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Diagnostique et traitement du TDAH Emmett Francoeur M.D.,C.M., FRCPC TDAH • Aucun conflit d’intérét à déclarer 1 TDAH: trouble de comportement au trouble neurobiologique 1994 1922 1902 Déficit moral 1900 Trouble de comportement après encéphalite 1920 1980 Dysfonction du cerveau 1940 1904 1934 Après trauma: hyperactivité Hyperactivité apres trauma au cerveau Déficit d’attention ou hyperactivité DSM III 1960 1960 1980 TDAH avec les sous-types DSMIV 2000 2000 1968 Réaction hyper kinetique DSM II 1987 Trouble d’attention et hyperactivité DSMIIIR TDAH DSMIVTR 1. Attention -deficit/hyperactivity disorder – historical development and overview [editorial]. J Atten Disord 2000;3:173-191. 2. Stubbe DE. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 2000;9:469-479. 2 TDAH – DSM-IV Définition Le TDAH est une condition neurobiologique qui comprend des niveaux inacceptables de: •Inattention (concentration, distractibility) •Hyperactivité •Impulsivité Dans les combinaisons à travers l’ecole, le travail, le domicile et les milieux sociaux Adapted from American Psychiatric Association, DSM-IV TR, 2000. TDAH : enjeux de plusieurs facteurs Origines génétiques 2-4 Neuroanatomie Neurochimique1 ADHD Traumas neurologi ques5,6 Facteurs Environnementaux 3,5 1. 2. 3. 4. 5. 6. Swanson J, et al. Curr Opin Neurobiol 1998; 8:263-271. Hauser P, et al. N Engl J Med 1993; 328:997-1001. Swanson JM, et al. Mol Psychiatry 1998; 3:38-41. Swanson JM, et al. Lancet 1998; 351:429-433. Milberger S, et al. Biol Psychiatry 1997; 41:65-75. Castellanos FX, et al. Arch Gen Psychiatry 1996; 53:607-616. 3 TDAH: Génétiques Études des jumeaux Familles Base génétique du TDAH Génétiques moléculaires Adoption Études des jumeaux Cancer du sein Asthme Schizophrénie Taille Hudziak, 2000 Nadder, 1998 Levy, 1997 Sherman, 1997 Silberg, 1996 Gjone, 1996 Thapar, 1995 Schmitz, 1995 Edelbrock, 1992 Gillis, 1992 Goodman, 1989 Willerman, 1973 0 0.2 0.4 0.6 0.8 Average genetic contribution of ADHD based on twin studies Faraone. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000;39:1455-1457. Hemminki. Mutat Res. 2001;25:11-21. Palmer. Eur Resp J. 2001;17:696-702. 1 ADHD Mean 4 Candidats génétiques • Ils comprennent: – Dopamine D4 receptor; chromosome 11(DRD4)1 – Dopamine transporter; chromosome 5 (DAT-1)1 – Monoamine oxidase A (MAOA)2 – Vesicular monoamine transporters 1 and 2 (VMAT-1, VMAT-2)3,4 – Synaptosomal-associated protein 25 (SNAP-25)5,6 – Human thyroid receptor- gene7 • Pas de gène lié à l’X identifié 1Biederman J, Faraone SV. J Atten Disord. 2002;6(suppl 1):S7–S16. 2Lawson DC et al. Am J Med Genet. 2003;116B:84– 89. 3Erickson JD et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93:5166–5171. 4Sandoval V et al. J Neurosci. 2001 Abstract 5845. 5Brophy K et al. Mol Psychiatry. 2002;7:913–917. 6Mill J et al. Am J Med Genet. 2002;114:269–271. 7Hauser P et al. N Engl J Med. 1993;328:997–1001. Études en neuroimagerie • Cerveaux plus petits • Aires corticales plus petites, e.g., cortex préfrontal, cerebellum • Aires sous-corticales plus petites, e.g., corpus collosum, thalamus • Hypoperfusion dans ces zones corrigée par les medicaments stimulants 5 TDAH: études IRM • Basal ganglia • Cerebellum • Frontal lobes (rich in dopamine receptors) Frontal lobes Basal ganglia Tous les 3 trouvés plus petits chez les TDAH Cerebellum (diminution de 10%) Swanson JM et al. Lancet. 1998;351:429–433. Castellanos FX et al. Arch Gen Psychiatry. 2001;58:289–295. Définition du TDAH Trouble Developpemental reconnu par symptômes significatifs : Inattention Hyperactivité Impulsivité Adapted from American Psychiatric Association, DSM-IV TR, 2000. 