dysfonction myocardique dans le sepsis
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DYSFONCTION MYOCARDIQUE DANS LE SEPSIS Mathieu Jozwiak, Romain Persichini, Xavier Monnet, Jean-Louis Teboul Hôpitaux universitaires Paris-Sud, Hôpital de Bicêtre, service de réanimation médicale, Université Paris-Sud, EA4533, 78, rue du Général Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre. INTRODUCTION Le choc septique se caractérise par l’association d’une hypovolémie, d’une dysfonction vasculaire périphérique responsable d’une vasodilatation, d’anomalies microcirculatoires, d’une dysfonction cellulaire ainsi que d’une dysfonction cardiaque. Le profil hémodynamique des patients dépend de la présence et de l’importance respective de ces différentes anomalies. Vieillard-Baron et al. ont montré que 60 % des patients en choc septique présentaient dans les 72 premières heures une hypokinésie ventriculaire gauche (VG) globale [1]. Chez 39 % des patients, cette hypokinésie VG était présente dès l’admission tandis que chez 21 % des patients, elle n’apparaissait que secondairement, après l’introduction de la noradrénaline. 1. CARACTÉRISTIQUES DE LA DYSFONCTION CARDIAQUE LIÉE AU SEPSIS 1.1. DYSFONCTION VENTRICULAIRE GAUCHE Initialement, la dysfonction cardiaque liée au sepsis a été décrite comme une dilatation biventriculaire avec altération de la fraction d’éjection VG (FEVG), transitoires et disparaissant en 7 à 10 jours chez les patients survivants [2]. La dilatation VG n’a néanmoins pas été retrouvée en association avec l’hypocontractilité VG par toutes les études ultérieures. Il faut noter que l’absence de dilatation VG pourrait traduire l’incapacité du cœur à s’adapter et pourrait être un facteur de mauvais pronostic [2]. Par ailleurs, une dysfonction diastolique VG transitoire et réversible, isolée ou associée à une dysfonction systolique peut être retrouvée. 1.2.DYSFONCTION VENTRICULAIRE DROITE En utilisant la ciné-angiographie ventriculaire, Parker et al. ont décrit une altération de la contractilité ventriculaire droite (VD) associée à celle du ventricule gauche, associant une augmentation du volume ventriculaire télédiastolique 192 MAPAR 2014 et une diminution de la FEVD [3]. Cette dysfonction VD pourrait être liée à la dépression myocardique en elle-même mais également à l’augmentation de la postcharge VD induite par une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires, fréquemment retrouvée en cas de sepsis. 2. MÉCANISMES DE LA DYSFONCTION CARDIAQUE LIÉE AU SEPSIS Si de nombreux mécanismes ont été avancés pour expliquer la dysfonction cardiaque liée au sepsis [4], nous n’évoquerons ici brièvement que les principaux. 2.1.MÉCANISMES EXTRA MYOCARDIQUES 2.1.1. Rôle du débit coronaire L’apparition d’une ischémie induite par le sepsis qui entraînerait une dépression de la contractilité myocardique a été la première hypothèse mécanistique avancée. En fait, il est maintenant clairement établi que l’ischémie myocardique ne joue pas un rôle prépondérant dans la dysfonction cardiaque liée au sepsis. En particulier, il a été montré que le débit coronaire est conservé chez les patients en choc septique [5]. On peut néanmoins théoriquement supposer qu’une ischémie myocardique puisse survenir lorsque la pression artérielle diastolique, c’est-à-dire la pression de perfusion coronaire, est très basse chez un patient porteur de sténoses coronaires significatives. 3.1.2. Rôle des facteurs dépresseurs myocardiques circulants Dans une des premières études s’intéressant aux mécanismes de la maladie, le sérum prélevé chez des patients pendant la phase initiale du choc septique réduisait in vitro l’intensité et la vitesse de raccourcissement de cardiomyocytes de rats, alors que cette dépression n’était pas observée avec le sérum de patients non septiques [6]. Ce phénomène n’était plus observé lorsque le sérum était prélevé chez des patients en choc septique en voie de guérison [6]. L’interleukine 1 (IL1) et le facteur de nécrose tumoral (TNFα) sont les deux cytokines principalement suspectées d’être les facteurs dépresseurs myocardiques circulants. Cependant, l’IL1 et le TNFα ne peuvent théoriquement être incriminés que pendant la phase initiale du choc septique, leurs taux plasmatiques se normalisant dans les 48 heures suivantes. De plus, des études ex vivo réalisées sur des cardiomyocytes d’animaux en choc endotoxinique ont révélé la présence d’une altération de la force contractile similaire à celle mesurée in vivo sans que les cardiomyocytes ne soient en contact avec le plasma [7]. Ces résultats suggèrent que des mécanismes intramyocardiques sont également responsables pour partie de la dysfonction cardiaque liée au sepsis. 