Synthèse énantiosélective du Monate de méthyle C et Réaction

UNIVERSITE CATHOLIQUE DE LOUVAIN
Faculté des Sciences
Laboratoire de Chimie Organique et Médicinale
Professeur I.E. Markó
Synthèse énantiosélective du Monate de méthyle C
et
Réaction aldol organocatalysée d’aldéhydes
α,β-insaturés :
application à la synthèse de dérivés de la Goniothalamine
Dissertation présentée en vue de
l’obtention du grade de docteur en sciences
van INNIS Livia
Louvain-la-Neuve
12 Octobre 2007
2
OH
OH
HO
O
O
O
O
OH
Acide Pseudomonique C
O
O
(R)-(+)-fannythalamine
O
O
O
O
(R)-(+)-goniothalamine
(R)-(+)-liviathalamine
Composition du Jury:
Professeur C. Willis (University of Bristol, UK)
Professeur W. Dumont (FUNDP)
Professeur O. Riant (UCL)
Professeur J. Marchand (UCL)
Professeur I. E. Markό (UCL)
3
« Celui qui trouve sans chercher est celui qui a longtemps cherché sans trouver. »
Gaston Bachelard
« Chercher un refuge dans la sagesse seule, car s’attacher aux résultats est
cause de malheur et de misère. »
Beethoven
4
Remerciements
Je tiens à remercier tout d’abord le professeur Markό, plus connu sous le nom de BOSS,
pour m’avoir accueillie dans son laboratoire et pour m’avoir soutenue tout au long de ces 4 années
de thèse. En plus du goût pour la chimie organique que vous m’avez transmise par le biais de vos
cours, je vous suis reconnaissante de m’avoir apporté des connaissances en chimie et surtout de
m’avoir appris à m’intéresser et à élargir ma curiosité à d’autres domaines que « ma petite chimie ».
Un tout grand merci à Juliette et à Chantal pour leur aide précieuse dans les moments
importants de la thèse.
Je remercie spécialement mes deux grandes copines rencontrées à LLN : Céline et Julie.
On a passé de supers bons moments ensembles. Je n’oublierai pas nos diverses sorties nocturnes,
nos petites virées shopping ou nos repas entre filles. Ca va me manquer !!!
Un gros merci à Fabio, mon collègue de labo, pour ton amitié et pour nos bonnes
discussions entre deux colonnes (eh oui je parle beaucoup !!). Si le prix du « meilleur collègue de
labo » existait, je n’hésiterai pas une seconde à te le donner. Où que l’on sera, toi et ta petite famille
seront toujours la bienvenue chez le « galleux » et moi.
Je tiens aussi à remercier tout particulièrement :
- Guiz pour ton amitié et pour les sorties cinéma et musées. Au fait, j’attends toujours la
saison 2 de « Prison Break ».
-Nico et Steph pour leur gentillesse et leur accueil merveilleux chaque fois que l’on allait
chez eux.
- J.C. et Eleonora pour leur sympathie et les nombreux repas arrosés. J’attends avec hâte
votre mariage en Hongrie.
-Seb et Mélanie pour les moments agréables passés ensembles.
Vous êtes tous les bienvenus en Suisse ou au Portugal.
- Ben L. et Fred qui m’a tenu compagnie pendant presque 3 ans dans le C328b.
Saiphon a big thanks for your friendship and for the good moments spent in and outside the
lab. I hope I will be able to visit you in Thailand one day. Meanwhile, you are welcome in
Switzerland or in Portugal.
Un grand merci aux anciens du laboratoire:
- Pierre W., Mickachou, Ali, Laurent, J.C., Nico, Guillaume Michaud, Seb. Lemaire et
Mélanie D. pour leurs conseils en chimie et pour les bons moments partagés en dehors
du labo.
- J.F. Brière qui m’a appris les rudiments de la manipulation lors de mon stage chez
Rhodia.
- J.M. Plancher pour avoir débuté ce merveilleux travail de synthèse et pour son soutien
tout au long de cette thèse.
Je souhaite aussi remercier ma famille :
- mes parents sans qui je ne serai pas là aujourd’hui. Papa merci pour tes conseils avisés et pour
tes visites régulières en Belgique qui m’ont permis de « matar saudades » plus souvent. Maman un
grand merci pour ton réconfort et ton soutien à tout moments. Tu es pour moi plus qu’une mère, tu
es mon amie et ma confidente.
-mon frère Lourenço et mes sœurs Mariana et Ana Luisa.
5
Remerciements
En dernier lieu mais occupant la première place dans mon cœur, je remercie Christophe.
Merci pour ton soutien et ton affection. C’est grâce à tes bons conseils et à ta motivation que j’ai
pu réaliser un grand nombre de projets. A mon tour, je te dédie cet ouvrage
6
Liste des abréviations et des symboles
LISTE DES ABREVIATIONS ET DES SYMBOLES
Ac
AE
AIBN
A.L
APCI
APTS
ARNt
Ax
Binol
Bn
Bu
n-BuLi
Bz
°C
CAN
cat.
CI
Cp
C.P.G.
c.f.
conv.
δ
DBU
d.e.
d.r.
DCI
DCM
DIBAL-H
DMAP
DMF
DMSO
e.e.
env.
Et
EP
eq.
et al.
F.I.D.
g
h
HRMS
H.P.L.C.
Hz
HOMO
I.M.S.C.
i-Pr
acétyle
acétate d’éthyle
azo-bis-isobutyronitrile
acide de Lewis
ionisation chimique à pression atmosphérique
acide para-tolènesulfonique
acide ribonucléique de transfert
axial
1,1’-binaphtol
benzyle
butyle
n-butyllithium
benzoyle
degré Celsius
Cérium Ammonium Nitrate
catalytique
ionisation chimique
Cyclopentényle
chromatographie en phase gazeuese
confer
conversion
déplacement chimique en R.M.N.
1,8-diazabicyclo[5-4-0]undéc-7-ène
excès diastéréoisomérique
rapport diastéréoisomérique
diisopropylcarbodiimide
dichlorométhane
hydrure de diisobutylaluminium
4-diméthylaminopyridine
diméthylformamide
diméthylsulfoxyde
excès énantiomérique
environ
éthyle
éther de pétrole
équatorial ou équivalent
et altera
flame ionisation detector
gramme
heure
masse haute résolution
chromatographie liquide haute pression
Hertz
orbitale moléculaire la plus haute occupée
(Highest Occupied Molecular Orbital)
Intramolecular Sakurai Cyclisation
iso-propyle
7
Liste des abréviations et des symboles
I.R.
J
KHMDS
LDA
LUMO
mCPBA
Me
MHz
M.P.L.C.
M.S.
min.
ml
MS
MsCl
MM
mmol
MTBE
NMO
Nu
PCC
Ph
R.M.N
R.N.
Rdt..
ref.
TBAF
TBS
TEA
TES
Tf
THF
TMEDA
TMS
TPAP
U.V.
vs
infrarouge
constante de couplage
bis(triméthylsilyl)amidure de potassium
N,N’-diisopropylamidure de lithium
orbitale moléculaire la plus basse vacante
(Lowest Unoccupied Molecular Orbital)
acide méta-chloroperbenzoique
méthyle
mégahertz
chromatographie liquide sous pression moyenne
spectrométrie de masse
minute
mililitre
tamis moléculaire
chlorure de mésyle
masse molaire
milimole
tert-butylméthyléther
oxide de N-méthyl morpholine
nucléophile
pyridinium chlorochromate
phényle
résonance magnétique nucléaire
registry number
rendement
référence
fluorure de tétra-butylammonium
diméthyl-tert-butylsilyle
triéthylamine
triéthylsilyle
triflate
tétrahydrofurane
tétraméthyléthylènediamine
triméthylsilyle
tétrapropylammonium perruthénate
ultraviolet
versus
8
Résumé
Résumé
Partie A : Synthèse énantiosélective du Monate de méthyle C
L’acide pseudomonique C (Schéma 1) appartient à la famille des C-glycopyrannosides. Il est
produit par Pseudomonas Fluorescens, organisme aérobique qui colonise les sols et la surface des
plantes. Le jus issu de la fermentation de cette levure possède des propriétés antibactériennes
intéressantes envers les bactéries Gram-positives et en particulier contre les souches multirésistantes
de Staphilococcus Aureus.
OH
OH
HO
O
O
O
O
Acide pseudomonique C
OH
Schéma 1
Le Monate de méthyle C 5.16, l’ester méthylique dérivé de l’acide pseudomonique C, constitue un
très bon modèle pour l’utilisation d’une nouvelle stratégie tandem ène-I.M.S.C. développée dans
notre laboratoire.
En effet, le cœur du Monate de méthyle C 3.85 est obtenu, en une seule étape et avec la bonne
stéréochimie relative, à partir des fragments 3.29 et 2.33E.
OH
OH
HO
Métathèse
TBSO
Croisée
O
O
Monate de méthyle C
5.16
O
O
O
Allylation de
Tsuji-Trost TBSO
4.94
O
O
3.85
OTES
O
O
O
4.111
O
I.M.S.C.
OH
O
OMe
TMS
MeO
2.33E
OMe
3.29 OTBS
Schéma 2
Notre analyse rétrosynthétique est décrite dans le Schéma 2. La première disconnection située au
niveau de l’oléfine en C10-C11 fournit deux fragments : le pyranne 4.94 et la chaîne latérale
9
Résumé
fonctionnalisée 4.111. Une retro-allylation de Tsuji-Trost suivie d’un ajustement des fonctionnalités
autour du noyau hétérocycle conduit à l’ester 3.85 Ce dernier, proviendrait de l’union entre l’alcool
optiquement pur 3.29 et l’acétal 2.33E.
La création d’un centre chiral sur le fragment 3.29 via une séquence oxydation-réduction
asymétrique permet le contrôle de la stéréochimie absolue lors de la réaction d’annélation. Un seul
énantiomère du pyranne intermédiaire 3.85 est obtenu (Schéma 3). L’addition de mCPBA sur le
composé 3.85 permet l’oxydation chémosélective des deux oléfines riches en électrons. Le bis
époxyde résultant est clivé par de l’acide periodique pour fournir le céto-aldéhyde intermédiaire qui
est directement décarbonylé en présence du catalyseur de Wilkinson. La cétone 3.90 optiquement
active est donc obtenue en 3 étapes avec un rendement de 53%.
O
TMS
OTBS
2.1
OH
3 étapes
O
O
TMS
H
ee = 95%
3.29 OTBS
TBSO
TBSO
IMSC
O
OMe
O
2 étapes
O
O
3.85
3.90
O
OMe
ee = 96%
2.33E
MeO
OMe
OMe
Schéma 3
La chaîne latérale droite est introduite via une réaction d’allylation de Tsuji-Trost asymétrique avec
le chloroformate d’allyle. L’utilisation de (S)-SYNPHOS, comme ligand chiral, permet d’obtenir
une sélectivité de 5/1 en faveur de l’isomère axial (Schéma 4).
