a_propos_des_medicaments_generiques_LES

LES GENERIQUES
Introduction
Ce dossier a pour but de permettre à un médecin qui se voit reprocher une
prescription insuffisante de médicaments générique en regard des
objectifs de la CPAM de justifier sa prescription à l’aide des trois points
essentiels suivants :
- le médicament générique n’est pas identique au princeps,
- le médicament générique n’est pas économique,
-le médicament générique n’est pas aussi sûr que le princeps et le
médecin n’est plus maître de sa prescription alors qu’il en est
responsable.
12 ans après l’introduction des génériques en France il est nécessaire de
préciser un certain nombre de points concernant :
- leur définition,
- le bénéfice qu’ils peuvent apporter au patient,
- leur intérêt au plan économique,
-
leur intérêt pour le médecin prescripteur qui doit préserver sa
liberté de prescription sans oublier son objectif principal : l’intérêt
de son patient.
- des propositions
1
1. Définitions
La définition du médicament générique a évolué avec le temps.
1.1 l’ordonnance du 24 avril 1996
Initialement, elle a été posée par l’ordonnance du 24 avril 1996
relative à la maîtrise médicalisée des dépenses de soins : on entend par
médicament générique d’une autre spécialité, une spécialité qui a la
même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même
forme pharmaceutique et dont la bio équivalence avec l’autre spécialité a
été démontrée par des études appropriées de bio disponibilité.
Les différentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiate
sont considérées comme une même forme pharmaceutique.
1.2 La loi du 23 décembre 1998
La définition est complétée :
La spécialité de référence et les spécialités qui en sont le générique
constituent un groupe générique.
Lors de cette loi de financement de la Sécurité Sociale, le médicament
générique apparaît pour la première fois sous la définition suivante : « la
spécialiste générique d’une spécialité de référence est définie comme
celle qui a la même composition qualitative et quantitative en principes
actifs. La même forme pharmaceutique et dont la bio équivalence avec la
spécialité de référence est démontrée par des études de biodisponibilité
appropriées ».
Ce qui conduit à la fabrication de deux types de génériques :
- Le « générique copie » (même molécule, même quantité de principe
actif, même forme galénique, même excipient, et souvent, même
fabricant).
- Le « générique essentiellement similaire » ( l’excipient change mais
pas le principe actif ni la forme galénique qui doit être bio équivalente à
l’original).
2
1.3 La loi de réforme de l’assurance maladie du 13 août 2004
Cette loi élargit le médicament générique en instituant un code
communautaire relatif aux médicaments, et élargit la notion de principe
actif.
Elle dispose en effet que les différents sels, esthers, éthers
isomères, mélanges d’isomères, complexes ou dérivés d’un principe actif
sont considérés comme un même principe actif.
Apparaît alors le « générique assimilable » : la forme galénique change,
la forme chimique du principe actif change aussi.
=> Finalement un médicament générique peut ne pas être strictement
identique sur le plan moléculaire au médicament de référence.
Les excipients utilisés peuvent être différents dès lors que la bio
disponibilité du médicament n’est pas remise en cause. Ceux à effet
notoire peuvent être présents dans les génériques et dans ce cas,
mentionnés aux patients et aux prescripteurs.
Dans la réalité, on doit accepter une marge de variabilité par rapport
au princeps de – 20 à + 25% de produit actif, ce qui représente une
variation de moins 1/5 à plus ¼ de produit actif par rapport au princeps.
Cet intervalle peut être réduit pour raison de sécurité lorsque le principe
actif présente une marge thérapeutique étroite ou qu’il est de maniement
thérapeutique complexe.
Lors d’une rotation de marque de générique, la variation peut,
potentiellement atteindre les - 45 à + 45%.
Cette dérégulation voulue par le législateur a augmenté la pénétration
des médicaments génériques pour atteindre un taux de 82% en 2007.
Conséquence : les effets indésirables et les variations d’efficacité
apparaissent de plus en plus fréquemment. Nous verrons plus tard les
mesures possibles pour remédier à cette dérive.