2.2.MÉCANISMES INTRAMYOCARDIQUES 2.2.1. Rôle de la désensibilisation des récepteurs ß1-adrénergiques Au cours du choc septique, une diminution du nombre des récepteurs ß1-adrénergiques et de l’activité de l’adénylate cyclase a été rapportée. Par ailleurs, Silverman et al. ont démontré chez les patients en choc septique, mais pas chez les patients septiques sans état de choc, que la dobutamine n’augmentait pas le débit cardiaque et que l’isoprénaline n’induisait pas de synthèse d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) [8]. Sepsis 193 2.2.2.Rôle de la diminution de la sensibilité au calcium des myofilaments Au cours du sepsis, la sensibilité au calcium des myofilaments est altérée (Figure 1). La phosphorylation de la troponine I au niveau de son site de liaison du calcium pourrait être à l’origine de cette diminution de la capacité du calcium à activer les myofilaments [7]. Figure 1 : Mécanismes d’action des différents médicaments inotropes. A : filament d’actine et m : filament de myosine ; AMP : adénosine monophosphate ; AMPc : adénosine monophosphate cyclique ; ATP : adénosine triphosphate ; ß1R: récepteurs ß1 ; I-PDE : inhibiteurs des phosphodiestérases ; PDE : phosphodiestérase ; PKA : protéine kinase A ; RS : réticulum sarcoplasmique. 2.2.3.Rôle du monoxyde d’azote et de la voie des peroxynitrites Le rôle des cytokines dans la dysfonction cardiaque liée au sepsis est en partie médié par l’augmentation intracellulaire de monoxyde d’azote (NO), secondaire à l’activation des NO synthases (NOS) constitutives ou inductibles calcium-dépendantes, en particulier la NOS-2. En fait, le NO semble plutôt jouer un rôle indirect dans la dysfonction cardiaque liée au sepsis via la production d’anions peroxinitrites (ONOO-). 2.2.4.Rôle de l’apoptose L’apoptose peut être due soit à la cytotoxicité directe du NO et des anions peroxynitrites, soit à l’activation des caspases par les cytokines. Les inhibiteurs des caspases peuvent prévenir l’apparition de dysfonction cardiaque dans des modèles animaux de choc endotoxinique [9]. Cependant, la nature réversible de la dysfonction cardiaque liée au sepsis suggère que l’apoptose ne joue qu’un rôle mineur dans sa genèse. 194 MAPAR 2014 3. COMMENT DIAGNOSTIQUER LA DYSFONCTION CARDIAQUE LIÉE AU SEPSIS ? 3.1.L’ÉCHOGRAPHIE CARDIAQUE L’échographie cardiaque est l’examen clef pour le diagnostic de la dysfonction cardiaque liée au sepsis via la mesure de la FEVG (Figure 2). Il est important dans ce contexte de souligner que la FEVG dépend de la postcharge VG, en d’autres termes du niveau de pression artérielle systolique. Ainsi, une FEVG mesurée à 60 % alors que la pression artérielle systolique est basse correspond en fait à une altération caractérisée de la contractilité VG. L’échographie cardiaque permet également de rechercher une éventuelle dysfonction diastolique ou dysfonction VD. Néanmoins, l’échographie cardiaque a l’inconvénient pratique de ne pas permettre pas un monitorage hémodynamique en temps réel. 3.2.LE CATHÉTER ARTÉRIEL PULMONAIRE Avec le cathéter artériel pulmonaire (CAP), la dysfonction cardiaque liée au sepsis est usuellement détectée par l’association d’un bas débit cardiaque et d’une pression artérielle pulmonaire d’occlusion élevée [10]. Cette définition est cependant discutable. Premièrement, au cours du sepsis, le débit cardiaque peut être normal voire augmenté en dépit d’une dysfonction cardiaque avérée. Deuxièmement, la mesure de la pression artérielle pulmonaire d’occlusion est sujette à de nombreux pièges. Enfin, la pression de remplissage VG est affectée par de nombreux paramètres au cours de la réanimation du choc septique, de sorte que son élévation est peu sensible et peu spécifique pour le diagnostic de dysfonction VG. Ainsi, si les