorobenzène HCH: hexachlorocyclohexane IMC: indice de masse corporelle LERP: récepteur ‘leptin réceptor’ LD : limite de détection LH: hormone lutéinisante LHRH: luteinizing hormone releasing hormone PCBs: polychlorobiphénile TCDDs: tétrachlorodibenzo-p-dioxine TGFβ: transforming growth factor béta TRH: thyrotropin-releasing hormone TSH: thyroid stimulating hormone 8 PLAN 1. INTRODUCTION 1. A) Contexte général 1. B) Le chlordécone 1. C) Les hormones 1. C) 1) La synthèse hormonale 1. C) 2) Les récepteurs hormonaux 1. C) 3) Les hormones du métabolisme énergétique 1. C) 3) 1) L’adiponectine 1. C) 3) 2) La leptine 1. C) 3) 3) La Sex Hormone Binding Globulin 1. C) 4) Les hormones thyroïdiennes 1. C) 5) Les hormones sexuelles 1. C) 5) 1) La testosterone 1. C) 5) 2) L’hormone Anti-Müllérienne 1. C) 5) 3) L’oestradiol 1. C) 5) 4) L’hormone lutéinisante 1. C) 5) 5) L’hormone Folliculo – Stimulante 1. C) 5) 6) L’inhibine B 1. D) Impact de l’exposition aux pollutants organochlorés persistants sur les niveaux hormonaux 9 2. MATERIELS ET METHODES 2. A) L’étude ‘TIMOUN’ 2. A) 1) La population de l’étude TIMOUN et le recueil des données 2. A) 2) Les mesures biologiques d’exposition prénatale aux pesticides 2. A) 3) Les mesures des niveaux d’hormones à trois mois 2. B) Analyses statistiques 3. RESULTATS 3. A) Caractéristiques générales 3. B) Recherche des facteurs de confusion 3. C) Effet du chlordécone sur les niveaux hormonaux 3. C) 1) Effet du chlordécone sur les niveaux d’hormones du métabolisme énergétique 3. C) 2) Effet du chlordécone sur les niveaux des hormones thyroïdiennes 3. C) 3) Effet du chlordécone sur les niveaux d’hormones sexuelles 4. DISCUSSION 5. CONCLUSION 6. BIBLIOGRAPHIE 7. TABLE DES MATIERES 10 1) INTRODUCTION 1) A) Contexte général La Martinique et la Guadeloupe sont deux départements de l’Archipel des Antilles françaises. La Martinique est une île unique alors que la Guadeloupe comprend huit îles et îlots, dont les deux principaux sont la Grande Terre et la Basse Terre qui forment la ‘Guadeloupe continentale’. Leur économie repose essentiellement sur l’agriculture, le commerce, le secteur du bâtiment et le tourisme. Le secteur agricole comprend deux productions principales, la culture de la banane et de la canne à sucre, suivies par celle des fruits et légumes et l’élevage. Les activités industrielles y sont peu développées et le taux de chômage y est élevé. La Martinique et la Guadeloupe bénéficient d’un climat tropical maritime propice au développement de nuisances et de parasites. La culture de la banane est fortement touchée et nécessite l’utilisation de larges quantités de produits phytosanitaires, en particulier d’insecticides pour lutter contre les ravageurs tels que le charançon du bananier ainsi que les nématodes et limiter les pertes de production. Le HCH technique et le lindane ont été utilisés dès le début des années 1950 puis remplacés, en raison du développement de résistances, par des produits contenants du chlordécone telles que le Kepone® au milieu des années 1970 et le Curlone® au milieu des années 1980. L’utilisation du Kepone® fut autorisée jusqu’en 1978. Devant la recrudescence du charançon du bananier suite aux deux cyclones de 1979 et 1980, les autorités françaises ont à nouveau légalisé son utilisation en décembre 1981. L’autorisation légale d’utilisation a été retirée en février 1990 mais devant l’inefficacité des produits de remplacement et à la demande des planteurs de bananes, son utilisation a été poursuivie jusqu’en 1993. Dès 1977, des chercheurs de l’Institut National de Recherche Agronomique (INRA) avaient mis en évidence une pollution environnementale par les pesticides organochlorés aux Antilles (1)(2). En 1999, les Directions Départementales des Affaires Sanitaires et Sociales (Ddass) de Martinique et de Guadeloupe ont rapporté la contamination de plusieurs sources d’eau destinées à la consommation. Dès lors, les réseaux d’eau ont été surveillés chaque année. Une 11 pollution chronique par le chlordécone a été mise en évidence en 2005 pour 25% des captages. Cette pollution concernait également les sols et les végétaux. En 2002, le rapport Bellec & Godard a décelé la présence de pesticides organochlorés, en particulier de chlordécone, dans tous les terrains analysés ainsi que dans trois végétaux, la dachine, la patate douce et le chou caraïbe (3). Deux arrêtés préfectoraux ont été mis en place en 2003 afin de maîtriser la pollution et de fixer des limites maximales de résidus dans les aliments. Toutefois, le chlordécone, qui se dégrade très peu dans l’environnement, persiste à l’heure actuelle dans l’environnement et par voie de conséquence dans l’alimentation. Certaines catégories socioprofessionnelles telles que les ouvriers, les retraités et les personnes consommant des productions maraichères locales ou issues de leurs jardins ainsi que les personnes consommant de l’igmane ou du dachine de façon bihebdomadaire sont plus à risque de contamination à des niveaux dépassant les valeurs toxicologiques de référence (4). Selon les enquêtes RESO (RESIDUs organochlorés), les principales sources de contamination alimentaires sont les légumes racines (dachine, igname, patate douce), les melons, les courgettes, les carottes et les tomates ainsi que les produits issus de la mer et d’eau douce et le poulet. Certains sous-groupes de la population tels que les enfants sont particulièrement exposés par la consommation de bananes, de carossols, de concombres ou de lait (5). 1) B) Le chlordécone Le chlordécone également appelé 1, 1a, 3, 3a, 4, 5, 5, 5a, 5b, 6-décachloro-octahydro-1, 3, 4méthéno-2H-cyclo-buta[cd]-pentalèn-2-one ou Décachlorocétone ou Képone (CAS n°14350-0) est un pesticide organochloré composé de dix atomes de chlore et d’une fonction cétone qui lui confèrent une grande stabilité thermodynamique. Il est peu volatile et peu hydrosoluble. Il se fixe sur les particules en suspension dans l’eau. 12 Figure 1: Structure du chlordécone Présentation Cristaux blancs Formule chimique C10 Cl10O Poids moléculaire 490.64 g/mol Odeur Solubilité dans l’eau Limites d’exposition professionnelle Solvants organiques Demi-vie dans les sols Demi-vie plasmatique chez l’homme Inodore Faible Absence de limites établies Hydrocarbures, Alcool, Acétone Une dizaine d’années 63 – 128 jours La contamination par le chlordécone se fait essentiellement par voie alimentaire. Chez l’homme, il est stocké principalement dans le foie et le tissu adipeux mais on le retrouve également dans d’autres tissus en moindre quantité. Son élimination se fait majoritairement par voie biliaire. 13 Les données sur la nocivité du chlordécone sont détaillées dans la littérature scientifique internationale. Une étude menée à Hopewell aux Etats-Unis auprès des employés d’une usine fabricant du chlordécone et des individus habitant à proximité a mis en évidence un ensemble de symptômes cliniques liés à son exposition appelé ‘Kepone syndrome’. Ce syndrome se caractérise par des troubles neurologiques de type irritabilité, anxiété, altération de la mémoire récente, tremblements, hallucinations visuelles et auditives et par des troubles de la fertilité tels que la diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes (6)(7)(5). Des études expérimentales réalisées chez l’animal de laboratoire ont souligné l’effet néfaste de l’exposition au chlordécone pendant la gestation et la période périnatale sur le développement fœtal et sur le développement comportemental avant et après la période de sevrage (8)(9). Le chlordécone induit une atrophie testiculaire chez les mâles ainsi que des perturbations de l’ovulation chez les femelles (10)(11). Son activité oestrogénique suggère qu’il pourrait agir sur l’appareil reproducteur en se liant aux récepteurs nucléaires des oestrogènes. Plusieurs études suggèrent que le chlordécone agit sur le même récepteur que l’œstrogène et que sa liaison aux récepteurs des oestrogènes est tissu-dépendante (12). Le chlordécone aurait également une forte affinité pour les récepteurs de la progestérone recombinante humaine (9). Un perturbateur endocrinien est défini comme une substance capable d’interférer avec les fonctions endocriniennes et d’induire un effet pathologique chez les individus qui y sont exposés ou leur descendance (13). Le chlordécone a été classé comme pertubateur endocrinien en raison de son activité xéno-oestrogénique (12). Il passe la barrière placentaire et peut ainsi exposer l’embryon ou le fœtus à des moments cruciaux du développement. Comme les autres perturbateurs endocriniens, le chlordécone pourrait également agir à la fois directement et indirectement via l’axe hypothalamo-hypophysaire. Bien qu’aucune donnée ne permette à l’heure actuelle d’attribuer au chlordécone un rôle cancérogène chez l’homme, ce composé a été classé par le Centre International de Recherche sur le Cancer (Circ) comme cancérigène possible (classe 2B) compte-tenu de ses effets chez l’animal. 14 1) C) Les hormones Les hormones sont des substances transmettant des informations entre différents organes et au sein d’un même organe entre différentes cellules. Elles circulent dans le plasma le plus souvent liées à un transporteur et leurs niveaux plasmatiques sont faibles. 1) C) 1) La synthèse hormonale La synthèse des hormones peptidiques suit les règles de la synthèse protéique. Un acide ribonucléique messager (ARNm) est synthétisé dans le noyau de la cellule puis lu par les ribosomes pour obtenir une pré-prohormone qui migre vers le complexe de Golgi où sa synthèse est finalisée. Les hormones synthétisées sont ensuite stockées dans le cytoplasme dans des vésicules. Des stimulations adaptées déclenchent la fusion des vésicules avec la membrane plasmatique et la sécrétion de l’hormone dans le plasma. La synthèse des hormones stéroïdes quant à elle se fait via la transformation du cholestérol par différentes étapes enzymatiques spécifiques à chaque glande. Après leur synthèse, elles traversent la membrane cellulaire pour se déverser dans la circulation sanguine. La très grande majorité des stéroïdes et des hormones thyroïdiennes circulent dans le plasma sous forme liée à l’albumine ou à des globulines spécifiques synthétisées dans le foie. 1) C) 2) Les récepteurs hormonaux Les hormones peptidiques sont hydrosolubles, elles ne passent pas les membranes hydrophobes. La liaison de l’hormone à son récepteur se produit à l’extérieur de la cellule et peut induire deux types d’effets. Il peut s’agir d’une part d’une modification de la perméabilité membranaire par l’ouverture de canaux ioniques membranaires après transduction du message intracellulaire et d’autre part de la synthèse intracellulaire de seconds 15 messagers tels que l’Adenosine Monophosphate cyclique (AMP cyclique) responsable de l’activation de protéines kinases. Il se produit alors soit une inhibition de l’activation enzymatique cytosolique, soit une activation des facteurs de transcription nucléaire, soit une stimulation de cascades de phosphorylation (14). Les hormones stéroïdes et les hormones thyroïdiennes quant à elles sont lipophiles. Elles passent les membranes cellulaires et se lient à des récepteurs intracellulaires. La liaison de l’hormone à son récepteur active la synthèse de nouvelles protéines responsables de divers effets (14). 1) C) 3) Les hormones du métabolisme énergétique 1) C) 3) 1) L’adiponectine L’adiponectine est une hormone polypeptidique constituée de 244 acides aminés impliquée dans la régulation du métabolisme énergétique. Sa synthèse par le tissu adipeux varie selon l’indice de masse corporelle et selon le nyctémère. Les niveaux d’adiponectine sont plus faibles chez les sujets obèses et durant la période nocturne (15)(16). L’adiponectine agit sur le métabolisme des glucides et des lipides et favorise la survenue de l’insulino-résistance. Elle possède également des propriétés anti-inflammatoires et antiathérogènes. Chez le nouveau-né, il existerait une relation positive entre le poids de naissance et les niveaux d’adiponectine, ce qui n’est pas le cas chez les adultes. Chez les enfants, de faibles niveaux d’adiponectine induiraient une hyperinsulinémie ce qui suggère le rôle de l’adiponectine sur la croissance et le développement (17)(18). 16 1) C) 3) 2) La leptine La leptine est une hormone polypeptidique découverte récemment en 1994. Elle est constituée d’une simple chaine de 167 acides aminés (16 kDa) synthétisée en majeure partie par le tissu adipeux mais également et dans de moindres proportions par les organes lymphoïdes primaires et secondaires, par l’épithélium mammaire, les ovaires et le placenta. La synthèse de leptine varie proportionnellement aux quantités d’énergie stockées dans le tissu adipeux, elle chute en cas de jeûne. D’autres facteurs influencent à des degrés plus faibles sa synthèse. Il s’agit notamment des niveaux des hormones sexuelles et thyroïdiennes, des cytokines mais également du rythme circadien. Les niveaux de leptine sont plus faibles en début ou en milieu d’après-midi et plus élevées la nuit ou tôt le matin. Plusieurs facteurs tels que le sexe et la concentration totale de masse grasse corporelle contribuent à ses variations interindividuelles de concentrations. Il semble que les hommes aient des niveaux de leptine plus faibles que les femmes et ceci même après prise en compte du degré d’adiposité (19). Chez l’homme, la leptine se lie et active les récepteurs Leptin Receptor (LEPR) présents à la fois dans le système nerveux central, en particulier au niveau de l’hypothalamus, mais également dans le tissu adipeux, rénal, pulmonaire, prostatique, hépatique, cardiaque, intestinal et dans les ovaires. Elle agit sur l’hypothalamus en favorisant la satiété et en stimulant la dépense énergétique, sur les cellules béta-pancréatiques en inhibant la sécrétion d’insuline et en stimulant le transport du glucose ainsi que sur le système reproducteur (20). Chez le nouveau-né, les niveaux de leptine mesurés au sang du cordon sont le reflet des sécrétions fœtales et placentaires. Les niveaux de leptine sont fortement corrélés avec l’indice de masse corporelle maternel à la naissance et avec d’autres hormones telles que l’oestradiol, la testostérone ou bien encore la Sex Hormon Binding Globulin (SHBG) chez l’enfant plus âgé (21) (22). Il existerait un lien entre l’obésité et les fonctions reproductives, comme en témoignent le retard fréquent à l’entrée dans la puberté des enfants obèses ou bien encore le syndrome des ovaires polycystiques, plus fréquent chez les femmes adultes obèses. Des études chez l’homme et chez l’animal de laboratoire ont par ailleurs mis en évidence l’effet de faibles niveaux de leptine sur la diminution de la synthèse d’androgènes ainsi que sur la diminution de la pulsatilité des sécrétions d’hormones lutéinisantes (LH), effets normalisés après administration de leptine (23)(24)(25)(26). Ces éléments suggèrent un effet de la leptine 17 sur la synthèse de gonadotrophines hypophysaires (GnRH) et par voie de conséquence sur celle de LH. La leptine aurait également un effet sur les niveaux d’hormones thyroïdiennes. Une étude interventionnelle non randomisée a montré une augmentation des niveaux de triiodo-thyronine (T3) et de thyroxine (T4) chez des enfants déficients en leptine (27)(28). Chez l’homme adulte, un essai contrôlé randomisé a mis en évidence une augmentation des niveaux de Thyréostimuline hormone (TSH) chez des sujets en situation de jeûne après l’administration de leptine (26). 1) C) 3) 3) La Sex hormone-binding globulin La Sex hormone-binding globulin (SHBG) est une hormone polypeptidique constituée de 373 acides aminés (90 kDa) synthétisée par le foie. Il s’agit d’une protéine de transport des stéroïdes sexuels. Les niveaux de SHBG sont faibles chez le nouveau-né et augmentent progressivement pour atteindre leurs concentrations maximales avant la puberté puis ensuite rediminuer. Différents facteurs influencent les niveaux de SHBG. Il s’agit notamment du régime alimentaire et d’autres hormones telles que les œstrogènes, les hormones thyroïdiennes ou bien l’insuline. Des niveaux élevés d’œstrogènes et d’hormones thyroïdiennes favoriseraient sa synthèse de même que des concentrations élevées de HDLcholestérol (29). 18 Figure 2: Rétrocontrôle de la synthèse de leptine D’après Mantzoros CS et al 2011 Leptin in human physiology and pathophysiology Am J Physiol Endocrinol Metab 301: E567–E584, 2011. 1) C) 4) Les hormones thyroïdiennes Les hormones thyroïdiennes sont des glycoprotéines indispensables à la croissance et au développement. Elles possèdent une structure commune, la thyronine et se différencient par le nombre et la position des atomes d’iode qu’elles contiennent. Leur régulation se fait essentiellement par l’axe hypothalamo-hypophysaire. La synthèse de Thyréostimuline Hormone (TSH) a lieu au niveau de l’antéhypophyse. Elle est stimulée par la thyrotropin – releasing hormone hypothalamique (TRH) et inhibée par les hormones thyroïdiennes. La TSH favorise au niveau des thyréocytes la captation d’iode qui se fixe sur les résidus tyrosyl de la thyroglobuline. L’assemblagle d’un résidu mono- iodotyrosine avec un résidu di-iodotyrosine conduit à la synthèse de tri-iodothyronine (T3) et de deux résidus di-iodotyrosine à la synthèse de tétra-iodothyrosine ou thyroxine (T4). T3 et 19 T4 sont liées à la thyroglobuline et stockées dans la colloïde de la glande thyroïde. L’hydrolyse de la thyroglobuline libère T3 et T4 dans le plasma où elles circulent sous forme liées avec des protéines. Au niveau tissulaire, en particulier au niveau du foie, l’hormone T4 est déiodée en T3, hormone ayant la plus grande activité biologique. Les formes libres de T3 et T4 (FT3 et FT4) agissent par rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de TSH. Durant la vie fœtale, les hormones thyroïdiennes favorisent la myélinisation et la prolifération des axones et des dendrites, elles stimulent la différenciation et la croissance du tissu osseux. Après la naissance, elles agissent en synergie avec l’hormone de croissance et participent à la chondrogénèse et la croissance du cartilage osseux. Les hormones thyroïdiennes sont également impliquées dans l’homéostasie métabolique. Elles favorisent la synthèse de glucose par le foie, l’absorption intestinale de glucose, la lipogénèse, l’oxydation des acides gras libres et le catabolisme des protéines. Elles interviennent sur l’activité musculaire, cardiaque, rénale, digestive, hématopoiétique ainsi que sur la reproduction, la thermogénèse et la santé mentale (14). Jusqu’à la fin du premier trimestre de grossesse, les hormones thyroïdiennes maternelles sont la seule source disponible pour le foetus. A partir du second trimestre, le système hypothalamo-hypophysaire fœtal prend le relais et permet au fœtus de synthétiser et de sécréter ses propres hormones thyroïdiennes (30). Des perturbations à des moments clés pourraient ainsi avoir des répercussions majeures sur le développement fœtal et par la suite sur celui de l’enfant. 20 Figure 3: Rétrocontrôle de la synthèse des hormones thyroïdiennes Source: Endocrinology: An Integrated Approach. Nussey S, Whitehead S.Oxford: BIOS Scientific Publishers; 2001. 1) C) 5) Les hormones sexuelles 1) C) 5) 1) La testostérone La testostérone est une hormone stéroïde composée de dix-neuf atomes carbones produite chez l’homme essentiellement par les cellules et Leydig et chez la femme en plus faible quantité par conversion d’androgènes ovariens et surrénaliens. La synthèse de testostérone est sous l’influence de l’axe hypothalamo-hypophysaire. Elle est stimulée par l’hormone lutéinisante (LH), elle-même sous le contrôle de la GnRH. La synthèse de LH et GnRH est freinée par rétrocontrôle négatif par les niveaux de testostérone et d’oestradiol. 21 Au cours de la vie fœtale, la testostérone est synthétisée dès la huitième semaine de gestation pour atteindre un niveau maximal au deuxième trimestre de grossesse. La testostérone, ainsi que son métabolite actif la dihydrotestostérone, favorisent chez le fœtus mâle la différentiation des canaux de Wolff qui vont conduire à la formation de l’épididyme, du canal déférent et du canal éjaculateur et à la régression des canaux de Müller. La testostérone circule dans le plasma sous forme liée soit à la SHBG soit à l’albumine. Lors de la puberté, elle est impliquée dans la spermatogénèse et la maturation des spermatozoïdes chez le garçon et participe avec d’autres androgènes à la différenciation de certains caractères sexuels secondaires chez la fille. Elle contribue également à la biosynthèse protéique et au développement musculaire, en particulier du muscle squelettique. Elle stimule la croissance, la minéralisation osseuse et accélère la fusion des cartillages de conjugaison (31). 