O
O
TBSO
O
3.90
O
O
O
O
Cl
O
TBSO
O
TBSO
O
O
Chloroformate
d'allyle
4.93
O
O
O
Allylation de
Tsuji-Trost
4.94
O
O
ax/eq= 5/1
Schéma 4
Finalement, une métathèse croisée sélective permet la construction de l’entièreté de la chaîne
latérale droite (Schéma 5). La réduction de la cétone en présence de borohydrure de sodium dans le
méthanol conduit exclusivement à l’alcool axial désiré. Une dernière étape de déprotection fourni le
Monate de méthyle C optiquement actif.
10
Résumé
O
O
TBSO
Métathèse
Croisée
O
4.94
O
OTES
OH
TBSO
2 étapes
O
OTES
O
5.16
4.100
4.111
O
O
OH
HO
O
O
O
Schéma 5
Partie B : Réaction aldol organocatalysée d’aldéhydes α,β-insaturés
La réaction aldol est l’une des méthodes les plus puissantes et populaires utilisée pour la
création de nouvelles liaisons C-C. L’organocatalyse, en particulier l’utilisation de la proline et de
ses dérivés, a permis un développement majeur de la réaction aldol asymétrique, ces 10 dernières
années.
C’est pourquoi, notre laboratoire, en collaboration avec la société Rhodia, a mis au point un
catalyseur organique 2.31 basé sur la (L)-proline et une diamine chirale (Schéma 6).
O
NH
N
H
NH
SO2CF3
2.31
Schéma 6
Après diverses mises au point, ce catalyseur s’est avéré extrêmement efficace pour la
réaction aldol énantiosélective d’aldéhydes α,β-insaturés (Schéma 7).
O
H
X
2.28
X = Br
X = Br
X = Br
X = Br
R = CH3, R1 = CH3
R = CH3, R1 = Et
R = R1 = (CH2)4
R = R1 = (CH2)5
O
R
R1
OH O
2.31 0.1 eq.
Acide o-NO2Bz 0.2 eq.
H2O 10 eq.
MeCN, t.a.
48-72h
2.29
Rdt: 99%; e.e.: 89.8%
Rdt: 68%; e.e.: 90.2%
Rdt: 65%; e.e.: 70.2%
Rdt: 63%; e.e.: 91.0%
X = Cl
X = Cl
X = Cl
X = Cl
X
R
R1
2.30
R = CH3, R1 = CH3
R = CH3, R1 = Et
R = R1 = (CH2)4
R = R1 = (CH2)5
Rdt: 99%; e.e.: 91.0%
Rdt: 70%; e.e.: 90.0%
Rdt: 99%; e.e.: 88.8%
Rdt: 63%, e.e.: 93.6%
Schéma 7
En effet, la réaction entre le bromocinnamaldéhyde ou le chlorocinnamaldéhyde et des cétones
linéaires donne des excès énantiomériques compris entre 89.8% et 90.2%. Tandis que des
11
Résumé
énantiosélectivités comprises entre 70% et 93.6% sont atteintes lors de la réaction entre ces
aldéhydes et des cétones cycliques (Schéma 7).
Par la suite, les produits issus de ces réactions aldols ont été fonctionnalisés. De simples
manipulations telles que des réductions ou des réactions de couplages, nous ont permis l’accès à de
nombreux composés intéressants. Ceux-ci sont décrits dans le Schéma 8.
OH OH
O
Br
OH OH
O
Br
Br
2.44
O
O
2.45
O
Br
2.46
2.47
O
O
2.52
OMe
O
O
TMS
2.50
O
2.54
Schéma 8
La (R)-goniothalamine, puissant anti-cancérigène, est constitué d’un motif styril lactone et
d’un centre chiral de configuration (R). Outre son intérêt biologique, la (R)-goniothalamine
constitue un excellent alibi pour le développement d’une voie de synthèse de ses dérivés au départ
des adduit aldols 2.43 et 3.68 (Schéma 9).
O
OH O
Br 2.43
89.8% e.e.
3 étapes
30.8%
3.67 89.8% e.e.
O
OH O
3 étapes
Br
O
O
32.5%
3.68
91% e.e.
3.70
91% e.e.
Schéma 9
Une séquence : 1) acylation, 2) réaction de Reformatsky intramoléculaire/ déshydratation et 3)
déhalogénation a donc été mise au point. Les dérivés de la goniothalamine 3.67 et 3.70 sont donc
facilement obtenus en trois étapes et avec des rendements globaux de 30.8% et 32.5%
respectivement.
12
Summary
Summary
Part A : Enantioselective synthesis of methyl monate C
Pseudomonic acid C, a potent antibiotic produced by a strain of Pseudomonas fluorescens,
acts as a competitive inhibitor of isoleucyl-tRNA synthetase and is an effective antimicrobial agent
against Gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus, Neisseria gonorrhea, and
mycoplasmal pathogens (Figure 1).
OH
OH
HO
O
O
Pseudomonic acid C R =
O
OR
Methyl monate C
8 OH
5.14
R = Me
Figure 1
The absolute and relative stereochemistries have been determined by spectroscopic studies
and by X-ray diffraction analysis. Besides its striking pharmacological properties, pseudomonic
acid C also presents a challenging structure, embodying a tetrasubstituted pyran nucleus with four
contiguous stereogenic centers, two of them occupying an axial position. The enhanced biological
activity of pseudomonic acid C, coupled with its intricate architectural framework, has spurred the
interest of numerous research groups worldwide, resulting in several elegant total syntheses of this
natural product and its congeners.
Our interest in sugar-containing natural products has prompted us to develop several
connective methodologies for the sterecontrolled preparation of polysubstituted tetrahydropyrans. In
this regard, the preparation of methyl monate C 5.16, the methyl ester derivative of pseudomonic
acid C, attracted our attention. During our thesis we have developed the successful asymmetric
synthesis of compound 5.16.
Our retrosynthetic analysis is displayed in Scheme 1. Cleavage of the C10-C11 olefin
linkage led to two fragments: pyran 4.94 and the functionalized chain 4.111.
OH
OH
HO
10
3
O 1 O
O
O
O
14
TBSO
Tsuji-Trost
allylation
Metathesis
O +
4.94
5.16
O
O
TBSO
2.33E
O
OTES
4.111
OMe
I.M.S.C
3.85
O
O
O
+
OH
O
TMS
3.29
OTBS
Scheme 1
13
Summary
Retro Tsuji-Trost allylation, followed by adjustment of the functionalisation around the heterocyclic
nucleus, delivered ester 3.85 which would originate from the union of optically active alcohol 3.25
with acetal 2.33E.
Our synthesis begins with the preparation of acetal 2.33E using a Mukaiyama-type
condensation. The acrylic ester 2.31 was initially converted quantitatively into the corresponding
silyl enol ether 2.32, which was subsequently condensed with trimethyl orthoformate in the
presence of TMSOTf. Although the reaction proceeded smoothly with 63% yield, a mixture of the
two double bond isomers 2.33E and 2.33Z was obtained in a ratio of 2:1 (Scheme 2).
O
O
LDA, TMSCl
OTMS
OMe
OMe THF, -78 °C tort
>99 %
HC(OMe)3
TMSOTf
DCM, -78 °C
63 %
MeO
2.31
2.32
O
OMe
OMe
allyltrimethylsilane
TMSOTf
DCM
E:Z= 2:1 -78°C to rt
OMe
2.33
2.33E
MeO
OMe
O
OMe
2.35
MeO
Scheme 2
Unfortunately, the separation of these two diastereoisomers proved to be impossible by
liquid chromatography. However, preliminary studies indicated that the (Z) isomer was more
reactive than its (E) counterpart under appropriate conditions. Accordingly, when a 2:1 mixture of
2.33E and 2.33Z was reacted with allyltrimethylsilane (0.33 equiv.) in the presence of TMSOTf
(0.33 equiv. or 1 equiv. compared to 2.33Z), smooth disappearance of the (Z) isomer was observed.
The (E) configured derivative remained unaffected. After workup and MPLC separation, 2.33E
could be recovered (Scheme 2).
This procedure allowed us to secure an easy access to geometrically pure 2.33E in 42%
overall yield and to focus our efforts to the preparation of the optically active fragment 3.29. The
ene reaction between the readily available allylsilane 2.1 and crotonaldehyde, in the presence of 1.5
equiv of Et2AlCl, produced the racemic allylic alcohol 3.18 in 55% yield (Scheme 3).
It is interesting to note that only the (Z) silylenol ether is formed during this reaction. This
selectivity probably originates from the involvement of the cyclic transition state 2.25 in which the
partial positive charge is stabilized by the β-effect of the silicon substituent and all the steric
interactions are minimized.
14
Summary
TMS
2.1
OH
OTBS
Et2AlCl
Dess-Martin
DCM, 0 °C TMS
55 %
O
H
O
3.18
H
R
δ+
H
OTBS
SiMe3
(S)-BINAL-H
THF, -78 °C
70 %
OH
O
OR
Al
O
H
TMS
2.25
3.68
OTBS
Li
H
O
TMS
OTBS
H
LA
>99 %
BINAL-H
(S) 3.50
3.29
OTBS
ee= 95 %
Scheme 3
In the context of an enantioselective synthesis, racemate 3.18 has to be resolved. Kinetic
resolution using a variety of methods, including the enzyme PS Amano Lipase, was initially
attempted, but either poor yields or no separation at all was observed. Moreover, the prospect of
losing at least 50% of the rather precious annelating agent 3.18 prompted us to consider alternative
pathways. Thus, it was decided to oxidize the substrate to the corresponding ketone and perform an
asymmetric reduction. This route was selected, even though we were acutely aware of the possible
instability of enone 3.68. In the event, treatment of racemate 3.18 with the Dess-Martin periodinane
afforded smoothly and quantitatively the prochiral ketone 3.68 which proved to be more stable than
anticipated. Having established a ready access to 3.68, we next turned our attention to its
enantioselective reduction. Some selected results are displayed in Table 1.
OH
O
Reducing agent
TMS
3.68
TMS
3.29
OTBS
OTBS
Yield
e.e.
1
Reducing agent
CBS-Me
71%
24%
2
CBS-Bu
70%
83%
3
Alpine-Borane
35%
91%
4
BINALH (R= Me)
60%
30%
5
BINALH (R= Et)
95%
36%
6
BINALH (R= iPr)
70%
Table 1
95%
Entry
15
Summary
Various oxazaborolidines (entries 1 and 2) and Midland’s Alpine boranes (entry 3) were initially
screened and gave encouraging results. However, the BINAL-H hydrides 3.50 developed by Noyori
proved to be the most efficient. Fine-tuning the bulkiness of the R group turned out to be of
paramount importance in our case. Indeed, whereas the methyl and the ethyl derivatives (R= Me or
R= Et, entries 4 and 5) only afforded low enantiomeric excesses (30% ee and 36% ee respectively),
the use of the isopropyl-containing reagent (entry 6) enabled us to produce 3.29 in 70% yield and
95% ee.