anomalies caractéristiques sont observées avec le CAP, ceci doit raisonnablement inciter à réaliser une échographie cardiaque pour confirmer le diagnostic avant de prendre des décisions thérapeutiques. Le CAP présente l’avantage de permettre une évaluation précise de l’oxygénation tissulaire via la saturation en oxygène du sang veineux mêlé (SvO2). Il est aussi particulièrement approprié pour guider les thérapeutiques à visée cardiaque, en particulier inotropes (Figure 2). En effet, à la mesure du débit cardiaque, il adjoint l’estimation de l’oxygénation tissulaire, ce qui permet d’estimer l’adéquation du débit cardiaque aux besoins en oxygène des tissus de l’organisme (Figure 2). 3.3.LA THERMODILUTION TRANSPULMONAIRE La thermodilution transpulmonaire (système PiCCO, Pulsion Medical Systems et système VolumeView/EV1000, Edwards Life Sciences) est une technique de monitorage hémodynamique qui fournit de nombreuses données hémodynamiques telles que le débit cardiaque, le volume télédiastolique global et l’eau pulmonaire extra-vasculaire pulmonaire. La thermodilution transpulmonaire permet aussi de mesurer l’index de fonction cardiaque qui est un marqueur de la fonction systolique [11]. Chez les patients en choc septique, il existe une bonne corrélation entre cet indice et la FEVG mesurée à l’échographie [11]. Un index de fonction cardiaque bas, tel qu’il peut être mesuré par une simple injection de bolus de soluté salé froid au travers d’un cathéter veineux central, peut alerter le clinicien et l’inciter à réaliser une échographie cardiaque. Associée à une mesure de la SvO2 du sang veineux central (ScvO2), la thermodilution transpulmonaire permet comme le CAP de guider le traitement, en particulier inotrope (Figure 2). Sepsis 195 Quand évoquer le diagnostic ? 1. Bas débit cardiaque (ou basse ScvO2) • CAP • PiCCO, VolumeView/EV1000 • Echocardiographie 2. Précharge élevée • PiCCO, VolumeView/EV1000 (volume télédiastolique global) • CAP (PAPO, POD) • Echocardiographie (E/A, E/Ea) 3. Baisse de la contractilité • Echocardiographie (FEVG) • PiCCO, VoumeView/EV1000 (indice de fonction cardiaque) 4. Elevation des biomarqueurs • BNP/NT-proBNP • Troponine Comment faire le diagnostic ? Echocardiographie à FEVG basse L'analyse de la FEVG doit prendre en compte la PAS (= postcharge du VG) [voir texte] Qui traiter ? ScvO2 (ou SvO2) • Interpréter la ScvO2/SvO2 en fonction de l'lHb et de la SaO2 • S'assurer que l'expansion volémique a été suffisante : tester la précharge-dépendance < 70 % Envisager de traiter 70-80 % > 80 % • Rechercher d'autres arguments avant d'envisager de traiter (par ex : clairance du lactate, gradient artéro-veineux de pCO2, etc...) •Réaliser un test thérapeutique Ne pas traiter TRAITEMENT (voir figure 2) Evaluer la réponse au traitement • Examen clinique (par ex : diurèse, disparition des marbrures, etc...) • Lactate • ScvO2 / SvO2 • Débit cardiaque, EEVG, indice de fonction cardiaque Figure 2 : Proposition de prise en charge d’une dysfonction cardiaque liée au sepsis. CAP : cathéter artériel pulmonaire ; FEVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche ; Hb : hémoglobine ; IFC : index de fonction cardiaque ; POD : pression de l’oreillette droite ; PAPO : pression artérielle pulmonaire d’occlusion ; PAS : pression artérielle systolique ; pCO2 : pression partielle en dioxyde de carbone ; SvO2 : saturation veineuse en oxygène ; ScvO2 : saturation veineuse centrale en oxygène ; VG : ventricule gauche ; SaO2 : saturation artérielle en oxygène. 196 MAPAR 2014 3.4.LE PEPTIDE NATRIURÉTIQUE DE TYPE B En cas de sepsis, les taux sanguins de peptide natriurétique de type B (BNP) et de la partie N terminale de sa prohormone (NT-proBNP) peuvent être élevés. Outre l’augmentation de la tension pariétale des cavités cardiaques, plusieurs autres facteurs contribuent à cette élévation en cas de sepsis : stimulation de l’expression de l’acide ribonucléique messager du BNP par l’IL1 et le TNFα, diminution de l’activité de l’endopeptidase neutre, enzyme responsable de la dégradation plasmatique du BNP, dysfonction rénale réduisant la clairance du BNP. En pratique, une élévation du NT-proBNP ou du BNP chez un patient en choc septique devrait avoir valeur d’alerte et conduire à la réalisation d’une échographie cardiaque afin de rechercher une dysfonction cardiaque liée au sepsis. 