1) C) 5) 2) L’hormone anti-Müllérienne L’hormone anti-Müllérienne (AMH) est une glycoprotéine dimérique de 140 kDa appartenant à la famille des Transforming Growth Factor β (TGFβ). Elle est synthétisée dès la fin du premier trimestre de grossesse par les cellules de Sertoli chez le fœtus mâle et en quantité moindre par les cellules de la granulosa chez le fœtus femelle. Son niveau est maximal au troisième mois de vie fœtale et diminue ensuite progressivement. Cette hormone joue un rôle prépondérant dans la différentiation sexuelle puisqu’elle inhibe chez le fœtus mâle le développement des canaux de Müller entre la huitième et la dixième semaine de grossesse et provoque leur involution. En l’absence d’AMH, les canaux de Müller vont conduire au développement de l’utérus, des deux-tiers supérieurs du vagin et aux trompes de Fallope. Plus tard, lors de la puberté, l’AMH joue un rôle dans la régulation de la folliculogénèse (32). 22 Figure 4: Différentiation de l’appareil reproducteur mâle et femelle à partir des canaux de Wolff et de Müller Source: Endocrinology: An Integrated Approach. Nussey S, Whitehead S.Oxford: BIOS Scientific Publishers; 2001. 1) C) 5) 3) L’oestradiol L’oestradiol est une hormone stéroïde composée de dix-huit atomes de carbone. Au cours de la vie fœtale, l’oestradiol provient essentiellement du placenta par extraction de la DHEA-S synthétisée par les glandes surrénales et fœtales sous l’action de la HCG (33). Plus tard, elle est synthétisée dans le follicule primaire par les cellules de la granulosa sous l’effet de la FSH. Cette hormone circule dans le plasma sous forme liée à la SHBG. Elle est impliquée dans le 23 développement des caractères sexuels féminins, favorise la lipogénèse et la synthèse de nombreuses protéines. 1) C) 5) 4) L’Hormone lutéinisante L’hormone lutéinisante (LH) est une hormone glycoprotéique de 30 kDa synthétisée par l’anté-hypophyse sous l’influence de la GnRH. Ses niveaux sont maximaux au début du second trimestre de grossesse puis diminuent progressivement jusqu’à la fin du troisième trimestre. La LH favorise la synthèse d’androgènes par les gonades. Chez le fœtus mâle, elle participe au développement des cellules de Leydig et à la production de testostérone. 1) C) 5) 5) L’hormone Folliculo-Stimulante L’hormone Folliculo-Stimulante (FSH) est une glycoprotéine de 30 kDa produite par l’hypophyse. Sa synthèse est également sous le contrôle de la GnRH, de l’inhibine et des hormones sexuelles. Les niveaux de FSH atteignent leur maximum au début du second trimestre de grossesse puis diminuent progressivement jusqu’à la fin du troisième trimestre de grossesse. Après la naissance, elles s’élèvent rapidement mais restent plus faibles que celles de la LH. La FSH stimule l’aromatisation des androgènes produits sous contrôle de la LH en oestrogènes. 24 Figure 5: Schéma simplifié de l’action des gonadotrophines Source: Endocrinology: An Integrated Approach. Nussey S, Whitehead S.Oxford: BIOS Scientific Publishers; 2001. 1) C) 5) 6) L’inhibine B L’inhibine B est une hormone peptidique appartenant à la famille des Transforming Growth Factor β (TGF β). Les niveaux d’inhibine B sont plus élevés chez les garçons que chez les filles pendant la vie fœtale puis au cours des premiers mois de vie (34). L’inhibine B est synthétisée par les cellules de la granulosa des follicules matures, par les cellules lutéales et par les cellules de Sertoli. Elle inhibe la synthèse et la sécrétion de FSH. 25 1) D) Impact de l’exposition aux polluants organochlorés persistants sur les niveaux hormonaux L’effet du chlordécone sur les niveaux des hormones du métabolisme énergétique, des hormones thyroïdiennes et sexuelles n’est pas connu à l’heure actuelle. Des données portant sur l’effet de l’exposition périnatale à d’autres polluants environnementaux figurent dans la littérature internationale. La plupart des études prospectives portant sur l’exposition environnementale périnatale aux polluants organochlorés persistants tels que les PCBs et les dioxines n’ont pas montré d’effets sur le risque de développement de l’obésité chez les enfants. Toutefois, PATANDIN et al. a montré une association entre l’exposition prénatale aux PCBs et le poids de naissance plus faible de nouveau-nés et d’enfants âgés de trois mois (35). VERHULST et al. a montré un lien entre l’exposition prénatale aux PCBs et la variation de l’indice de masse corporelle chez des enfants entre l’âge de un et trois ans (coefficient estimé de régression égal à 0.003 kg/m2 par µg/l) ce qui compte-tenu des éléments précédents suggère un effet sur les niveaux d’adiponectine et de leptine (36). Chez l’animal de laboratoire, l’exposition aux TCDDs prénatale ou postnatale via le lait maternel n’a pas montré d’effet sur l’adiposité. A très fortes doses, ils limiteraient la différenciation des adipocytes alors qu’à faibles doses, ils exerceraient l’effet inverse en favorisant leur différenciation. L’un des mécanismes évoqué est l’augmentation de l’expression du récepteur peroxisome proliferator activated receptor-γ (PPAR-γ) par les faibles doses de TCDDs (37)(38). Les expositions à plusieurs pesticides organochlorés tels que le pp’DDT et son métabolite le pp’DDE ont été mises en relation avec la survenue de l’obésité. Parmi cinq études étudiant l’exposition prénatale au pp’DDE, quatre ont montré une association positive avec le développement de l’obésité chez les descendants (39)(40)(36)(41). Une cohorte de femmes consommant du poisson dans le Michigan a mis en évidence un risque de croissance rapide à six mois chez les enfants dont les mères présentaient un taux d’exposition au pp’DDE supérieur à 186.2 ng/g au premier trimestre de grossesse comparativement à celles dont le taux était inférieur à 71.7 ng/g (39). La similarité entre certains déficits neurologiques observés chez des enfants exposés in utero aux PCBs et ceux identifiés chez des enfants présentant une hypothyroïdie congénitale ont 26 conduit à émettre l’hypothèse selon laquelle l’exposition prénatale aux PCBs pourrait avoir des répercussions sur la fonction thyroïdienne. Plusieurs études suggèrent l’effet de l’exposition aux PCBs pendant la grossesse sur les niveaux d’hormones thyroïdiennes des mères et de leurs enfants. Toutefois les résultats semblent différer selon les métabolites des PCBs étudiés (42). Une étude menée auprès de femmes Inuits résidant dans la région de Nunavik au Nord du Québec n’a pas montré d’association entre les concentrations de PCBs et les niveaux d’hormones thyroïdiennes chez les nouveau-nés et les enfants âgés de 7 mois (43). Cependant l’étude CHAMACOS (Center for the health Assessment of Mothers and Children of Salinas) conduite dans la vallée de la Salinas en Californie a mis en évidence une association entre l’exposition prénatale aux PCBs et une diminution des niveaux de FT4 chez les femmes enceintes à vingt-six semaines de grossesse en particulier le PCB44, le PCB49, le PCB52, et le PCB183, mais pas d’effet du pp’DDE ni du PCB153. Aucune association n’a été mise en évidence entre les concentrations de PCBs et les niveaux de TSH (42). Ces éléments bibliographiques suggèrent un effet de certains métabolites des PCBs à des moments cruciaux de développement fœtal. Ils sont confortés par des études chez l’animal qui suggèrent des mécanismes d’action et des propriétés toxicologiques diffèrentes selon les métabolites des PCBs (44). L’action des PCBs sur le système thyroïdien se ferait via différents mécanismes, notamment par l’altération de la synthèse et de la sécrétion hormonale, par interférence avec les protéines de transport plasmatiques ou bien encore par modification de leur métabolisme ou par l’altération de l’expression de leurs gènes (45). Outre l’effet des PCBs, il existerait également une association négative entre l’exposition au pp’DDT et au HCB et les niveaux d’hormones thyroïdiennes (46)(47). Une étude réalisée au Danemark auprès de femmes enceintes travaillant dans des serres a mis en évidence un risque relatif de cryptorchidie trois fois plus élevé chez les garçons nés de mères exposées à des pesticides que chez ceux nés dans la région de Copenhague. Les garçons dont les mères ont été exposées avaient des niveaux de testostérone et d’inhibine B faibles et des niveaux de SHBG et de FSH élevés ainsi qu’un ratio LH/testostérone augmenté (48). Ceci suggère l’effet des pesticides présents sur les cellules de Leydig et de Sertoli pendant le développement du système reproducteur mâle. Les phtalates sont des perturbateurs endocriniens. Ils exercent un effet antagoniste des récepteurs des androgènes ainsi qu’une activité faiblement oestrogénique. L’exposition prénatale aux phtalates a été mise en relation avec une diminution des niveaux de testostérone 27 libre et du ratio testostérone libre / oestradiol chez des nouveau-nés dont les mères avaient été exposées pendant la grossesse. Par ailleurs chez l’homme adulte, l’exposition aux phtalates a été mise en relation avec des modifications des niveaux de testostérone, d’oestradiol, de FSH et d’inhibine B. Des études expérimentales confirment ces résultats. Elles ont montré notamment une association entre l’exposition prénatale aux phtalates et la diminution des niveaux de testostérone fœtale ainsi que la diminution du nombre de cellules de Leydig et de Sertoli (49)(50)(51). Des perturbations de l’équilibre hormonal à des moments critiques du développement peuvent ainsi affecter les hormones de l’axe énergétique, thyroïdien et sexuel. Aucune donnée n’est disponible à l’heure actuelle concernant l’exposition au chlordécone pendant la grossesse et au cours des premiers mois de vie. La contribution potentielle de la contamination environnementale par le chlordécone à d’éventuelles perturbations hormonales chez l’enfant reste à évaluer. L’objectif de ce travail est d’étudier l’impact de l’exposition environnementale au chlordécone pendant la grossesse et au cours des trois premiers mois de vie sur différentes hormones thyroïdiennes, sexuelles et du métabolisme énergétique dosées chez des enfants à l’âge de trois mois. 28 2) MATERIEL ET METHODES Ce travail repose sur les données de la cohorte prospective mère-enfant ‘TIMOUN’ menée en Guadeloupe entre fin 2004 et début 2008. L’étude est coordonnée par Sylvaine Cordier et Luc Multigner (Institut National de la Santé et de la recherche Médicale (INSERM) Unité 1085, Institut de Recherche sur la Santé, l’Environnement et le Travail (IRSET)). Elle a été soutenue par le Programme de Recherches sur les Perturbateurs Endocriniens, le Programme de Recherche Santé – Environnement de l’Agence Nationale de Sécurité Sanitaire de l’alimentation, de l’Environnement et du Travail (Anses), par l’Agence Nationale pour la Recherche (ANR, Programme de Recherche en Nutrition Humaine), par la Direction Générale de la Santé, par la Direction Générale Déléguée à la Science de Guadeloupe et par l’Institut de Veille Sanitaire (InVS). Elle a reçu l’avis favorable du comité d’éthique de Guadeloupe. 2)A) L’étude ‘TIMOUN’ 2. A) 1) La population de l’étude ’TIMOUN’ et le recueil des données Les femmes enceintes venues consulter au cours du troisième trimestre de grossesse dans les maternités du Centre Hospitalo-Universitaire de Pointe à Pitre, du Centre Hospitalier de Basse Terre, des services de Protection Maternelle et Infantile de Pointe à Pitre et Basse Terre et à la Polyclinique de Pointe à Pitre ont été invitées à participer et ont donné leur consentement de participation à l’étude. Entre fin 2004 et début 2008, 1 068 femmes ont été incluses. Lors de leur inclusion, les participantes répondaient à un questionnaire standardisé administré par des sages-femmes formées, portant sur les caractéristiques sociodémographiques et les habitudes de vie ainsi que les antécédents médicaux, familiaux et l’histoire obstétricale. Un second questionnaire fréquentiel semi-quantitatif portant sur l’alimentation pendant la grossesse a été administré aux femmes en suite de couches. Il recueillait la fréquence de consommation de 214 aliments et boissons ainsi que la taille des portions pendant la grossesse en vue de la détermination de l’apport calorique et l’apport protéique total quotidien pendant la grossesse. 29 Les informations sur le déroulement de la grossesse, de l’accouchement et les caractéristiques du nouveau-né ont été recueillies auprès des maternités. L’âge gestationnel a été défini par le gynécologue-obstétricien en charge du suivi des femmes à partir de la date des dernières règles et à l’aide de la première échographie obstétricale. A l’accouchement des prélèvements de sang maternel et de sang de cordon ont été effectués pour documenter l’exposition prénatale aux polluants. Un sous-groupe d’enfants a été sélectionné pour un suivi du développement. Ont été exclus les antécédents de pathologies pendant la grossesse (diabète gestationnel ou antécédent de diabète, d’hypertension artérielle, d’épilepsie, d’infection par le virus d’immunodéficience humaine ou de prise de corticothérapie au long court (n=263)), de même que les grossesses multiples ou les naissances prématurées (< 37 semaines d’aménorrhée), celles dont le poids de naissance était inférieur au 10ème percentile selon les courbes Audipog, dont le score d’Apgar était inférieur à 7 à 5 minutes ou bien ayant présenté des incidents néonataux et hospitalisés en période néonatale (n=230). Sur les 575 participantes, 365 n’ont pu être contactées ou ont exprimé leur refus de participer après l’inclusion. Parmi les enfants suivis après la naissance, des prélèvements de sang ont été effectués à trois mois en vue du dosage des hormones car cet âge correspond au pic dit de « mini-puberté » au cours duquel les hormones peuvent être décelées (52). Un échantillon de lait maternel a également été prélevé par pression manuelle. Les dosages hormonaux étaient disponibles pour 210 participants mais 62 d’entre eux avaient des concentrations de chlordécone au sang de cordon incomplètes. L’analyse porte donc sur les 148 enfants pour lesquels nous avons simultanément les informations sur les niveaux d’hormones et les niveaux d’exposition prénatale aux polluants. Un enfant dont la mère avait pris des hormones thyroïdiennes de synthèse au cours de la grossesse a été exclu pour l’étude des hormones thyroïdiennes. 30 2. A) 2) Les mesures biologiques d’exposition prénatale aux pesticides et PCBs Les échantillons de sang au cordon ont été prélevés dans des tubes de 10 ml EDTA et conservés à -30° dans des tubes Polypropylene Nunc®. Les dosages de chlordécone, de pp’DDE et de PCB153 au sang de cordon ont été transmis au Laboratoire d’Ecologie et d’Ecotoxicologie de Liège, membre du centre d’analyse des résidus en traces (CART). Les concentrations de pesticides ont été analysées par chromatographie gazeuse de hauterésolution (Thermo Quest Trace 2000). La limite de détection du chlordécone était égale à 0.06 µg/l, celle des PCBs et du pp’DDE égale à 0.05 µg/l. Les concentrations totales de cholestérol et de triglycérides ont été déterminées par des procédures enzymatiques (DiaSys Diagnostoc Systems GmbH; Holzheim, Germany) et la concentration totale de lipides a été calculée selon la méthode décrite par Bernert et al. 2007 (53). Les échantillons de lait maternel ont été recueillis dans des tubes de 5 ml par pression manuelle lors de la visite des trois mois. Ils ont été préparés selon la méthode décrite par Debier et al. 2003 (54) et analysés au Laboratoire d’Ecologie et d’Ecotoxicologie de Liège par chromatographie gazeuse à haute résolution avec détection par capture d’électrons. La limite de détection du chlordécone était égale à 0.17 µg/l. 2. A) 3) Les mesures des niveaux d’hormones à trois mois Compte-tenu des volumes limités disponibles (2,5 ml de sérum), toutes les hormones n’ont pu être dosées chez tous les enfants. Un ordre de priorité a été établi, et certaines n’ont été dosées que dans un sexe. Les hormones TSH, T4libre, T3libre, FSH, InhibineB, SHBG, leptine et adiponectine dans les deux sexes, Oestradiol chez les filles seulement, Testostérone et hormones anti-Müllériennes chez les garçons seulement, ont été dosées dans le service d’Hormonologie du Centre Hospitalo-Universitaire de Rennes à partir d’échantillons de 3 ml prélevés après anesthésie locale à l’aide de patchs EMLA®. Les techniques de mesure des différentes hormones sont les suivantes : 31 Adiponectine (µg/ml): méthode immunoenzymologique ELISA (R&D Systems, Lille, France) : coefficient de variation (CV) intra-dosage estimé < 4.7 %, CV inter-dosage < 6.9 % Leptine (ng/ml): méthode radioimmunologique RIA (Labodia, Paris, France) : CV Intradosage estimé : m=4,9 ng/mL CV=8,3%; m=7,2 ng/mL CV=4,6%; m= 15,7 ng/mL CV=4,7%, Inter-dosage estimé : m= 4 ng/mL CV=8,7% (n=11); m=15,1 ng/mL CV=7,7% TSH (mU/ml): méthode de chimiluminescence par méthode sandwich ILMA (Siemens, SaintDenis, France) : CV intra-dosage estimé < 2.5 %, CV inter-dosage < 5.3 %, FT3 (pg/ml): méthode de chimiluminescence par compétition ILA (Siemens, Saint-Denis, France) : CV intra-dosage estimé < 3.1 %, CV inter-dosage < 4.1 % FT4 (pg/ml): méthode de chimiluminescence par compétition ILA (Siemens, Saint-Denis, France) : CV intra-dosage estimé < 4.7 %, CV inter-dosage < 4.6 % SHBG (nmol/l): méthode d’immunoradiométrie IRMA (Beckman-Coulter, Villepinte, France) : CV intra-dosage estimé < 5.6 %, CV inter-dosage < 8.3 % Testostérone (pg/ml): méthode chimiluminescence par compétition LIA (Siemens, SaintDenis, France) : CV intra-dosage estimé < 6.2 %, CV inter-dosage < 4.7% Oestradiol (pg/ml): méthode de radioimmunologie RIA (CisBio, IbaGif sur Yvette, France) : CV intra-dosage estimé : 6.0 %, CV inter-dosage < 8.1 % AMH (ng/ml): méthode d’immunoenzymologie ELISA (Beckman-Coulter, Villepinte, France) : CV intra-dosage estimé <12.3 %, CV inter-dosage estimé < 14.2 % Inhibine B (pg/ml): méthode d’immunoenzymologie ELISA (Beckman-Coulter, Villepinte, France) : CV intra-dosage estimé < 3.8 %, CV inter-dosage estimé < 5.6 % FSH (mU/ml): méthode de chimiluminescence par méthode sandwich ILMA (Siemens, SaintDenis, France) : CV intra-dosage estimé < 2.9 %, CV inter-dosage < 2.7 % 32 2. B) Analyses statistiques Les concentrations de pesticides non détectées ont été remplacées par la moitié de leur limite de détection (WHO GEMS/Food) soit 0.025 µg/l pour les pesticides organochlorés, 0.03 µg/l pour le chlordécone mesuré au sang du cordon et dans le plasma maternel et 0.17 µg/l pour le chlordécone mesuré dans le lait maternel. Les concentrations de chlordécone, de pp’DDE et de PCB153 au sang de cordon ont été catégorisées selon les catégories suivantes: inférieures à la limite de détection (LD), LD – médiane, supérieures ou égales à la médiane. Une variable ‘exposition postnatale au chlordécone via l’allaitement maternel’ a été créée selon quatre modalités : absence d’exposition postnatale via l’allaitement si l’enfant n’a pas été allaité, exposition postnatale à une concentration de chlordécone inférieure à 0,34 ng/ml, exposition postnatale à une concentration de chlordécone comprise entre 0,34 et 1.02 ng/ml et exposition postnatale à une concentration de chlordécone supérieure ou égale à 1.02 ng/ml si l’enfant a été allaité au moins trois mois. Les concentrations de chlordécone, de pp’DDE et de PCB153 au sang de cordon inférieures à la limite de détection ont également été imputées par des valeurs comprises entre 0 et la LD par une méthode d’imputation simple (proc Lifereg SAS, Jin Y (2011)) afin d’étudier l’effet du chlordécone (continu) sur les différents niveaux hormonaux. Les niveaux hormonaux non détectés ont été remplacés par LD/√2 comme recommandé par Hornung and Reed (1990) et Jin Y (2011). Quatre indicateurs hormonaux supplémentaires ont été calculés : la testostérone libre (testostérone*100/SHBG), LH/testostérone, LH/testostérone libre et FSH/Inhibine B. Pour les hormones dont les distributions ne suivaient pas une loi normale, des transformations logarithmes (Leptine, TSH, FT3, FT4, AMH, Oestradiol, FSH, LH/Testostérone, FSH/InhibineB) ou racines carrées (Testostérone, Inhibine B) ont été réalisées afin d’approcher la loi normale. Les variables suivantes ont été considérées comme facteurs de confusion potentiels : ‐ Le niveau d’hémolyse qui a été déterminé par inspection visuelle selon l’intensité de la coloration des sérums. L’influence de l’hémolyse des prélèvements (absence d’hémolyse, hémolyse faible, modérée et forte) sur les niveaux hormonaux a été étudiée à l’aide de tests de Kruskall-Wallis. Pour chaque hormone, des analyses de 33 sensibilité ont permis d’évaluer l’effet du niveau d’hémolyse sur les niveaux hormonaux ‐ La situation familiale maternelle définie selon trois catégories correspondant au mode de vie aux Antilles : vit seule, vit avec