With 2.33E and the optically active alcohol 3.29 in hand, the time had come to assemble the
cyclic core of methyl monate C 5.14. These compounds were thus engaged in an intramolecular
modified Sakurai cyclization (IMSC), an efficient methodology developed in our laboratory to
construct functionalized pyran rings. Condensation of 2.33E with 3.29, promoted by BF3.Et2O,
provided the desired tetrahydropyran 3.85 in 50% yield. It is noteworthy that a single
diastereoisomer, bearing a 2,6-cis-relationship and possessing an equatorially disposed OTBS
group, has been produced (Scheme 4).
O
TBSO
OH
BF3.Et2O
OMe
MeO
2.33E
OMe
TMS
OTBS
O
X
CH2TMS
OTBS
O
R2
2 O 6
3.85
CH3CH2CN
-30 °C, 5 days
50 %
O
H
R1
3.29
TMS
R1
O
R2
TS1
OTBS
TS2
Scheme 4
This stereochemistry arises from the passage through the cyclic transition state TS1, in which all the
substituents occupy a pseudo-equatorial position.
At this stage, the chemoselective ozonolysis of the two electron-rich alkenes was attempted,
alas to no avail. However, treatment of substrate 3.85 with mCPBA, at 0°C, for 20h, resulted in the
smooth formation of a bis-epoxide. Oxidative cleavage of the crude product by H5IO6 delivered the
ketoaldehyde 3.91. Decarbonylation of tetrahydropyran 3.91, in the presence of Wilkinson’s
catalyst, provided ketone 3.90 in 53% yield over three steps (Scheme 5).
16
Summary
O
TBSO
1. mCPBA TBSO
DCM
2. H5IO6
Et2O, reflux
O
O
O
O
O
H
3.85
O
O
TBSO
3.91
O
RhCl(PPh3)3
O
CH3CN
53 %
(3 steps)
3.90
O
ee= 96 %
O
Scheme 5
At this stage the enantiomeric purity of 3.90 was determined to be 96% by chiral GC.
The conversion of 3.90 into the key intermediate 4.94 was next investigated. Preliminary
model studies suggested that an asymmetric allylic alkylation might be efficient in controlling the
axial introduction of the side chain. Therefore, the reaction of ketone 3.90 with allyl chloroformate,
in the presence of potassium tert-oxide, gave the sensitive allylcarbonate 4.93 which was directly
submitted to the allylic rearrangement in the presence of Pd2(dba)3 and a chiral ligand. After
extensive optimization, (S)-SYNPHOS proved to be the ligand of choice and THF the best solvent.
Under these conditions, the desired adduct 4.94 was obtained in 87% yield as a 5:1 epimeric ratio in
favour of the axial isomer (Scheme 6).
O
O
TBSO
allylchloroformate
tBuOK
O
3.90
O
O
O
TBSO
THF, -78 °C tort.
27 h, 40 %
Pd2(dba)3
(S)-SYNPHOS
O
4.93
O
O
O
TBSO
O
THF, rt.
87 %
O
4.94
O
O
ax/eq= 5:1
Scheme 6
At this stage, the preparation of the C12-C15 side chain was accomplished from the
commercially available β-hydroxy ester 4.95. Thus, stereoselective methylation under the
conditions of Fràter followed by protection of the free hydroxyl group with a TES ether smoothly
afforded compound 4.96. Reduction of silyl ether 4.96 with DIBAL-H generated the corresponding
aldehyde, which was converted into fragment 4.111 using a Wittig reaction (Scheme 7).
OH
O
OEt
4.95
TESO
O
TESO
O
1. MeI
THF
DIBAL-H
OEt
H
2. TESCl
DCM, -78°C
imidazole
66%
4.96
4.97
DMF
(over 3 steps)
CH2=PPh3
THF, 0°C to
r.t., 60%
OTES
4.111
Scheme 7
17
Summary
The complete side chain of methyl monate C 5.14 was introduced by a cross-metathesis
between 4.94 and 4.111. Accordingly, a solution of both alkenes in toluene was treated with 5
mol% of the second generation Grubbs’ catalyst, at 50°C, to furnish 4.100 in 56% yield and 70%
conversion. Remarkably, only the cross metathesis compound containing the axial chain was
formed, the equatorial adduct remaining intact. Moreover, only the (E) isomer was formed
(Scheme 8).
This selectivity can be explained by the complexation of the ruthenium catalyst by the ketone in the
case of the equatorial adduct, inhibiting the cross metathesis reaction.
O
TBSO
O
4.94
O
O
4.111
O
TBSO
R
O
OTES
TBSO
toluene, 50 °C
56 %
OTES
O
O
Grubbs 2nd generation
catalyst 5 mol %
Only axial isomer
4.100
O
O
Ru
4.114
Chelation inhibiting the cross
metathesis reaction
Scheme 8
Introducing the last chiral centre required a reduction of the ketone into the corresponding
axial alcohol. Although problems were anticipated in the stereochemical outcome of this reaction,
we were pleasantly surprised to note that treatment of 4.100 with sodium borohydride in methanol
at room temperature led to the desired axial isomer 5.10, with concomitant deprotection of the
triethylsilyl group, in 66% yield (Scheme 9).
O
OTES
TBSO
NaBH4
O
O
OH
4.100
MeOH,rt
66 %
5.10
O
OH
HO
TBAF
THF,rt
99 %
O
O
5.16
O
Scheme 9
Finally, deprotection of the TBS ether was accomplished using 1 equiv of TBAF in THF, at
room temperature, to give methyl monate C 5.16 quantitatively. The synthetic sample displayed
spectral data in perfect agreement with those of an authentic sample prepared in three steps from
pseudomonic acid A.
18
Summary
Part B: Direct organocatalyzed aldol reaction on α,β-unsaturated aldehydes
The aldol reaction is recognized as being one of the most powerful and popular methods for
the construction of C-C bonds. Organocatalysis, in particular the use of the amino acid proline and
its derivatives, has recently experienced a renaissance in catalytic asymmetric aldol condensations.
In our laboratory an organic catalyst 2.31, based on (L)-proline and a chiral diamine, was developed
with the collaboration of the Rhodia company (Scheme 10).
O
NH
N
H
NH
SO2CF3
2.31
Scheme 10
Our first aim was to use 2.31 to catalyse the direct aldol reaction between cinnamaldehyde 2.23 and
various ketones 2.29 (Scheme 11). This would allow the rapid access to highly functionalisable
aldol adducts 2.13.
O
H
2.23
2.31
O
OH O
R1
R1
R
R
2.29
2.13
Scheme 11
Unfortunately, despite the various conditions tested, the elimination product 2.24 was the only
compound observed in this aldol reaction (Scheme 12).
O
H
2.23
R
O
2.31
O
R1
R1
R
2.29
2.24
Scheme 12
In order to avoid this elimination problem, the α hydrogen atom of the carbonyl group in the
aldehyde was replaced by a sterically hindered and electron withdrawing group.
19
Summary
After several optimisations, catalyst 2.31 was shown to be very efficient in the catalysis of the aldol
reaction between chloro- and bromocinnamaldehyde and different ketones (Scheme 13).
O
H
X
2.28
X = Br
X = Br
X = Br
X = Br
R
R1
H2O 10 eq.
MeCN,r.t.
48-72h
2.29
R = CH3, R1 = CH3
R = CH3, R1 = Et
R = R1 = (CH2)4
R = R1 = (CH2)5
OH O
2.31 0.1 eq.
o-NO2Bz acid 0.2 eq.
O
Rdt: 99%; e.e.: 89.8%
Rdt: 68%; e.e.: 90.2%
Rdt: 65%; e.e.: 70.2%
Rdt: 63%; e.e.: 91.0%
X
R
R1
2.30
X = Cl
X = Cl
X = Cl
X = Cl
R = CH3, R1 = CH3 Rdt: 99%; e.e.: 91.0%
R = CH3, R1 = Et
Rdt: 70%; e.e.: 90.0%
R = R1 = (CH2)4
Rdt: 99%; e.e.: 88.8%
Rdt: 63%, e.e.: 93.6%
R = R1 = (CH2)5
Scheme 13
Interesting aldol adducts 2.30 with enantiomeric excesses ranging from 70% to 93.6% were
synthesised.
At this stage, simple transformations like reductions or coupling reactions were attempted on
these aldol products. As shown in scheme 14, some interesting and highly functionalised
compounds were obtained.
OH OH
O
Br
OH OH
O
Br
Br
2.44
O
2.45
O
O
Br
2.46
2.47
O
O
2.52
OMe
2.50
O
O
TMS
O
2.54
Scheme 14
Since total synthesis is an interesting challenge in organic synthesis, we next focused our
attention on the synthesis of (R)-goniothalamin derivatives.
(R)-goniothalamin 3.1 is a styryl lactone possessing an increased teratogenic and cytotoxic activity
(Scheme 15).
20
Summary
O
O
(E)
(R)
(R)-(+)-goniothalamin 3.1
Scheme 15
Starting from aldol adducts 2.43 and 3.68, a rapid and easy synthetic pathway to goniothalamin
derivatives was secured (Scheme 16).
O
OH O
Br 2.43
89.8% e.e.
3 steps
30.8%
3.67
89.8% e.e.
O
OH O
3 steps
Br
O
O
32.5%
3.68
91% e.e.
3.70
91% e.e.
Scheme 16
3.67 and 3.70 were accessed by a sequence including: 1) an acylation, 2) an intramolecular
Reformatsky reaction/dehydration and 3) a dehalogenation.
Goniothalamin derivatives 3.67 and 3.70 were thus synthesised in 3 steps with overall yields of
30.8% and 32.5% respectively.