3.5.LES TROPONINES CARDIAQUES Une élévation de la troponine I et de la troponine T a été retrouvée fréquemment chez les patients en choc septique. Tous les mécanismes décrits précédemment peuvent entraîner une altération des cardiomyocytes et une libération sanguine de troponine. Comme pour le BNP et le NT-proBNP, il semble raisonnable de recommander de rechercher une dysfonction cardiaque par échographie lorsque le taux des troponines cardiaques est élevé au cours du choc septique. 4. TRAITEMENT DE LA DYSFONCTION CARDIAQUE LIÉE AU SEPSIS 4.1. QUELS PATIENTS TRAITER ? La nécessité de traiter systématiquement la dysfonction cardiaque liée au sepsis est source de débats. Il est important de rappeler que chercher à obtenir de façon systématique des valeurs supra-physiologiques de débit cardiaque à l’aide de l’expansion volémique et d’un traitement inotrope n’améliore pas le devenir des patients de réanimation et peut même être délétère [12]. Il faut aussi garder à l’esprit que la dobutamine, inotrope de référence, induit de nombreux effets secondaires, dont des arythmies cardiaques graves et une augmentation de la consommation myocardiaque en oxygène. Les recommandations les plus récentes de la Surviving Sepsis Campaign stipulent d’initier un traitement inotrope chez les patients avec une valeur de ScvO2 < 70 % malgré un remplissage vasculaire adéquat (guidé sur la pression veineuse centrale), l’instauration d’un traitement vasopresseur et la correction de toute anémie [10]. Ces recommandations méritent d’être discutées. Premièrement, s’assurer que la volémie du patient est adéquate avant de débuter un traitement inotrope est difficile lorsque l’expansion volémique n’est guidée que par la mesure de la pression veineuse centrale. Il est aujourd’hui très établi que les indices dynamiques de réserve de précharge sont bien plus fiables pour cela [13]. Deuxièmement, le seuil de ScvO2 (70 %) a été fixé arbitrairement, probablement en se fondant sur le protocole proposé par Rivers et al. [14] dont les résultats positifs ont été contredits [15]. Enfin et surtout, la présence d’une dysfonction cardiaque contractile avérée à l’échographie devrait être un pré-requis logiquement indispensable à l’instauration d’un traitement inotrope. Il semble raisonnable de conseiller de débuter le traitement inotrope d’une dysfonction contractile lors du choc septique si : Sepsis 197 • Le diagnostic de dysfonction systolique VG est certain (FEVG < 45 % avec une pression artérielle restaurée). •Le débit cardiaque est insuffisant pour satisfaire les besoins en oxygène des tissus, comme cela serait suggéré par une valeur de SvO2 ou de ScvO2 abaissée et des taux de marqueurs de l’hypoxie tissulaire élevés. • La volémie du patient a été optimisée et une éventuelle anémie a été corrigée (Figure 2). 4.2. COMMENT TRAITER ? 4.2.1.La dobutamine Il s’agit du traitement de première intention de la dysfonction cardiaque liée au sepsis [10]. La dobutamine active la voie de signalisation ß1-adrénergique après s’être fixée sur les récepteurs ß1-adrénergiques (Figure 1). Cependant, comme nous l’avons vu plus haut, l’efficacité des agonistes ß1-adrénergiques peut être réduite en cas de choc septique [8]. De plus, il faut garder à l’esprit les effets secondaires importants et nombreux liés à la dobutamine. Tout d’abord, ceci incite à ne débuter le traitement par dobutamine qu’après s’être assuré qu’il est vraiment nécessaire (paragraphe ci-dessus). Ensuite, lorsque la décision d’administrer de la dobutamine est prise, il est important d’en évaluer précisément l’efficacité et d’en adapter la dose, en se fondant en particulier sur les indices d’oxygénation tissulaire (normalisation de la SvO2 ou de la ScvO2 et diminution de la lactacidémie (Figure 2)). 4.2.2.La noradrénaline Grâce à ses propriétés d’agoniste α-adrénergique, la noradrénaline est l’agent vasopresseur de première intention dans le choc septique. Outre ces propriétés vasoconstrictrices classiques, en tant qu’agoniste ß1-adrénergique, la noradrénaline peut exercer un effet inotrope et lusitrope positifs. Ceci peut contribuer à une augmentation du débit cardiaque [17]. Ces effets sont toutefois modérés. Ainsi, on peut raisonnablement recommander que, si on choisit d’augmenter la dose de noradrénaline afin d’améliorer la contractilité myocardique au cours du choc septique, on en monitore précisément les effets (indices de contractilité, débit cardiaque, indices d’oxygénation tissulaire). 