son conjoint ou bien sans son conjoint au sein de sa famille (avec un membre adulte de leur famille, comme par exemple leur mère, leur sœur, etc) ‐ Le niveau d’étude maternel définit selon deux catégories selon que les femmes ont un niveau au moins égal au baccalauréat ou inférieur au baccalauréat ‐ Le lieu de naissance maternel classé en deux catégories qui reflètent le niveau d’exposition aux pesticides au cours de la vie de la femme : naissance en Martinique ou en Guadeloupe ou bien ailleurs ‐ Le tabagisme maternel déclaré au premier trimestre de grossesse ‐ La consommation déclarée d’alcool régulière ou festive pendant la grossesse ‐ La prise de suppléments vitaminiques déclarée au cours des douze mois précédents l’inclusion ‐ Le gain pondéral maternel pendant la grossesse correspondant à la différence entre le poids maternel à l’inclusion et celui au début de grossesse rapporté au nombre de semaines de gestation à l’inclusion ‐ L’indice de masse corporelle avant la grossesse définit par le rapport du poids déclaré par les femmes avant leur grossesse divisé par leur taille au carré ‐ L’apport calorique maternel total journalier en kilocalories par jour ‐ L’apport protéique maternel journalier en grammes par jour ‐ L’âge maternel à la naissance en années ‐ La parité classée selon trois catégories selon qu’il s’agisse de la naissance du premier enfant, du deuxième enfant ou bien du troisième ou plus ‐ L’âge gestationnel en semaines d’aménorrhée 34 ‐ L’âge des enfants à l’examen en semaines ‐ Le sexe de l’enfant ‐ Le poids de naissance en grammes ‐ Le Z-score du poids de naissance selon l’âge gestationnel calculé selon les courbes Audipog ‐ La durée d’allaitement de l’enfant classée selon trois catégories correspondant à l’absence d’allaitement, à un allaitement pendant moins de trois mois ou bien à un allaitement pendant trois mois ou plus La première étape de l’analyse a consisté à décrire les caractéristiques socio-démographiques et de santé de la population d’étude, les distributions des niveaux hormonaux ainsi que les niveaux d’exposition aux pesticides organochlorés dans le sang de cordon et, pour le chlordécone, dans le lait maternel. Les corrélations entre les niveaux hormonaux ont été évaluées à l’aide des coefficients de corrélation de Spearman de même que les corrélations entre le chlordécone et les autres organochlorés mesurés au sang de cordon. Des modèles de régression linéaire multiple ont permis d’évaluer l’effet dose – réponse de l’exposition au chlordécone sur chacune des hormones mesurées chez les enfants à trois mois. Pour chaque hormone, les facteurs de confusion potentiels ont été déterminés à l’aide de la procédure de sélection manuelle décrite ci-dessous. Dans un premier temps, l’effet de chaque variable candidate sur le niveau hormonal étudié a été modélisé à l’aide d’un modèle de régression linéaire univarié. Le seuil de significativité choisi pour retenir la variable pour le modèle multivarié était égal à 20%. Plusieurs méthodes ont ensuite permis de préciser la forme de la relation entre chaque niveau hormonal et les variables d’ajustement quantitatives sélectionnées: méthode graphique, étude de l’évolution du niveau hormonal moyen selon les tertiles, quartiles ou quintiles de la covariable étudiée et enfin recours aux modèles généralisés additifs splines (procédure proc gam de SAS). Les covariables sélectionnées ont été introduites ensembles dans le modèle puis retirées une à une (‘backward’) en commençant par celle dont l’effet sur la variable à expliquer était le moins significatif. Une modification du 35 coefficient estimé ajusté du chlordécone supérieure à 10% après retrait d’une covariable a conduit à sa réintroduction dans le modèle, alors que dans le cas contraire, la variable a été exclue. Cette procédure a été réitérée jusqu’à ce qu’aucune variable ne puisse être enlevée du modèle. N’ont été conservées dans le modèle que les covariables ayant un effet sur l’’outcome’. Les variables éliminées lors de l’analyse univariée ont ensuite été réintroduites une à une et conservées si leur coefficient ajusté estimé était significatif (p<0.05). Les variables étudiées comme facteurs de confusion sont listées dans le tableau 1. Les facteurs de confusion définis pour l’étude de la Testostérone libre, des rapports LH/Testostérone, LH/Testostérone libre et FSH/Inhibine B étaient les facteurs communs à chacune des hormones. Le modèle 0 correspond au modèle univarié, le modèle 1 au modèle 0 ajusté sur le niveau d’hémolyse pour les hormones concernées et sur l’âge de l’enfant à l’examen lorsque cette variable est conservée dans le modèle multivarié, le modèle 2 au modèle 1 ajusté sur les covariables sélectionnées selon la procédure décrite ci-dessous, le modèle 3 au modèle 2 ajusté sur le logarithme de la concentration de pp’DDE et de PCB153 au sang de cordon. Pour chaque modèle, les variables indépendantes d’exposition au chlordécone étaient l’exposition prénatale au chlordécone mesurée au sang de cordon (< 0,06, 0.06 – 0.31, ≥ 0.31 pg/ml), le logarithme de l’exposition prénatale au chlordécone mesurée au sang de cordon (concentrations inférieures à la limite de détection (LD) imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD) et l’exposition postnatale au chlordécone via l’allaitement maternel (non, < 0.34, 0.34 – 1.02, ≥ 1.02 ng/ml). Les modèles de régression linéaire ont été ajustés sur le niveau d’hémolyse des prélèvements. Cette variable a été introduite sous forme catégorielle selon deux modalités (absence d’hémolyse ou hémolyse faible versus hémolyse modérée ou hémolyse forte) pour l’étude des hormones TSH, FT3, FT4, leptine, Inhibine B, oestradiol, LH/Testostérone et sous forme catégorielle selon trois modalités (absence d’hémolyse, hémolyse faible, hémolyse modérée ou forte) pour l’étude de l’hormone FSH. Pour chaque modèle, une interaction entre le sexe et l’exposition au chlordécone a systématiquement été recherchée, de même qu’une interaction entre l’indice de masse corporelle maternel avant la grossesse et l’exposition au chlordécone. Compte-tenu de la faible puissance des tests d’interaction, un degré de significativité de 20% a été retenu pour 36 mettre en œuvre une analyse stratifiée. Le terme d’intéraction a été conservé dans le modèle si le degré de significativité était inférieur ou égal à 10%. Les analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel SAS 9.2. 3) RESULTATS 3) A) Caractéristiques générales Le tableau I décrit les caractéristiques socio-démographiques et de santé des mères et de leurs enfants. Pour près d’une femme sur deux, il s’agissait de la première grossesse. L’âge maternel moyen à l’accouchement était supérieur à trente ans et près d’une femme sur trois présentait une surcharge pondérale ou une obésité avant la grossesse. La majorité d’entre elles étaient nées en Guadeloupe ou en Martinique, plus de la moitié avait un niveau d’étude au moins égal au baccalauréat et près d’une sur deux ne vivait pas en couple. Peu de femmes ont fumé au premier trimestre ou ont consommé de l’alcool de façon régulière ou festive au cours de leur grossesse. Le gain pondéral maternel moyen était de 367 grammes par semaine de gestation et l’apport calorique moyen pendant la grossesse égal à 2 780 Kcal/j. La majorité des enfants vus à l’examen des trois mois était des filles (54 % versus 46% de garçons). L’âge moyen à l’examen variait entre deux mois et dix jours et trois mois et vingt-quatre jours. Le poids moyen à la naissance était égal à 3 280 grammes. Plus de deux enfants sur trois ont été allaités pendant trois mois ou plus. Le tableau II décrit la distribution des concentrations de pesticides mesurées dans le sang de cordon et dans le lait maternel. Le chlordécone a été détecté dans 60.8% des échantillons mesurés au sang de cordon et dans 75% des échantillons de lait maternel. Les autres pesticides les plus fréquemment détectés dans le sang du cordon étaient le pp’DDE qui est un métabolite du pp’DDT et le PCB153. Les concentrations de chlordécone au sang de cordon étaient modérément corrélées avec celles mesurées dans le lait maternel (ρspearman=0.32, p=0.002, n=92). Le chlordécone au sang de cordon était modérément corrélé avec le pp’DDE et le PCB153 au sang de cordon (ρspearman=0.24, p=0.007, n=143 et ρspearman=0.25, p=0.003, 37 n=143 respectivement) mais pas avec le pp’DDT (ρspearman=0.05, p=0.52, n=143). La concentration de chlordécone au sang de cordon était faiblement corrélée avec l’âge de l’enfant à l’examen (ρspearman=0.18, p-value ≤ 0.05), avec la concentration de pp’DDE au sang de cordon (ρspearman=0.22, p-value ≤ 0.01) et modérément corrélée avec la concentration de PCB153 au sang de cordon (ρspearman=0.32, p-value ≤ 0.001). Le tableau III décrit la distribution des niveaux d’hormones des enfants à l’examen. 6.3% des concentrations d’inhibine B, 11.5% des concentrations d’oestradiol, 25% des concentrations de LH et 7.1 % des concentrations de FSH n’ont pas été détectées. Les niveaux moyens d’adiponectine des garçons étaient inférieurs à ceux des filles, de même que ceux de leptine et de FSH alors que les niveaux d’Inhibine B étaient supérieurs chez les garçons. Le tableau IV décrit les coefficients de corrélation entre les niveaux d’hormones. Sur l’ensemble de l’échantillon, l’adiponectine était faiblement positivement corrélée avec SHBG et faiblement négativement corrélée avec l’inhibine B. La leptine était faiblement et positivement corrélée avec TSH et FT3 et faiblement négativement corrélée avec l’inhibine B. FT4 était faiblement et négativement corrélée avec SHBG et FSH et modérément corrélée avec FT3. L’inhibine B était très négativement corrélée avec FSH. Chez les garçons, l’adiponectine était modérément corrélée avec SHBG et testostérone. La testostérone était très corrélée avec la SHBG, l’inhibine B très positivement corrélée avec l’AMH et négativement corrélée avec la FSH. FSH était modérément et négativement corrélée avec la leptine et modérément corrélée avec la LH. FT4 était modérément et négativement corrélée avec SHBG, LH et FSH. Chez les filles, FSH était très négativement corrélée avec Inhibine B et modérément corrélée avec SHBG, FT3 était très positivement corrélée avec FT4. 38 3. B) Recherche des facteurs de confusion Les tableaux V et VI présentent l’étude des facteurs de confusion pour les modélisations des associations estimées entre l’exposition au chlordécone et les hormones du métabolisme énergétique. Le niveau d’hémolyse n’avait pas d’effet significatif sur les niveaux d’adiponectine. Les variables sélectionnées pour les modèles multivariés étaient le sexe, le Z_score du poids de naissance selon Audipog, l’âge maternel à la naissance, l’indice de masse corporelle maternel avant la grossesse, le gain pondéral maternel, l’apport calorique total pendant la grossesse, le niveau d’étude maternel, la situation familiale et la concentration totale de lipides au sang de cordon. La forme de la relation entre les niveaux d’adiponectine et chaque covariable quantitative est décrite sur la figure 6. Un écart à la linéarité est observé pour la variable âge maternel à la naissance ce qui a conduit à introduire cette variable sous forme catégorielle (< 20 ans, 20 – 40 ans, ≥ 40 ans). Les niveaux de leptine étaient plus faibles pour les prélèvements très hémolysés ce qui a conduit à ajuster les modèles 1, 2 et 3 sur le niveau d’hémolyse sous forme catégorielle selon deux modalités (absence d’hémolyse ou hémolyse faible versus hémolyse modérée ou hémolyse forte). Les variables sélectionnées pour les modèles multivariés étaient le sexe, l’âge maternel à la naissance, l’indice de masse corporelle maternel avant la naissance, le gain pondéral maternel, la parité, le lieu de naissance maternel, la consommation d’alcool occasionnelle ou régulière pendant la grossesse et la concentration totale de lipides au sang de cordon. La forme de la relation entre le logarithme des niveaux de leptine et chaque covariable quantitative est décrite sur la figure 7. Il n’y avait pas d’écart à la linéarité. Le niveau d’hémolyse n’avait pas d’effet significatif sur les niveaux de SHBG au sang de cordon. Les variables sélectionnées pour les modèles multivariés étaient l’âge de l’enfant à l’examen, la parité, l’apport calorique maternel journalier et la durée d’allaitement sauf pour les modèles qui étudient l’effet de l’exposition postnatale via l’allaitement. La forme de la relation entre les niveaux de SHBG et chaque covariable quantitative est décrite sur la figure 8. Il n’y avait pas d’écart à la linéarité. 39 Les tableaux VII et VIII présentent l’étude des facteurs de confusion pour les modélisations des associations estimées entre l’exposition au chlordécone et les hormones thyroïdiennes. Le niveau d’hémolyse n’avait pas d’effet sur les niveaux de TSH. Les variables sélectionnées pour les modèles multivariés étaient l’âge de l’enfant à l’examen, le Z_score du poids de naissance selon Audipog, l’indice de masse corporelle maternel avant la grossesse, le gain pondéral maternel, le lieu de naissance maternel, le niveau d’études maternel, la concentration totale de lipides au sang de cordon et la situation familiale maternelle sauf pour l’effet de l’exposition postnatale via l’allaitement. La forme de la relation entre le logarithme des niveaux de TSH et chaque covariable quantitative est décrite sur la figure 9. Elle s’écarte de la linéarité pour la variable concentration totale de lipides au sang de cordon introduit dans le modèle sous forme catégorielle (<2.0, 2.0-2.5, ≥2.5 g/l). Les niveaux de FT4 des prélèvements modérément et très hémolysés étaient plus faibles que ceux des prélèvements non ou faiblement hémolysés ce qui a conduit à ajuster les modèles 1, 2 et 3 sur le niveau d’hémolyse sous forme catégorielle selon deux modalités (absence d’hémolyse ou hémolyse faible versus hémolyse modérée ou hémolyse forte). Les variables sélectionnées pour les modèles multivariés étaient l’âge de l’enfant à l’examen, le sexe, l’âge maternel à la naissance, l’indice de masse corporelle maternel avant la grossesse, la situation familiale maternelle, le tabagisme maternel au premier trimestre de grossesse et la concentration totale de lipides au sang de cordon. La forme de la relation entre le logarithme des niveaux de FT4 et chaque covariable quantitative est décrite sur la figure 10. Elle s’écarte de la linéarité pour le logarithme du chlordécone (concentrations inférieures à la limite de détection (LD) imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD). Cette variable a été introduite sous forme binaire (<-2.0, ≥-2.0 µg/l) sauf pour le modèle 3 car la forme de la relation était linéaire. Les niveaux de FT3 des prélèvements modérément et très hémolysés étaient plus faibles que ceux des prélèvements non ou faiblement hémolysés ce qui a conduit à ajuster les modèles 1, 2 et 3 sur le niveau d’hémolyse sous forme catégorielle selon deux modalités (absence d’hémolyse ou hémolyse faible versus hémolyse modérée ou hémolyse forte). Les variables sélectionnées pour les modèles multivariés étaient l’âge de l’enfant à l’examen, le poids de naissance, le niveau d’étude maternel, la situation familiale maternelle. La forme de la relation entre le logarithme des niveaux de FT3 et chaque covariable quantitative est décrite 40 sur la figure 11. La forme de la relation entre le logarithme des niveaux de FT3 et le logarithme de la concentration de pp’DDE n’était pas linéaire (modèle 3). Cette variable a été introduite sous forme catégorielle (< - 2.1, -2.1 - -0.6, ≥ -0.6 µg/l). Les tableaux IX, X et XI présentent l’étude des facteurs de confusion pour les modélisations des associations estimées entre l’exposition au chlordécone et les hormones sexuelles. Le niveau d’hémolyse n’avait pas d’effet sur les niveaux de testostérone. Les variables sélectionnées pour les modèles multivariés étaient l’âge de l’enfant à l’examen, l’âge maternel à la naissance et la concentration totale de lipides au sang de cordon. La parité (0, 1, ≥2) n’a pas été introduite du fait de la forte corrélation avec l’âge maternel à la naissance. La forme de la relation entre le logarithme des niveaux de testostérone et chaque covariable quantitative est décrite sur la figure 12. Il n’y avait pas d’écart à la linéarité. Le niveau d’hémolyse n’avait pas d’effet sur les niveaux d’AMH. Les variables sélectionnées pour les modèles multivariés étaient le lieu de naissance maternel, la situation familiale maternelle et la concentration totale de lipides au sang de cordon. La forme de la relation entre le logarithme des niveaux d’AMH et la concentration totale de lipides au sang de cordon est décrite sur la figure 13. Il n’y avait pas d’écart à la linéarité. Les niveaux d’oestradiol des prélèvements modérément et très hémolysés étaient plus faibles que ceux des prélèvements non ou faiblement hémolysés. Les variables sélectionnées pour les modèles multivariés étaient l’âge de l’enfant à l’examen, l’indice de masse corporelle avant la grossesse, le niveau d’hémolyse et la durée d’allaitement sauf pour l’étude de l’exposition postnatale. La forme de la relation entre le logarithme des niveaux d’oestradiol et les covariables quantitatives est décrite sur la figure 14. Il n’y avait pas d’écart à la linéarité. Le niveau d’hémolyse n’avait pas d’effet sur les niveaux d’Inhibine B. Les variables sélectionnées pour les modèles multivariés étaient l’âge de l’enfant à l’examen, le sexe, le lieu de naissance maternel et le niveau d’étude maternel. La forme de la relation entre le logarithme des niveaux d’Inhibine B et l’âge de l’enfant à l’examen des trois mois est décrite sur la figure 15. Pour l’étude de l’exposition postnatale, la forme de la relation avec le logarithme de la concentration de PCB153 s’écartait de la linéarité (modèle 3). Cette variable a été introduite sous forme catégorielle (< - 6.0, -6.0 - -1.0, ≥ -1.0 pg/µl). 41 Les niveaux de FSH des prélèvements non hémolysés étaient inférieurs à ceux des prélèvements faiblement hémolysés, eux-mêmes inférieurs à ceux des prélèvements modérément ou fortement hémolysés. Les modèles 1, 2 et 3 ont été ajustés sur le niveau d’hémolyse sous forme catégorielle selon trois modalités (absence d’hémolyse, hémolyse faible, hémolyse modérée ou hémolyse forte). Les variables sélectionnées pour les modèles multivariés étaient l’âge de l’enfant à l’examen, le sexe, l’âge maternel à la naissance, le niveau d’hémolyse, le niveau d’étude maternel et la consommation d’alcool occasionnelle ou régulière pendant la grossesse. La forme de la relation entre le logarithme des niveaux d’oestradiol et les covariables quantitatives est décrite sur la figure 16. Il n’y avait pas d’écart à la linéarité. 3. C) Effet du chlordécone sur les niveaux hormonaux 3. C) 1) Effet du chlordécone sur les niveaux d’hormones du métabolisme énergétique Le tableau XII présente les résultats des modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et les niveaux d’adiponectine. Compte-tenu de l’existence d’une interaction significative entre l’exposition prénatale au chlordécone et l’indice de masse corporelle maternel avant la grossesse, l’étude de l’effet de l’exposition prénatale au chlordécone sur les niveaux d’adiponectine a été stratifiée sur l’indice de masse corporelle maternel avant la grossesse. Le niveau moyen d’adiponectine des enfants dont les mères avaient un indice de masse corporelle avant la naissance inférieur à 25 kg/m2 tend à augmenter lorsque l’exposition prénatale augmente, à sexe, âge maternel à la naissance, Z_score du poids de naissance, niveau d’étude maternel et concentration totale de lipides au sang de cordon égales et ceci même après ajustement sur la concentration de pp’DDE et de PCB153 au sang de cordon. Pour les strates d’indice de masse corporelle plus élevées, les modèles n’ont pu été ajustés compte-tenu des effectifs faibles. L’analyse non ajustée (modèle 0) met en évidence une diminution du niveau moyen d’adiponectine lorsque l’exposition prénatale au chlodécone augmente chez les enfants dont les mères avaient un index pondéral maternel avant la 42 grossesse supérieur ou égal à 30 kg/m2. L’exposition postnatale au chlordécone via l’allaitement maternel n’a pas d’effet sur le niveau d’adiponectine. Le tableau XIII présente les résultats des modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et les niveaux de leptine. L’étude des valeurs aberrantes a mis en évidence l’existence d’un ‘outlier’ pour l’étude de l’exposition prénatale classée selon le niveau d’exposition. Compte-tenu de l’existence d’une interaction entre l’exposition prénatale au chlordécone et l’indice de masse corporelle maternel avant la grossesse, l’étude de l’effet de l’exposition prénatale au chlordécone sur les niveaux de leptine a été stratifiée sur l’indice de masse corporelle avant la grossesse. Pourtant aucune tendance significative pas été observée entre l’exposition prénatale au chlordécone et les niveaux de leptine. L’existence d’une interaction entre l’exposition postnatale au chlordécone et le sexe a conduit à étudier l’effet de l’exposition postnatale sur les niveaux de leptine selon le sexe. Chez les garçons qui n’ont pas été exposés via l’allaitement, le niveau moyen de leptine est plus faible que chez les garçons faiblement exposés. Chez les garçons exposés, le niveau moyen de leptine augmente avec le niveau d’exposition postnatale au chlordécone et ceci même après prise en compte de l’indice de masse corporelle maternel avant la grossesse et du niveau d’hémolyse. Le tableau XIV présente les résultats des modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et les niveaux de SHBG. Compte-tenu de l’existence d’une interaction entre le sexe et l’exposition postnatale au chlordécone, l’étude de l’effet de l’exposition postnatale au chlordécone sur les niveaux de SHBG a été stratifiée sur le sexe. Les garçons exposés à des niveaux de chlordécone dans le lait maternel ≥ 1.02 ng/ml ont des concentrations de SHBG qui tendent à augmenter par rapport aux garçons les moins exposés et ceci même après prise en compte de la parité. Toutefois, cet effet disparaît après ajustement sur les expositions concomitantes au pp’DDE et au PCB153. 