21
22
Tables des matières
TABLES DES MATIERES
PARTIE A: Synthèse énantiosélective du Monate de méthyle C
Chapitre 1 : Les acides moniques et pseudomoniques........................................... 29
1.1. Introduction ........................................................................................................................... 30
1.2. Caractérisation ...................................................................................................................... 31
1.3. Biosynthèse ............................................................................................................................ 37
1.4. Bioactivité .............................................................................................................................. 38
1.5. Synthèses antérieures des acides moniques et pseudomoniques....................................... 43
1.5.a. La synthèse de Kozikowski .............................................................................................. 43
1.5.b. La synthèse de Schönenberger ......................................................................................... 45
1.5.c. La synthèse de Raphaël .................................................................................................... 46
1.5.d. La synthèse de Fleet ......................................................................................................... 48
1.5.e. La synthèse de Sinäy ........................................................................................................ 50
1.5.f. La synthèse de Snider ....................................................................................................... 51
1.5.g. La synthèse de Curran ...................................................................................................... 53
1.5.h. La synthèse de Keck ........................................................................................................ 54
1.5.i. La synthèse de Bates ......................................................................................................... 55
1.5.j. La synthèse de Williams ................................................................................................... 56
1.5.k. La synthèse de White ....................................................................................................... 57
1.5.l. La synthèse de Barrish ...................................................................................................... 59
1.5.m. La synthèse de Nagarajan ............................................................................................... 60
1.5.n. La synthèse de DeShong .................................................................................................. 61
1.5.o. La synthèse de Willis ....................................................................................................... 63
1.6. Analyse critique ..................................................................................................................... 64
1.7. Conclusions ............................................................................................................................ 66
Chapitre 2 : Synthèse du (+/-) Monate de Méthyle C ............................................ 67
2.1. Introduction ........................................................................................................................... 68
2.2. Synthèse du fragment A ....................................................................................................... 69
2.2.a. Synthèse de l’allylsilane 2.1 ............................................................................................. 69
2.2.b. La réaction carbonyl-ène .................................................................................................. 71
2.2.b.1. Introduction bibliographique..................................................................................... 71
2.2.b.2. Résultats .................................................................................................................... 74
2.3. Synthèse du fragment B........................................................................................................ 77
2.3.a. La réaction de type Mukaiyama ....................................................................................... 77
2.3.b. Purification par voie chimique ......................................................................................... 78
2.3.c. Conclusions ...................................................................................................................... 79
2.4. Synthèse du noyau pyrannique ............................................................................................ 79
2.4.a. La condensation I.M.S.C. : introduction bibliographique ................................................ 79
2.4.b. Résultats ........................................................................................................................... 84
2.5. Coupure oxydative du méthylène exocyclique ................................................................... 86
2.6. Insertion stéréocontrôlée da la chaîne latérale droite........................................................ 87
2.6.a. Synthèse du fragment C ................................................................................................... 87
2.6.b. Allylation stéréocontrôlée ................................................................................................ 88
2.7. Déprotection et réduction diastéréosélective ...................................................................... 92
2.8. Conclusions ............................................................................................................................ 95
23
Tables des matières
Chapitre 3 : Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique .............................. 97
3.1. Introduction ........................................................................................................................... 98
3.2. Synthèse énantiosélective du pyranne 3.1 ........................................................................... 98
3.2.a. via une copule chirale ....................................................................................................... 98
3.2.b. via l’addition d’un centre chiral temporaire ................................................................... 100
3.2.b.1. Réaction ène asymétrique ....................................................................................... 100
3.2.b.2. Synthèse racémique des agents d’annélation .......................................................... 101
3.2.b.3. Résolution enzymatique .......................................................................................... 103
3.2.b.4. Séquence oxydation/Réduction asymétrique .......................................................... 107
3.3. Conclusions .......................................................................................................................... 137
Chapitre 4 : Introduction de la chaîne latérale droite ......................................... 139
4.1. La réaction asymétrique d’alkylation allylique ............................................................... 140
4.1.a. Introduction .................................................................................................................... 140
4.1.b. Les ligands chiraux ........................................................................................................ 144
4.1.c. Allylation utilisant des carbanions stabilisés ................................................................. 145
4.1.d. Allylations utilisant des carbanions non stabilisés......................................................... 150
4.2. Résultats et discussion ........................................................................................................ 157
4.2.a. Etude sur la 4-tert-butylcyclohexanone ......................................................................... 157
4.2.b. Allylation avec l’allylchloroformate .............................................................................. 159
4.2.c. Allylation avec le fragment C ........................................................................................ 161
4.2.d. Réaction de métathèse croisée ....................................................................................... 163
4.2.d.1. Introduction bibliographique................................................................................... 163
4.2.d.2. Résultats .................................................................................................................. 168
4. 3. Conclusions ......................................................................................................................... 171
Chapitre 5 : Réduction diastéréosélective : dernière étape vers le (+)-Monate de
méthyle C.................................................................................................................. 173
5.1. Introduction sur la réduction de cyclohexanones ............................................................ 174
5.2. Résultats et discussion ........................................................................................................ 178
5.2.a. Réduction de 4.94........................................................................................................... 178
5.2.b. Conclusions .................................................................................................................... 183
5.2.c. Réduction de 4.100......................................................................................................... 184
5.2.d. Synthèse du monate de méthyle C naturel ..................................................................... 187
5.3. Conclusions .......................................................................................................................... 190
Chapitre 6 : Conclusions générales et perspectives ............................................. 191
6.1. Conclusions générales ......................................................................................................... 192
6.2. Perspectives.......................................................................................................................... 196
Chapitre 7 : Partie expérimentale ......................................................................... 201
7.1. Matériel et techniques ........................................................................................................ 202
7.2. Purification des solvants et des réactifs ............................................................................ 203
7.3. Synoptique des composés synthétisés ............................................................................... 204
7.4. Procédures expérimentales................................................................................................. 208
24
Tables des matières
PARTIE B: Réaction aldol organocatalysée d'aldéhydes α,β-insaturés
Chapitre 1 : La réaction aldol organocatalysée.................................................... 283
I.1. Introduction ......................................................................................................................... 284
I.2. Généralités sur la réaction aldol ........................................................................................ 285
I.2.a. Introduction ..................................................................................................................... 285
I.2.b. Mécanisme de la réaction aldol ...................................................................................... 286
I.2.b.1. Catalyse acide .......................................................................................................... 287
I.2.b.2. Catalyse basique ...................................................................................................... 288
I.2.c. Stéréosélectivité de la réaction aldol............................................................................... 290
I.2.c.1. Les énolates de lithium ............................................................................................ 290
I.2.c.2. Les énolates de bores ............................................................................................... 293
I.2.c.3. Les énolates de titane, d’étain et de zirconium ........................................................ 295
I.2.c.4. Les énamines ............................................................................................................ 298
I.2.d. Conclusions..................................................................................................................... 299
I.3. La réaction aldol asymétrique organocatalysée................................................................ 299
I.3.a. Introduction ..................................................................................................................... 299
I.3.b. La réaction aldol intermoléculaire asymétrique catalysée par la proline ....................... 301
I.3.b.1. Introduction.............................................................................................................. 301
I.3.b.2. Domaine de réaction avec la proline ....................................................................... 302
I.3.b.3. Mécanisme de la réaction catalysée par la proline .................................................. 304
I.3.c. La réaction aldol asymétrique catalysée par des dérivés de la proline ........................... 305
I.3.c.1. Modifications au niveau de la fonction acide carboxylique .................................... 306
I.3.c.2. Modifications au niveau de la pyrrolidine ............................................................... 309
I.3.d. La réaction aldol asymétrique catalysée par d’autres organocatalyseurs ....................... 312
I.4. Conclusions .......................................................................................................................... 316
Chapitre 2 : Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation ......................... 317
2.1. Introduction ......................................................................................................................... 318
2.2. Résultats préliminaires ....................................................................................................... 320
2.3. Synthèse du catalyseur Rhodia .......................................................................................... 322
2.4. La réaction aldol ................................................................................................................. 324
2.4.a. Synthèse des α-bromoaldols ........................................................................................... 324
2.4.b. Synthèse des α-chloroaldols ........................................................................................... 327
2.4.c. Synthèse des α-thiophénylaldols .................................................................................... 328
2.4.d. Synthèse des nitrophényl-α-bromoaldols ....................................................................... 329
2.4.e. Conclusions .................................................................................................................... 330
2.5. Fonctionnalisation des α-bromoaldols .............................................................................. 330
2.5.a. Synthèse de diols ............................................................................................................ 330
2.5.b. Réactions de couplage.................................................................................................... 333
2.6. Conclusions .......................................................................................................................... 336
Chapitre 3 : Synthèse de dérivés de la goniothalamine ....................................... 339
3.1. Introduction ......................................................................................................................... 340
3.2. Précédentes synthèses de la goniothalamine ..................................................................... 343
3.2.a. La synthèse de Meyer..................................................................................................... 343
3.2.b. La synthèse de Just......................................................................................................... 344
3.2.c. La synthèse de Knight .................................................................................................... 346
3.2.d. La synthèse de Honda .................................................................................................... 347
25
Tables des matières
3.2.e. La synthèse de Takano ................................................................................................... 348
3.2.f. La synthèse de Servi ....................................................................................................... 349
3.2.g. La synthèse de Brown .................................................................................................... 350
3.2.h. La synthèse de Enders .................................................................................................... 351
3.2.i. La synthèse de Kalesse ................................................................................................... 353
3.2.j. La synthèse de Pilli ......................................................................................................... 354
3.2.k. La synthèse de Hansen ................................................................................................... 355
3.2.l. La synthèse de Markó ..................................................................................................... 356
3.3. Analyse critique ................................................................................................................... 357
3.4. Analyse rétrosynthétique .................................................................................................... 358
3.5. Synthèse des dérivés de la goniothalamine ....................................................................... 359
3.5.a. Les produits aldols de départs ........................................................................................ 359
3.5.b. Cyclisation via la réaction de Horner-Emmons ............................................................. 360
3.5.c. Cyclisation via la réaction de Reformatsky.................................................................... 361
3.5.d. Dehalogénation .............................................................................................................. 363
3.6. Conclusions .......................................................................................................................... 366
Chapitre 4 : Conclusions et perspectives .............................................................. 367
4.1. Conclusions .......................................................................................................................... 368
4.2. Perspectives.......................................................................................................................... 372
4.2.a. Sur les composés aldols ................................................................................................. 372
4.2.b. Sur les dérivés de la goniothalamine.............................................................................. 377
Chapitre 5 : Partie expérimentale ......................................................................... 381
5.1. Matériel et techniques ........................................................................................................ 382
5.2. Purification des solvants et des réactifs ............................................................................ 383
5.3. Synoptique des composés synthétisés ............................................................................... 384
5.4. Procédures expérimentales................................................................................................. 387
26
PARTIE A :
Synthèse énantiosélective du Monate de méthyle C
27
28
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
Chapitre 1 : Les acides moniques et pseudomoniques.
CHAPITRE 1:
Les acides moniques
et pseudomoniques
29
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
1.1. Introduction
Les acides moniques et pseudomoniques (Schéma 1.1) appartiennent à la famille des
C-glycopyrannosides. Ils sont produits par la levure Pseudomonas fluorescens et sont des
inhibiteurs potentiels de bactéries Gram-positives. L’activité antibactérienne de ce jus de
fermentation est connue depuis la fin du 19ème siècle.1
O
HO 1'
O
2'
OH
4'
3' HO
5'
6'
7'
8'
4
6 7 8
11 12
10 O
16
5 O
OH
13
OH
HO
OH
HO
14
8
15
OH O
O
3
17
2
9'
9
O 1 O
Acide pseudomonique A
O
O
O
Acide pseudomonique B
O
OH
HO
OH
11
HO
4'
10
OH
HO
6
4
7
O
O
Acide pseudomonique C
O
9
8
5 O
11
10 O
16
O
O
13
Acide pseudomonique D
OH
OH
12
OH
HO
5'
O
O
OH
OH
OH
HO
14
8
OH O
O
15
3
17
2
HO 1 O
Acide monique A
OH
11
HO
HO
O
Acide monique B
OH
10
O
HO
O
Acide monique C
Schéma 1.1
1
Badder, A. ; Garre, C. Corresp.-Bl. Sweiz. Aertze 1887, 385.