6 DSM-IV Symptômes de manque d’attention Ces symptômes doivent se présenter souvent:* • Inattention • Négligence • Difficulté à soutenir attention pendant l’activité • Manque d’écoute • Manque de persistence • Évite les tâches qui demandent l’attention • Manque d’organisation • Perte d’objets importants • Facilité à être distrait • Oublis dans les affaires quotidiennes * Doit avoir au moins 6 symptômes pendant 6 mois d’une facon hors de son niveau développemental Adapted from American Psychiatric Association, DSM-IV TR, 2000. DSM-IV Symptômes de HyperactivitéImpulsivité Ces symptômes doivent se presenter souvent:* Hyperactivité • Se tortille • Peut pas rester assis • Cour/grimpe excessivement • Peut pas travailler/jouer en silence • Alimenté “par un moteur” • Parle excessivement Impulsivite •Répond impulsivement •Peut pas attendre son tour •Interrompt les autres * Doit avoir 6 ou plus de ces symptômes pendant 6 mois d’une facon hors de son niveau de developpement Adapted from American Psychiatric Association, DSM-IV TR, 2000 7 Symptômes • • Envahissant – plusieurs domaines Persistent – durée de plus de 6 mois – Début avant 7 ans • Severe – Mesadapté, compromettant – Incompatible avec le niveau développemental – Significatif sur le plan clinique en social, professionel, et academique Diagnostique différentiel en TDAH: psychiatrique et médical Le TDAH peut se presenter Des maladies médicales en troubles psychiatriques peuvent se presenter • Anxiété • Troubles développementaux • Humeurs • Médicaments utilisés • Ajustement • Troubles de “drogues” • Déficits de language et • Convulsions (petit mal) apprentissage • L’apnée • Psychose • Problème de l’ouie et de la vision • Stress • Troubles thyroides • Hypoglycemie McCracken JT. Kaplan and Sadock’s Comprehensive textbook of psychiatry. 2000;2679-2688. 8 Troubles psychiatriques à considérer dans le diagnostique différentiel en TDAH Troubles psychiatriques Traits partages Points partagés Dépression majeure Signalement de manque de Manque de concentration Difficulté de compléter les tâches Dysphorie substantielle Troubles bipolaires Activité augmentée Irritabilité Humeur dysphorique qui se maintient Insomnie Symptômes psychotiques Anxiété généralisée Impatience Difficulté de concentration Inquiétude exagérée Symptômes d’anxiété Searight HR, et al. Am Fam Physician 2000;62:2077-2092. Sous-types cliniques du TDAH Predominantly Inattentive Principalement inattentif: • Facilement distrait • Hyperactivité et impulsivité pas évidentes 20-30% Principalement hyperactif-impulsif: • Hyperactivité et impulsivité extrêmes • Pas nécessairement inattentif • Souvent les plus jeunes 50-75% < 15% Type combiné: • Plupart des patients • Tous les trois signes classiques Combined Type Predominantly Hyperactiveimpulsive Adapted from American Psychiatric Association, DSM-IV TR, 2000. 9 Impact et étiologie du TDAH Sommaire • TDAH – Touche des millions des deux sexes – 5-9% à l’école; 4% adultes – persistes à travers l’adolescence et l’âge adulte dans un grand pourcentage des cas – Impact négatif dans plusieurs fonctions Impact développemental Troubles de comportement Échec professionel Estime de soi Troubles de relations Accidents L’abus de substances Activités sexuelles risquées Problèmes académiques Interactions sociales Estime de soi Legals, tabac, drogues Blessures/accidents Activités sexuelles risquées Préscolaire École Adolescent Collège Comportements Problèmes académiques Difficulté avec les interactions sociales Estime de soi Adulte Échec académique Troubles de metiers Troubles de relations Estime de soi L’abus de substances Accidents Activités sexuelles risquées 10 Comorbidités Typiques 60 40 (%) 20 0 Anxiété Trouble Oppositionel Apprenti ssage Humeur Tabac drogues Tics Conduite s Milberger et al. Am J Psychiatry 1995; 152: 1793–1799 Biederman et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997; 36: 21–29 Castellanos. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 337–338 Goldman et al. JAMA 1998; 279: 1100–1107 Szatmari et al. J Child Psychol Psychiatry 1989; 30: 219–230 Troubles concomitants (n=579) TDAH seul 31% Tics 11% Conduites 14% Humeurs 4% Oppositionnel 40% Anxiété 34% MTA Cooperative Group. Arch Gen Psychiatry 1999; 56:1088–1096 11 Diagnostique • Histoire – Grossesse, accouchement – Trajectoire développemental – Histoire médicale • Otites • Traumas au cerveau • Convulsions – Histoire de famille • TDAH • Autres diagnostiques psychiatriques Diagnostique • Conditions medicales – – – – – – • • • Fonctionnement de thyroide Hypoglycémie Vision Ouie Coordination Petit mal Symptômes TDAH (parents et professeurs) Comorbidité (ODD, CD, LD, anxiété, dépression, SUD, PTSD Échec – Académique – Social – Émotionel (anxiété, dépression) 12 Diagnostique • Fonctionnement cognitif – QI global – Performance verbale – Succès académiques • Lectures • Math Pharmacothérapie TDAH: Options de traitement • Stimulants – Methylphenidate (MPH) – Amphetamine (AMPH) (FDA-approvable) – Dextroamphetamine • Atomoxetine (FDA-approved) • Antidepressants (second-line) – Bupropion – Tricyclics • Recherche – Modafinil – Agents cholinergiques 13 TDAH Pharmacothérapie – Réactivité Methylphenidate Amphetamine Atomoxetine Bupropion MAOI Clonidine Guanfacine 0 20 40 60 % Responders 80 100 Wilens, T., Spencer, T., Postered at MGH Child & Adolescent Psychopharmacology Meeting, Boston 2000 Wilens, T., CNS News, 2003 Analyse de comparaisons de thérapies1 7 études % Patients With Preferential Response 174 sujets 50 40 30 20 10 0 Both Neither MPH Amph 1. Arnold L.E. J Att Disorders 2000 14 Les stimulants améliorent : Symptômes de base • Inattention • Impulsivité • Hyperactivité et • • • • • Nonconformité Aggressivité impulsive Interactions sociales Efficacité académique Précision académique ADHD Practice Parameters. JAACAP 1997;36:85S. Zametkin and Ernst. N Eng J Med 1999;340:40. Mécanisme d’action de stimulants Presynaptic Neurone Amphetamine empeche vv Cytoplasmic DA Amphetamine empeche recaptage DA Transporter Synapse Entrepos age vesicle Methylphenidate empeche recaptage Wilens T, Spencer TJ. Handbook of Substance Abuse: Neurobehavioral Pharmacology. 1998;501-513. 15 Inattention selon les profs 2.5 Titrage initial Dosage Fréquence dosage Average Score Différences clef, MedMgt vs. CC: 2 CC-NO MEDS CC-MEDS 1.5 BEH MED 1 #Visites/année COMB Durée des visites 0.5 0 Contact écoles 100 200 300 400 Assessment Point (Days) CADDRA (2011) Recommendations Psychostimulants * Dosage au debut Starting Dose MPH Dex Conc Add XR Biph Vyv Enfant 5 mg b.i.d. 2.5 mg b.i.d. 18 mg 10 mg 10 mg 20 mg Adoles. 5 mg b.i.d. 2.5 mg b.i.d. 18 mg. 10 mg Adulte 5 mg b.i.d. 5 mg b.i.d. 18 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg * Many papers and clinicians may recommend t.i.d. dosing for MPH 16 CADDRA (2011) Recommendations Psychostimulants * Dosage Maximum Maximum Dose MPH Dex Conc Add XR Biph Vyv Enfant 60 mg 30 mg 72 mg 30 mg 60 mg 60 mg Adoles. 60 mg 30 mg 108 mg 60 mg 60 mg 60 mg Adulte 100 mg 60 mg 108 mg 60 mg 80 mg 70 mg * Many papers and clinicians may recommend t.i.d. dosing for MPH Bénéfices de stimulants de longue durée • Déficiences de base continuent toute la journée • Conformité ameliorée avec les longues durées • Peut diminuer potentiel d’abus • Couverture consistante et plus fluide 1Swanson J., CNS Drugs, 2003; 17:117-131. 