3. C) 2) Effet du chlordécone sur les niveaux des hormones thyroïdiennes Le tableau XV présente les résultats des modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et les niveaux de TSH. Compte-tenu de l’existence d’une 43 interaction entre d’une part l’exposition prénatale au chlordécone et le sexe et d’autre part entre l’exposition prénatale au chlordécone et l’indice de masse corporelle maternel avant la grossesse, l’étude de l’effet de l’exposition prénatale au chlordécone sur les niveaux de TSH a été stratifiée sur le sexe et sur l’indice de masse corporelle maternel avant la grossesse (<25.0, 25.0 – 30.0, ≥30.0 kg/m2). Chez les garçons, les niveaux moyens de TSH diminuent lorsque le niveau d’exposition au chlordécone augmente. Chez les enfants dont les mères avaient un indice de masse corporelle avant la grossesse inférieur à 25.0 kg/m2, le niveau moyen de TSH tend à diminuer lorsque le niveau d’exposition au chlordécone augmente. Pour les strates d’indice de masse corporelle élevé, les modèles n’ont pu être ajustés comptetenu des effectifs faibles. L’analyse non ajustée (modèle 0) met en évidence une diminution des niveaux moyens de TSH lorsque le niveau d’exposition au chlordécone augmente chez les enfants dont les mères avaient un indice de masse corporelle avant la grossesse supérieur ou égal à 30 kg/m2. Le modèle ajusté 2 met en évidence des niveaux moyens de TSH plus élevés chez les enfants non exposés via l’allaitement maternel. Chez les enfants exposés, les niveaux moyens de TSH augmentent avec le niveau d’exposition. Le tableau XVI présente les résultats des modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et les niveaux de FT4. Les enfants exposés pendant la grossesse à des niveaux compris entre 0.06 et 0.31 µg/l ont des niveaux de FT4 plus faibles que les enfants non exposés. Cet effet disparait après ajustement sur les concentrations de PCB153 et de pp’DDE au sang de cordon. Les niveaux moyens de FT4 augmentent avec le niveau d’exposition au PCB153 au sang de cordon. L’exposition postnatale au chlordécone n’a pas d’effet sur les niveaux de FT4. Le tableau XVII présente les résultats des modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et les niveaux de FT3. Compte-tenu de l’existence d’une interaction entre l’exposition prénatale au chlordécone et le sexe, l’étude de l’effet de l’exposition prénatale au chlordécone sur les niveaux moyens de FT3 a été stratifiée sur le sexe. Les garçons très exposés au cours de la grossesse ont des niveaux moyens de FT3 plus faibles et ceci même après ajustement sur le niveau d’hémolyse et sur les concentrations de PCB153 et de pp’DDE au sang de cordon. Les enfants modérément exposés via l’allaitement maternel ont des niveaux hormonaux plus faibles que les enfants faiblement exposés. 44 3. C) 3) Effet du chlordécone sur les niveaux des hormones sexuelles Le tableau XVIII présente les résultats des modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et les niveaux de testostérone. L’exposition prénatale et postnatale au chlordécone n’a pas d’effet sur les niveaux moyens de testostérone. Le tableau XIX présente les résultats des modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et les niveaux d’AMH. L’exposition prénatale et postnatale au chlordécone n’a pas d’effet sur les niveaux moyens d’AMH. Le tableau XX présente les résultats des modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et les niveaux d’Inhibine B. L’exposition prénatale et postnatale au chlordécone n’a pas d’effet sur les niveaux moyens d’inhibine B. Le tableau XXI présente les résultats des modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et les niveaux d’oestradiol. L’exposition prénatale et postnatale au chlordécone n’a pas d’effet sur les niveaux moyens d’oestradiol. Les niveaux d’oestradiol augmentent avec le niveau d’exposition au PCB153. Le tableau XXII présente les résultats des modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et les niveaux de FSH. L’étude des valeurs aberrantes a mis en évidence l’existence d’un ‘outlier’ pour l’étude de l’exposition prénatale au chlordécone. Les niveaux moyens de FSH tendent à diminuer avec le niveau d’exposition prénatale. L’analyse ajustée sur PCB153 et pp’DDE (modèle 3) met en évidence l’effet du PCB153 ainsi que la disparition de l’effet du chlordécone sur les niveaux de FSH. Les niveaux de FSH diminuent avec le niveau d’exposition au PCB153. Les analyses stratifiées sur le sexe retrouvent l’effet du PCB153 sur les niveaux de FSH chez les filles alors que chez les garçons, c’est le pp’DDE qui entraine une augmentation des niveaux de FSH. L’exposition postnatale au chlordécone n’a pas d’effet sur les niveaux de FSH. Le tableau XXIII présente les résultats des modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et le ratio LH/Testostérone. L’exposition prénatale et postnatale au chlordécone n’a pas d’effet sur les niveaux moyens de LH/Testostérone. 45 Le tableau XXIV présente les résultats des modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et les niveaux calculés de testostérone libre. L’exposition prénatale et postnatale au chlordécone n’a pas d’effet sur les niveaux moyens calculés de testostérone libre. Le tableau XXV présente les résultats des modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et le ratio FSH / Inhibine B. Les niveaux de FSH / Inhibine B tendent à diminuer avec le niveau d’exposition au chlordécone. Cet effet disparait après ajustement sur les concentrations de PCB153 et de pp’DDE au sang de cordon. Les niveaux de FSH / Inhibine B diminuent avec le niveau d’exposition au PCB153. Chez les filles, les niveaux de FSH / Inhibine B diminuent avec les niveaux d’exposition au PCB153. Chez les garçons, les niveaux de FSH / Inhibine B augmentent avec le niveau d’exposition au pp’DDE. L’exposition postnatale n’a pas d’effet sur les niveaux de FSH / Inhibine B. Le tableau XXVI présente les résultats des modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et le ratio LH / Testostérone libre. L’exposition prénatale et postnatale au chlordécone n’a pas d’effet sur le ratio LH / Testostérone libre. 46 4) DISCUSSION Le niveau moyen d’adiponectine tend à augmenter avec le niveau d’exposition prénatale au chlordécone chez les enfants dont les mères avaient un indice de masse corporelle inférieur à 25 kg/m2 après ajustement sur les facteurs de confusion et les expositions concomitantes au pp’DDE et au PCB153. Les niveaux moyens de leptine sont plus faibles chez les garçons qui n’ont pas été exposés via l’allaitement et ils augmentent avec le niveau d’exposition chez ceux qui ont été exposés. Les niveaux moyens de SHBG tendent à augmenter chez les garçons exposés à des niveaux de chlordécone dans le lait maternel ≥ 1.02 ng/ml. Toutefois, cet effet disparaît après ajustement sur les expositions concomitantes au pp’DDE et au PCB153. Les niveaux moyens de TSH diminuent avec le niveau d’exposition prénatale au chlordécone chez les garçons, ils tendent à diminuer chez les enfants dont les mères avaient un indice de masse corporelle avant la grossesse inférieur à 25.0 kg/m2. Les enfants exposés pendant la grossesse à des concentrations de chlordécone modérées ont des niveaux moyens de FT4 plus faibles que ceux qui n’ont pas été exposés. Cet effet disparait après ajustement sur les expositions concomitantes. Les enfants très exposés au cours de la grossesse et ceux modérément exposés via l’allaitement ont des niveaux moyens de FT3 plus faibles. Les niveaux moyens d’oestradiol augmentent avec le niveau d’exposition au PCB153. Les niveaux moyens de FSH tendent à diminuer avec le niveau d’exposition prénatale, effet qui disparait après prise en compte des expositions concomitantes. Chez les garçons, le pp’DDE entraine une augmentation des niveaux moyens de FSH alors que chez les filles, c’est le PCB153 qui provoque une diminution des niveaux moyens de FSH. Les niveaux moyens de FSH / Inhibine B tendent à diminuer avec le niveau d’exposition au chlordéone. Cet effet disparait après ajustement sur les expositions concomitantes au PCB153 et au pp’DDE. Chez les garçons, ils augmentent avec le niveau d’exposition au pp’DDE alors que chez les garçons, ils diminuent avec le niveau d’exposition au PCB153. L’exposition prénatale et postnatale au chlordécone n’a pas d’effet sur les niveaux de testostérone, d’AMH, d’inhibineB, de LH/testostérone ni sur les niveaux de testostérone libre calculés. L’existence d’interactions entre le sexe et l’exposition prénatale ou postnatale au chlordécone pour certaines hormones a conduit le cas échéant à l’étude de l’effet de l’exposition stratifiée 47 sur le sexe. Dans ce cas, lorsqu’un effet est observé, il se manifeste le plus souvent chez les garçons ce qui suggère que les garçons seraient plus sensibles au chlordécone. Ces résultats sont obtenus sur une population particulière de femmes et d’enfants antillais. L’indice de masse corporelle (IMC) avant la grossesse était moins élevé que celui estimé par l’enquête nationale périnatale 2010 pour les femmes vivant aux Antilles et en Guyane (66% avaient un IMC avant la grossesse inférieur à 25 kg/m2, 19.9 % un IMC compris entre 25 et 30 kg/m2 et 14.2 % un IMC supérieur ou égal à 30 kg/m2) (55). Près d’une femme sur deux vivait seule avec son ou ses enfant(s) ou bien au sein de sa famille sans conjoint. Ceci témoigne d’un niveau de précarité non négligeable susceptible de s’accompagner d’expositions environnementales plus importantes. Le niveau d’étude était largement supérieur à celui des femmes vivant aux Antilles et en Guyane estimé par l’enquête nationale périnatale 2010 (27.6% avaient un niveau d’étude supérieur au baccalauréat). Peu de femmes ont fumé au premier trimestre de leur grossesse. La majorité des enfants ont été allaités au moins jusqu’à l’âge de trois mois ce qui témoigne d’une exposition au chlordécone en période périnatale. Les enfants sélectionnés n’avaient pas de pathologies néonatales, ils étaient tous nés à terme, leurs mères ne présentaient pas de pathologies de type diabète, diabète gestationnel, hypertension artérielle, etc pouvant induire des répercussions sur la synthèse hormonale. Les dosages hormonaux ont été réalisés à l’âge de trois mois dit ‘âge de la minipuberté’ au cours duquel les pics hormonaux peuvent être décelés (52). Le choix de cet âge permet également de s’affranchir des phénomènes complexes se produisant en fin de grossesse et au moment de l’accouchement et de limiter l’impact des niveaux hormonaux maternels sur ceux de l’enfant. Certains prélèvements hormonaux étaient hémolysés mais des analyses de sensibilité ont permis de déceler l’influence du niveau d’hémolyse et le cas échéant de le prendre en compte dans la modélisation des associations estimées entre le chlordécone et les hormones étudiées. Une analyse de sensibilité n‘a pas montré d’effet de l’imputation des concentrations de pesticides inférieures à la limite de détection (LD) par des valeurs comprises entre 0 et LD sur les coefficients de régression estimés. Pour l’étude de l’effet de l’exposition postnatale au chlodécone via l’allaitement, la covariable durée d’allaitement n’a pas été introduite dans les modèles car elle était associée au niveau d’exposition postnatale au chlordécone, ce qui aurait conduit à un surajustement de l’effet observé. 10% des échantillons de lait maternel n’ont pas 48 été réalisés chez des enfants encore allaités à trois mois ce qui induit un manque de puissance pour l’étude de l’exposition postnatale. Deux autres pesticides organochlorés ont été détectés plus fréquemment que le chlordécone dans les échantillons de chlordécone au sang de cordon. Il s’agit du pp’DDE et du PCB153 qui ont été pris en compte dans les modèles multivariés compte-tenu de leur corrélation avec le chlordécone. Enfin, l’étude de l’exposition prénatale au chlordécone en tant que variable catégorielle (<0.06, 0.06 – 0.31, ≥0.31 µg/l) ne s’accompagne pas d’effets sur les niveaux d’adiponectine et de SHBG alors que l’exposition introduite sous forme continue (données inférieures à la limite de détection (LD) imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD) conduit à un effet du chlordécone sur les niveaux hormonaux. Ceci pourrait être expliqué par un manque de puissance résultant de la perte d’information induite par la catégorisation du niveau d’exposition selon trois points. L’effet du chlordécone sur les hormones du métabolisme adipeux n’est pas connu. Les études concernant l’exposition à d’autres pesticides organochlorés confortent les résultats observés. Plusieurs d’entre elles ont montré une association entre l’exposition prénatale aux PCBs et au pp’DDE et l’indice de masse corporelle chez de jeunes enfants. VERHULST et al. a mis en évidence une augmentation de l’IMC de jeunes enfants entre l’âge de un et trois ans avec le niveau d’exposition aux PCBs (β=0.003, p-value=0.03) (36). VALVI et al. a montré le lien entre l’exposition prénatale aux PCBs, au pp’DDE principal métabolite du pp’DDT et le risque de surcharge pondérale chez des enfants âgés de six ans et demi. L’association avec l’exposition prénatale aux PCBs et au pp’DDE était plus importante chez les filles (RR ajustés respectivement égaux à 2.13 [0.99 – 4.57] et 1.67 [1.10-2.55]) alors que l’association avec le DDT n’était retrouvée que chez les garçons (RR ajusté égal à 1.96 [1.06-3.62]). Les données de l’étude TIMOUN ne mettent pas en évidence d’effet différent de l’exposition prénatale au chlordécone sur les niveaux d’hormones du métabolisme énergétique chez les filles et les garçons mais un effet différent selon l’IMC maternel avant la grossesse. MENDEZ et al. n’a pas mis en évidence d’association entre l’exposition prénatale aux PCBs et l’IMC chez des enfants âgés de quatorze mois. Ceci pourrait être lié à des expositions plus faibles ou bien à des effets différents selon l’âge (39). Les hypothèses formulées pour expliquer les effets des pesticides organochlorés étaient l’activation inappropriée des récepteurs ou la survenue de modifications épigénétiques interférant avec la différentiation des adipocytes et le métabolisme des lipides et favorisant la survenue de l’obésité en particulier lorsque 49 l’exposition aux pesticides a eu lieu à des moments critiques du développement (56). Des études chez l’animal ont montré un lien entre l’augmentation du poids et l’exposition prénatale à certains pesticides organochlorés (57)(58)(59). Les hypothèses évoquées étaient l’activation du récepteur peroxisome proliferator activated receptor-γ (PPAR-γ) ou du récepteur des glucocorticoïdes ou bien encore des modifications au niveau des récepteurs oestrogènes (60)(61). L’exposition prénatale aux xéno-oestrogènes pourrait également augmenter le nombre et la taille des adipocytes (62). Les différences observées selon le sexe s’expliqueraient par une activité oestrogénique différente selon les pesticides, le pp’DDE ayant une activité antagoniste des androgènes alors que le pp’DDT est agoniste des androgènes (63)(64). Toutefois, ces éléments ne vont pas dans le sens de ceux observés dans l’étude TIMOUN compte-tenu des propriétés agonistes des oestrogènes du chlordécone. Peu de données sont disponibles concernant la SHBG. Une étude a mis en évidence de plus faibles niveaux de SHBG chez des garçons danois âgés de trois mois atteints de cryptorchidie comparés à ceux des garçons finlandais du même âge et présentant la même malformation (48)(65)(36). Ceci suggère le rôle potentiel de facteurs génétiques ou bien l’effet possible d’expositions environnementales différentes selon la localisation géographique. Une étude récente menée chez des garçons âgés de quatorze ans de la cohorte ‘FAROES’ retrouve une association positive entre l’exposition prénatale aux PCBs et au pp’DDE et les niveaux de SHBG (66) ce qui va dans le sens des résultats observés dans la cohorte TIMOUN. Les effets du chlordécone sur les niveaux des hormones thyroïdiennes sont également peu connus (67). Chez l’animal de laboratoire, le chlordécone diminuerait le volume des follicules de la glande thyroïde, en particulier de choloïde, et augmenterait la taille des cellules épithéliales (68)(12). Des données concernant l’exposition à d’autres pesticides organochlorés figurent dans la littérature. Des études menées chez l’homme suggèrent un lien entre les niveaux d’hormones et l’exposition aux PCBs mais les résultats diffèrent selon les métabolites des PCBs étudiés et selon que les dosages sont réalisés dans le plasma sanguin, dans le sang de cordon ou dans le sang des enfants. Une association négative entre les niveaux de FT4 d’enfants âgés de sept mois et l’exposition aux PCBs (β=-0.16 [-0.24, -0.01]) a été mise en évidence dans l’étude CHAMACOS (Centre for the Heath Assessment of Mothers and Children of salinas) (69) alors que DALLAIRE et al. n’a pas montré d’effet de l’exposition au PCB153 sur les niveaux de TSH, FT3 et FT4 mais sur les niveaux de thyroxine binding globuline (TBG) chez des enfants âgés de 7 mois (70). Plusieurs études ont 50 montré des corrélations négatives entre les concentrations de PCBs plasmatiques et les niveaux de FT3 et FT4 chez des enfants plus âgés (71)(72)(73). Chez des nouveau-nés ou des enfants l’exposition postnatale aux PCBs et aux dioxines via l’allaitement maternel serait associée à des niveaux d’hormones thyroïdiennes plus faibles à l’âge de deux semaines et de trois mois (74)(75). L’exposition périnatale à plus long terme n’a pas montré d’association entre les concentrations de PCBs ou de dioxines et les niveaux d’hormones thyroïdiennes à l’âge de un ou deux ans mais des taux d’hormones FT3 plus élevés ont été observés chez des enfants âgés de cinq ans très exposés (76)(77). Des études expérimentales suggèrent que l’exposition aux PCBs modifierait les niveaux des hormones thyroïdiennes. Ils seraient susceptibles d’induire une action similaire à celle des hormones thyroïdiennes mais ne se lieraient pas à leurs récepteurs. Ces perturbations seraient liées aux métabolites hydroxylés des PCBs ou bien encore à l’inhibition de la sulfotransferase intervenant dans la conjugaison des hormones thyroïdiennes (78)(79). CHEVRIER et al. suggère que l’exposition aux PCBs et à leurs métabolites induirait le cytochrome CYP2B et serait positivement associée aux niveaux de TSH juste après la naissance (42). L’effet de l’exposition au chlordécone sur les niveaux d’hormones sexuelles est également peu connu. Une étude transversale menée auprès de salariés agricoles âgés de 20 à 50 ans exposés à des produits phytosanitaires n’a pas mis en évidence de différence significative concernant les caractéristiques hormonales chez les employés exposés au chlordécone et les employés exposés à d’autres produits phytosanitaires (80). Plusieurs études épidémiologiques portant sur l’effet d’autres pesticides montrent des résultats contradictoires. La première réalisée au Danemark auprès de femmes travaillant dans des jardins à Fünen n’a pas mis en évidence d’effet de l’exposition maternelle déclarée à des pesticides sur les niveaux de SHBG, Testostérone, FSH, Inhibine B ni sur le ratio LH/testostérone (48). L’étude de cohorte précédemment citée réalisée auprès d’enfants danois et finlandais âgés de trois mois atteints de cryptorchidie a mis en évidence de plus faibles niveaux d’inhibine B et de FSH chez les garçons danois. Aucune différence significative n’a été observée pour le ratio Inhibine B / FSH, pour la LH, la testostérone et la testostérone libre (65). Une autre cohorte danoise menée auprès de jeunes femmes plus âgées exposées et non exposées pendant la grossesse n’a pas montré de différences significatives pour les niveaux d’oestradiol, testostérone, SHBG, Inhibine B, LH, FSH (81). Enfin GRANDJEAN et al. a mis en évidence une diminution des niveaux de testostérone et de LH avec l’exposition aux PCBs (66). Des études in vitro ont 51 montré que le chlordécone n’agirait pas directement sur le récepteur des oestrogènes mais entrerait en compétition avec l’oestradiol en se liant au récepteur cytoplasmique (82)(83). 