30
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
Toutefois, ce n’est que beaucoup plus récemment, en 1971, que Chain et Mellows, des
laboratoires Beecham, ont pu isoler les substances constituant ce jus. L’antibiotique extrait de
Pseudomonas fluorescens est un mélange de composés comprenant 90% d’acide pseudomonique A,
8% d’acide pseudomonique B, moins de 2% d’acide pseudomonique C et des traces d’acide
pseudomonique D.2 Ces deux derniers constituants ont donc été les moins étudiés.
La British Pharmacopeia et la World Health Organisation ont donné à l’acide pseudomonique A le
nom générique de Mupirocin.3
Les acides moniques sont les principaux métabolites obtenus in vivo des acides
pseudomoniques. Ils en diffèrent clairement par la perte de leur longue chaîne linéaire C-1’/C-9’
due à l’hydrolyse de la fonction ester. Les acides moniques correspondent donc aux dérivés acides
carboxyliques en C-1. Notons aussi que l’acide monique A peut tout aussi bien dériver des acides
pseudomoniques A que D.
Les différentes variétés d’acides moniques et pseudomoniques sont structurellement proches. Elles
contiennent un cycle pyrannique central flanqué de deux chaînes β-syn, insérées en C-5 et C-8, ainsi
que deux fonctions hydroxyles α-syn portées par les carbones C-6 et C-7 (nous faisons ici référence
à la numérotation communément admise pour les acides moniques et pseudomoniques, Schéma
1.1).
Les acides pseudomoniques A et B contiennent une fonction époxyde supplémentaire en
C-10/C-11, alors que l’acide pseudomonique C présente un système oléfinique à cette position. Seul
l’acide pseudomonique D possède une double liaison sur la chaîne latérale gauche. Notons enfin
que l’acide pseudomonique B diffère sensiblement, d’un point de vue synthétique, de par la
présence d’une fonction hydroxyle sur le cycle pyrannique en C-8.
Par convention, les esters des acides moniques et pseudomoniques seront appelés
respectivement monates et pseudomonates.
1.2. Caractérisation
La structure des acides moniques et pseudomoniques a été déterminée par combinaison de
spectroscopies infrarouge, ultraviolette et bien sûr par résonance magnétique nucléaire et
spectrométries de masse appliquées aux produits de dégradation. Le traitement de l’acide
pseudomonique par du diazométhane conduit au pseudomonate de méthyle qui, par hydrolyse avec
de la potasse alcoolique, permet l’isolation de l’acide 9-hydroxynonanoïque 1.1 (Schéma 1.2).4
2
O’Hanlon, P.J.; Rogers, N.H.; Tyler, J.W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1983, 2655.
Casewell, M. W. ; Hill, R. L. R. J. Antimicrob. Chemother. 1987, 1.
4
Fuller, A. T. ; Mellows, G. ; Woolford, M. ; Banks, G. T.; Barrow, K. D.; Chain, E. B. Nature 1971, 416.
3
31
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
O
O
OH
HO
OH
OH
O
HO
CH2N2
O
O
O
O
OH
HO
O
Pseudomonate de méthyle A
Acide pseudomonique A
O
O
O
KOH
MeOH
O
OH
HO
Acide 9-hydroxy-nonanoïque 1.1
Schéma 1.2
Le traitement du pseudomonate de méthyle A par l’anhydride acétique et la pyridine conduit
au triacétate 1.2, qui peut subir à son tour une coupure oxydative dans les conditions modifiées de
Lemieux et Johnson.5 Cette séquence réactionnelle conduit à l’α-formyl ester 1.4 et au pyranne 1.3
(Schéma 1.3).
O
O
OH
O
OAc
O
OH
HO
Ac2O
Pyridine
O
O
O
O
O
O
Pseudomonate de méthyle A
O
O
O
O
OAc
AcO
O
O
1. 2
OsO4
NaIO4
OAc
OAc
AcO
O
O
O
1. 4
1. 3
O
Schéma 1.3
La stéréochimie relative des substituants du cycle pyrannique a été déterminée par l’analyse
des constantes de couplage 1H sur des produits de dégradation de l’acide pseudomonique A.6 La
valeur élevée de la constante de couplage entre les protons H-5 et H-6 (10 Hz) suppose une relation
trans-diaxiale. A l’opposé, le faible couplage observé entre les protons H-8/H-16e (1.5 Hz) et
5
6
Chain, E.B. ; Mellows, G. J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1974, 847.
Chain, E. B. ; Mellows, G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1977, 294.
Everett, J. R.; Tyler, J. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. II 1985, 871.
32
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
H-8/H-16a (3 Hz) permet de conclure à la position équatoriale de H-8. De même, sur base des
couplages entre les protons H-6/H-7 (3 Hz) et H-8/H-7 (3 Hz), on peut en déduire que H-7 occupe
une position équatoriale (Schéma 1.4).
L’analyse des spectres de diffraction des rayons X du dérivé o-bromophénylhydrazoyle 1.6 a
permit sans ambiguïté l’attribution suivante pour les centres stéréogéniques de l’acide
pseudomonique A : 5S, 6R, 7R, 8S, 10S, 11S, 12S, 13S.7
1. 3
12S
OH 5S
OsO4
NaIO4
HO
7R
OAc
H
OAc 5
Ha
H
H
8
H
10
O
11 H
OAc
He 16 H O
1. 5
6R
8S O
7
N
NH
O
11S
O
OH
13S
10S
1. 6
Br
J5-6 = 10 Hz
J6-7 = 3 Hz
J7-8 = 3 Hz
J8-16e = 1.5 Hz
J8-16a = 3 Hz
Schéma 1.4
L’ion moléculaire de l’acide pseudomonique B possède une masse atomique 16 unités plus
élevées que celui de l’acide pseudomonique A, laissant supposer la présence d’une fonction
hydroxyle additionnelle.8 Son spectre est très proche de celui de l’acide pseudomonique A.
L’acétylation de l’acide pseudomonique B, dans les conditions décrites précédemment, conduit à un
triacétate qui conserve une bande d’absorption infrarouge à 3690 cm-1. La présence d’un alcool
tertiaire soupçonnée lors des deux expériences précédentes, est confirmée par RMN 13C et 1H.
Les données spectrales de l’acide pseudomonique C sont similaires à celles des acides
pseudomoniques A et B; seuls manquent les signaux dus à l’époxyde dans le spectre 1H. Ainsi les
signaux à δ = 2.65 ppm et δ = 2.69 ppm sont remplacés par des signaux vinyliques à δ = 5.40 ppm.9
La coïncidence des signaux des deux protons vinyliques rend difficile la détermination de leurs
constantes de couplages et, par conséquent, de l’attribution de la géométrie de la double liaison.
Heureusement, la complexation de la cétone 1.7 par de l’Eu(fod)3 permet un éclatement des signaux
vinyliques.10 La constante de couplage entre les protons H-10/H-11 (15.1 Hz) est en accord avec la
géométrie trans de la double liaison (Schéma 1.6).
7
Alexander, R. J. ; Clayton, J. P. ; Luk, K. ; Rogers, N. H. ; King, T. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1978, 561.
Chain, E. B. ; Mellows, G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1977, 318.
9
Clayton, J. P. ; O’Hanlon, P. J. ; Rogers, N. H. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 881.
10
Clayton, J. P. ; O’Hanlon, P. J. ; Rogers, N. H. ; King, T. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1982, 2827.
8
33
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
Une preuve non ambiguë de la configuration de la double liaison est fournie par la conversion de
l’époxyde trans de l’acide pseudomonique A en l’alcène trans de l’acide pseudomonique C.
H
H
8
H
10
11 H
OAc
OAc
H
Ha OAc 5
7
He 16 H O
1.7
O
J5-6 = 10 Hz
J6-7 = 3 Hz
J7-8 = 3 Hz
J8-16e = 1.5 Hz
J8-16a = 3 Hz
J10-11 = 15.1 Hz
Schéma 1.6
Sous l’action d’une solution de sélénocyanate de potassium, dans le méthanol à reflux,
l’acide pseudomonique A est converti en acide déoxypseudomonique 1.9, dont les caractéristiques
spectrales sont en tout point identiques à celles de l’acide pseudomonique C. Le faible rendement de
l’expérience originelle (10% env.) a depuis été largement amélioré par protection du diol sous la
forme d’un acétonide 1.8. Ainsi, les acides moniques et pseudomoniques C ont-ils été synthétisés à
partir des acides moniques et pseudomoniques, respectivement, avec un rendement de 72% et 58%
(Schéma 1.7).11
L’acide pseudomonique D possède la même structure générale que l’acide pseudomonique
A. Toutefois, les spectres RMN 1H et 13C révèlent la présence d’une double liaison en position
C-4’/C-5’. La constante de couplage est de 15 Hz, preuve de la géométrie trans.
11
Kozikowski, A. P. ; Schiesing, R. J. ; Sorgi, K. L. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6580.
Clayton, J. P.; O’Hanlon, P. J.; Rogers, N. H. ; King, T. J. J. Chem.Soc., Perkin Trans. I 1982, 2877.
34
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
OH
OH
O
2,2-diméthoxypropane
APTS
AcOEt
O
O
HO
O
O
Acide monique A
O
OH
O
HO
HO
OH
O
1.8
KSeCN
2-méthyl-propan-2-ol
H2O
reflux
OH
OH
O
O
HO
AcOH
O
Acide monique C
HO
O
72% sur 3 étapes
O
HO
1.9
O
Schéma 1.7
Comme indication supplémentaire, une hémisynthèse de l’acide pseudomonique D, par
estérification de l’acide monique A à l’aide du (4E)-chloronon-4-enoate de méthyle a été réalisée.
L’arrivée de la RMN à haut champ et l’utilisation de techniques bidimensionnnelles a
permis aux chimistes de Beecham Pharmaceuticals d’effectuer la détermination complète des
spectres RMN 1H et 13C de l’acide pseudomonique C (Schéma 1.8).12
Constantes de couplages représentatives des Constantes de couplages représentatives des
protons H-7, H-8, H-9 et H-16 dans l’acide protons H-4, H-5, H-6 et H-7 dans l’acide
pseudomonique C
pseudomonique C
11.4
5
OH
OH
16
H
H
1.8
H
2.6
7
6
O
9.3
OH
H
4
2.8
H
8
H
H HO
3.2
7
9
Ha
H
7.7 6.9
16
5
6
3.2
9
H
8
14.0
O
9.4
4
He
H
14.1
Schéma 1.8
12
Everett, J. R.; Tyler, J. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. II 1985, 871.
35
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
Les constantes de couplages ainsi révélées confirment que 1.10 est bien la conformation
largement prédominante. L’explication du fort déplacement de cet équilibre n’est pas discutée par
les auteurs. Néanmoins, nous pouvons postuler que la plus faible longueur des liaisons C-O par
rapport aux liaisons C-C accroîtrait les répulsions stériques 1,3-diaxiales dans le conformère 1.11 et
donc le déstabiliserait (Schéma 1.9).