17 Comparaison de nouveaux longues durées Drogue Mécanisme %Dose Duratio IR n Dosages Biphentin Perle * Bi-Modal 40% 10-12 hrs. 7 Concerta Absorption d’eau, mecanisme pousse, T.I.D. 22% 10-12 hrs. 4 Adderall XR Perle* B.I.D. 50% 10-12 hrs. 6 Vyvanse Lysine est decortice dans le sang 12-13 hrs. 5 Interaction de methylphenidate avec d’autres drogues 1. Attention avec Monoamine oxidase inhibitors (MAOI) antidepressants: e.g., Phenelzine (Nardil) Orphenadrine (Norflex) Tranylcypromine (Parnate) Cyclophosphamide (Cytoxan) Isocarboxazid (Marplan) 2. Bloque le metabolisme de: a) warfarin (Coumadin) b) anticonvulsants (Phenobartital, Donnatal) c) tricyclic antidepressants (Imipramine) Besoin d’ajuster le dosage 18 TDAH: effets nocifs des stimulants DEX, MPH, PEM: effets pareils • • • • • Manque d’appétit Insomnie Douleur abdominal Céphalée Irritabilité Ref: Klein 1992; Wilens 1992; Pelham 1990 TDAH: Inquiétudes de traitements • • • • • • • • Effets staturo-ponderales Développement de tics Abus de medicaments Inquiétudes juridiques Adolescents Rebond Toxicité cognitif Effets cardiovasculaires Ref: Fox 1993; Sylvester 1993; Klein 1992; Evans 1991 Swanson 1991; Johnston 1988. 19 Relation Dose-réponse Études des adultes: Sommaire de CGI 70 %Improved 60 * 50 ** ** 58.3 56.3 40 50.0 30 20 26.7 10 0 Placebo Adderall XR 20mg Adderall XR 40mg Adderall XR 60mg CGIU-I values presented include “very much improved” and “much Improved” *p<.05; **p<.001(nonzero correlation CMH statistic). Effets nocifs 60 50 % 40 30 20 10 0 Semaine 1 n=191 Semaine 2 n=184 Semaine 3 Semaine 4 n=168 n=151 Nombre des patients 20 CONCERTA*: OROS Technologie d’efficacité 21 OROS MPH a démontré meilleurs résultats pour la conduite d’auto (FIX) Participants performed significantly better when receiving OROS MPH q.d. compared with MPH t.i.d. (F = 9.3, df = 1, p = .004). Impaired Driving Score 6 5 4 3 2 OROS IR-MPH tid 1 0 -1 -2 -3 2 PM 5 PM 8 PM 11 PM N=6, mean age 17.2, 15.8 months driving experience IDS 0= average driving, IDS>0 worse than average driving Cox et al, JAACAP, 2004 22 BIPHENTIN® (CR Methylphenidate MLR™) Libération contrôlée de methylphenidate hydrochloride, libération de couches multiples (MLR™) capsules Indications: Traitement indiqué: – enfants (6-11) – adolescents – adultes. 23 CR Methylphenidate MLR™ • • • • • Début rapide – comparé à IR methylphenidate Améliorations dans une heure Efficacite qui dure 10-12 heures Disponibles – 10, 15, 20, 30, 40, 50 and 60 mg MLR système – saupoudrer sur; yogourt,crème glacée et compote de pommes • Provient de la recherche Canadienne 24 Biphentin® (CR Methylphenidate MLR™) Clinical Global Impressions (Last 2 weeks average) 4 Mean CGI score Biphentin 3 2 Placebo *** ** * 1 0 Adverse Effects 1. None 2. Mild 3. Moderate 4. Severe-Extreme Therapeutic Effect 4. Marked 3. Moderate 2. Minimal 1. Unchanged or Worse Efficacy Index Global Improvement Therapeutic Effect Adverse Effects 7. Very much worse 6. Much worse 5. Minimally worse 4. No change 3. Minimally improved 2. Much improved 1. Very much improved 0. Not assessed * p=0.0066; ** p=0.0033; *** p=0.0015 vs. placebo 25 Adderall XR® Pulse Delivery System Immediate-release Bead Extended-release Bead Bead core Bead core Drug layer Drug layer Overcoating Release-delaying polymer Overcoating 50% 50% Overcoating ADDERALL XR® Capsule Available in 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, and 30 mg capsules Adderall Study in Adult ADHD 40 DSM-IV ADHD Symptom Checklist ADHD Rating Scale Placebo 30 Adderall P<.001 P<.001 20 Subthreshold ADHD 10 0 Baseline Week 1 Week 2 Week 3 N=27 Spencer et al., Arch Gen Psychiatry, 58:775-782, 2001 26 Structure chimique de VYVANSE • VYVANSE un prodrogue inactif avant que lysine soit dechirée de la molecule O CH 3 H2N O H2N N H OH + CH3 H2 N Site of cleavage NH 2 Lisdexamfetamine (Prodrug) NH 2 l-lysine d-amphetamine (active) VYVANSE Product Monograph. Shire Canada Inc., January 6, 2010. VYVANSE • • • • • VYVANSE une capsule une fois par jour VYVANSE inactif avant la conversion