52 5) CONCLUSION L’exposition pré et postnatale au chlordécone, pesticide organochloré qualifié de perturbateur endocrinien, entraine des modifications des niveaux des hormones de l’axe énergétique, thyroïdien et de certaines hormones sexuelles chez l’enfant à l’âge de trois mois. Il est donc nécessaire d’évaluer l’impact des modifications hormonales observées par l’étude de la croissance et du développement de ces enfants. 53 Tableau I : Caractéristiques générales des participants Variables Caractéristiques familiales et de grossesse Age maternel à la naissance (années) Parité 0 1 ≥ 2 2 IMC maternel avant la grossesse (kg/m ) 2 IMC maternel avant la grossesse (kg/m ) <25.0 25.0 – 30.0 ≥ 30.0 Gain pondéral maternel pendant la grossesse (g/semaine) Lieu de naissance maternel Guadeloupe, Martinique Autre Niveau d’étude maternel Inférieur au baccalauréat Au moins le baccalauréat Situation familiale maternelle Vit seule (monoparentale) En couple Vit seule dans famille Tabagisme au 1er trimestre grossesse Oui Non Consommation régulière ou festive d’alcool pendant la grossesse Oui Non Prise de suppléments vitaminiques durant les douze mois précédant l’inclusion Oui Non Apport calorique total journalier (Kcal/j) Apport protéique journalier (g/j) N % 148 Moyenne (SD) 30.3 (6.7) 61 39 48 148 41.2 26.4 32.4 104 28 16 144 70.3 18.9 10.8 112 36 75.7 24.3 71 77 48.0 52.0 36 77 32 24.8 53.1 22.1 12 136 8.1 91.9 5 140 3.5 96.5 101 46 139 68.7 31.3 Médiane 31.0 Range 15.0 – 43.0 23.6 (5.2) 22.3 15.1 – 40.7 367.2 (250.1) 351.0 ‐247.1 – 1358.2 139 2780.3 (1215.3) 2561.6 718.8 – 6827.7 131.6 (55.7) 121.2 31.6 – 338.5 Caractéristiques des enfants Age à l’examen (semaines) 148 13.5 (1.2) 13.4 10.1 – 16.4 Sexe Garçons Filles 68 80 Age gestationnel (SA) 148 39.2 (1.1) 39.4 36.9 – 41.4 Poids de naissance (grammes) 148 3268.1 (376.4) 3200.0 2440.0 – 4290.0 Z‐score Poids naissance selon âge gestationnel (selon Audipog) 148 0.1 (0.8) 0.03 ‐1.8 – 2.3 Allaitement de l’enfant Non Moins de 3 mois 3 mois ou plus 8 40 100 46.0 54.0 5.4 27.0 67.6 54 Tableau II : Distribution des concentrations de pesticides dans le sang de cordon, dans le sang maternel et dans le lait maternel ≥LD N Pesticides dans le sang de cordon Chlordécone (µg/l) 148 PCB 28 (µg/l) 143 PCB 52 (µg/l) 143 PCB 101 (µg/l) 143 PCB 118 (µg/l) 143 PCB 138 (µg/l) 143 PCB 153 (µg/l) 143 PCB 180 (µg/l) 143 pp’DDE (µg/l) 143 pp’DDT (µg/l) 143 Chlordécone dans le lait maternel Chlordécone (ng/ml) 92 Lipides dans le sang de cordon Lipides totaux (g/l) 148 a LD : Limite de détection a Concentration de pesticides chez les détectés % 75.0 Moyenne géométrique (sd) 0.40 (3.1) 0.35 (2.0) 0.37 (2.5) 0.14 (2.0) 0.16 (2.2) 0.13 (2.0) 0.20 (2.0) 0.13 (1.9) 0.46 (3.5) 0.11 (1.9) 1.07 (2.0) 2.30 (1.4) 60.8 44.1 52.4 49.7 41.3 51.0 62.2 42.7 79.7 28.7 ème ème Minimum 25 percentile Médiane 75 percentile Maximum 0.07 0.07 0.05 0.05 0.05 0.05 0.06 0.05 0.05 0.05 0.40 0.16 0.18 0.24 0.19 0.08 0.09 0.10 0.09 0.12 0.17 0.12 0.58 0.61 0.31 0.36 0.34 0.12 0.13 0.27 0.13 0.21 0.40 0.20 1.02 0.78 0.73 0.54 0.72 0.20 0.24 0.41 0.24 0.46 1.10 0.33 1.78 0.98 22.9 1.75 2.06 1.38 2.75 0.78 0.98 0.73 11.34 0.61 6.71 1.87 55 Tableau III : Distribution des niveaux hormonaux à trois mois Hormones N ≥ LD (%) Minimum Ensemble de l’échantillon ème 25 Percentile Médiane ème 75 Percentile Maximum Adiponectine (µg/ml) 147 100.0 3.5 20.9 27.3 36.3 66.2 Leptine (ng/ml) 127 100.0 2.2 4.9 6.3 8.6 19.6 SHBG (nmol/l) 148 100.0 41.0 94.0 112.4 136.0 179.3 Inhibine B (pg/ml) 144 93.7 10.0 58.8 118.0 338.9 623.0 FSH (mU/ml) 140 92.9 0.6 1.1 1.8 3.4 22.6 TSH (mU/ml) 112 100.0 0.5 1.4 1.9 3.0 7.1 FT3 (pg/ml) 112 100.0 3.4 4.3 4.5 5.0 6.3 FT4 (pg/ml) 112 100.0 8.2 14.1 15.5 17.1 24.2 Adiponectine (µg/ml) 80 100.0 13.5 23.5 29.9 37.0 50.4 Leptine (ng/ml) 65 100.0 3.5 5.3 6.8 9.9 18.5 SHBG (nmol/l) 80 100.0 41.0 94.0 114.3 134.1 178.3 Inhibine B (pg/ml) 77 88.3 10.0 39.1 64.2 84.9 167.5 Oestradiol (pg/ml) 65 78.5 2.7 2.7 3.8 6.0 15.0 FSH (mU/ml) 72 100.0 0.7 1.7 3.0 4.9 22.6 TSH (mU/ml) 54 100.0 0.6 1.4 1.8 3.0 6.5 FT3 (pg/ml) 54 100.0 3.4 4.2 4.6 5.0 5.6 FT4 (pg/ml) 54 100.0 8.2 13.3 15.2 16.5 20.7 Adiponectine (µg/ml) 67 100.0 3.5 18.3 24.3 33.7 66.2 Leptine (ng/ml) 62 100.0 2.2 4 .3 5.8 7.5 19.6 SHBG (nmol/l) 68 100.0 61.3 94.6 112.1 139.9 179.3 Inhibine B (pg/ml) 67 100.0 170.2 279.3 347.8 394.6 623.0 AMH (ng/ml) 68 100.0 51.6 115.6 145.8 195.8 337.0 Testostérone (pg/ml) 68 100.0 323.0 957.0 1448.0 1880.5 3412.0 Chez les filles Chez les garçons LH (mU/ml) 68 75.0 0.7 0.8 1.2 1.8 6.7 FSH (mU/ml) 68 85.3 0.6 0.8 1.2 1.75 6.5 TSH (mU/ml) 58 100.0 0.5 1.5 2.2 2.9 7.1 FT3 (pg/ml) 58 100.0 3.7 4.3 4.4 4.9 6.3 FT4 (pg/ml) 58 100.0 11.2 14.3 15.7 18.3 24.2 56 Tableau IV : Coefficients de corrélation de Spearman entre niveaux hormonaux Adiponectine Leptine TSH FT3 (µg/ml) (ng/ml) (mU/ml) (pg/ml) Adiponectine (µg/ml) 1.0 FT4 (pg/ml) N 147 Leptine (ng/ml) 0.05 1.00 N 127 127 TSH (mU/ml) ‐0.13 0.21* 1.00 N 111 100 112 FT3 (pg/ml) 0.01 0.24* 0.13 1.00 N 111 100 112 112 FT4 (pg/ml) 0.02 0.06 ‐0.10 0.41*** 1.00 N 111 100 112 112 112 SHBG (nmol/l) 0.17* ‐0.04 0.12 ‐0.11 ‐0.24** N 147 127 112 112 112 a InhibineB (pg/ml) ‐0.18* ‐0.21* 0.08 ‐0.11 ‐0.17 N 144 127 110 110 110 FSH (mU/ml) 0.12 0.00 ‐0.06 0.03 ‐0.27** N 139 120 110 110 110 FILLES Adiponectine (µg/ml) 1.00 N 80 Leptine (ng/ml) ‐0.00 1.00 N 65 65 TSH (mU/ml) ‐0.02 0.20 1.00 N 54 46 54 FT3 (pg/ml) ‐0.09 0.24 ‐0.05 1.0 N 54 46 54 54 FT4 (pg/ml) ‐0.16 0.14 ‐0.07 0.67*** 1.0 N 54 46 54 54 54 SHBG (nmol/l) 0.05 ‐0.02 0.25 ‐0.07 ‐0.12 N 80 65 54 54 54 a Inhibine B (pg/ml) 0.02 0.00 0.03 ‐0.01 0.01 N 77 65 53 53 53 a FSH (mU/ml) ‐0.00 ‐0.16 ‐0.10 0.08 ‐0.09 N 72 58 52 52 52 a Oestradiol (pg/ml) ‐0.04 0.22 0.21 0.13 0.13 N 65 51 54 54 54 GARCONS Adiponectine (µg/ml) 1.00 N 67 Leptine (ng/ml) 0.03 1.0 N 62 62 TSH (mU/ml) ‐0.16 0.31* 1.0 N 57 54 58 FT3 (pg/ml) 0.07 0.26 0.29* 1.0 N 57 54 58 58 FT4 (pg/ml) 0.23 0.12 ‐0.15 0.22 1.0 N 57 54 58 58 58 SHBG (nmol/l) 0.35** ‐0.03 0.00 ‐0.16 ‐0.32** N 67 62 58 58 58 a InhibineB (pg/ml) 0.01 0.06 ‐0.13 ‐0.19 0.13 N 67 62 57 57 57 a FSH (mU/ml) ‐0.04 ‐0.25* 0.05 ‐0.12 ‐0.30* N 67 62 58 58 58 Testostérone (pg/ml) 0.27* 0.13 0.17 0.16 ‐0.18 N 67 62 58 58 58 AMH (ng/ml) 0.06 0.05 ‐0.19 ‐0.08 ‐0.08 N 67 62 58 58 58 a LH (mU/ml) 0.12 ‐0.12 0.11 0.09 ‐0.35** N 67 62 58 58 68 a p‐value : * : ≤ 0.05, ** : ≤ 0.01, *** : ≤ 0.001, : concentration < LD remplacées par LD/√2 SHBG (nmol/l) 1.00 148 0.05 144 0.15 140 1.0 80 ‐0.06 77 0.34*** 72 ‐0.02 65 1.0 68 0.17 67 0.17 68 0.53*** 68 ‐0.01 68 0.12 68 InhibineB (pg/ml) a 1.00 144 ‐0.73*** 137 1.0 77 ‐0.56*** 70 0.39 63 1.0 67 ‐0.45** 67 0.11 67 0.50*** 67 ‐0.25* 67 FSH (mU/ml) 1.00 140 1.0 72 ‐0.20 63 1.0 68 0.19 68 ‐0.34** 68 0.42*** 68 57 Tableau V: Comparaison des niveaux des hormones du métabolisme énergétique selon le niveau d’hémolyse Ensemble de l’échantillon N ADIPONECTINE (pg/ml) Filles Ensemble échantillon 147 80 67 127 65 62 148 Moyenne (sd) 115.2 (30.9) 80 Moyenne (sd) 113.1 (29.9) 68 Moyenne (sd) 117.6 (32.0) Non hémolysé 97 28.8 (11.4) 54 30.3 (8.7) 44 26.9 (13.9) 82 1.9 (0.5) 43 2.1 (0.4) 39 1.8 (0.4) 98 113.5 (30.1) 54 111.1 (27.9) 44 116.6 (32.6) Hémolyse faible 29 29.5 (8.5) 14 30.1 (7.9) 15 28.9 (9.3) 25 1.9 (0.4) 11 2.0 (0.4) 14 1.8 (0.4) 29 122.2 (31.9) 14 123.3 (34.9) 15 121.2 (30.1) Hémolyse modérée, forte 21 27.6 (9.5) 12 30.8 (7.9) 9 23.4 (10.3) 20 1.7 (0.4) 11 1.9 (0.4) 9 1.6 (0.4) 21 113.0 (33.2) 12 110.4 (32.4) 9 116.5 (35.9) 0.46 0.25 N Garçons Moyenne (sd) 1.8 (0.4) 0.30 N SHBG (nmol/l) Filles Moyenne (sd) 2.0 (1.9) 0.18 N Ensemble de l’échantillon Moyenne (sd) 1.9 (0.4) 0.30 N Garçons Moyenne (sd) 26.9 (12.6) 0.99 N Log (LEPTINE) (pg/ml) Filles Moyenne (sd) 30.3 (8.4) 0.74 N Ensemble de l’échantillon Moyenne (sd) 28.8 (10.6) p-value a N Garçons 0.26 N 0.78 a : test de Kruskall Wallis 58 Tableau VI: Etude des facteurs de confusion potentiels pour les hormones du métabolisme énergétique Covariable Age maternel à la naissance (années) Age maternel à la naissance (années) < 20 20 – 40 ≥ 40 Parité 0 1 ≥2 IMC maternel avant la grossesse (kg/m2) <25.0 25.0 – 30.0 ≥ 30.0 Gain pondéral maternel pendant la grossesse (g/sem) Lieu de naissance maternel Guadeloupe, Martinique Autre Niveau d’étude maternel Inférieur au baccalauréat Au moins le baccalauréat Situation familiale Seule (monoparentale) En couple Sans conjoint en famille Tabagisme au premier trimestre de grossesse Oui Non Consommation d’alcool depuis le début de grossesse Oui Non Apport calorique maternel par jour < 2182 2182 – 3230.0 ≥3230 Age à l’examen (semaines) Adiponectine (pg/ml) Moyenne (SD) P=0.97 30.2 (6.6) P=0.04, ptendance=0.41 35.5 (12.6) 11 27.9 (10.0) 129 32.6 (13.6) 9 P=0.62, ptendance=0.49 29.1 (10.3) 61 29.7 (11.5) 39 27.6 (10.2) 47 P=0.19, ptendance=0.12 29.8 (10.2) 104 26.0 (10.8) 28 27.0 (12.1) 15 143 P=0.03 368.2 (250.7) P=0.71 112 28,6 (10,2) 36 29,3 (11,7) P=0.04 70 26,9 (9,5) 77 30,5 (11,3) P=0.15, ptendance=0.07 25,7 (9,1) 36 29,3 (11,0) 76 30,3 (10,9) 32 P=0.51 12 26,8 (7,8) 135 28,9 (10,8) P=0.63 5 26,4 (12,0) 140 28,7 (10,6) P=0.13, ptendance=0.94 27.3 (9.9) 46 31.2 (10.6) 47 27.5 (10.8) 46 147 P=0.29 13.8 (1.2) N 147 P=0.05 30,3 (8,4) 26,9 (12,5) Log(leptine) (ng/ml) Moyenne (SD) P=0.08 30.2 (6.5) P=0.84, ptendance=0.59 1.8 (0.4) 8 1.9 (0.4) 97 2.0 (0.5) 6 P=0.07, ptendance=0.04 1.8 (0.5) 54 1.8 (0.4) 31 2.1 (0.4) 42 P=0.07, ptendance=0.40 1.9 (0.4) 85 2.0 (0.4) 28 1.7 (0.5) 14 123 P=0.20 378.6 (260.5) P=0.17 97 1.9 (0.5) 30 2.0 (0.4) P=0.41 61 1.9 (0.5) 66 1.9 (0.4) P=0.20, ptendance=0.28 1.9 (0.4) 31 2.0 (0.4) 64 1.8 (0.5) 29 P=0.30 12 1.9 (0.4) 115 2.0 (0.5) P=0.15 5 1.6 (0.3) 120 1.9 (0.4) P=0.49, ptendance=0.23 1.8 (0.5) 40 1.9 (0.4) 40 2.0 (0.5) 39 127 P=0.33 13.8 (9.1) N 127 11 127 10 61 39 48 104 28 16 114 112 36 71 77 36 77 32 12 136 5 140 46 47 46 148 SHBG (nmol/l) Moyenne (SD) P=0.92 30.3 (6.7) P=0.55, ptendance=0.56 124.6 (37.3) 114.2 (30.0) 117.3 (35.6) P=0.14, ptendance=0.29 120.3 (33.1) 107.7 (30.9) 114.7 (26.9) P=0.51, ptendance=0.65 116.5 (29.1) 109.0 (30.2) 117.0 (42.1) P=0.60 367.2 (250.1) P=0.74 114.7 (29.3) 116.6 (35.6) P=0.94 115.0 (31.4) 115.4 (30.6) P=0.65, ptendance=0.35 112.1 (30.0) 115.0 (29.3) 119.1 (36.6) P=0.42 108.2 (22.0) 115.8 (31.5) P=0.92 113.7 (25.6) 115.2 (31.3) P=0.07, ptendance=0.05 124.5 (34.9) 111.1 (28.6) 11.9 (27.9) P=0.06 13.8 (8.8) P=0.38 113.1 (29.9) 117.6 (32.1) Sexe enfant Filles Garçons 80 67 Poids de naissance (grammes) 147 P=0.11 3266.6 (377.3) 127 P=0.41 3275.8 (379.3) 148 P=0.60 3268.2 (376.4) Z_score du poids de naissance selon l’âge gestationnel (selon Audipog) Allaitement de l’enfant Non Moins de 3 mois Au moins 3 mois Lipides totaux dans le sang du cordon (g/l) 147 P=0.07 127 P=0.32 148 P=0.92 0.1 (0.8) P=0.07, ptendance=0.33 124.7 (34.6) 106.0 (26.8) 118.0 (31.6) P=0.96 2.4 (0.9) 8 39 100 147 0.1 (0.8) P=0.88, ptendance=0.05 27,2 (13,3) 28,4 (9,4) 29,0 (10,9) P=0.19 2.4 (0.9) 62 65 6 34 87 127 P=0.003 1.8 (0.4) 2.0 (0.4) N 148 0.1 (0.8) P=0.29,ptendance=0.12 1.7 (0.3) 1.8 (0.6) 1.9 (0.4) P=0.56 2.4 (0.9) 80 68 8 40 100 148 59 Tableau VII : Comparaison des niveaux des hormones thyroïdiennes selon le niveau d’hémolyse Ensemble de l’échantillon N Log(TSH) (µU/ml) Filles Ensemble échantillon 111 53 58 111 53 58 111 Moyenne (sd) 2.7 (0.2) 53 Moyenne (sd) 2.7 (0.2) 58 Moyenne (sd) 2.8 (0.2) Non hémolysé 74 0.78 (0.5) 35 0.74 (0.5) 39 0.81 (0.6) 74 1.53 (0.1) 35 1.56 (0.1) 39 1.51 (0.1) 74 2.8 (0.2) 35 2.8 (0.1) 39 2.8 (0.1) Hémolyse faible 21 0.71 (0.6) 10 0.68 (0.6) 11 0.74 (0.6) 21 1.54 (0.1) 10 1.52 (0.1) 11 1.57 (0.1) 21 2.8 (0.1) 10 2.8 (0.1) 11 2.7 (0.1) Hémolyse modérée, forte 16 0.57 (0.5) 8 0.64 (0.5) 8 0.50 (0.5) 16 1.43 (0.1) 8 1.38 (0.1) 8 1.48 (0.1) 16 2.6 (0.2) 8 2.7 (0.1) 8 2.4 (0.2) 0.26 0.005 N Garçons Moyenne (sd) 1.52 (0.1) 0.0002 N Log(FT4) (pg/ml) Filles Moyenne (sd) 1.52 (0.1) 0.001 N Ensemble de l’échantillon Moyenne (sd) 1.52 (0.1) 0.30 N Garçons Moyenne (sd) 0.75 (0.6) 0.85 N Log(FT3) (pg/ml) Filles Moyenne (sd) 0.71 (0.5) 0.33 N Ensemble de l’échantillon Moyenne (sd) 0.73 (0.5) p-value a N Garçons 0.31 N 0.0004 a : test de Kruskall Wallis 60 Tableau VIII: Etude des facteurs de confusion potentiels pour les hormones thyroïdiennes Covariable Log(TSH) (µU/ml) N Moyenne (SD) Age maternel à la naissance (années) 109 P=0.28 30.7 (6.8) P=0.54, ptendance=0.38 0.7 (0.5) 0.7 (0.5) 0.8 (0.6) P=0.04 23.5 (5.1) P=0.28 367.0 (229.1) P=0.12 0.7 (0.5) 0.9 (0.5) P=0.06 0.8 (0.6) 0.6 (0.5) P=0.15, ptendance=0.74 0.7 (0.4) 0.8 (0.6) 0.6 (0.6) P=0.36 0.6 (0.3) 0.7 (0.6) P=0.81 0.7 (0.3) 0.7 (0.5) P=0.45 2765.0 (1212.7) P=0.05 13.8 (8.7) P=0.69 0.7 (0.5) 0.8 (0.6) Parité 0 1 ≥2 2 IMC maternel avant grossesse (kg/m ) 44 33 34 111 Gain pondéral maternel pendant la grossesse (g/sem) 110 Lieu de naissance maternel Guadeloupe, Martinique Autre Niveau d’étude maternel Inférieur au baccalauréat Au moins le baccalauréat Situation familiale maternelle Seule (monoparentale) En couple Sans conjoint en famille Tabagisme au premier trimestre de grossesse Oui Non Consommation d’alcool depuis le début de grossesse Oui Non Apport calorique total (Kcal/j) 89 22 57 54 28 59 21 10 101 4 106 107 Age à l’examen (emaines) 111 Sexe enfant Filles Garçons 53 58 Poids de naissance (grammes) 111 P=0.54 3258.3 (383.4) Z_score du poids de naissance selon l’âge gestationnel (selon Audipog) Allaitement de l’enfant Non Moins de 3 mois Au moins 3 mois 111 P=0.17 7 31 73 0.1 (0.9) P=0.20, ptendance=0.60 1.1 (0.5) 0.6 (0.6) 0.7 (0.5) Lipides totaux au sang de cordon (g/l) 112 P=0.61 2.4 (1.0) Log(FT3) (pg/ml) N 111 Moyenne (SD) Log(FT4) (pg/ml) N Moyenne (SD) P=0.84 111 30.7 (6.8) P=0.50, ptendance=0.98 1.5 (0.1) 1.5 (0.1) 1.5 (0.1) P=0.71 23.5 (5.1) P=0.84 367.0 (229.1) P=0.98 1.5 (0.1) 1.5 (0.1) P=0.16 1.5 (0.1) 1.5 (0.1) P=0.18, ptendance=0.46 1.5 (0.1) 1.5 (0.1) 1.5 (0.1) P=0.07 1.5 (0.1) 1.5 (0.1) P=0.87 1.5 (0.1) 1.5 (0.1) P=0.33 2765.0 (1212.7) P=0.86 13.8 (8.7) P=0.67 1.5 (0.1) 1.5 (0.1) 30.7 (6.8) P=0.45, ptendance=0.43 44 2.7 (0.2) 33 2.8 (0.2) 34 2.7 (0.2) 111 P=0.08 23.5 (5.1) 109 P=0.53 367.0 (229.1) P=0.73 15.7 (2.6) 89 22 15.9 (2.8) P=0.67 71 15.6 (2.7) 76 15.8 (2.6) P=0.18, ptendance=0.07 16.3 (2.6) 28 15.8 (2.6) 59 14.9 (2.5) 21 P=0.18 10 14.7 (2.8) 101 15.8 (2.6) P=0.91 4 15.7 (2.6) 106 15.8 (3.7) 106 P=0.70 2765.0 (1212.7) 111 P=0.98 13.8 (8.7) P=0.02 53 15.1 (2.5) 58 16.3 (2.7) 111 P=0.16 3258.3 (383.4) 111 P=0.46 3258.3 (383.4) 111 P=0.40 111 P=0.71 7 31 73 0.1 (0.9) P=0.40, ptendance=0.69 1.5 (0.1) 1.5 (0.1) 1.5 (0.1) 111 P=0.63 44 33 34 111 110 89 22 57 54 28 59 21 10 101 4 106 107 111 53 58 2.4 (1.0) 8 40 99 111 P=0.17 0.1 (0.9) P=0.76, ptendance=0.60 16.5 (3.4) 15.7 (2.4) 15.7 (2.7) P=0.009 2.4 (1.0) 61 Tableau IX : Comparaison des niveaux des hormones sexuelles selon le niveau d’hémolyse Ensemble de l’échantillon Garçons N 140 Moyenne (sd) 0.66 (0.8) N 72 Moyenne (sd) 1.15 (0.7) N 68 Non hémolysé 93 0.57 (0.7) 49 0.98 (0.6) 44 0.11 (0.6) Hémolyse faible 28 0.69 (1.0) 13 1.51 (0.7) 15 -0.01 (0.7) Hémolyse modérée, forte 19 1.04 (1.0) 10 1.48 (1.1) 9 0.55 (0.5) 20 0.19 0.03 Moyenne (sd) 0.14 (0.6) Sqrt(Inhibine B) (pg/ml) b Ensemble de l’échantillon Filles Ensemble échantillon p-value a N 144 N 77 Moyenne (sd) 7.64 (2.5) N 67 Moyenne (sd) 18.40 (2.4) 95 12.86 (5.7) 52 8.11 (2.1) 43 18.61 (2.5) 29 1.92 (6.49) 14 6.95 (3.3) 15 18.50 (2.3) 11.23 (6.0) 11 6.30 (2.6) 9 17.25 (1.9) 0.08 0.43 Log (AMH) (ng/ml) Log (LH) (mU/ml)b Log (Oestradiol) (pg/ml)b Garçons Garçons Garçons Filles Ensemble échantillon N 68 Moyenne (sd) 37.5 (9.3) N 68 Moyenne (sd) 5.0 (0.4) N 141 Moyenne (sd) 0.03 (0.4) N 144 Moyenne (sd) 12.65 (5.9) Non hémolysé 44 37.1 (9.5) 44 5.0 (0.4) 94 0.002 (0.4) 43 1.41 (0.5) Hémolyse faible 15 38.5 (10.3) 15 4.9 (0.5) 28 0.002 (0.4) 12 1.34 (0.7) Hémolyse modérée, forte 9 38.1 (6.5) 9 5.0 (0.3) 19 0.24 (0.6) 10 1.21 (0.4) 0.84a 0.65 0.16 Garçons Moyenne (sd) 12.65 (5.9) Sqrt (Testostérone) (pg/ml) p-value a a Log(FSH) (mU/ml)b Filles 0.11 0.24 0.59 : test de Kruskall Wallis : concentration < LD remplacées par LD/√2 b 62 Tableau X: Etude des facteurs de confusion potentiels pour les hormones sexuelles Testostérone, AMH et Oestradiol Covariable Age maternel à la naissance (années) Parité 0 1 ≥2 IMC maternel avant la grossesse (kg/m2) <25.0 25.0 – 30.0 ≥ 30.0 Gain pondéral maternel pendant la grossesse (g/semaine) Lieu de naissance maternel Guadeloupe, Martinique Autre Niveau d’étude maternel Inférieur au baccalauréat Au moins le baccalauréat Situation familiale maternelle Seule (monoparentale) En couple Sans conjoint en famille Tabagisme au premier trimestre de grossesse Oui Non Consommation d’alcool depuis le début de grossesse Oui Non Age de l’enfant à l’examen (semaines) Sexe enfant Filles Garçons Poids de naissance (g) Z_score du poids de naissance selon l’âge gestationnel (selon Audipog) Allaitement de l’enfant Non Moins de 3 mois Au moins 3 mois Lipides totaux au sang de cordon (g/l) SQRT(Testostérone) (pg/ml) Log(AMH) (ng/ml) N Moyenne (SD) N 68 P=0.16 29.9 (7.0) P=0.08, ptendance=0.45 39.5 (9.4) 33.0 (9.6) 37.9 (8.0) P=0.42, ptendance=0.24 38.2 (9.2) 38.2 (9.4) 34.3 (10.7) P=0.71 367.0 (259.4) P=0.38 37.1 (9.8) 39.7 (6.4) P=0.99 37.5 (9.3) 37.6 (9.4) P=0.58, ptendance=0.91 36.4 (11.2) 38.7 (7.5) 36.3 (10.5) P=0.94 37.9 (13.7) 37.5 (9.1) P=0.76 35.6 (3.5) 37.7 (9.4) P=0.0005 13.3 (8.4) 68 31 15 22 46 10 12 65 56 12 36 32 20 34 14 4 64 2 65 68 68 68 5 19 44 68 P=0.70 3289.1 (346.4) P=0.35 0.0 (0.7) P=0.91, ptendance=0.71 39.2 (11.5) 37.6 (9.2) 37.3 (9.3) P=0.29 2.5 (0.9) 31 15 22 46 10 12 65 56 12 36 32 20 34 14 4 64 2 65 68 68 68 5 19 44 68 Moyenne (SD) P=0.58 29.9 (0.6) P=0.97, ptendance=0.85 5.0 (0.4) 5.0 (0.3) 5.0 (0.4) P=0.95, ptendance=0.78 5.0 (0.4) 5.0 (0.4) 5.0 (0.3) P=0.21 367.0 (259.4) P=0.12 5.0 (0.4) 4.9 (0.4) P=0.35 5.0 (0.3) 5.0 (0.4) P=0.17, ptendance=0.07 4.9 (0.3) 5.0 (0.4) 5.1 (0.4) P=0.71 5.1 (0.4) 5.0 (0.4) P=0.34 4.8 (0.0) 5.0 (0.4) P=0.50 97.3 (8.4) P=0.65 3289.1 (346.4) P=0.39 0.0 (0.8) P=0.61, ptendance=0.32 5.1 (0.4) 5.1 (0.4) 5.0 (0.4) P=0.09 2.5 (0.9) Log(Oestradiol) (pg/ml)a N Moyenne (SD) 65 p=0.78 31.0 (6.2) P=0.21, ptendance=0.63 1.5 (0.6) 1.2 (0.5) 1.4 (0.5) P=0.05, ptendance=0.01 1.3 (0.5) 1.6 (0.6) 1.8 (1.1) P=0.27 368.4 (211.9) P=0.86 1.37 (0.6) 1.34 (0.5) P=0.66 1.40 (0.5) 1.34 (0.6) P=0.48 1.28 (0.5) 1.41 (0.6) 1.21 (0.6) P=0.27 1.13 (0.6) 1.39 (0.5) P=0.24 1.93 (0.7) 1.35 (0.5) P=0.18 94.7 (9.2) 24 21 20 50 13 2 65 48 17 28 37 14 36 12 6 59 2 63 65 65 65 2 17 46 65 P=0.51 3269.8 (416.9) P=0.81 0.2 (0.9) P=0.17, ptendance=0.10 1.32 (0.9) 1.15 (0.4) 1.45 (0.6) P=0.90 2.4 (0.9) 63 Tableau XI: Etude des facteurs de confusion potentiels pour les hormones sexuelles FSH et Inhibine B Log(FSH)b (mU/Ml) Covariable Age maternel à la naissance (années) Parité 0 1 ≥2 IMC maternel avant la grossesse (kg/m2) <25.0 25.0 – 30.0 ≥ 30.0 Gain pondéral maternel pendant la grossesse (g/semaine) Lieu de naissance maternel Guadeloupe, Martinique Autre Niveau d’étude maternel Inférieur au baccalauréat Au moins le baccalauréat Situation familiale Seule (monoparentale) En couple Sans conjoint en famille Tabagisme au premier trimestre de grossesse Oui Non Consommation d’alcool depuis le début de grossesse Oui Non Age à l’examen (semaines) Sexe enfant Filles Garçons Poids de naissance (g) Z_score poids de naissance selon l’âge gestationnel (selon Audipog) Allaitement de l’enfant Non Moins de 3 mois Au moins 3 mois Lipides totaux au sang de cordon (g/l) Sqrt(InhibineB) b(pg/ml) N Moyenne (SD) N 140 P=0.33 30.3 (6.6) P=0.97, ptendance=0.83 0.6 (0.8) 0.6 (0.9) 0.7 (0.8) P=0.44, ptendance=0.27 0.7 (0.9) 0.7 (0.8) 0.4 (0.8) P=0.40 366.1 (252.7) P=0.95 0.6 (0.9) 0.7 (0.6) P=0.21 0.5 (0.7) 0.8 (0.9) P=0.84, ptendance=0.67 0.6 (0.8) 0.7 (0.8) 0.6 (0.9) P=0.46 0.8 (1.0) 0.6 (0.8) P=0.09 1.3 (0.5) 0.6 (0.9) P=0.13 13.8 (9.0) P<0.0001 1.1 (0.7) 0.1 (0.6) P=0.85 3271.7 (375.3) p=0.24 0.1 (0.8) P=0.70, ptendance=0.40 0.5 (0.7) 0.6 (0.9) 0.7 (0.8) P=0.29 2.4 (0.9) 144 58 36 48 98 26 16 137 107 33 68 