OH
OH
OH
O
C4
O
OH
H
C9
H
1.10
C4
C9
1.11
Schéma 1.9
La valeur élevée de la constante de couplage J4-5 = 9.4 Hz permet de constater la quasiabsence de libre rotation autour de la liaison C-4/C-5. C’est une structure finalement assez rigide
qui caractérise les acides moniques et pseudomoniques. La géométrie prédite par la RMN est en
accord complet avec celle obtenue par diffraction des rayons X.
Plus récemment, des analogues de l’acide pseudomonique C, sécrétés par des microorganismes
marins de la famille des Alteromonas ont été isolés et caractérisés.13 Ces intéressants dérivés
semblent conserver intactes les vertus antibiotiques qui accompagnent cette famille de
tetrahydropyrannes.
S
S
O
OH
1'' N
O
H
OH
HO
HO
O
4H O
Thiomarinol
O
Schéma 1.10
Le thiomarinol, illustré ci-dessus (Schéma 1.10), voit sa position 4 ornée par un alcool.14 Un
bicycle hétérocyclique, relié par un lien amide, remplace la fonction acide carboxylique des acides
pseudomoniques.
13
Shiozawa, H. ; Kagasaki, T. ; Kinoshita, T. ; Haruyama, H.; Domon, H.; Utsui, Y.; Kodoma, K.; Takahashi, J.
Antibiot. 1993, 1834.
Stierle, D. B.; Stierle, A. A. Experienta 1992, 1165.
14
Une approche synthétique de ces pyrannes possédant un substituant hydroxyméthylène a été proposée :
Khan, N.; Xiao, H.; Zhang, B.; Cheng, X.; Mootoo, D. R. Tetrahedron 1999, 55, 8303.
36
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
1.3. Biosynthèse
Utilisant des précurseurs contenant du carbone 13, Mellows et Phillips ont montré que
l’acide pseudomonique A provient essentiellement de sous-unités acétates (Schéma 1.11).
* 17 HO
O
O
HO
5
7'
3'
9 carbones
O 1
*
OH
*
OH
8
Δ
O
13
O
acétate
* 2Na
CO
15 Δ
méthionine
*
*
NH2
Δ
5 carbones
S
12 carbones
CO 2H
propionate
17 carbones
CO 2Na
Schéma 1.11
Les rares exceptions sont les carbones C-15, C-16 et C-7’. Les carbones C-15 et C-16
proviennent de la méthionine. Quant au carbone C-7’, il est issu d’un motif propionique. Cette
observation a permis à Mellows et Phillips de postuler qu’un « primer » propionate est impliqué
dans le mécanisme de formation de la partie acide 9-hydroxynonanoïque. Ces chercheurs ont aussi
observé que le carbone C-17 de l’acide pseudomonique A provient d’un acétate. Toutefois,
l’intégralité du motif acétate n’est pas incorporée.
Utilisant un radioisotope 18O de l’acétate, Simpson et Martin ont découvert que, de la même
façon, les oxygènes liés aux carbones C-1, C-5, C-7, C-13 et C-9’ dérivent aussi d’acétates.15
Sur la base de ces expériences avec l’oxygène 18, deux importantes conclusions concernant la
biosynthèse de cet antibiotique s’esquissent :
- L’ester en C-1 est formé par condensation de deux sous-unités séparées, possédant
respectivement 17 et 9 atomes de carbone, plutôt que par oxydation de type Bayer-Villiger
d’une cétone intermédiaire.
- Le mécanisme proposé de formation du cycle pyrannique est décrit dans le Schéma 1.12.
*
O
C9
C4
OH
*
1.12
*
déshydrogénase
O
C9
C4
OH
*
1.13
OH
*
O
C9
O
1.14
C4
1. O2
*
2. [H]
*
HO
C9
C4
O*
1.15
Schéma 1.12
15
Martin, F. M.; Simpson, T. J. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1989, 207.
37
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
La déshydrogénation de la β-hydroxy-cétone acyclique 1.12 permettrait l’obtention de
l’énone 1.13. Celle-ci subirait une réaction de type Michael de l’hydroxyle porté par le carbone
C-5, et conduirait au squelette pyrannique 1.14. Les étapes suivantes permettraient l’ajustement
du degré d’oxydation et aboutiraient au composé 1.15.
Alors qu’il est généralement admis que les acides pseudomoniques sont biosynthétisés par
assemblage de sous-unités comprenant 12, 5 et 9 carbones, le mécanisme intime de cette
construction n’a pas encore été complètement élucidé.
Afin d’accroître la connaissance du chemin biosynthétique conduisant aux acides
pseudomoniques, l’équipe de Whatling a étudié le chromosome de Pseudomonas fluorescens.16
Ils ont trouvés une région du génome de 60 Kb qui est nécessaire à la production d’acides
pseudomoniques par le microorganisme. Le séquençage de l’A.D.N. de cette portion devrait
apporter de précieuses informations.
1.4. Bioactivité
L’activité antimicrobienne du jus de fermentation de Pseudomonas fluorescens a été décrite,
pour la première fois, en 1887 par Garre.1 Mais ce n’est que 80 ans plus tard que l’équipe de
Fuller put prouver que les acides pseudomoniques étaient à l’origine de cette activité
bactéricide.4
Le composé largement majoritaire est l’acide pseudomonique A. Il est donc compréhensible que
l’essentiel des travaux de recherches lui ait été consacré. Toutefois, des études sur les acides
pseudomoniques B, C et D ont permis de démontrer une activité antimicrobienne similaire à
celle de l’acide pseudomonique A. Les activités biologiques de l’acide pseudomonique A,
décrites ci-après, sont donc pour l’essentiel, extrapolables aux autres membres de la famille.
La plupart des bactéries Gram-négatives ne sont pas affectées par l’acide pseudomonique A
à l’exception de Heamophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhea,
Branhamella catarrhalis, Bordetella pertussis et Pastureila multicoda.
L’acide pseudomonique A est, par contre, un puissant inhibiteur des bactéries aérobiques
Gram-positives.17 En particulier, il montre une excellente activité contre Staphylococcus aureus,
cause fréquente d’infections cutanées. La concentration minimale d’inhibition (M.I.C. :
Minimum Inhibition Concentration) de la plupart des souches de staphylocoques dorés est de
l’ordre de 0.12 mg/l, voire encore plus faible.
16
Whatling, C. A. ; Hodgson, J. E. ; Burnham, M. K. R.; Clarke, N. J.; Franklin, F. C. H.; Thomas, C. M. Microbiology
1995,141, 973.
17
Ward, A.; Campoli-Richards, D. M. Drugs 1986, 32, 425.
38
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
La concentration bactéricide (M.B.C. : Minimum Bactericide Concentration) est supérieure à la
M.I.C. d’un facteur 8 à 32.
Mais le plus grand intérêt de l’acide pseudomonique, lié à sa structure novatrice, est la
conservation d’une bonne activité antibactérienne (M.I.C. ≤ 1 mg/l) contre les souches
multirésistantes de Staphylococcus aureus (M.R.S.A.).18,19
Etudiant les effets de l’acide pseudomonique sur les Staphylococcus et E. coli, Pederson20 et
Haseltine21 suggèrent que cet antibiotique agit en privant la bactérie d’un ou plusieurs acides
aminés. Par la suite, Mellows montra que l’effet bactéricide pouvait être réduit par addition
d’isoleucine dans le milieu de culture. Cette constatation donne à penser que l’acide
pseudomonique agit en inhibant l’enzyme permettant l’incorporation de l’isoleucine dans
l’A.R.N. de transfert.22 Cette synthétase particulière est connue pour posséder deux sites
hydrophobes qui peuvent interagir avec les substituants méthyle et éthyle de l’isoleucine.23 La
chaîne latérale C-8 de l’antibiotique pourrait peut être s’insérer de la même façon
(Schéma 1.13).
Zones
hydrophobes
Zones
hydrophobes
SH
H OH
O
R
CO 2
Cavité
enzymatique
Schématisation de l'interaction de
la synthétase avec la chaîne latérale
C-8 de l'acide Pseudomonique A
HH
SH
NH3
Cavité
enzymatique
Schématisation de l'interaction de
la synthétase avec l'isoleucine
Schéma 1.13
Toutefois, l’activité antibactérienne inchangée de l’acide pseudomonique C met à mal cette
hypothèse. De même, il a été montré que l’époxyde de la chaîne latérale n’est pas lié de façon
18
Rice, T. D. ; Duggan, A. K. ; DeAngelis, C. Pediatrics 1992, 89, 210.
Rode, H. ; deWet, P. M. ; Millar, A. J. W. ; Cywess, S. Antimicrob. Chemother. 1988, 21, 589.
Pappa, K. A. J. Am. Acad. Dermatol. 1990, 22, 873.
Rode, H.; deWet, P. M.; Millar, A. J. W.; Cywess, S. Lancet 1991, 338, 578.
Leyden, J. J. Clin. Pediatr. 1992, 31, 549.
Hudson, I. R. B. J. Hosp. Infect. 1994, 27, 81.
19
Hughes, J. ; Mellows, G. J. J. Antibiot. 1978, 330.
20
Pederson, F. S. ; Lund, E. ; Kjeldgaard, N. O. Nature, New Biol. 1973, 243, 13.
21
Haseltine, W. A. ; Block, R. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1973, 70, 1564.
22
Hughes, J.; Mellows, G. Biochem. J. 1978, 176, 305.
23
Holler, E.; Rainey, P.; Orme, A.; Benett, E. L.; Calvin, M. Biochemistry 1973, 12, 1150.
Flossdorf, J.; Prätorius, H.-J.; Kula, M.-R. Eur. J. Biochem. 1976, 66, 147.
39
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
covalente à la synthétase de l’A.R.N.t, bien que celui-ci possède des fonctions thiols activées à
proximité du site actif du substrat (Schéma 1.13). Il n’est donc pas exclu que l’acide
pseudomonique se lie à un site proche de celui de l’isoleucine et en empêche l’accès.24
Certaines données issues des expériences S.A.R. (Structure Activity Relationship) suggèrent
l’existence de deux importants sites de reconnaissance entre l’enzyme et son antagoniste. L’un
serait porté par la chaîne latérale C-5 tandis que l’autre le serait par la chaîne C-8. Ces résultats
sont confirmés par les travaux de Yanagisawa et al,25 qui ont étudié certaines séquences
d’acides aminés de l’isoleucyl synthase de l’A.R.N.t. Ils ont localisé le site d’ancrage de
l’A.T.P. par rapport à l’isoleucine et ont postulé que, durant l’interaction de la chaîne C-8 avec
le site actif de l’isoleucine, le substituant C-5 s’ancrerait à la place de l’A.T.P.