Pour permettre le développement des médicaments génériques en France
la loi (11 juin 1999) a donné aux pharmaciens un droit de substitution : si
le médecin n’a pas porté sur l’ordonnance la mention « NON
SUBSTITUABLE » le pharmacien a légalement le droit de délivrer un
générique. Si le patient refuse, le pharmacien n’est pas tenu de lui
proposer la procédure du tiers payant.
3
Quand le volume de vente d’un générique est insuffisant, le princeps
correspondant est soumis à la procédure du tarif forfaitaire de
responsabilité -T.R.F.- : le médicament est remboursé non pas sur la
base de son prix public mais sur celle de son générique de prix inférieur.
C’est le patient qui paye la différence.
Enfin, pour aller plus loin, la CPAM incite les pharmaciens dans une
circulaire intitulée « trucs et astuces pour mieux substituer » à « avoir des
relations privilégiées avec le visiteur du laboratoire pour avoir
l’information en avant première sur l’arrivée des nouveaux génériques (et
ainsi) ne pas avoir de stock de princeps à écouler prioritairement. » (18)
1.4 La loi du 26 février 2007
Portant sur diverses dispositions d’adaptation au droit
communautaire, elle introduit la possibilité de créer des groupes
génériques sans spécialité de référence.
4
1.5. Le cycle administratif de vie des médicaments
Lorsqu’un laboratoire découvre un médicament, il garde l’exclusivité de
sa commercialisation jusqu’à l’expiration du brevet. Une copie du produit
original peut alors être développée et commercialisée par un autre
laboratoire.
Le brevet est déposé pour 20 ans par un laboratoire le jour de la
découverte d’une nouvelle molécule qu’il pense pouvoir commercialiser.
La durée réelle est alors très variable selon le nombre d’années d’études
préliminaires et les délais administratifs d’obtention de l’AMM
La transposition dans le droit interne du droit communautaire dispense les
demandeurs d’une AMM de produire certaines données ou études à
condition que la bioéquivalence du générique avec le produit princeps
soit démontrée (procédure allégée). Cette procédure ne sera pas utilisée
au cours des huit premières années de commercialisation du princeps.
2. Le bénéfice pour les patients
5
2.1 L’efficacité en question. L’évolution de la définition légale du
générique apporte la confirmation que l’on ne peut plus affirmer
aujourd’hui que les génériques sont aussi efficaces que les médicaments
princeps. En effet nous sommes passés de la copie stricte du médicament
princeps à un médicament dont non seulement la présentation, mais aussi
la quantité du principe actif et l’excipient sont variables.
2.2 Sur le plan pratique, les variations de taille, de couleur, de forme et
de goût ont des conséquences directes. Certains comprimés génériques
ne sont pas sécables alors que le princeps l’est. Un comprimé
effervescent de marque se dissout très rapidement, ce qui n’est pas le cas
du générique. Certains comprimés génériques dits « sécables » ne le sont
pas en réalité. Ex : SPASFON LYOC / son générique)
Une autre problématique est l’existence d’un trop grand nombre de
génériques par molécules (10 à 30) ce qui favorise la rotation des
marques de génériques et les risques pour les patients, en particulier pour
les personnes âgées car ses dernières reconnaissent leur médicament
plutôt par leur forme et leur couleur que par leur nom. Ce qui augmente
les risque de surdosage, d’effets indésirables ou de non prise de
traitements pourtant nécessaires.
2.3 La preuve du doute sur l’efficacité des médicaments génériques en est
l’instauration des médicaments à marge thérapeutique étroite ex :
antiépileptiques, médicaments à visée cardio-vasculaires. (1) (27) (28)
(29)
Pour ces derniers, la bioéquivalence du principe actif est accordée pour
une variabilité de -10 à +15% seulement.
Les essais clinique de bio équivalence pour un générique assimilable se
font sur une durée de 24 heures et à l’aide de 40 volontaires sains.
Les témoignages du corps médical sont peu nombreux car les médecins
français sont réticents à remplir des fiches de pharmaco vigilance mais ils
sont néanmoins éloquents.