72 34 73 30 11 129 5 133 140 68 72 140 140 8 38 94 140 60 38 46 12 89 43 140 108 36 69 75 36 73 32 12 132 5 137 144 77 67 144 144 8 37 99 144 Moyenne (SD) P=0.37 30.2 (0.4) P=0.45, ptendance=0.33 13.4 (6.0) 11.9 (5.9) 12.3 (5.9) P=0.52, ptendance=0.59 14.5 (6.4) 12.4 (5.9) 12.6 (5.9) P=0.68 367.3 (252.4) P=0.11 13.1 (6.1) 11.3 (5.1) P=0.11 13.5 (5.6) 11.9 (6.2) P=0.87 13 .2 (5.9) 12.6 (5.8) 12.8 (6.1) P=0.36 11.1 (5.8) 12.8 (5.9) P=0.95 12.9 (5.4) 12.7 (5.9) P=0.16 13.6 (8.9) P<0.0001 7.6 (2.5) 18.4 (2.4) P=0.98 3275.1 (375.5) P=0.21 0.1 (0.8) P=0.36, ptendance=0.26 15.5 (6.4) 12.7 (6.2) 12.4 (5.8) P=0.55 2.4 (0.9) 64 Tableau XII: Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et le niveau d’adiponectine à 3 mois ADIPONECTINE (pg/ml) EXPOSITION PRENATALE AU CHLORDECONE Ensemble de l’échantillon Chlordécone cordon (µg/l) <0.06 0.06 – 0.31 ≥ 0.31 Log_PCB153 cordon (µg/l)a Log_pp’DDE cordon (µg/l) a IMC maternel avant grossesse <25.0 kg/m2 Chlordécone cordon (µg/l) <0.06 0.06 – 0.31 ≥ 0.31 Log_PCB153 cordon (µg/l) a Log_pp’DDE cordon (µg/l) a 25.0 ≤ IMC maternel avant grossesse < 30.0 kg/m2 Chlordécone cordon (µg/l) <0.06 0.06 – 0.31 ≥ 0.31 IMC maternel avant grossesse ≥ 30.0 kg/m2 Chlordécone cordon (µg/l) <0.06 0.06 – 0.31 ≥ 0.31 Ensemble de l’échantillon Log(chlordécone) cordon (µg/l)a Log_PCB153 cordon (µg/l)a Log_pp’DDE cordon (pg/ml)a IMC maternel avant grossesse < 25.0 kg/m2 Log(chlordécone) cordon (µg/l)a Log_PCB153 cordon (µg/l)a Log_pp’DDE cordon (µg/l l)a 25.0 ≤ IMC maternel avant grossesse < 30.0 kg/m2 Log(chlordécone) cordon (µg/l)a IMC maternel avant grossesse ≥ 30.0 kg/m2 Log(chlordécone) cordon (µg/l)a Modèle 0 IC 95% (β*10) N β *10 57 45 45 réf 5.8 -0.3 -36.2-47.8 -42.3-41.7 42 34 28 réf 13.0 30.0 -33.9-60.0 -19.6-79.6 p-value 0.95 Ptendance=0.99 0.49 Ptendance=0.23 N β *10 Modèle 2 IC 95% (β*10) p-value Pchlordecone * sexe=0.63 Pchlordecone*IMC maternel=0.10 57 réf 0.30 45 1.7b -113.6-117.1 -65.0-96.8 45 15.9b 42 34 28 réf 26.7 d 47.7 d -17.4-70.7 1.7-93.7 0.11 Ptendance=0.04 11 4 13 réf 11.9 -1.3 -12.3 – 14.7 -9.6 – 9.4 4 7 4 réf -95.7 -197.2 -23.6 – 4.5 -35.6 - -3.8 147 -2.2 -11.4-7.0 0.64 104 4.6 -6.4-15.6 0.41 104 7.4 g -2.8-17.6 0.15 28 -0.3 -21.7-21.1 0.98 27 -4.2 h -24.2-15.7 0.66 15 -34.5 -61.7- -7.3 0.02 N Modèle 3 régression linéaire multivariée β *10 IC 95% p-value (β*10) Pchlordecone * sexe=0.86 Pchlordecone*IMC maternel=0.04 55 réf 0.19 44 33.1c -87.2-153.3 43 15.9c -70.1-101.8 142 7.0c -6.4-20.3 0.30 142 -5.7c -16.6-5.1 0.30 41 33 26 100 100 réf 20.6 e 46.8 e 6.3 e -4.6 e -27.2-68.4 -7.8-101.3 -9.6-22.1 -16.2-7.0 0.24 Ptendance=0.09 0.43 0.43 0.98 Ptendance=0.97 0.06 Ptendance=0.01 Pchlordecone * sexe=0.85 147 6.1f Pchlordecone*IMC maternel=0.01 -4.4-16.7 0.10 Pchlordecone * sexe=0.94 Pchlordecone*IMC maternel=0.02 140 2.7 -9.0-14.4 0.30 140 -0.5 -12.1-11.1 0.93 140 6.8 -6.2-19.9 0.30 100 100 100 5.8 e 8.4 e 3.4 e -6.1-17.7 -7.6-24.3 -14.9-8.1 0.34 0.30 0.56 65 EXPOSITION POSTNATALE AU CHLORDECONE Ensemble de l’échantillon Chlordécone lait maternel (ng/ml) Non < 0.34 0.34 – 1.02 8 23 35 0.8 réf 33.5 -26.3-93.3 ≥ 1.02 34 11.3 -48.8-71.5 -90.7-92.2 0.68 Ptendance=0.67 Psexe*chlordecone=0.94 8 32.1 i 23 réf 35 49.9 i 34 32.5 i PIMC*chlordecone=0.82 -56.2-120.3 0.40 Ptendance=0.43 -8.0 – 107.9 -24.5-89.5 Psexe*chlordecone=0.87 PIMC*chlordecone=0.83 8 -1.3 j -95.7-93.0 0.58 21 réf Ptendance=0.37 35 38.7 j -23.1-100.5 32 24.3 j -39.0-87.6 j 96 10.8 -5.5-27.1 0.19 Log_PCB153 cordon (µg/l) 96 -5.4 j -19.1-8.2 0.43 Log_pp’DDE cordon (µg/l l) a β :: coefficient de régression linéaire estimé a : concentrations < LD imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD b : ajustement sur le sexe, le Z_score du poids de naissance, le IMC maternel avant grossesse (< 25, 25-30, ≥30 kg/m2), le niveau d’étude maternel c : ajustement sur le sexe, le IMC maternel avant la grossesse, le Z_score du poids de naissance, log_pp’DDEa et log_PCB153a au sang de cordon d : ajustement sur le sexe, l’age maternel à la naissance (<20, 20-40, ≥ 40 ans), le Z_scores du poids de naissance selon l’âge gestationnel, le niveau d’étude maternel (< baccalauréat, ≥ baccalauréat) et la concentration totale de lipides au sang de cordon e : ajustement sur le sexe, le Z_score du poids de naissance, la concentration totale de lipides au sang de cordon, log_pp’DDEa et log_PCB153a au sang de cordon f : ajustement sur le IMC maternel avant grossesse (< 25.0, 25.0-30.0, ≥ 30.0 kg/m2), l’âge maternel à la naissance (<20, 20-40, ≥40 ans), le Z_score du poids de naissance selon l’âge gestationnel selon Audipog, le niveau d’études maternel (< baccalauréat, ≥ baccalauréat), la concentration totale de lipides au sang de cordon g : ajustement sur le sexe, l’âge maternel à la naissance (<20, 20-40, ≥40 ans), le Z_score du poids de naissance selon l’âge gestationnel selon Audipog, le niveau d’études maternel (< baccalauréat, ≥ baccalauréat), la concentration totale de lipides au sang de cordon h : ajustement sur le gain pondéral maternel i : ajustement sur l’âge maternel à la naissance (<20, 20-40, ≥ 40 ans), le niveau d’études maternel (< baccalauréat, ≥ baccalauréat), la concentration totale de lipides au sang de cordon j : ajustement sur la concentration totale de lipides, log_pp’DDEa et log_PCB153a au sang de cordon a 66 Tableau XIII : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et le niveau de leptine à 3 mois LOG(LEPTINE) (ng/ml) N β *100 EXPOSITION PRENATALE AU CHLORDECONE Ensemble de l’échantillon Chlordécone cordon (µg/l) < 0.06 50 réf 0.06 – 0.31 38 -12.2 ≥ 0.31 38 2.6 Log_PCB153 cordon (µg/l) a Log_pp’DDE cordon (µg/l) a IMC maternel avant grossesse<25.0 kg /m2 Chlordécone sang de cordon (µg/l) < 0.06 35 réf 0.06 – 0.31 29 -9.1 ≥ 0.31 21 16.2 25.0 ≤ IMC maternel avant grossesse < 30.0 kg/m2 Chlordécone cordon (µg/l) < 0.06 11 réf 0.06 – 0.31 3 -35.9 ≥ 0.31 13 -18.0 IMC maternel avant grossesse≥30.0 kg /m2 Chlordécone cordon (µg/l) < 0.06 4 réf Modèle 0 IC 95% (β*100) p-value N β *100 0.29 Ptendance=0.88 50 38 38 réf -9.4b 4.8b Modèle 1 IC 95% (β*100) p-value N β *100 Modèle 2 IC 95% (β*100) p-value β *100 Modèle 3 IC 95% (β*100) p-value Psexe*chlordecone=0.76 49 réf 37 -5.2c -24.6-14.2 37 3.0c -17.0-23.1 c 123 5.2 -0.8-11.2 123 -0.7c -5.7-4.3 PIMC*chlordecone=0.26 0.71 Ptendance=0.79 Pchlordecone*sexe=0.35 124 0.4 -4.1-4.8 PIMC*chlordecone=0.85 0.87 Log_PCB153 cordon (µg/l) a 124 5.2 -0.8-11.3 0.09 Log_pp’DDE cordon (µg/l) a 124 -0.5 -5.5-4.5 0.83 -31.2-6.7 -16.3-21.5 -30.4-12.2 -7.2-39.5 -94.2-22.5 -54.7-18.7 0.06 – 0.31 6 15.8 -56.7-88.3 ≥ 0.31 Ensemble de l’échantillon Log_Chlordécone cordon (µg/l) a 4 -23.8 -103.2-55.6 12 7 0.6 -3.6-4.8 EXPOSITION POSTNATALE CHLORDECONE Ensemble de l’échantillon Chlordécone lait maternel (ng/ml) Non 6 -16.3 < 0.34 22 réf 0.34 – 1.02 30 0.9 ≥ 1.02 29 7.1 Log_PCB153 cordon (µg/l) a Log_pp’DDE cordon (µg/l) a -52.6-20.1 -21.2-23.1 -15.2-29.5 -28.4-9.5 -14.0-23.7 0.12 Ptendance=0.27 35 29 21 réf -5.4b 18.4b -27.4-16.5 -5.2-41.9 0.38 Ptendance=0.33 11 3 13 réf -38.6b -16.1b -97.0-19.8 -52.9-20.6 0.51 4 réf Ptendance=0.52 0.78 0.61 Ptendance=0.23 b 6 7.4 4 -23.8b -105.6-58.0 127 0.9b -3.3-5.1 6 22 30 29 -17.7b réf 2.0 b 7.5 b 70.9-85.7 -54.3-18.8 -20.3-24.3 -14.8-30.0 0.35 Ptendance=0.67 0.14 Ptendance=0.17 Psexe*chlordecone=0.87 PIMC*chlordecone=0.15 50 réf 0.78 38 -1.2 -22.8-20.5 38 21.6 -1.7-44.9 N Pchlordecone*sexe=0.86 Pchlordecone*IMC maternel=0.15 35 réf 0.14 29 -5.4b -27.4-16.5 Ptendance=0.17 21 18.4b -5.2-41.9 0.37 Ptendance=0.38 11 3 13 réf -38.6b -16.1b 0.67 4 réf Ptendance=0.52 0.67 0.56 Ptendance=0.20 0.09 0.78 6 7.4 b -97.0-19.8 -52.9-20.6 0.37 Ptendance=0.38 0.67 -70.9-85.7 Ptendance=0.52 4 -23.8b -105.6-58.0 Pchlordecone*IMC=0.78 Pchlordecone*sexe=0.40 127 1.3d -2.7-5.4 0.51 Pchlordecone*IMC=0.92 pchlordecone*sexe=0.01 6 -36.6 -76.2-3.0 0.65 21 réf 29 -35.8 -63.7-7.8 28 -8.5 -37.9-20.8 Psexe*chlordecone=0.02 PIMC*chlordecone=0.84 6 -39.1e -80.5-2.3 0.66 19 Réf 29 -35.0e -64.5-5.6 27 -10.3e -41.8-21.1 81 3.1e -2.8-8.9 0.29 81 0.7e -4.5-6.0 0.78 67 Filles Chlordécone lait maternel (ng/ml) Non 2 9.1 -56.0-74.1 0.27 2 7.3 b -57.8-72.5 0.21 2 16.6i 10 réf Ptendance=0.35 10 réf < 0.34 10 réf Ptendance=0.37 1.6-70.0 16 25.4i 0.34 – 1.02 16 33.2 -0.6-67.1 16 35.8 b b -12.7-52.8 19 14.6i ≥ 1.02 19 19.1 -13.7-51.9 19 20.1 a Log_PCB153 cordon (µg/l) Log_pp’DDE cordon (µg/l) a Garçons Chlordécone lait maternel (ng/ml) Non 4 -30.9 -63.9-2.1 4 -31.9 b -65.6-1.7 4 -35.9g 0.02 0.02 < 0.34 12 réf Ptendance=0.92 12 réf Ptendance=0.96 12 réf -56.6-11.1 14 -35.8 g 0.34 – 1.02 14 -34.1 -56.6-11.7 14 -33.8 b -33.8-15.7 10 -10.6 g ≥ 1.02 10 -9.3 -33.8-15.2 10 -9.1 b Log_PCB153 cordon (µg/l) a Log_pp’DDE cordon (µg/l) a β : coefficient de régression linéaire estimé a : concentrations < LD imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD b : ajustement sur le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée, élevée) c : ajustement sur le sexe, le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée, élevée), log_ddea et log_PCB153a au cordon d : ajustement sur le sexe et le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée, élevée) e : ajustement sur le sexe, le gain pondéral maternel, la parité (0, 1, ≥2), le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée, élevée), log_ddea et log_PCB153a au cordon f : ajustement sur la parité (0, 1, ≥2), le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée, élevée), log_ddea et log_PCB153a au cordon g : ajustement sur le IMC maternel avant la grossesse et le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée, élevée) h : ajustement sur le IMC maternel avant grossesse, le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée, élevée), log_ddea et log_PCB153a au cordon i : ajustement sur la parité (0, 1, ≥2) et le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée, élevée) -49.5-82.7 0.52 Ptendance=0.61 -8.5-59.3 -17.2-46.3 -67.5- -4.2 -57.2- -14.4 -33.9- 12.6 0.007 Ptendance=0.96 2 11.0f 9 16 19 46 46 réf 21.1f 11.8 f 5.9 f 3.5 f 4 11 14 9 38 38 -32.7h réf -38.7h -11.0h 5.0h -5.2h -56.878.8 0.71 Ptendance=0.71 -15.7-58.0 -22.8-46.5 -3.8-15.6 -4.8-11.7 -65.7- 0.2 -60.8- -16.2 -35.6-13.6 -1.7-11.7 -12.0-1.6 0.23 0.40 0.006 Ptendance=0.83 0.14 0.13 68 Tableau XIV : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et le niveau de SHBG à 3 mois SHBG (nmol/l) Modèle 0 N β IC 95% p-value N β (β) EXPOSITION PRENATALE CHLORDECONE Ensemble de l’échantillon Pchlordecone*sexe=0.94 Chlordécone cordon (µg/l) <0.06 58 réf 0.32 55 réf 42 -6.1a 0.06 – 0.31 45 -6.4 -18.6 – 5.6 Ptendance=0.14 ≥ 0.31 45 -8.8 -20.9 – 3.3 42 -9.2a Log(PCB153)b cordon (µg/l) Log(pp’DDE)b cordon (µg/l) Pchlordecone*sexe=0.87 Ensemble de l’échantillon 148 -2.7 -5.3 - -0.1 148 -2.7 Log(chlordécone) cordon (µg/l) b 0.04 b Log(PCB153) cordon(µg/l) Log(pp’DDE)b cordon(µg/l) EXPOSITION POSTNATALE CHLORDECONE Ensemble de l’échantillon Pchlordecone*sexe=0.13 Chlordécone lait maternel (ng/ml) Non 8 8.7 -17.4 – 34.7 0.50 8 22.7g 23 réf < 0.34 23 réf Ptendance=0.53 0.34 – 1.02 35 -1.4 -18.4 – 15.7 35 11.9g ≥ 1.02 34 9.2 -7.9 – 26.4 34 32.5g Log_PCB153 cordon (µg/l) b Log_pp’DDE cordon (µg/l) b Filles Chlordécone lait maternel (ng/ml) Non 3 -9.5 -50.8 – 31.7 0.67 3 -9.5 < 0.34 11 réf Ptendance=0.70 11 réf 0.34 – 1.02 19 -14.8 -38.8 – 9.2 19 -14.8 ≥ 1.02 22 -8.4 -31.8 – 15.0 22 -8.4 Log_PCB153 cordon (µg/l) b Log_pp’DDE cordon (µg/l) b Garçons Chlordécone lait maternel (ng/ml) Non 5 22.7 -11.2 – 56.6 0.09 5 19.9e 12 réf < 0.34 12 réf Ptendance=0.14 0.34 – 1.02 16 11.9 -12.4 – 36.2 16 18.1e ≥ 1.02 12 32.5 6.5 – 58.5 12 29.6e b Log_PCB153 cordon (µg/l) Log_pp’DDE cordon (µg/l) b β :: coefficient de régression linéaire estimé a : ajustement sur l’apport calorique maternel journalier pendant la grossesse (Kcal /j) b : concentration < LD imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD c : ajustement sur log(pp’DDE)b au sang de cordon, log(PCB153)b au sang de cordon e : ajustement sur la parité (0, 1, ≥2) f : ajustement sur la parité (0, 1, ≥2), log(pp’DDE)b au sang de cordon, log(PCB153)b au sang de cordon g : ajustement sur le sexe Modèle 2 IC 95% (β) p-value Pchlordecone*IMC maternel=0.31 0.32 -18.5 – 6.4 Ptendance=0.14 -21.7 – 3.2 Pchlordecone*IMC=0.39 -5.3 - -0.1 0.04 Pchlordecone*IMC=0.76 -10.6-56.0 0.33 -12.0-35.8 6.9-58.1 -50.8 – 31.7 -38.8 – 9.2 -31.8 – 15.0 -11.0 – 50.8 -4.6 – 40.7 5.9 – 53.3 0.67 Ptendance=0.70 0.10 Ptendance=0.10 N β Modèle 3 IC 95% (β) p-value Pchlordecone*sexe=0.95 56 Réf 44 -7.7c 43 -10.3c 143 -2.9 c 143 1.6 c Pchlordecone*sexe=0.43 143 -2.9 143 -2.4 143 1.7 Pchlordecone*IMC maternel=0.38 0.25 -20.0 – 4.7 Ptendance=0.11 -23.4 – 2.7 -6.7 – 0.9 0.13 -1.5 – 4.7 0.32 Pchlordecone*IMC=0.38 -5.8 – 0.1 0.04 -6.2 – 1.3 0.20 -1.4 – 4.7 0.28 Pchlordecone*sexe=0.21 8 24.6g 21 réf 35 11.4g 32 29.7g 96 -3.5g 96 -0.4g Pchlordecone*IMC=0.70 -9.4-58.6 3 10 19 21 53 53 -4.6 réf -12.2 -9.7 -2.0 -2.8 5 11 16 11 43 43 20.7f réf 16.5f 25.8f -3.5f 0.9f 0.47 -13.2-36.1 2.7-56.7 -8.1-1.2 -4.4-3.6 -48.7 – 39.4 -38.4 – 14.1 -35.1 – 15.6 -9.1 – 5.0 -8.1 – 2.5 -12.0 – 53.4 -7.5 – 40.5 -0.2 – 51.9 -9.7 – 2.6 -5.6 – 7.5 0.80 Ptendance=0.52 0.56 0.30 0.23 Ptendance=0.24 0.25 0.77 69 Tableau XV : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et les niveaux de TSH à 3 mois Modèle 0 LOG(TSH) (µU/ml) N β *100 EXPOSITION PRENATALE AU CHLORDECONE Ensemble de l’échantillon Chlordécone cordon (µg/l) < 0.06 46 réf 0.06 – 0.31 36 28.6 ≥ 0.31 29 23.0 IC 95% (β*100) 5.2-52.0 -1.9-48.0 Modèle 1 p-value N β *100 0.04 Ptendance=0.04 46 36 29 réf 33.9 b 27.9 b IC 95% (β*100) 10.3-57.6 2.9-53.0 Modèle 2 p-value 0.04 Ptendance=0.07 N β *100 IC 95% (β*100) Psexe*chlordecone=0.16 46 réf 34 27.9c 2.1-53.7 29 22.7c -4.5-50.0 Modèle 3 p-value PIMC*chlordecone=0.06 0.04 N IC 95% (β*100) Psexe*chlordecone=0.11 44 réf 33 27.1d -0.9-55.1 27 21.1d -10.6-52.8 104 Log_PCB153 cordon (µg/l) a Log_pp’DDE cordon (µg/l) a < -2.0 ≥ -2.0 β *100 50 54 2.1d -5.6 réf d p-value PIMC*chlordecone=0.04 0.06 -5.7 – 9.8 0.30 -28.1 – 16.8 0.44 Filles Chlordécone cordon (µg/l) < 0.06 28 réf 0.06 – 0.31 13 8.3 -25.7-42.4 ≥ 0.31 12 4.7 -30.3-39.6 Garçons Chlordécone cordon (µg/l) < 0.06 18 réf 0.06 – 0.31 23 50.0 15.4-84.6 ≥ 0.31 17 44.6 7.3-81.8 2 IMC maternel avant grossesse < 25.0 kg/m Chlordécone cordon (µg/l) < 0.06 34 réf 0.06 – 0.31 27 25.6 -0.9-52.0 ≥ 0.31 21 24.5 -4.0-53.0 IMC maternel avant grossesse compris entre 25.0 et 30.0 kg/m2 7 réf Chlordécone cordon (µg/l) < 0.06 4 -33.6 -99.4-32.1 0.06 – 0.31 6 0.8 -57.6-59.2 ≥ 0.31 IMC maternel avant grossesse supérieur à 30.0 kg/m2 Chlordécone cordon (µg/l) < 0.06 5 réf 0.06 – 0.31 5 111.8 35.6-188.1 ≥ 0.31 2 29.4 -71.4-130.3 Log_Chlordécone cordon (µg/l) a 111 4.2 -1.4-9.8 Ensemble de l’échantillon 0.88 Ptendance=0.72 18 23 17 réf 13.4 b 6.5 b -23.9-50.7 -29.1-42.2 0.01 Ptendance=0.02 28 13 12 réf 53.1 b 52.0 b 19.1-87.0 14.9-89.0 0.10 Ptendance=0.06 34 27 21 réf 29.8 b 27.4 b 2.2-57.3 -1.5-56.4 6.0g 0.4-11.7 0.77 Ptendance=0.65 28 13 12 réf 17.9 e 6.2 e -16.5-52.4 -25.5-38.0 0.005 Ptendance=0.007 18 23 17 réf 58.0 f 46.5 f 23.4-92.5 9.7-83.3 0.06 Ptendance=0.05 34 26 21 réf 36.3 e 28.8 e 9.5-63.1 0.9-56.7 0.58 Ptendance=0.62 0.004 Ptendance=0.01 0.02 Ptendance=0.03 0.50 Ptendance=0.98 0.02 Ptendance=0.26 0.14 111 0.03 Psexe*log_chlordecone=0.29 0.7-11.6 111 6.2h PIMC*log_chlordecone=0.51 Psexe*log_chlordecone=0.10 106 7.4i -1.1-15.9 0.03 PIMC*log_chlordecone=0.22 0.42 70 EXPOSITION CHLORDECONE POSTNATALE Ensemble de l’échantillon Chlordécone lait maternel (ng/ml) Non 7 48 .0 < 0.34 20 réf 0.34 – 1.02 26 6.6 ≥ 1.02 22 22.8 -24.0-37.1 7 20 26 45.4a réf 9.9a -20.6-40.5 Psexe*chlordecone=0.63 7 51.8j 7.9-95.7 19 réf 25 4.6j -26.0-35.2 -8.9-54.5 22 24.9a -6.6-56.4 21 2.9-93.1 0.14 Ptendance=0.98 0.6-90.2 0.16 Ptendance=0.81 43.2j 9.9-76.5 PIMC*chlordecone=0.58 0.01 Ptendance=0.46 Pchlordecone*sexe=0.53 7 40.5k -7.0-88.1 18 réf 26 9.0k -23.2-41.3 20 26.2k Pchlordecone*IMC=0.80 0.23 Ptendance=0.71 -7.5-60.0 k 71 4.4 -4.6-13.4 0.33 Log_PCB153 cordon (µg/l) 71 3.5k -4.6-11.2 0.36 Log_pp’DDE cordon (µg/l) a β : coefficient de régression linéaire estimé a : concentrations < LD imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD b : ajustement sur le niveau d’hémolyse du prélèvement hormonal (non, faible / modérée, élevée) c : ajustement sur l’IMC maternel avant la grossesse (<25.0, 25.0 – 30.0, ≥ 30.0 kg/m2), gain pondéral maternel, le Z_score du poids de naissance selon l’âge gestationnel (Audipog) d : ajustement sur l’IMC maternel avant grossesse (<25.0, 25.0-30.0, ≥30.0 kg/m2), le gain pondéral maternel, le niveau d’hémolyse du prélèvement hormonal (non, faible / modérée, élevée), log_PCB153a e : Ajustement sur le gain pondéral maternel, le niveau d’étude maternel (<baccalauréat, ≥ baccalauréat), le niveau d’hémolyse du prélèvement hormonal (non, faible / modérée, élevée) e : ajustement sur la durée d’allaitement maternel (pas d’allaitement, < 3 mois, ≥ 3 mois) et le niveau d’hémolyse du prélèvement hormonal (non, faible / modérée, élevée) g : ajustement sur l’âge de l’enfant à l’examen, le niveau d’hémolyse du prélèvement hormonal (non, faible / modérée, élevée) h : ajustement sur l’âge de l’enfant à l’examen et le IMC maternel avant la grossesse, le niveau d’hémolyse du prélèvement hormonal (non, faible / modérée, élevée) i : ajustement sur le sexe, l’IMC maternel avant grossesse, le niveau d’hémolyse du prélèvement hormonal (non, faible / modérée, élevée), log_PCB153a et log_pp’DDEa (< -2.0, ≥ -2.0) au sang de cordon j : ajustement sur la situation familiale (monoparentale (seule), en couple, monoparentale (dans famille)), la concentration totale de lipides au cordon (< 2.0, 2.0 – 2.5, ≥ 2.5 g/l), le niveau d’hémolyse du prélèvement hormonal (non, faible / modérée, élevée) k : ajustement sur le niveau d’hémolyse du prélèvement hormonal (non, faible / modérée, élevée), log(pp’DDE)a et log(PCB153)a au sang de cordon a 71 Tableau XVI : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et les niveaux d’hormones FT4 LOG(FT4) (pg/ml) Modèle 0 Modèle 1 N β *100 IC 95% (β *100) p-value N β *100 IC 95% (β*100) Modèle 2 p-value N β *100 IC 95% (β*100) Modèle 3 p-value N β *100 IC 95% (β*100) p-value EXPOSITION PRENATALE CHLORDECONE Ensemble de l’échantillon Pchlordecone*sexe=0.90 Pchlordecone*IMC_maternel=0.54 Pchlordecone*sexe=0.97 Pchlordecone*IMC_maternel=0.49 Chlordécone cordon (µg/l) 46 réf 43 réf 0.30 < 0.06 46 réf 46 réf 0.05 0.009 0.004 0.06 – 0.31 36 -6.7 -14.1-0.6 Ptendance=0.24 36 -3.3 b -10.3-3.6 Ptendance=0.03 36 -2.3 c -9.3-4.7 Ptendance=0.05 34 0.1 d -7.2-7.5 Ptendance=0.19 b c d ≥ 0.31 29 6.2 -1.6-14.1 29 9.3 1.9-16.7 29 6.8 -0.3-14.0 27 5.8 -2.2-13.8 104 2.1 d -0.2-4.5 Log_PCB153 cordon (µg/l) a 0.07 104 -1.3 d -3.3-0.7 0.20 Log_pp’DDE cordon (µg/l) a Ensemble de l’échantillon P log_chlordecone*seex=0.77 Plog_chlordecone*IMC_maternel=0.41 Log_chlordécone cordon (µg/l) 57 réf 0.47 57 réf 0.71 57 réf 0.91 < -2.0 54 -2.4 -8.9-4.1 54 1.2 b -5.1-7.5 54 0.3 c -5.6-6.3 P log_chlordecone*seex=0.61 Plog_chlordecone*IMC_maternel=0.30 ≥ -2.0 -1.1-2.4 0.47 106 0.6e Log_chlordécone cordon (µg/l) 106 2.3 e -0.0-4.6 Log_PCB153 cordon (µg/l) a 0.05 106 -1.0 e -2.9-0.8 0.27 Log_pp’DDE cordon (µg/l) a EXPOSITON POSTNATALE CHLORDECONE Ensemble de l’échantillon Pchlordecone*sexe=0.77 Pchlordecone*IMC_maternel=0.89 Pchlordecone*sexe=0.41 Pchlordecone*IMC_maternel=0.99 Chlordécone lait maternel (ng/ml) -10.2-19.4 0.91 7 5.9l -7.5-19.3 0.60 7 4.9 g -10.4-20.2 0.94 Non 7 6.4 -9.3-22.2 0.86 7 4.6 b 20 réf Ptendance=0.99 20 réf Ptendance=0.85 18 réf Ptendance=0.92 < 0.34 20 réf Ptendance=0.62 -7.1-13.1 26 5.3l -3.9-14.5 25 1.5 g -8.7-11.7 0.34 – 1.02 26 0.6 -10.1-11.3 26 3.0 b -8.6-12.2 22 1.2l -8.3-10.7 19 1.7 g -9.3-12.7 ≥ 1.02 22 0.3 -10.8-11.4 22 1.8 b g a 69 2.6 -0.5-5.8 0.10 Log_PCB153 cordon (µg/l) 69 -1.4 g -3.7-1.0 0.24 Log_pp’DDE cordon (µg/l) a β : coefficient de régression linéaire estimé a : concentrations < LD imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD b : ajustement sur le niveau d’hémolyse du prélèvement hormonal (non, faible / modérée, élevée) c : ajustement sur l’âge maternel à la naissance (<20, 20-40, ≥40 ans), la concentration totale de lipides au sang de cordon, le sexe et le niveau d’hémolyse du prélèvement hormonal (non, faible / modérée, élevée) d : ajustement sur l’âge maternel à la naissance (<20, 20-40, ≥ 40 ans), la situation familiale maternelle (vit seule (monoparental), en couple, vit seule dans famille), la concentration totale de lipides au sang de cordon, le niveau d’hémolyse du prélèvement hormonal (non, faible / modérée, élevée), log(pp’DDE)a, et log(PCB153)a au sang de cordon e : ajustement sur l’âge maternel à la naissance (<20, 20-40, ≥40 ans), la concentration totale de lipides au sang de cordon, le sexe et le