L’acide pseudomonique inhiberait spécifiquement la formation du complexe,
enzyme/isoleucine/A.M.P. qui est responsable du transfert de l’isoleucine vers l’A.R.N.t.23
Mais l’antibiotique n’interfère pas avec le transfert de l’isoleucine à partir de ce complexe
puisque l’A.R.N.t est toujours proprement aminoacétylé lorsqu’un complexe purifié
enzyme/isoleucine/A.M.P. est combiné avec l’A.R.N.t, en présence d’acide pseudomonique A.
Bien que l’acide pseudomonique ait la capacité d’inhiber l’aminoacylation de l’acide
ribonucléique bactérien, il montre fort heureusement une très faible affinité pour la synthétase
des mammifères.26
Des mesures effectuées sur la synthétase du foie de rat ont montré que l’acide pseudomonique
avait là aussi une action compétitive mais avec une valeur de Ki 8000 fois inférieure à celle que
subi E. coli.23
Le traitement par l’acide pseudomonique chez l’homme n’est ni tératogène, ni mutagène, ni
même irritant (irritation chez seulement 3% des patients).
Bien entendu, l’acide pseudomonique ne se montre pas dangereux pour son organisme
producteur, Pseudomonas fluorescens. Des études récentes montrent que cette résistance serait
due à la présence d’une synthétase d’isoleucyl-A.R.N.t de structure moléculaire différente de
celle ciblée par l’acide pseudomonique.27
L’acide pseudomonique est généralement utilisé pour lutter contre des maladies de la peau
comme l’impétigo.28 Mais il est aussi efficace contre les candidases cutanées, les infections
nasales et la prévention ou le traitement de brûlures étendues.
L’acide pseudomonique est actuellement utilisé cliniquement sous le nom de Bactroban® et
commercialisé par la société Glaxo Smithkline. Sa posologie est de 3 à 4 applications cutanées
par jour pendant 3 à 4 jours. De ce traitement résulte une éradication de 90% des bactéries
pathogènes impliquées. La recolonisation, 3 semaines après l’arrêt du traitement, reste limitée.16
24
Hughes, J.; Mellows, G. Biochem. J. 1980, 191, 209.
Yanagisawa, J.; Lee, J. T.; Wu, H. C.; Kawakami, M. J. Biol. Chem. 1994, 269, 24304.
26
Hughes, J.; Mellows, G.; Soughton, S. FEBS Lett. 1980, 322.
27
Yanigasawa, T. ; Kawakami, M. J. Biol. Chem. 2003, 278, 25887.
28
L’impétigo est une infection cutanée superficielle bactérienne due à un streptocoque et/ou un staphylocoque. Elle se
caractérise par l’apparition de lésions cutanées diverses telles que des vésicules et des pustules.
25
40
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
Malheureusement l’acide pseudomonique A montre une faible stabilité métabolique. Lors de
son passage dans le flux sanguin, l’acide pseudomonique A est rapidement hydrolysé en C-1
(fonction ester), modifiant de façon drastique sa lipophilicité et réduisant à néant ses capacités
de pénétration membranaire.29
De plus il peut subir une ouverture intramoléculaire de sa fonction époxyde (acides
pseudomoniques A, B et D). Dès lors, la modification significative de la structure spatiale
entraîne une perte substantielle de son activité antimicrobienne (Schéma 1.14). Ces deux
réactions limitent le champ d’application de l’acide pseudomonique A à des usages topicaux,
sous forme d’onguent titrant 2% de composé actif dans le polyéthylène glycol.
HO
HO
H
HO
H
O
H
O
OH
OH
1.16
O
HO
Flux
sanguin
O
O
O
O
OH
O
O
O
OH
Acide pseudomonique A
HO
H
OH
OH
H
O
H
O
O
1.17
O
O
OH
Schéma 1.14
L’acide pseudomonique est lié aux protéines du sérum humain à raison de 95%.30 Cela
implique une exécrable biodisponibilité, dont Smithkline Beecham a essayé de s’affranchir. Des
études S.A.R. ont été réalisées afin de trouver des analogues moins liés au sérum humain et
démontrant une meilleure activité biologique.
Alors que l’acide monique, métabolite primaire de l’acide pseudomonique est inactif à cause
d’une trop faible lipophilicité, Clayton et al. trouvèrent que le monate de méthyle A n’est lié aux
protéines du sérum humain qu’à 30% et qu’il possède toujours les mêmes effets biologiques.
L’analogue possédant une double liaison Z en C-2/C-3 montre une activité réduite d’un facteur
100.
29
30
Clayton, J. P.; Oliver, R. S.; Rogers, N. H.; King, T. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1979, 838.
Clayton, J. P. ; Luk, K. ; Rogers, N. H. J. Am. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1979, 308.
41
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
Afin de clarifier l’interaction entre l’enzyme et l’acide pseudomonique, certains analogues
de ce dernier ont été préparés par hémisynthèse et leurs propriétés biologiques étudiées. Des
modifications de la portion C-12 à C-14 conduisent à une réduction, voire une perte complète de
l’activité.31 Au contraire des analogues hétérocycles en C-1 se montrent plus stables in vivo que
l’antibiotique naturel et exhibent d’excellentes affinités pour l’enzyme cible.32 Toutefois les
mesures de M.I.C. sur les organismes bactériens complets se révèlent décevantes, puisqu’au
moins 15 fois supérieures à celles observées avec l’acide pseudomonique.33 Cette contreperformance s’explique par la mauvaise perméabilité membranaire de ces composés lipophiles.
Récemment une série de brevets ont été publiés clamant que les analogues sulfamates de
l’acide pseudomonique seraient des inhibiteurs plus sélectifs de l’isoleucyl-A.RN.t.34 En effet,
des résultats impressionnants ont été obtenus avec le sulfamate 1.18 (un analogue monique et
non plus pseudomonique, Schéma 1.15) qui est un des inhibiteurs non covalent le plus puissant
décrit jusqu’à ce jour avec une constante Ki ≤ 0.001 nM.35 Cette plus grande stabilité
permettrait un éventuel usage oral ou en injection sous-cutanée.36
OH
HO
O O O
S
O
N
H
O
NH2
1.18
O
O
Schéma 1.15
L’amélioration sensible des effets biologiques des dérivés de l’acide pseudomonique par
GSK est le résultat de 25 années de recherches. Il est maintenant envisageable de voir apparaître
sur le marché de nouveaux antibiotiques possédant cette structure pyrannique novatrice, étoffant
l’arsenal du médecin en lutte contre les bactéries multirésistantes.
31
Forrest, A. K.; O’Hanlon, P. J.; Walker, G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1994, 2657.
Forrest, A. K.; O’Hanlon, P. J.; Walker, G. Tetrahedron 1994, 50, 10739.
32
Coulton, S. ; O’Hanlon, P. J. ; Rogers, N. H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1982, 729.
Crimmin, M. J. ; O’Hanlon, P. J. ; Rogers, N. H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1985, 541.
Crimmin, M. J. ; O’Hanlon, P. J. ; Rogers, N. H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1985, 549.
Crimmin, M. J. ; O’Hanlon, P. J. ; Rogers, N. H. ; Walker, G. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1989, 2047.
Klein, L. L. ; Yeung, C. M. ; Kurath, P.; Mao, J. C.; Fernandes, P. B.; Lartey, A. G. J. Med. Chem. 1989, 32, 151.
33
Brown, P. ; Best, D. J. ; Broom, N. J. P.; Cassels, R.; O’Hanlon, P. J.; Mitchell, T. J.; Osborne, N. F.; Wilson, J. M. J.
Med. Chem. 1997, 40, 2563.
34
Forrest, A. K.; Osborne, N. F.; Pengelly, D. WO 9705126.
Best, D. J.; Elder, J. S.; Osborne, N. F. WO 9735859.
Best, D. J.; Osborne, N. F.; Pengelly, D. WO 9832765.
35
Brown, M. J. B.; Mensah, L. M.; Doyle, M. L.; Broom, N. J. P.; Osbourne, N.; Forrest, A. K.; Richardson, C. M.;
O’Hanlon, P. J.; Pope, A. J. Biochem. 2000, 39, 6003.
36
Broom, N. P. J. ; Cassels, R. ; Cheng, H. –Y.; Elder, J. S.; Hannan, P. C. T.; Masson, N.; O’Hanlon, P. J.; Pope, A.;
Wilson, J. M. J. Med. Chem. 1996, 36, 3596.
42
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
1.5. Synthèses antérieures des acides moniques et pseudomoniques
Du fait de leurs structures inhabituelles et de leurs puissantes activités biologiques, les acides
moniques et pseudomoniques ont fait l’objet de nombreuses synthèses totales ou formelles.37
Deux caractéristiques importantes gouvernent le choix de la stratégie à mettre en œuvre :
- La relation β-syn entre les deux chaînes latérales C-5 et C-8.
- La configuration E des doubles liaisons C-2/C-3 et C-10/C-11.
L’ensemble des synthèses totales ou formelles est rapporté ci-dessous. Par contre, les approches
semisynthétiques ne sont pas décrites. Nous nous attacherons à souligner les méthodes de
préparation du noyau pyrannique, de même que les modes d’ancrage des chaînes en C-5 et C-8.
Trente années de développement ont donné à l’acide pseudomonique le privilège d’une
numérotation propre de sa structure carbonée. Nous nous y conformerons, abandonnant la
nomenclature I.U.P.A.C.
1.5.a. La synthèse de Kozikowski
Kozikowski a publié la première synthèse du métabolite de Pseudomonas fluorescens. Une
étape-clé dans son approche utilise une benzyloxysélénation pour préparer le précurseur d’un
dihydropyranne β-syn disubstitué.38
Plus en avant dans la synthèse, Kozikowski emploie une oléfination de Wittig pour : (a) rallonger la
chaîne latérale C-8 et contrôler la double liaison C-10/C-11 et (b) introduire la fonction cétone en
position C5 (Schéma 1.16).
Le dihydropyranne 1.19, construit en 7 étapes par synthèse malonique, réagit avec le chlorure de
phénylsélénium et l’alcool benzylique pour conduire à un mélange de sélénoéthers
diastéréoisomères dans les proportions 2.5 pour 1.
L’isomère majeur 1.20, est séparé puis oxydé. L’élimination du sélénoxyde résultant forme
l’alcène-Δ6 1.21. Comme espéré, la dihydroxylation intervient par la face α de la molécule, avec
une sélectivité totale. Le diol est protégé sous la forme d’un acétonide, puis les deux groupements
protecteurs benzyliques sont éliminés par hydrogénolyse. Le mélange de pyrannes anomériques est
soumis à l’action de l’acétylméthylène triphénylphosphorane, à température élevée, pour conduire à
un mélange des précurseurs de chaînes latérales de relation syn/anti dans les proportions 2.5 pour 1.
Le composé majoritaire 1.23 est le produit cinétique puisque, soumis à nouveau aux conditions
réactionnelles, il peut s’interconvertir en son épimère. Cette réaction originale est l’une des
premières applications de la chimie de Wittig pour la création de C-glycopyrannosides. Nous la
reverrons fréquemment dans les synthèses ultérieures.