Quelques exemples :
Article du docteur Biraben de la ligue française contre l’épilepsie (8)
Article du docteur Kahane directeur de l’unité d’épileptologie (9)
Rapport de la commission de pharmacovigilance du 30 juin 2006 (1):
6
de cette enquête on peut conclure qu’il existe une importante sous
notification des effets indésirables liés aux médicaments génériques du
fait de la méconnaissance par le médecin du médicament réellement
délivré au malade.
L’information sur les génériques est insuffisamment disponible. Il n’y
a pas de répertoire des médicaments génériques accessibles, hormis, sur
le site internet de l’AFSSAPS (5).
Conséquences : le médecin ignore la composition des génériques, le
médecin ignore l’existence d’un générique ou la sortie d’un nouveau
générique. Enfin, il ne sais pas non plus quel générique le pharmacien va
délivrer pour son patient.
Des effets indésirables dus au surdosage ou au sous dosage sont possibles
lors de la substitution d’un princeps par un générique ou d’un générique
par un autre générique. En particulier lorsque la marge thérapeutique du
principe actif est étroite. On notera que le principe de bio équivalence est
établi entre un générique et son princeps et non entre les différents
génériques d’un même princeps (20) (21) (23).
Outre les effets indésirables, deux exemples récents montrent les risques
liés à l’utilisation de médicaments génériques aujourd’hui.
Le 16 février 2008, on apprend que deux patients soignés pour épilepsie
par un médicament de marque sont décédés peu de temps après avoir
remplacé leur médicament habituel par un médicament générique.
La conclusion de l’enquête de l’AFSSAPS est qu’il vaut mieux se soigner
avec un médicament princeps pour cette maladie particulière !
Le 25 mars 2010, l’Agence Européenne du Médicament -EMArecommande par mesure de précaution le rappel de certains lots de
médicaments contenant du CLOPIDOGREL. L’inspection à la quelle
l’AFSSAPS a participé a montré plusieurs manquements aux bonnes
pratiques de fabrication du médicaments sur son site de fabrication du
médicament en Inde. L’ A.M.M. du médicament concerné est détenue par
le laboratoire Acino Pharma Gmbh et exploité en France par les
laboratoire Ratiopharm et Sandoz.
7
Trois études montrent que le médecin doit être vigilant par rapport à
l’utilisation des génériques :
- La première portant sur le pourcentage de survie à un an de greffés
rénaux sous NEORAL versus un de ses génériques : 88% versus 78%
(32).
- Une étude canadienne récente sur un bisphosphonate générique à
retrouvé une faible augmentation de la densité osseuse chez les patientes
traitées par le générique, versus une augmentation significative de cette
même densité sous princeps et un autre bisphosphonate non générique
(15).
- En Suède une étude menée sur les effets secondaires de 15 molécules a
mis en évidence qu’une augmentation de 1% du marché des génériques
est associé à une augmentation de 24,74 % d’effets secondaires par an
pour 7 molécules étudiées sur 15.
3. L’intérêt économique
En France c’est l’Etat (par le biais du CEPS – Comité Economique des
Produits de Santé) qui fixe le prix de tous les médicaments remboursés
(princeps et génériques).
Les prix
Normalement le prix fabricant du médicament générique (pas le prix
public) doit être inférieur de 40 à 50% à celui du princeps.
Tous les génériques sont fabriqués en Chine, en Inde, au Pakistan ou dans
les pays de l’Est (ex. le laboratoire Mylan fabrique le Gliclazide en
Slovénie), ou en France mais souvent avec des matières premières venant
de ces pays (ex. le paracétamol fabriqué à Lisieux mais dont le molécule
provient d’Asie) (39) (47) (46).
Ceci pose problème : la matière première arrivée en grande quantité peut
présenter des impuretés. Le contrôle qualité est effectué sur le produit fini
et non sur la matière première.
Pour le prescripteur la politique des prix paraît aberrante : le princeps et
le générique peuvent être au même prix (ex. DETENSIEL,
BISOPROLOL, SPASFON LYOC ET PHLOROGLUCINOL
respectivement à 2,13 euros la boite de 10), voire le princeps moins cher
(en boîte de 90 quand le générique n’est disponible qu’en boîte de 30).