niveau d’hémolyse du prélèvement hormonal (non, faible / modérée, élevée), log(pp’DDE)a, et log(PCB153)a au sang de cordon f : ajustement sur l’âge maternel à la naissance (<20, 20-40, ≥ 40 ans), la concentration totale de lipides au sang de cordon, le niveau d’hémolyse du prélèvement hormonal (non, faible / modérée, élevée) g : ajustement sur l’âge maternel à la naissance, la situation familiale (monoparentale (seule), en couple, monoparentale (dans famille)), la concentration totale de lipides au sang de cordon et le niveau d’hémolyse du prélèvement hormonal (non, faible / modérée, élevée), log(pp’DDE)a, et log(PCB153)a au sang de cordon 72 Tableau XVII : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et le niveau de FT3 LOG (FT3) (pg/ml) Modèle 0 Modèle 1 p-value N β IC 95% N β IC 95% *100 *100 (β *100) (β *100) EXPOSITION PRENATALE CHLORDECONE Ensemble de l’échantillon Chlordécone cordon (µg/l) < 0.06 46 réf 0.62 46 réf 36 2.7b -1.9-7.3 0.06 – 0.31 36 0.7 -4.1-5.5 Ptendance=0.51 -4.9-4.8 ≥ 0.31 29 -1.9 -7.0-3.2 29 -0.0b p-value 0.42 Ptendance=0.91 N β *100 Modèle 2 IC 95% (β *100) Pchlordecone*sexe=0.17 46 réf 36 6.0c -0.6-12.7 29 -10.6c -7.7-6.6 p-value Pchlordecone*sexe=0.79 0.88 Log_PCB153 cordon (µg/l) a Log_pp’DDE cordon (µg/l) a N β *100 Modèle 3 IC 95% (β *100) Pchlordecone*sexe=0.35 44 réf 35 2.9d -1.9-7.7 27 -0.1d -5.5-5 .3 50 0.6 d -0.9 – 2.1 50 -0.2 d -1.4 – 1.0 26 13 11 50 50 réf 1.4d -0.4d 1.3d 0.4d p-value Pchlordecone*IMC=0.57 0.40 Ptendance=0.88 Filles Chlordécone cordon (µg/l) < 0.06 0.06 – 0.31 ≥ 0.31 Log_PCB153 cordon (µg/l) a Log_pp’DDE cordon (µg/l) a Garçons Chlordécone cordon (µg/l) < 0.06 0.06 – 0.31 ≥ 0.31 Log_PCB153 cordon (µg/l) a Log_pp’DDE cordon (µg/l) a Ensemble de l’échantillon Log_Chlordécone cordon (µg/l) 28 13 12 réf -0.6 -1.5 18 23 17 réf 6.0 -0.6 111 0.1 -8.9-5.8 -12.7-1.7 -7.8-6.0 -0.7-12.8 -1.0-1.2 0.32 Ptendance=0.48 28 13 12 0.10 Ptendance=0.91 18 23 17 0.90 111 réf b 0.7 b 0.8 réf b 6.3 b 0.2 0.4 b -5.8-7.3 -5.4-4.8 -0.4-13.1 -7.2-7.6 -0.6-1.5 0.96 Ptendance=0.78 0.10 Ptendance=0.92 0.44 28 13 12 18 23 17 réf b 0.7 b 0.8 réf b 6.3 b 0.2 -5.8-7.3 -5.4-4.8 -0.4-13.1 -7.2-7.6 Pchlordecone*sexe=0.24 b 111 -0.6-1.5 0.4 0.96 Ptendance=0.78 0.10 Ptendance=0.92 Pchlordecone*sexe=0.92 0.44 7 20 26 22 -5.6 réf -8.1 -3.0 0.18 0.61 18 réf 0.14 22 5.8 d -1.2-12.9 Ptendance=0.97 16 -0.5 d -8.9-7.8 56 0.5 d -1.8-2.8 0.67 56 1.0 d -2.9-0.8 0.27 Pchlordecone*sexe=0.39 Pchlordecone*IMC=0.52 106 0.5e -0.6-1.7 0.37 106 0.2e -1.3-1.7 106 -0.3e -1.5-0.9 Pchlordecone*sexe=0.46 Log_PCB153 cordon (pg/µl) a Log_pp’DDE cordon (pg/µl) a EXPOSITION POSTNATALE CHLORDECONE Ensemble de l’échantillon Chlordécone lait maternel (ng/ml) Non < 0.34 0.34 – 1.02 ≥ 1.02 Log_PCB153 cordon (µg/l) a Log_pp’DDE cordon (µg/l) a <-2.1 -2.1 - -0.6 ≥ -0.6 0.88 Ptendance=0.97 -5.4-8.2 -7.5-6.7 -0.6-3.3 -1.2-2.0 -14.6-3.4 -14.2-2.0 -9.4-3.3 0.07 Ptendance=0.66 7 20 26 22 b -6.4 réf b -7.0 b -2.4 -15.2-2.3 -13.0- -1.1 -8.5-3.8 0.10 Ptendance=0.96 Pchlordecone*sexe=0.73 7 -4.1 f -12.2-4.1 19 réf 25 -7.2 f -12.8-1.6 21 1.5 f -4.5-7.5 Pchlordecone*sexe=0.66 0.02 Ptendance=0.72 7 18 26 20 71 -5.0e réf -5.7e 0.6e 0.7e 23 21 27 réf 5.2e 4.4e 0.76 0.65 Pchlordecone*IMC=0.91 -13.7-10.1 -11.6-0.2 -5.6-6.9 -1.0-2.3 0.43 0.15 -0.5-11.0 -1.3-10.1 73 0.09 Ptendance=0.51 a : concentration < LD imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD : ajustement sur le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée, élevée) c : ajustement sur le sexe, le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée, élevée) d : ajustement sur le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée, élevée), log(pp’DDE)b et log(PCB153)b au cordon e : ajustement sur le poids de naissance (<4000, ≥ 4000 grammes), le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée, élevée), log(pp’DDE)b et log(PCB153)b au cordon f : ajustement sur le poids de naissance (<4000, ≥ 4000 grammes), la situation familiale (vit seule (monoparentale), en couple, vit seule (dans famille)), le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée, élevée) b 74 Tableau XVIII : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et les niveaux de Testostérone à 3 mois SQRT(TESTOSTERONE) (pg/ml) N β*10 Modèle 0 IC 95% (β*10) p-value N β *10 0.52 Ptendance=0.66 23 24 21 réf 35.4b 9.5b Modèle 1 IC 95% (β*10) p-value N β *10 0.34 Ptendance=0.68 23 24 21 réf 15.0 c 14.3 c Modèle 2 IC 95% (β*10) p-value N Modèle 3 IC 95% (β*10) β*10 p-value EXPOSITION PRENATALE AU CHLORDECONE Chlordécone cordon (µg/l) < 0.06 0.06 – 0.31 ≥ 0.31 Log_PCB153 cordon (µg/l) a Log_pp’DDE cordon (µg/l) a 23 24 21 réf 30.7 11.5 -23.6-85.0 -44.6-67.6 -14.2-84.9 -41.7-60.7 Pchlordecone*IMC maternel=0.35 0.79 -36.2-66.3 Ptendance=0.55 -35.5-64.1 Pchlordecone*IMC maternel=0.28 23 réf 23 6.5 d -48.3-61.4 20 14.2 d -39.7-68.2 66 -2.0 d -16.2-12.2 66 6.0 d -6.6-18.7 0.78 0.33 68 1.2 -11.4-13.8 0.85 68 1.4b -10.2-13.0 0.81 68 -0.9e Pchlordecone*IMC maternel=0.11 -13.9-12.1 0.65 66 46 0.5 -15.1-16.1 0.94 46 -0.6b -14.7-13.5 0.93 46 -0.9f -14.3-12.5 44 -1.1d -15.7-13.4 0.88 a 44 -0.9 d -19.3-17.5 0.92 Log_pp’DDE cordon (µg/l) a 44 11.8 d -2.0-25.6 0.09 Log_Chlordécone cordon (µg/l) a Pchlordecone*IMC maternel=0.09 -1.6g -15.3-12.1 0.87 Ptendance=0.60 0.82 IMC maternel avant la grossesse < 25 kg/m2 Log_Chlordécone cordon (µg/l) a Log_PCB153 cordon (µg/l) 0.90 Pchlordecone*IMC maternel=0.48 Pchlordecone*IMC maternel=0.53 EXPOSITION POSTNATALE AU CHLORDECONE Chlordécone lait maternel (ng/ml) Non 5 41.7 -63.6-147.0 0.45 5 56.4 b -41.4-154.1 0.45 5 53.0c -41.1-147.2 0.31 5 65.7 d -32.2-163.8 < 0.34 12 réf Ptendance=0.51 12 réf 12 réf Ptendance=0.58 11 réf 0.34 – 1.02 16 2.4 -73.1-78.0 16 -5.1 b -75.0-64.8 16 5.3 c -62.8-73.3 16 18.5 d -52.5-89.6 b c ≥ 1.02 12 53.6 -27.2-134.3 12 33.9 -41.9-109.7 12 56.3 -19.9-132.6 11 56.6 d -25.0-138.1 43 -3.3 d -21.5-15.0 Log_PCB153 cordon (µg/l) a a 43 8.6 d -9.3-26.7 Log_pp’DDE cordon (µg/l) β : coefficient de régression linéaire estimé a : concentrations < LD imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD b : ajustement sur l’âge de l’enfant à l’examen des trois mois c : ajustement sur l’âge de l’enfant à l’examen des trois mois et la concentration totale de lipides au sang de cordon d : ajustement sur l’âge de l’enfant à l’examen des trois mois, la concentration totale de lipides au sang de cordon, log_PCB153b et log_pp’DDEb au sang de cordon e : ajustement sur sur l’âge de l’enfant à l’examen des trois mois, le IMC maternel avant grossesse, la concentration totale de lipides au sang de cordon f : ajustement sur l’âge de l’enfant à l’examen des trois mois et la concentration totale de lipides au sang de cordon g : ajustement sur sur l’âge de l’enfant à l’examen des trois mois, le IMC maternel avant grossesse, la concentration totale de lipides au sang de cordon, log_PCB153b et log_pp’DDEb au sang de cordon 0.37 Ptendance=0.70 0.71 0.34 75 Tableau XIX : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et les niveaux d’AMH à 3 mois LOG (AMH) (ng/ml) N β*100 Modèle 0 IC 95% (β*100) p-value N β *100 Modèle 2 IC 95% (β*100) p-value EXPOSITION PRENATALE AU CHLORDECONE Pchlordecone*IMC maternel=0.72 Chlordécone cordon (µg/l) < 0.06 23 réf 0.43 23 réf P=0.93 b 0.06 – 0.31 24 13.1 ‐9.2‐35.5 ptendance=0.91 24 4.0 ‐19.0‐27.0 Ptendance=0.77 b ≥ 0.31 21 0.9 ‐22.2‐24.0 21 3.0 ‐19.4‐25.5 Log_PCB153 cordon (µg/l) a Log_pp’DDE cordon (µg/l) a 68 2.1 -3.1-7.2 0.43 68 1.8 b -3.2-6.7 0.48 Log_Chlordécone cordon (µg/l) a a Log_PCB153 cordon (µg/l) Log_pp’DDE cordon (µg/l) a Pchlordecone*IMC maternel=0.98 EXPOSITION POSTNATALE CHLORDECONE Chlordécone lait maternel (ng/ml) Non 5 9.2 -30.1-48.4 0.87 5 8.2 b -28.8-45.2 0.96 < 0.34 12 réf Ptendance=0.48 12 réf Ptendance=0.99 0.34 – 1.02 16 1.9 -26.3-30.0 16 6.5 b -20.3-33.3 ≥ 1.02 12 -6.2 -36.3-24.0 12 3.7 b -25.8-33.2 Log_PCB153 cordon (µg/l) a Log_pp’DDE cordon (µg/l) a β : coefficient de régression linéaire estimé a : concentrations < LD imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD b : ajustement sur la concentration totale de lipides au sang de cordon c : ajustement sur la concentration totale de lipides au sang de cordon, log_PCB153a et log_pp’DDEa au sang de cordon N β*100 Modèle 3 IC 95% (β*100) Pchlordecone*IMC maternel=0.76 23 réf c 23 8.4 ‐15.5‐32.2 c 20 3.0 ‐20.6‐26.6 c 66 ‐2.3 ‐8.5‐3.9 c 66 ‐2.2 ‐7.7‐3.2 66 2.6 c -2.8-7.9 66 -3.1 c -9.4-3.2 66 -2.0 c -7.3-3.3 Pchlordecone*IMC maternel=0.95 5 11 16 11 43 43 3.4 c réf 4.6 c -6.6 c 0.5 c 3.2 c -33.2-40.0 -22.2-31.3 -36.8-23.6 -6.4-7.4 -3.5-10.0 p-value 0.78 Ptendance=0.78 0.46 0.41 0.34 0.33 0.45 0.87 Ptendance=0.66 0.88 0.34 76 Tableau XX : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et les niveaux d’Inhibine B à 3 mois SQRT(INHIBINE B) (pg/ml)e Modèle 0 N β *10 IC(β*10) 95% EXPOSITION PRENATALE AU CHLORDECONE Ensemble de l’échantillon Chlordécone cordon (µg/l) <0.06 57 réf 0.06 – 0.31 43 13.9 -9.8-37.5 ≥ 0.31 44 10.0 -13.5-33.5 Log_pp’DDE cordon (µg/l) a Log_PCB153 cordon (µg/l) a Ensemble de l’échantillon Log_chlordécone cordon (µg/l)a 1.7 144 -3.4-6.9 Log_chlordécone cordona Log_pp’DDE cordon (µg/l) a Log_PCB153 cordon (µg/l) a EXPOSITION POSTNATALE AU CHLORDECONE Ensemble de l’échantillon Chlordécone lait maternel (ng/ml) Modèle 1 p-value N β *10 0.48 Ptendance=0.37 57 43 44 réf 16.7 b 11.8 b 0.50 144 2.0 b IC(β*10) 95% Modèle 2 p-value N β *10 IC(β*10) 95% Modèle 3 p-value PIMC maternel*chlordécone=0.91 Psexe*chlordécone=0.71 57 réf 0.72 Ptendance=0.30 43 -2.7 c -12.6-7.2 Ptendance=0.79 c 44 1.4 -8.2-11.1 0.35 -7.2-40.6 -11.7-35.4 -3.2-7.1 0.45 N Pchlordecone*sexe=0.63 55 réf 42 -2.0d 42 -2.2d 139 -1.3d 139 0.6d Psexe*log_chlordécone=0.47 PIMC maternel*log_chlordécone=0.60 144 0.4 c -1.7-2.5 0.68c 139 139 139 Pchlordecone*sexe=0.41 Pchlordecone*IMC maternel=0.76 β *10 IC(β*10) 95% -11.8-7.9 -12.6-8.2 -3.9-1.2 -2.5-3.7 p-value Pchlordecone*bmi maternel=0.85 0.89 Ptendance=0.67 0.30 0.69 Plog_chlordecone*sexe=0.43 Plog_chlordecone*IMC maternel=0.43 -0.3d -2.6-2.0 0.79 -1.4d 0.5d Pchlordecone*sexe=0.43 -3.9-1.1 -2.5-3.6 0.27 0.72 Pchlordecone*IMC maternel=0.43 Non 8 23.7 -24.6-72.1 0.41 8 22.8 b -26.0-71.5 0.45 8 11.2 c -9.2-31.6 0.75 8 7.2d -13.2-27.6 23 réf Ptendance=0.12 23 réf Ptendance=0.77 21 réf < 0.34 23 réf Ptendance=0.11 -35.3-28.3 35 3.7c -9.6-17.0 35 -1.0d -13.9-11.9 0.34 – 1.02 35 -4.0 -35.6-27.6 35 -3.5b -46.4-17.8 33 2.7 c -10.8-16.3 31 -3.3d -16.8-10.2 ≥ 1.02 33 -14.4 -46.5-17.5 33 -14.3 b 95 -2.0d -5.1-1.1 Log_pp’DDE cordon (µg/l) a Log_PCB153 cordon (µg/l) a -18.4-80.0 <-6.0 1 30.8d -6.0 - -1.0 85 réf -27.7-6.1 ≥-1.0 9 -10.8d β : coefficient de régression linéaire estimé a : concentrations < LD imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD b : ajustement sur le niveau d’hémolyse du prélèvement à 3 mois (non faible / modérée élevée) c : ajustement sur le sexe de l’enfant et le niveau d’hémolyse du prélèvement à 3 mois (non faible / modérée élevée) d : ajustement sur le sexe, le niveau d’études maternel (< baccalauréat, ≥baccalauréat), le niveau d’hémolyse du prélèvement à 3 mois (non faible / modérée élevée), log_pp’DDEa et log_PCB153a au sang de cordon e : concentrations < LD remplacées par LD/√2 0.74 Ptendance=0.30 0.20 0.20 77 Tableau XXI : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et les niveaux d’oestradiol à 3 mois LOG(OESTRADIOL) (pg/ml) a Modèle 0 N β IC(β*100) *100 95% EXPOSITION PRENATALE AU CHLORDECONE Chlordécone cordon (µg/l) <0.06 33 réf 0.06 – 0.31 ≥ 0.31 Log_pp’DDE cordon (µg/l) Log_PCB153 cordon (µg/l) 18 -19.6 -51.8-12.7 14 0.2 -34.9-35.3 Modèle 1 p-value N β *100 IC(β*100) 95% 0.44 33 réf Ptendance=0.78 18 -16.6c -50.1-16.9 14 2.3c -33.4-38.1 Modèle 2 p-value N Modèle 3 β *100 IC(β*100) 95% Pchlordecone*IMC maternel=0.68 0.34 0.54 33 réf Ptendance=0.93 18 -2.1 d -5.3-1.0 14 0.2 d -3.1-0.4 p-value Ptendance=0.88 b b 65 -2.0 -9.6-5.7 Log_chlordécone cordonb Log_pp’DDE cordon (µg/l) b b Log_PCB153 cordon (µg/l) EXPOSITION POSTNATALE AU CHLORDECONE Chlordécone lait maternel (ng/ml) Non 2 -13.2 -107.1-80.8 < 0.34 11 réf 0.34 – 1.02 ≥ 1.02 Log_pp’DDE cordon (µg/l) b Log_PCB153 cordon (µg/l) b 16 16 7.8 -7.9 -40.1-55.7 -55.8-39.9 0.61 0.89 Ptendance=0.8 3 65 -2.8f -10.8-5.2 0.48 65 -4.8 g Plog_chlordecone*IMC maternel=0.70 -12.3-2.8 0.21 2 11 -26.5 f réf -116.0-63.0 0.68 Ptendance=0.92 2 11 -16.0 g réf Pchlordecone*IMC maternel=0.53 -95.7-63.7 0.72 Ptendance=0.37 16 16 16.0 f -3.6 f -30.0-62.1 -49.1-41.8 16 16 17.9 g 13.4 g -23.0-58.8 -28.1-55.0 N β *100 IC(β*100) 95% p-value Pchlordecone*IMC maternel=0.28 31 réf 0.41 18 -21.2e -53.3-11.0 Ptendance=0.56 13 5.9e -43.8-31.9 62 1.7e -7.1-10.4 0.70 62 8.4e -2.7-19.6 0.13 Plog_chlordecone*IMC maternel=0.06 -13.1-3.6 62 -4.8h 62 2.4h -6.3-11.1 h 62 10.6 -0.4-21.6 0.26 0.38 0.03 Pchlordecone*IMC maternel i 2 10 -40.4 réf 16 15 43 43 13.6 i 10.9 i 1.6 i 12.1 i =0.49 -127.1-46.2 -31.2-58.4 -32.8-54.6 -8.9-12.0 -1.3-25.5 0.53 Ptendance=0.27 0.76 0.07 a : concentrations < LD remplacées par LD/√2 : concentrations < LD imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD c : ajustement sur le niveau d’hémolyse du prélèvement à 3 mois (non faible / modéré fort) d : ajustement sur le IMC maternel avant la grossesse et le niveau d’hémolyse du prélèvement à 3 mois (non faible / modérée élevée) e : ajustement sur l’IMC maternel avant la grossesse, le niveau d’hémolyse du prélèvement à 3 mois (non faible / modéré fort), log_pp’DDEb et log_PCB153b au sang de cordon f : ajustement sur l’âge de l’enfant à l’examen des trois mois, le niveau d’hémolyse du prélèvement à 3 mois (non faible / modérée élevée) g : ajustement sur le IMC maternel avant la grossesse, l’âge de l’enfant à l’examen des trois mois, le niveau d’hémolyse du prélèvement à 3 mois (non faible / modérée élevée) h : ajustement sur le IMC maternel avant la grossesse, le niveau d’hémolyse du prélèvement à 3 mois (non faible / modérée élevée), log_pp’DDEb et log_PCB153b au sang de cordon i : ajustement sur l’âge de l’enfant à l’examen, le IMC maternel avant la grossesse, le niveau d’hémolyse du prélèvement à 3 mois (non faible / modérée élevée), log_pp’DDEb et log_PCB153b au sang de cordon b 78 Tableau XXII : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et les niveaux de FSH à 3 mois Log(FSH) (mU/ml)a Modèle 0 N β IC (β*100) *100 95% EXPOSITION PRENATALE AU CHLORDECONE Ensemble de l’échantillon Chlordécone cordon (µg/l) <0.06 56 réf 0.06 – 0.31 42 -9.6 -43.8-24.5 ≥ 0.31 41 -31.6 -65.9-2.8 Log_pp’DDE cordon (µg/l) b Log_PCB153 cordon (µg/l) b Filles Chlordécone cordon (µg/l) <0.06 33 réf 0.06 – 0.31 18 6.6 -35.2-48.3 ≥ 0.31 20 -29.8 -70.2-10.6 Log_pp’DDE cordon (µg/l) b Log_PCB153 cordon (µg/l) b Garçons Chlordécone cordon (µg/l) <0.06 0.06 – 0.31 ≥ 0.31 Log_pp’DDE cordon (µg/l) b Log_PCB153 cordon (µg/l) b Ensemble de l’échantillon Log_chlordécone cordon (µg/l)b Log_pp’DDE cordon (µg/l) b Log_PCB153 cordon (µg/l) b Filles Log_chlordécone cordonb Log_pp’DDE cordon (µg/l) b Log_PCB153 cordon (µg/l) b Garçons Log_chlordécone cordonb Log_pp’DDE cordon (µg/l) b Log_PCB153 cordon (µg/l) b 23 24 21 réf 8.9 -11.6 -27.9-45.8 -49.7-26.5 139 -6.1 -13.6-1.4 71 -6.2 -14.8-2.4 68 -1.9 -10.5-6.6 Modèle 1 p-value N β *100 IC (β*100) 95% Modèle 2 p-value N β *100 Psexe*chlordecone=0.80 0.19 Ptendance=0.07 0.23 Ptendance=0.18 0.56 Ptendance=0.56 56 42 41 33 18 20 23 24 21 réf -16.0c -35.0c réf -6.2c -29.4c réf 5.8c -18.7c -49.9-17.8 -69.0-1.0 -46.8-34.3 -67.3-8.5 -30.2-41.9 -56.4-19.1 0.13 Ptendance=0.04 0.30 Ptendance=0.13 0.40 Ptendance=0.07 56 42 41 33 18 20 23 24 21 réf 1.1d -23.7d réf -4.0f -22.8f réf 7.4f -22.0f IC (β*100) 95% Modèle 3 p-value PIMC maternel*chlordecone=0.32 -25.6-27.8 -50.3-3.0 -44.4-36.3 -61.5-16.0 -27.6-42.5 -58.8-14.8 0.14 Ptendance=0.09 0.49 Ptendance=0.26 0.25 Ptendance=0.25 Psexe*logchlordecone=0.29 PIMC maternel*logchlordecone=0.59 139 -4.4i -10.3-1.4 0.13 N β *100 IC (β*100) 95% Psexe*chlordecone=0.40 53 41 38 132 132 réf -4.2e -13.4e 4.7e -9.9e 46 13 9 68 68 réf -8.7 g -9.0 g -1.1 g -22.8 23 23 20 66 66 g p-value PIMC maternel*chlordecone=0.65 -31.2-22.8 -42.1-15.2 -2.3-11.6 -18.5- -1.4 0.64 Ptendance=0.36 0.19 0.02 0.88 Ptendance=0.64 -49.0-31.7 -49.9-31.9 -11.9-9.6 -36.0 - -9.6 réf -9.2 h -41.3-22.9 -8.7 h -44.0-26.7 h 15.3 6.9-23.7 -4.4 h -11.3-5.4 Plogchlordecone*sexe=0.12 -5.6e -13.3-2.0 5.5e -1.6-12.6 -9.4e -18.0-0.7 0.83 0.001 0.82 Ptendance=0.61 0.0006 0.37 Plogchlordecone*IMCmaternel=0.56 0.71 0.13 0.03 139 -6.4 c -13.9-1.0 0.09 0.15 71 -6.3 c -14.3-1.8 0.12 71 -4.9 f -13.1-3.2 0.23 68 68 68 -0.2 g -2.1 g -23.4 g -9.0-8.5 -12.7-8.4 -36.6- -10.2 0.95 0.69 0.0008 0.65 68 -2.8 c -11.3-5.7 0.51 68 -2.7 f -11.0-5.6 0.51 66 66 66 -18.2 e 15.0 e -4.4 e -9.7-6.1 6.9-23.2 -14.2-5.5 0.65 0.0005 0.38 0.11 132 132 132 79 EXPOSITION POSTNATALE AU CHLORDECONE Ensemble de l’échantillon Pchlordecone*sexe=0.78 Pchlordecone*IMC maternel=0.99 Chlordécone lait maternel (ng/ml) -81.9-57.7 0.70 8 -2.3f -59.2-54.7 0.54 Non 8 -23.2 -92.8-46.3 0.68 8 -12.1c < 0.34 23 réf Ptendance=0.61 23 réf Ptendance=0.87 23 réf Ptendance=0.48 0.34 – 1.02 33 -19.2 -65.3-26.8 33 -22.1c -67.9-23.6 33 -26.0f -63.3-11.2 -46.1-46.6 31 -12.5f -50.4-25.4 ≥ 1.02 31 2.8 -43.8-49.4 31 0.2 c b Log_pp’DDE cordon (µg/l) Log_PCB153 cordon (µg/l) b a : concentrations < LD remplacées par LD /√2 b : concentrations < LD imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD c : ajustement sur le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée élevée) d : ajustement sur le sexe de l’enfant et le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée élevée) e : ajustement sur le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée élevée), log_pp’DDEb et log_PCB153b au sang de cordon f : ajustement sur le lieu de naissance maternel (Martinique, Guadeloupe / Autres), le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée élevée) g : ajustement sur le niveau d’études maternel (<baccalauréat, ≥ baccalauréat), le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée élevée), log_pp’DDEb et log_PCB153b au sang de cordon h : ajustement sur le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée élevée), log_pp’DDEb et log_PCB153b au sang de cordon i : ajustement sur le sexe, le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée élevée) h : ajustement sur le sexe, le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée élevée), log_pp’DDEb et log_PCB153b au sang de cordon Pchlordecone*sexe=0.54 8 13.0h -41.9-67.8 21 réf 33 -14.3h -50.2-21.4 29 0.6h -36.4-37.5 h 91 5.7 -3.0-14.4 91 -14.9h -24.8- -4.9 Pchlordecone*IMC maternel=0.86 0.66 Ptendance=0.71 0.20 0.004 80 Tableau XXIII : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et LH/Testostérone LOG (LH/TESTOSTERONE) Modèle 0 Modèle 1 Modèle 2 Modèle 3 IC 95% p-value N β1 IC 95% p-value N β2 IC 95% p-value N β3 IC 95% p-value N β1 *100 (β*100) *100 (β*100) *100 (β*100) *100 (β*100) EXPOSITION PRENATALE AU CHLORDECONE Pchlordecone*IMC maternel=0.46 Pchlordecone*IMC maternel=0.43 Chlordécone cordon (µg/l) < 0.06 23 réf 0.73 23 réf 0.67 23 réf 0.67 23 réf 0.91 a a c 0.06 – 0.31 Ptendance=0.66 Ptendance=0.67 24 Ptendance=0.64 Ptendance=0.67 24 6.3 ‐30.7‐43.3 24 2.7 2.7 23 ‐3.0 ‐33.0‐38.4 ‐33.0‐38.4 ‐42.6‐36.5 a a c ≥ 0.31 21 ‐8.9 ‐47.0‐29.4 21 ‐13.0 ‐50.1‐24.1 21 ‐13.0 ‐50.1‐24.1 20 ‐9.0 ‐51.7‐33.7 c b Log_pp’DDE cordon (µg/l) 66 3.4 ‐6.7‐13.5 0.51 Log_PCB153 cordon (µg/l) b < -5.0 4 ‐18.2 ‐93.4‐57.0 0.71 -5.0 - -2.0 33 réf ≥ -2.0 29 ‐12.4 ‐47.1‐22.2 Pchlordecone*IMC maternel=0.22 Pchlordecone*IMC maternel=0.21 Ensemble de l’échantillon b c Log_chlordécone cordon (µg/l) a a 66 0.1 ‐9.3‐9.6 0.64 ‐9.1‐7.4 0.83 68 ‐0.5 ‐9.1‐8.0 0.90 68 ‐0.9 ‐9.1‐7.4 0.83 68 ‐0.9 c b Log_pp’DDE cordon (µg/l) 66 3.6 ‐6.2‐13.5 0.46 Log_PCB153 cordon (µg/l) b c < -5.0 4 ‐13.2 ‐86.2‐59.8 0.66 -5.0 - -2.0 33 réf c ≥ -2.0 29 ‐14.6 ‐48.8‐19.6 EXPOSITON POSTNATALE AU CHLORDECONE Pchlordecone*IMC maternel=0.86 Pchlordecone*IMC maternel=0.93 Chlordécone lait maternel (ng/ml) e e f Non 5 ‐65.0 ‐131.5‐1.6 0.10 5 ‐60.1 ‐127.1‐6.8 0.14 5 ‐60.1 ‐127.1‐6.8 0.14 5 ‐57.8 ‐128.6‐129.5 0.18 <0.34 Ptendance=0.75 Ptendance=0.85 Ptendance=0.85 Ptendance=0.52 12 réf 12 réf 12 réf 11 réf e e f 0.34 – 1.02 16 5.6 ‐42.1‐53.4 16 5.0 ‐42.6‐52.7 16 5.0 ‐42.6‐52.7 16 8.1 ‐42.9‐59.0 e e f ≥ 1.02 12 ‐31.4 ‐82.5‐19.6 12 ‐31.4 ‐82.4‐19.5 12 ‐31.4 ‐82.4‐19.5 11 ‐31.9 ‐88.4‐24.6 d Log_pp’DDE cordon (µg/l) b 43 3.6 ‐10.9‐18.0 0.62 f Log_PCB153 cordon (µg/l) b 43 ‐6.7 ‐20.6‐77.0 0.34 a : ajustement sur l’âge de l’enfant à l’examen des trois mois et le niveau d’hémolyse du prélèvement à 3 mois (non faible / modérée élevée) b : concentrations < LD imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD c : ajustement l’âge de l’enfant à l’examen des trois mois, log_pp’DDEb et log_PCB153b (<-5.0, -5.0 - -2.0, ≥-2.0) au