4.2.3.Le levosimendan Le levosimendan est un « sensibilisateur calcique » qui exerce un effet inotrope en favorisant la fixation du calcium sur les myofilaments (Figure 1). Morelli et al. ont montré chez 28 patients en choc septique réfractaire (persistance d’une dysfonction VG après 48 heures de traitement conventionnel incluant la dobutamine 5 µg.kg-1.min-1), que le levosimendan (0,2 µg.kg-1.min-1) augmentait l’index cardiaque et la FEVG et diminuait la pression artérielle pulmonaire d’occlusion [16]. Cependant, de part ses effets vasodilatateurs, le levosimendan nécessite en cas de choc septique l’administration conjointe d’agents vasopresseurs. De plus, aucune autre étude à notre connaissance n’a confirmé ces résultats. 4.2.4.L’adrénaline Bien qu’aussi efficace que l’association noradrénaline plus dobutamine [18], l’adrénaline n’est pas recommandée en première intention dans le traitement de la dysfonction cardiaque liée au sepsis [10]. En effet, elle peut induire une éléva- 198 MAPAR 2014 tion de la lactacidémie ainsi qu’une altération significative de la microcirculation splanchnique et de la perfusion de la muqueuse gastrique [19]. 4.2.5.La milrinone Comme tous les autres inhibiteurs des phosphodiestérases, la milrinone exerce un effet inotrope médié par l’augmentation de la concentration d’AMPc dans le cytosol des cardiomyocytes (Figure 1). Du fait de leur effet vasodilatateur prononcé et du manque de données positives solides, l’usage de ces agents inotropes n’est pas recommandé au cours de la dysfonction cardiaque liée au sepsis. 4.2.6.Les anti-inflammatoires Les anti-inflammatoires, tels que le facteur de croissance de transformation ß1 (TGF ß1) et les inhibiteurs des voies de l’inflammation, pourraient prévenir l’apparition de la dysfonction cardiaque liée au sepsis bien qu’ils soient dépourvus d’effet inotrope [20]. Ces molécules, dont cette indication est en cours d’évaluation, représentent une nouvelle approche thérapeutique potentiellement intéressante de la dysfonction cardiaque liée au sepsis. CONCLUSION La dysfonction cardiaque liée au sepsis est une complication fréquente et précoce du choc septique. De nombreux outils peuvent être utilisés pour la détecter et l’affirmation de son diagnostic repose sur l’échographie. Son traitement ne devrait pas être systématique mais ne devrait être initié qu’en cas de retentissement notable sur l’oxygénation tissulaire. En particulier, la mesure régulière de la SvO2 ou de la ScvO2 ainsi que des marqueurs d’hypoxie tissulaire permet de décider d’administrer un traitement spécifique et d’en guider l’administration. Si la dobutamine reste le traitement inotrope de référence dans ce cadre, on doit garder en tête ses nombreux effets secondaires, ne l’administrer qu’après en avoir bien évalué la nécessité et en monitorer précisément les effets. Conflits d’intérêts : J-LT et XM sont membres du Medical Advisory Board de Pulsion Medical Systems. Les autres auteurs n’ont aucun conflit d’intérêt à déclarer. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES [1] Vieillard-Baron A, Caille V, Charron C, Belliard G, Page B and Jardin F. Actual incidence of global left ventricular hypokinesia in adult septic shock. Crit Care Med. 2008;36:1701-6. [2] Parker MM, Shelhamer JH, Bacharach SL, Green MV, Natanson C, Frederick TM, Damske BA and Parrillo JE. Profound but reversible myocardial depression in patients with septic shock. Ann Intern Med. 1984;100:483-90. [3] Parker MM, McCarthy KE, Ognibene FP and Parrillo JE. Right ventricular dysfunction and dilatation, similar to left ventricular changes, characterize the cardiac depression of septic shock in humans. Chest. 1990;97:126-31. [4] Hunter JD and Doddi M. Sepsis and the heart. Br J Anaesth. 2010;104:3-11. [5] Cunnion RE, Schaer GL, Parker MM, Natanson C and Parrillo JE. 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