VYVANSE avec ou sans nourriture Disponible en 20, 30, 40, 50, 60 mg. Soluble dans l’eau VYVANSE Product Monograph. Shire Canada Inc., January 6, 2010 27 VYVANSE Delivered Significant Improvement in Inattention and Hyperactivity † p<0.001 vs. placebo Biederman J, et al. Clin Ther 2007;29(3):450-63. VYVANSE Provided Significant Efficacy Throughout the Day, Even at 6 pm as Reported by Parents of Pediatric Patients Parent-Rated Improvement Mean Change in Conners’ Parent Rating Scale (CPRS) from Baseline to Endpoint †‡ †‡ †‡ †‡ †‡ † p<0.001 vs. placebo ‡ p<0.001 vs. baseline Biederman J, et al. Clin Ther 2007;29(3):450-63. 28 VYVANSE Effect Size by Dose at Study Endpoint Biederman J, et al. Clin Ther 2007;29(3):450-63. VYVANSE Effets nocifs Biederman J, et al. Biol Psychiatry 2007;62:970-6. 29 Mécanismes d’action des non-stimulants • Buproprion (Wellbutrin) SR – Bloque norepinephrine reuptake – Weaker blocker of dopamine reuptake • Venlafaxine (Effexor) XR – Inhibits serotonin and norepinephrine reuptake – Weak inhibitor of dopamine reuptake Atomoxetine (Strattera) – Norepinephrine reuptake • • Buspirone (Buspar) – Affinity for D2 dopamine receptors – Affinity for serotonin receptors Indications pour Atomoxetine • Patients qui ne répondent pas aux stimulants • Patients avec effets significatifs (e.g., rebond, tics) • Patients avec Tourette or troubles chroniques des tics • Épilepsie • Anxiété 30 Mechanism of Action Atomoxetine 1. Data on File: Eli Lilly and Company. 2. Adapted from Bymaster FP, et al. [Poster] 58th Annual SOBP Meeting, 15-23 May 2003, San Francisco, California. Études dose-réponse avec placebo Inattentive Subscale 0 -2 -4 -6 -8 * * Mean Change from Baseline to Endpoint Mean Change from Baseline to Endpoint 0 -10 Hyperactive/Impulsive Subscale -2 -4 -6 -8 * * -10 Placebo Atomoxetine 0.5 mg/kg/day Test for linear dose response p<0.05 for both measures; *Pairwise comparison vs placebo p<0.05. Atomoxetine Atomoxetine 1.2 mg/kg/day 1.8 mg/kg/day 1. Michelson D, et al. Pediatrics 2001; 108:e83. 31 Études d’efficacité ADHD-RS Teacher-Report Total Score Placebo (n=52) Atomoxetine (n=101) *p=0.035 **p<0.001 Least Square Means 38 33 28 * ** 23 ** ** 18 3 Semaines de traitement 1 5 7 1. Weiss M, et al. [Poster]. 26th Annual CCNP Meeting, 1-4 June 2003, Montreal, Canada. Études d’efficacité À l’école À domicile Conners’ Teacher Rating Scale (CTRS) CPRS 0 -2 -2.4 -4 -6 -8 -7.6 *p<0.001 -10 Placebo (n=77) Atomoxetine (n=80) Mean change in CTRS-R ADHD Index Score Mean change in CPRS-R ADHD Index Score 0 -2 -1.6 -4 -6 -5.1 *p<0.02 -8 -10 Placebo (n=70) Atomoxetine (n=67) 1. Michelson D, et al. Am J Psychiatry 2002;159:1896-1901. 32 Problèmes • Titrage de 6 à 8 semaines – 0.5mg/kg 2 semaines – 0.8mg/kg 2 semaines – 1.2mg/kg 2 semaines • Metabolisé via cytrochrome P450-206 system (10% metaboliseurs lents) • Drogue/drogue interaction, e.g., paraxetine, fluoxetine, quinidine Tolérance d’ Atomoxetine: Études d’adultes Atomoxetine (n=269) * Event % 21 Bouche sèche Insomnie 13 Nausée 12 Constipation 10 Manque d’appétit 10 Étourdissement 6 Diminution de libido 6 Dysfonction érectile† 7 Dysmenorrhee‡ 7 Rétention urinaire 3 Toxicité du foie Placebo (n=263) % 6 6 5 4 3 2 2 1 3 0 P-Value <.001 .013 .005 .009 <.001 .015 .010 .006 .331 .015 *Events reported by at least 5% of atomoxetine patients †Based on total number of males (atomoxetine, n=174; placebo, n=172) ‡Based on total number of females (atomoxetine, n=95; placebo, n=91) Discontinuation n 0 3 1 0 0 0 1 1 0 2 1. Data on file: Eli Lilly and Company. 33 Traitements psychosociaux • Souvent important, surtout avec comorbidité: – – – – – – Éducation parentale Compétences sociales Capacités d’organisation academiques Assainissement Psychothérapie Thérapie familiale 34