sang de cordon et le niveau d’hémolyse du prélèvement à 3 mois (non faible / modérée élevée) d : ajustement l’âge de l’enfant à l’examen des trois mois, log_pp’DDEb et log_PCB153b (<-5.0, -5.0 - -2.0, ≥-2.0) au sang de cordon et le niveau d’hémolyse du prélèvement à 3 mois (non faible / modérée élevée) e : ajustement sur le niveau d’hémolyse du prélèvement à 3 mois (non faible / modérée élevée) f : ajustement sur le niveau d’hémolyse du prélèvement à 3 mois (non faible / modérée élevée), log_pp’DDEb et log_PCB153b (<-5.0, -5.0 - -2.0, ≥-2.0) au sang de cordon et le niveau d’hémolyse du prélèvement à 3 mois (non faible / modérée élevée) 81 Tableau XXIV : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et la Testostérone libre TESTOSTERONE libre Modèle 0 Modèle 1 IC 95% p-value N β IC 95% N β *100 (β*100) *100 (β*100) EXPOSITION PRENATALE AU CHLORDECONE Chlordécone cordon (µg/l) < 0.06 23 réf 0.18 23 réf 0.06 – 0.31 Ptendance=0.26 24 107.2a 24 99.8 ‐6.9‐206.6 6.0‐208.4 a ≥ 0.31 21 61.3 ‐49.1‐171.7 21 58.2 ‐46.4‐162.8 b Log_pp’DDE cordon (µg/l) Log_PCB153 cordon (µg/l) b a Log_chlordécone cordon (µg/l )b ‐10.5‐37.2 68 13.0 .12.0‐38.1 0.30 68 13.3 Log_chlordécone cordon (µg/l )b <-2.0 21 réf ≥ -2.0 25 60.6 Log_pp’DDE cordon (µg/l) b Log_PCB153 cordon (µg/l) b IMC maternel avant grossesse < 25 kg/m2 Log_chlordécone cordon (µg/l )b <-2.0 21 réf ≥ -2.0 25 60.6 EXPOSITION POSTNATALE AU CHLORDECONE Chlordécone lait maternel (ng/ml) Non 5 33.0 ‐49.4‐170.6 0.27 21 25 21 25 ‐169.9‐235.9 0.86 5 0.27 réf 55.3 réf a 55.3 a 61.8 ‐45.2‐155.8 ‐45.2‐155.8 ‐126.0‐ 249.5 ‐173.9‐94.8 ‐153.6‐137.7 p-value 0.11 Ptendance=0.26 0.27 0.27 0.27 0.72 N 23 24 21 30 38 21 25 5 Modèle 2 IC 95% (β*100) Pchlordecone*IMC maternel=0.66 0.11 Ptendance=0.24 7.2‐205.2 ‐42.9‐161.7 Modèle 3 IC 95% (β*100) Pchlordecone*IMC maternel=0.69 23 réf d 23 100.7 ‐3.9‐205.1 d 20 69.1 ‐44.7‐180.0 d 66 ‐4.0 ‐30.5‐22.5 d 66 ‐1.9 ‐14.0‐0.5 Pchlordecone*IMC maternel=0.06 Pchlordecone*IMC maternel=0.22 β *100 réf c 106.2 c 59.4 p-value N β *100 p-value 0.16 Ptendance=0.20 0.76 0.89 Réf e 48.5 ‐44.3‐141.3 réf a 55.3 a 61.8 0.19 ‐45.2‐155.8 0.27 Pchlordecone*IMC maternel=0.31 ‐126.0‐249.5 0.72 <0.34 Ptendance=0.96 12 Ptendance=0.48 Ptendance=0.48 12 réf réf 12 réf a a 0.34 – 1.02 16 ‐24.8 ‐170.3‐120.8 16 ‐39.5 16 ‐39.5 ‐173.9‐94.8 a a ≥ 1.02 12 30.6 ‐125.0‐186.2 12 ‐7.9 12 ‐7.9 ‐153.6‐137.7 Log_pp’DDE cordon (µg/l) b Log_PCB153 cordon (µg/l) b a : ajustement sur l’âge de l’enfant à l’examen b : concentrations < LD imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD c : ajustement sur l’âge de l’enfant à l’examen et le IMC maternel avant la grossesse d : ajustement l’âge de l’enfant à l’examen, le IMC maternel avant la grossesse, log_pp’DDEb et log_PCB153b au sang de cordon e : ajustement sur l’âge de l’enfant à l’examen, le IMC maternel avant la grossesse, la concentration totale de lipides au sang de cordon f : ajustement l’âge de l’enfant à l’examen, log_pp’DDEb et log_PCB153b au sang de cordon g : ajustement sur l’âge de l’enfant à l’examen, le IMC maternel avant la grossesse, la concentration totale de lipides au sang de cordon, log_pp’DDEb et log_PCB153b au sang de cordon 30 36 66 66 ‐39.0‐142.8 ‐29.8‐24.7 ‐25.4‐30.8 21 réf g 23 47.9 ‐56.5‐152.3 Pchlordecone*IMC maternel=0.22 f 5 91.3 ‐101.5‐284.1 11 16 11 43 43 réf d 51.9 d ‐2.6 d 2.7 réf f ‐7.9 f 18.6 f 8.6 f 0.2 ‐146.7‐130.8 ‐136.6‐173.8 ‐26.9‐44.0 ‐35.0‐35.5 0.26 0.85 0.85 0.36 0.74 Ptendance=0.61 0.63 0.99 82 Tableau XXV : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et FSH/InhibineB LOG (FSH/INHIBINE B) Modèle 0 Modèle 1 IC 95% p-value N β IC 95% N β *100 (β*100) *100 (β*100) EXPOSITION PRENATALE AU CHLORDECONE Ensemble de l’échantillon Chlordécone cordon (µg/l) < 0.06 55 réf 0.15 55 réf 0.06 – 0.31 40 -48.0 -120.5-23.9 Ptendance=0.06 40 -55.8a -128.3-16.7 ≥ 0.31 41 -67.3 -139.0-4.4 41 -73.5a -145.7-1.3 Log_pp’DDE cordon (µg/l) b Log_PCB153 cordon (µg/l) b Ensemble de l’échantillon Log_chlordécone cordon (µg/l )b 137 -12.4 -28.6-3.7 0.13 137 -13.3a -29.5-2.8 p-value 0.11 Ptendance=0.04 0.10 N β *100 Modèle 2 IC 95% (β*100) p-value N β *100 Modèle 3 IC 95% (β*100) p-value pchlordecone*sexe=0.51 pchlordecone*IMC_maternel=0.98 55 réf 0.13 40 1.5f -42.7-45.6 Ptendance=0.08 41 -39.8f -83.4-3.7 pchlordecone*sexe=0.21 53 réf 39 2.7c 39 -12.2c 131 3.9c 131 -17.0c pchlordecone*IMC_maternel=0.92 0.80 -41.9-47.4 Ptendance=0.62 -59.2-34.8 -7.6-15.5 0.50 -31.1- -3.0 0.02 pchlordecone*sexe=0.25 pchlordecone*IMC_maternel=0.68 137 -7.4f -17.2-2.5 0.14 pchlordecone*sexe=0.10 132 8.5 pchlordecone*IMC_maternel=0.50 -6.8-23.7 0.98 Filles 70 -11.1 -27.7-5.5 0.19 70 -12.1a -27.8-3.5 0.13 70 -8.6 d -23.9-6.7 0.26 Log_chlordécone cordonb b Log_pp’DDE cordon (µg/l) Log_PCB153 cordon (µg/l) b Garçons 67 -2.1 -13.0-8.8 0.71 67 -3.0a -13.8-7.9 0.59 67 -3.0a -13.8-7.9 0.59 Log_chlordécone cordonb Log_pp’DDE cordon (µg/l) b Log_PCB153 cordon (µg/l) b EXPOSITION POSTNATALE AU CHLORDECONE Ensemble de l’échantillon pchlordecone*sexe=0.98 pchlordecone*IMC_maternel=0.94 Chlordécone lait maternel (ng/ml) Non 8 -57.9 -207.6-91.8 0.76 8 -38.0a -18.9-113.3 0.89 8 24.6 e -71.5-120.7 0.88 <0.34 23 réf Ptendance=0.38 23 réf Ptendance=0.57 23 réf Ptendance=0.49 0.34 – 1.02 33 -8.7 -107.8-90.4 33 -13.4a -112.6-85.7 33 -9.1 e -70.7-52.6 ≥ 1.02 30 19.0 -82.1-120.1 30 13.3 a -87.9-114.6 30 -10.3 e -72.7-52.1 Log_pp’DDE cordon (µg/l) b Log_PCB153 cordon (µg/l) b a : ajustement sur le niveau d’hémolyse (non / faible/ modérée ou élevée) b : concentrations < LD imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD c : ajustement sur le sexe, le niveau d’études maternel (< baccalauréat, ≥ baccalauréat) et le niveau d’hémolyse (non / faible/ modérée ou élevée), log(pp’DDE)b et log(PCB153)e au cordon d : ajustement sur le niveau d’études maternel (< baccalauréat, ≥ baccalauréat) et le niveau d’hémolyse (non / faible/ modérée ou élevée) e : ajustement sur le sexe, le niveau d’études maternel (< baccalauréat, ≥ baccalauréat) et le niveau d’hémolyse (non / faible/ modérée ou élevée) f : ajustement sur le sexe et le niveau d’hémolyse (non / faible/ modérée ou élevée) 67 67 67 3.2d -4.6d -50.0d -13.1-19.5 -23.9-14.1 -74.6- -25.4 0.70 0.64 0.0001 65 65 65 -3.4 a 17.0 a -0.5 a -13.7-6.8 6.4-27.6 -13.4-12.3 0.51 0.002 0.93 pchlordecone*sexe=0.97 8 44.4 d E1 réf 33 7.6 d 28 11.1 d 90 9.8 d 90 -23.4 d pchlordecone*IMC_maternel=0.85 -48.2-136.9 0.81 Ptendance=0.78 -51.9-67.1 -50.0-72.3 -4.6-24.2 0.18 -40.5- -7.5 0.05 83 Tableau XXVI : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone et le rapport LH/testostérone libre LH/TESTOSTERONE Modèle 0 Modèle 1 IC 95% p-value N β IC 95% p-value N β *100 (β *100) *100 (β *100) EXPOSITON PRENATALE AU CHLORDECONE Chlordécone cordon (µg/l) < 0.06 23 réf 0.53 23 réf 0.40 0.06 – 0.31 24 0.8 -34.2-35.9 Ptendance=0.35 24 -0.7 a -35.1-33.8 Ptendance=0.34 ≥ 0.31 21 -17.5 -53.7-18.8 21 -21.6 a -57.5-14.2 Log_pp’DDE cordon (µg/l) b < -2.1 -2.1 - -0.6 ≥ -0.6 Log_PCB153 cordon (µg/l) b < -5.0 -5.0 - -2.0 ≥ -2.0 Log_chlordécone cordonb 68 -2.9 -11.0-5.2 0.48 68 -3.1 a -11.1-4.9 0.44 N 23 24 21 68 β *100 réf -0.7 a -21.6 a -3.1 a Modèle 2 IC 95% (β *100) p-value pchlordecone*IMC_maternel=0.60 0.40 -35.1-33.8 Ptendance=0.34 -57.5-14.2 pchlordecone*IMC_maternel=0.45 -11.1-4.9 0.44 Modèle 3 IC 95% (β *100) N β *100 p-value 23 23 20 réf -4.9 c -21.7 c pchlordecone*IMC_maternel=0.57 0.39 -43.6-33.7 Ptendance=0.31 -63.6-20.1 19 25 22 réf -5.1 c 12.6c -45.1-34.8 -28.3-53.5 4 33 29 -18.2 c réf -13.8 c 66 -2.3 a 19 25 22 réf -1.5 a 13.7 a 4 33 29 -14.9 a réf -17.3 a -84.9-55.1 5 11 16 11 43 43 -37.9 c réf 21.1 c -9.7 c 7.8 c -10.7 c -99.4-23.6 0.22 -23.2-65.4 -58.8-39.4 -4.8-20.3 -22.7-1.4 0.22 0.08 0.63 -90.1-53.7 0.67 -48.6-21.0 pchlordecone*IMC_maternel=0.51 -11.6-6.9 0.62 b Log_pp’DDE cordon (µg/l) < -2.1 -2.1 - -0.6 ≥ -0.6 Log_PCB153 cordon (µg/l) b < -5.0 -5.0 - -2.0 ≥ -2.0 EXPOSITION POSTNATALE AU CHLORDECONE Ensemble de l’échantillon Chlordécone lait maternel (ng/ml) Non 5 -45.5 -106.2-15.2 0.21 5 -40.0 a -100.5-20.4 0.29 5 -40.0 a -100.5-20.4 0.29 <0.34 12 réf Ptendance=0.27 12 réf Ptendance=0.34 12 réf Ptendance=0.34 0.34 – 1.02 16 16.8 -26.7-60.3 16 16.1 a -26.9-59.2 16 16.1 a -26.9-59.2 a ≥ 1.02 12 -3.6 -50.2-42.9 12 -3.6 -49.6-42.3 12 -3.6 a -49.6-42.3 Log_pp’DDE cordon (µg/l) b Log_PCB153 cordon (µg/l l) b a : ajustement sur le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée élevée) b : concentrations < LD imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD c : ajustement sur le niveau d’hémolyse (non, faible / modérée élevée), log(pp’DDE)b au sang de cordon (<-2.1, -2.1 - - 0.6, ≥ -0.6), log(PCB153)b cordon (< -5.0, -5.0, -2.0, ≥ -2.0) 0.68 -39.9-36.9 -26.7-54.2 0.56 -51.4-16.8 84 Figure 6: Etude de la forme de la relation entre les niveaux d’adiponectine et les covariables quantitatives introduites dans le modèle à l’aide de la Proc Gam SAS Modèle 2 Modèle 3 EXPOSITION PRENATALE Chlordécone (<0.06, 0.06-0.31, ≥0.31 µg/l) EXPOSITION PRENATALE Log(chlordécone)a (µg/l) EXPOSITION POSTNATALE Chlordécone lait maternel (Non, <0.34, 0.34-1.02, ≥1.02 ng/ml) a : concentrations inférieures à la limite de détection (LD) imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD 85 Figure 7: Etude de la forme de la relation entre les niveaux du logarithme de la leptine et les covariables quantitatives introduites dans le modèle à l’aide de la Proc Gam SAS Modèle 2 Modèle 3 EXPOSITION PRENATALE Chlordécone (<0.06, 0.06-0.31, ≥0.31 µg/l) EXPOSITION PRENATALE Log(chlordécone)a (µg/l) . EXPOSITION POSTNATALE Chlordécone lait maternel (Non, <0.34, 0.34-1.02, ≥1.02 ng/ml) a : concentrations inférieures à la limite de détection (LD) imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD 86 Figure 8: Etude de la forme de la relation entre les niveaux de SHBG et les covariables quantitatives introduites dans le modèle à l’aide de la Proc Gam SAS Modèle 2 Modèle 3 EXPOSITION PRENATALE Chlordécone (<0.06, 0.06-0.31, ≥0.31 µg/l) EXPOSITION PRENATALE Log(chlordécone)a (µg/l) EXPOSITION POSTNATALE Chlordécone lait maternel (Non, <0.34, 0.34-1.02, ≥1.02 ng/ml) a : concentrations inférieures à la limite de détection (LD) imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD 87 Figure 9: Etude de la forme de la relation entre les niveaux du logarithme de la TSH et les covariables quantitatives introduites dans le modèle à l’aide de la Proc Gam SAS Modèle 2 Modèle 3 EXPOSITION PRENATALE Chlordécone (<0.06, 0.06-0.31, ≥0.31 µg/l) EXPOSITION PRENATALE Log(chlordécone)a (µg/l) EXPOSITION POSTNATALE Chlordécone lait maternel (Non, <0.34, 0.34-1.02, ≥1.02 ng/ml) a : concentrations inférieures à la limite de détection (LD) imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD 88 Figure 10: Etude de la forme de la relation entre les niveaux de FT4 et les covariables quantitatives introduites dans le modèle à l’aide de la Proc Gam SAS Modèle 2 Modèle 3 EXPOSITION PRENATALE Chlordécone (<0.06, 0.06-0.31, ≥0.31 µg/l) EXPOSITION PRENATALE Log(chlordécone) a (µg/l) EXPOSITION POSTNATALE Chlordécone lait maternel (Non, <0.34, 0.341.02, ≥1.02 ng/ml) a : concentrations inférieures à la limite de détection (LD) imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD 89 Figure 11: Etude de la forme de la relation entre les niveaux du logarithme de FT3 et les covariables quantitatives introduites dans le modèle à l’aide de la Proc Gam SAS Modèle 2 Modèle 3 EXPOSITION PRENATALE Chlordécone (<0.06, 0.06-0.31, ≥0.31 µg/l) EXPOSITION PRENATALE Log(chlordécone)a (µg/l) EXPOSITION POSTNATALE Chlordécone lait maternel (Non, <0.34, 0.341.02, ≥1.02 ng/ml) a : concentrations inférieures à la limite de détection(LD) imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD 90 Figure 12: Etude de la forme de la relation entre les niveaux de sqrt(testostérone) et les covariables quantitatives introduites dans le modèle à l’aide de la Proc Gam SAS Modèle 2 Modèle 3 EXPOSITION PRENATALE Chlordécone (<0.06, 0.06-0.31, ≥0.31 µg/l) EXPOSITION PRENATALE Log(chlordécone)a (µg/l) EXPOSITION POSTNATALE Chlordécone lait maternel (Non, <0.34, 0.341.02, ≥1.02 ng/ml) a : concentrations inférieures à la limite de détection (LD) imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD 91 Figure 13: Etude de la forme de la relation entre les niveauxdu logarithme d’Inhibine B et les covariables quantitatives introduites dans le modèle à l’aide de la Proc Gam SAS Modèle 2 Modèle 3 EXPOSITION PRENATALE Chlordécone (<0.06, 0.06-0.31, ≥0.31 µg/l) EXPOSITION PRENATALE Log(chlordécone)a (µg/l) . EXPOSITION POSTNATALE Chlordécone lait maternel (Non, <0.34, 0.341.02, ≥1.02 ng/ml) a : concentrations inférieures à la limite de détection (LD) imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD 92 Figure 14: Etude de la forme de la relation entre les niveaux du logarithme d’oestradiol et les covariables quantitatives introduites dans le modèle à l’aide de la Proc Gam SAS Modèle 2 Modèle 3 EXPOSITION PRENATALE Chlordécone (<0.06, 0.06-0.31, ≥0.31 µg/l) EXPOSITION PRENATALE Log(chlordécone)a (µg/l) EXPOSITION POSTNATALE Chlordécone lait maternel (Non, <0.34, 0.341.02, ≥1.02 ng/ml) a : concentrations inférieures à la limite de détection (LD) imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD 93 Figure 15: Etude de la forme de la relation entre les niveaux d’AMH et les covariables quantitatives introduites dans le modèle à l’aide de la Proc Gam SAS Modèle 2 Modèle 3 EXPOSITION PRENATALE Chlordécone (<0.06, 0.06-0.31, ≥0.31 µg/l) EXPOSITION PRENATALE Log(chlordécone)a (µg/l) EXPOSITION POSTNATALE Chlordécone lait maternel (Non, <0.34, 0.341.02, ≥1.02 ng/ml) a : concentrations inférieures à la limite de détection (LD) imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD 94 Figure 16: Etude de la forme de la relation entre les niveaux du logarithme de FSH et les covariables quantitatives introduites dans le modèle à l’aide de la Proc Gam SAS Modèle 2 Modèle 3 EXPOSITION PRENATALE Chlordécone (<0.06, 0.06-0.31, ≥0.31 µg/l) EXPOSITION PRENATALE Log(chlordécone)a (µg/l) EXPOSITION POSTNATALE Chlordécone lait maternel (Non, <0.34, 0.341.02, ≥1.02 ng/ml) a : concentrations inférieures à la limite de détection (LD) imputées par des valeurs comprises entre 0 et LD 95 6. 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LISTE DES FIGURES Figure 1: Structure du chlordécone p13 Figure 2: Rétrocontrôle de la synthèse de leptine p19 Figure 3 : Rétrocontrôle de la synthèse d’hormones thyroïdiennes p21 Figure 4 : Différenciation de l’appareil retroducteur mâle et femelle à partir des canaux de Wolff et de Müller p23 Figure 5: Schéma simplifié de l’action des gonadotrophines p25 Figure 6 : Etude de la forme de la relation entre les niveaux d’adiponectine et les covariables quantitatives introduites dans le modèle multivarié p85 Figure 7: Etude de la forme de la relation entre les niveaux de log(leptine) et les covariables quantitatives introduites dans le modèle multivarié p86 Figure 8: Etude de la forme de la relation entre les niveaux de SHBG et les covariables quantitatives introduites dans le modèle multivarié p87 Figure 9: Etude de la forme de la relation entre les niveaux de log(TSH) et les covariables quantitatives introduites dans le modèle multivarié p88 Figure 10: Etude de la forme de la relation entre les niveaux de log(FT4) et les covariables quantitatives introduites dans le modèle multivarié p89 Figure 11: Etude de la forme de la relation entre les niveaux de log(FT3) et les covariables quantitatives introduites dans le modèle multivarié p90 Figure 12: Etude de la forme de la relation entre les niveaux de sqrt(Testostérone) et les covariables quantitatives introduites dans le modèle multivarié p91 Figure 13: Etude de la forme de la relation entre les niveaux d’AMH et les covariables quantitatives introduites dans le modèle multivarié p92 Figure 14: Etude de la forme de la relation entre les niveaux de log(oestradiol) et les covariables quantitatives introduites dans le modèle multivarié p93 Figure 15: Etude de la forme de la relation entre les niveaux de Sqrt(Inhibine B) et les covariables quantitatives introduites dans le modèle multivarié p94 Figure 16: Etude de la forme de la relation entre les niveaux de log(FSH) et les covariables quantitatives introduites dans le modèle multivarié p95 102 8. LISTE DES TABLEAUX Tableau I : Caractéristiques générales des participants p54 Tableau II : Distribution des concentrations de pesticides dans le sang du cordon, p55 dans le sang maternel et le lait maternel Tableau III : Distribution des niveaux hormonaux à trois mois p56 Tableau IV : Coefficient de corrélation de Spearman entre les niveaux hormonaux p57 Tableau V : Comparaison des niveaux des hormones du métabolisme énergétique p58 selon le niveau d’hémolyse Tableau VI : Etude des facteurs de confusion potentiels pour les hormones du p59 métabolisme énergétique Tableau VII : Comparaison des niveaux des hormones thyroïdiennes selon le niveau p60 d’hémolyse Tableau VIII : Etude des facteurs de confusion potentiels pour les hormones p61 thyroïdiennes Tableau IX : Comparaison des niveaux des hormones sexuelles selon le niveau p62 d’hémolyse Tableau X : Etudes des facteurs de confusion potentiels pour les hormones p63 Testostérone, AMH et Oestradiol Tableau XI : Etudes des facteurs de confusion potentiels pour les hormones FSH p64 et Inhibine B Tableau XII : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone p65 et les niveaux d’adiponectine à trois mois Tableau XIII : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone p67 et les niveaux de leptine à trois mois Tableau XIV : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone p69 et les niveaux de SHBG à trois mois Tableau XV : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone p70 et les niveaux de TSH à trois mois Tableau XVI : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone p72 et les niveaux de FT4 à trois mois Tableau XVII: Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au chlordécone p73 et les niveaux de FT3 à trois mois 103 Tableau XVIII: Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au p75 chlordécone et les niveaux de testostérone à trois mois Tableau XIX: Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au p76 chlordécone et les niveaux d’AMH à trois mois Tableau XX: Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au p77 chlordécone et les niveaux d’inhibine B à trois mois Tableau XXI: Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au p78 chlordécone et les niveaux d’oestradiol à trois mois Tableau XXII: Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au p79 chlordécone et les niveaux de FSH à trois mois Tableau XXIII : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au p81 chlordécone et les niveaux de LH/testostérone à trois mois Tableau XXIV: Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au p82 chlordécone et les niveaux de Testostérone libre calculée à trois mois Tableau XXV: Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au p83 chlordécone et les niveaux de FSH/InhibineB à trois mois Tableau XXVI : Modèles d’estimations de l’association entre l’exposition au p84 chlordécone et les niveaux de LH/testostérone libre à trois mois 104 9. TABLE DES MATIERES 1. INTRODUCTION p11 1. A) Contexte général p11 1. B) Le chlordécone p12 1. C) Les hormones p15 1. C) 1) La synthèse hormonale 1. C) 2) Les récepteurs hormonaux 1. C) 3) Les hormones du métabolisme énergétique 1. C) 3) 1) L’adiponectine 1. C) 3) 2) La leptine 1. C) 3) 3) La Sex Hormone Binding Globulin 1. C) 4) Les hormones thyroïdiennes 1. C) 5) Les hormones sexuelles 1. C) 5) 1) La testosterone 1. C) 5) 2) L’hormone Anti-Müllérienne 1. C) 5) 3) L’oestradiol 1. C) 5) 4) L’hormone lutéinisante 1. C) 5) 5) L’hormone Folliculo – Stimulante 1. C) 5) 6) L’inhibine B 1. D) Impact de l’exposition aux pollutants organochlorés persistants p26 sur les niveaux hormonaux 105 2. MATERIELS ET METHODES 2. A) L’étude ‘TIMOUN’ p29 p29 2. A) 1) La population de l’étude TIMOUN et le recueil des données 2. A) 2) Les mesures biologiques d’exposition prénatale aux pesticides 2. A) 3) Les mesures des niveaux d’hormones à trois mois 2. B) Analyses statistiques 3. RESULTATS p33 p37 3. A) Caractéristiques générales p37 3. B) Recherche des facteurs de confusion p39 3. C) Effet du chlordécone sur les niveaux hormonaux p42 3. C) 1) Effet du chlordécone sur les niveaux d’hormones du métabolisme énergétique 3. C) 2) Effet du chlordécone sur les niveaux des hormones thyroïdiennes 3. C) 3) Effet du chlordécone sur les niveaux d’hormones sexuelles 4. DISCUSSION p47 5. CONCLUSION p53 6. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES p96 7. LISTE DES FIGURES p102 8. LISTE DES TABLEAUX p103 9. TABLE DES MATIERES p105 106 107 108