8
Dans le cas des statines c’est encore plus flagrant : la SINVASTATINE
40G est 30% plus cher que les princeps
4. L’intérêt pour le médecin prescripteur
Son premier objectif est de préserver l’intérêt du patient et de garder sa
liberté de prescription (12).
Il est d’autre part responsable de l’ordonnance qu’il délivre à son patient.
Les études de bio disponibilité des médicaments dits génériques sont
effectués dans des conditions inquiétantes pour un médecin .
Dans la pratique, contrairement à ce qu’affirme l’AFSSAPS (7) le
médecin qui ignore ce qui sera réellement délivré par le pharmacien, ne
peut pas savoir quand il prescrit un générique si celui-ci contiendra ou
non un excipient à effet notoire. Il est cependant responsable de la
prescription.
5. Les propositions
Favoriser les vraies copies et les génériques similaires et abandonner les
médicaments assimilables.
Ramener la marge de variabilité à -10 / + 13. Cette mesure est mise en
place par certains pays européens pour certains médicaments
antiépileptiques ce qui prouve sa faisabilité.
Réduire le nombre de génériques par molécules permettrait lors de leur
rotation de ne pas dépasser 23% de variation maximale.
Ne pas valider les génériques avec des excipients à effets notoires quand
il en existe d’autres, de la même molécule, dépourvus de ces substances.
Contact presse : Docteur Serge LARCHER 06 08 31 83 05
9
Bibliographie
1. Compte-rendu de la commission nationale de pharmacovigilance du 16 mai
2006, section « génériques ». AFSSAPS, le 20/06/2006
2. Lettre du laboratoire ARROW (fabricant des génériques) du 13 mai 2008
(suite au signalement d’une hémorragie digestive, après prise du générique du
MOPRAL fabriqué par ce laboratoire).
3. La molécule de FENTANYL est déclarée « à marge thérapeutique étroite » par
l’AFSSAPS, en date du 10/12/2008. Documentation du laboratoire JANSSENCILAG, à propos du DUROGESIC.
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5. VIDAL 2009 : Liste de laboratoires fabricant des génériques distribués en
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7. Dossier sur les génériques. Journal LE QUOTIDIEN DU MEDECIN n°8114, du
27/02/2007, avec interview du Professeur Patrick FALLET, professeur de droit
et d’économie pharmaceutiques, à l’université Paris IX.
8. Article du Dr Biraben de la Ligue Française Contre l’Epilepsie. Revue
NEUROLOGIE MG, de novembre 2008.
9. Article du Dr Kahane, Directeur de l’Unité d’Epileptologie, au Centre
Hospitalier Universitaire de Grenoble. Revue IMPACT MEDECIN, n°230, du
21/02/2008.
10. Le laboratoire français NEGMA (ndlr : qui ne fabrique pas de génériques) est
racheté, le 16 mai 2007, par le laboratoire indien WOCKHARDT, spécialiste des
médicaments génériques. Revue PANORAMA DU MEDECIN, n° 5061, du
28/05/2007.
11. « Génériques obligatoires » et « Génériques et princeps identiques
morphologiquement ». LE PARISIEN, du 31/10/2009, et LE GENERALISTE du
06/11/2009.
12 . Revue LE SERMENT D’HIPPOCRATE n°43, avril 2009, sur le code de
Déontologie Médicale.
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13. « La prescription de génériques n’est plus obligatoire pour le médecin ».
Revue LE QUOTIDIEN DU MEDECIN, n° 8659, du 18/11/2009 ;
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27/10/2009.
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16. Pr Heller, Le Médecin Spécialiste, n° 6 , octobre 2007.
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Deux médecins français ont constitué un dossier important sur les
génériques :
-
le Docteur Eric Gibert, rhumatologue, dans le journal La Croix du 21
novembre 2008, et sur son blog,
le Docteur Julien Blain, Dossier personnel envoyé à la CPAM du Val d’Oise
en avril 2010.
13