37
38
Class, Y. L.; DeShong, P. Chem. Rev. 1995, 95, 1843.
Kozikowski, A. P. ; Schiesing, R. J. ; Sorgi, K. L. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6577.
43
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
7
6
PhSe
a
8
OBn
5 O
BnO
1.19
O
1.20
OBn
b, c
O
BnO
OBn
1.21
d-g
O
O
O
O
i-k
H
O
1.24
Br
OEt
l, m Ph3P
O
O
OH
1.25
OH
11
HO
OH
10
5 O
2
3
Monate d'éthyle C
O
O
h
O
1.23
OSiPh2tBu
O
HO
O
1.22
OSiPh2tBu
(a) PhSeCl, BnOH, Et3N, puis séparation, 76%; (b) NaIO4,
NaHCO3, MeOH/H2O; (c) CaCO3, CCl4, reflux, quantitatif;
(d) OsO4, NMO, acétone, H2O; (e) cyclohexanone, H+, 95%;
(f) H2, Pd/C, EtOH, 92%; (g) tBuPh2SiCl, imidazole;
(h) Ph3PCHCOMe, MeCN, 170°, 74%;
(i) (EtO)2P(O)CHCO2Et, 97%;(j) TBAF, 90%;
(k) PCC, 76%; (l) 1.25, nBuLi; (m) 50% AcOH aq., 50%.
O 1 OEt
Schéma 1.16
La stéréochimie du cœur de l’acide monique étant fixée, les chaînes latérales sont construites
séquentiellement. Le cyclohexylidène 1.23 est converti en aldéhyde permettant l’extension de la
chaîne à partir de C-8. L’ester 1.24 est un composé important dans la synthèse des acides moniques
et pseudomoniques et, à ce titre, nous le retrouverons dans de nombreuses synthèses concurrentes.
La réaction de Wittig de 1.24 avec l’ylure 1.25 devait conduire proprement à l’oléfine E,
comme le suggérait le comportement habituel des γ-oxydo-ylures.39 Toutefois, cette oléfination
fournit un mélange de 4 diastéréoisomères dont les deux isomères majeurs sont identifiés comme
étant le mélange d’alcènes Δ10 Z/E dans un rapport 2/3. L’élimination de la protection cyclique des
diols conduit au monate d’éthyle C qui peut être converti en acide pseudomonique C par
saponification de la fonction ester, estérification par le 9-iodo-nonanoate de méthyle et nouvelle
saponification en C-1’.
La contribution de l’équipe de Kozikowski ne s’arrêta pas là puisqu’ils examinèrent aussi
l’époxydation diastéréosélective de l’acide pseudomonique C conduisant à l’acide pseudomonique
A. Rogers et al. avaient déjà rapporté que la silylation des alcools de l’acide pseudomonique C,
39
Salmond, W. G. ; Barta, M. A. ; Havens, J. L. J. Org. Chem. 1978, 43, 790.
44
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
suivie d’une époxydation par l’acide métachloroperbenzoïque, conduit à un mélange d’acide
pseudomonique A et de son isomère dans un rapport de 1/2.9
La méthode de Kozikowski implique la protection du diol par un benzylidène acétal suivie de
l’oxydation de l’hydroxyalcène par le système VO(acac)2/TBHP. Enfin, l’hydrogénolyse du
groupement protecteur libère le composé désiré.
Grâce à l’effet directeur de l’alcool resté libre, le rapport diastéréoisomèrique est de 3/1 en faveur
de l’acide pseudomonique A (Schéma 1.17).40
OH
OH
OH
HO
HO
O
a-c
O
O
O
O
O
OH
O
OMe
O
Pseudomonate de méthyle C
O
OMe
Pseudomonate de méthyle A
(a) PhCHO, TsOH, CuSO4; (b) VO(acac)2, TBHP; (c) H2, 10% Pd/c, EtOH.
Schéma 1.17
A notre connaissance, cette méthode reste la meilleure pour la conversion du pseudomonate de
méthyle C en pseudomonate de méthyle A.
Enfin, en 1984, Kozikowski achève son étude synthétique de la famille des acides pseudomoniques
par la mise au point d’une allylation stéréosélective d’un 3-oxopyranne dérivant du L-xylose et
conduisant au tétraol caractéristique de l’acide pseudomonique B.41
1.5.b. La synthèse de Schönenberger
Schönenberger rapporte en 1982, la première synthèse énantiosélective de l’acide pseudomonique,
en utilisant un sucre comme substrat de départ. Le choix du D-ribose est judicieux puisque
l’intermédiaire chiral de cette stratégie possède par avance des groupements hydroxyles
correctement positionnés (stéréochimie relative absolue) en C-6, C-7 et C-8.42
Schönenberger s’est donc concentré sur la fonctionnalisation du pyranne en C-5 et C-8 (Schéma
1.18).
40
Kozikowski, A. P. ; Schmiesing, R. J. ; Sorgi, K. L. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 2059.
Kozikowski, A. P. ; Sorgi, K. L. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2085.
42
Schönenberger, B. ; Summermatter, W.; Ganter, C. Helv. Chem. Acta 1982, 65, 2333.
41
45
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
O
O
O
O
HO
6 78
HO 5 O
1.26
O
O
OH
O
HO
c, d
a, b
O
1.27
O
OMe
1.28
9 10
O
OSiMe2tBu
e, g
O
9
O
O
O
Li
(a) Ph3PCHCOMe; (b) NaOMe, 70%; (c) Ph3PCHCO2Me, CH3CN, reflux;
(d) 2,2-diméthoxypropane, TsOH, 99%; (e) DMSO, Ac2O, 95%;
(f) 1.29, 60%; (g) TBSOTf, >99%.
N 10 O
OMe
1.30
1.29
Schéma 1.18
Le ribose est transformé en cétal pyrannique via une procédure décrite.43 Le centre
anomérique est converti en ce qui deviendra le stéréocentre C-5 de l’acide pseudomonique grâce à
un protocole dérivant étroitement de celui de Kozikowski.36 Ensuite, un traitement par du
méthanolate de sodium permet la fermeture du cycle et conduit à la cétone 1.27. Une nouvelle
réaction de Wittig est utilisée pour l’homologation de la chaîne latérale ancrée en C-5.
Malheureusement, cette réaction conduit à un mélange 3/2 des isomères E/Z. La première chaîne
latérale étant placée et la stéréochimie des fonctions hydroxyles étant fixées, il reste maintenant à
insérer la chaîne implantée en C-8. Au préalable, une transposition de l’acétonide, sous conditions
acides, libère l’alcool en C-8. Celui-ci est oxydé en cétone. L’étape suivante voit l’introduction du
prémisse de la chaîne latérale par une condensation aldol stéréocontrôlée du sel de lithium de
l’éthylènecyclohexylamine 1.29.
L’imine qui en résulte est hydrolysée, libérant le β-hydroxy-aldéhyde correspondant qui est
immédiatement protégé sous la forme d’un éther silylé 1.30. Cette synthèse formelle de l’acide
monique B pourrait se conclure par l’homologation de la chaîne C-8 via la méthode de Kozikowski
(vide supra). Bien que cette stratégie n’ait pas été décrite sur le membre B de la famille des acides
moniques et pseudomoniques, la technique de Schönenberger est l’une des deux seules permettant
l’accès à l’acide pseudomonique B.39
1.5.c. La synthèse de Raphaël
Raphaël propose la même année une stratégie impliquant l’ouverture catalysée au palladium
d’une lactone bicyclique 1.35, contenant l’embryon de la chaîne latérale C-5.44
Utilisant l’excellent contrôle facial de l’alkylation d’un intermédiaire π-allyl-palladium , la chaîne
latérale C-8 est incorporée en cis par rapport au centre stéréogénique en C-5 (Schéma 1.19).
L’intermédiaire-clé qu’est la cétone bicyclique 1.35 a été réutilisée par d’autres pour l’obtention
d’acides pseudomoniques (vide infra).
43
44
Gelas, J. ; Horton, D. Carbohydr. Res. 1975, 45, 181.
Raphaël, R. A.; Stibbard, J. H. A.; Tidbury, R. C. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2407.
Jackson, R. F. W.; Raphaël, R. A.; Stibbard, J. H. A.; Tidbury, R. C. J. Chem. Soc., Perkin, Trans. I 1984, 2159.
46
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
Raphaël et al. ont décrit deux voies d’accès au bicycle [4,3,0] 1.35. La première implique
l’addition de Michael d’un alcool sur une γ-lactone, tandis que la deuxième a recours à une
sélénolactonisation sur un cycle pyrannique produisant le système 5,6-fusionné désiré.
La condensation de l’hydroxybuténolide 1.31 avec l’alkyl-lithium 1.32, suivie de la refermeture de
l’intermédiaire hydroxy-acide, permet l’obtention de 1.33. La cis réduction de l’alcyne et la
libération de l’alcool amène ce dernier en bonne position pour une cyclisation acido-catalysée.
O
OTHP
OH
a
O
Li
1.31
1.32
O
OTHP
O
HO
1.34
1.33
d
CO2Me
O
O
O
CO2Me
H
O
k
O
O
O
1.24
O
b, c
O
O
O
OH
O
1.35
1.39
i, j
OEt
PhSe
HO
e, f
O
1.36
g, h
PhSe
MeO2C
O
1.37
OH
O
O
1.38
(a) 1.32, 51%; (b) H2, Lindlar, 95%; (c) Amberlite IR-120, MeOH, 91%; (d) acide méthane sulfonique, 48%;
(e) Ph3PCHCO2Me; (f) NaOMe, MeOH, 80%; (g) O3, puis élimination; (h) KOH, MeOH, H2O, 81%;
(i) PhSePF6; (j) H2O2; puis élimination, 77%; (k) diméthylsodiomalonate, Pd(PPh3)4, 80%.
Schéma 1.19
Une synthèse alternative peut être menée au départ du sélénure de tetrahydropyranol 1.36.
Celui-ci subit une réaction de Wittig sur son centre anomérique suivie, comme nous venons de le
voir dans la synthèse de Schönenberger, par la refermeture du cycle. L’oxydation du sélénium
permet son élimination. L’ester est hydrolysé. L’équipe de Raphaël obtient le composé 1.35 avec
une jonction de cycle cis après une phenylsélénolactonisation/élimination.
L’alkylation catalysée au palladium du squelette bicyclique suit un mécanisme de type SN2’
aboutissant à une rétention globale de configuration.45 Lorsque 1.35 est traité avec un nucléophile,
tel que le diméthylsodiomalonate, en présence de tétrakis(triphénylphosphine)-palladium, le diester
1.39 est obtenu avec la bonne stéréochimie relative. La conversion de l’acide carboxylique en
45
Trost, B. M. Tetrahedron 1977, 33, 2615.
Trost, B. M. Pure Appl. Chem. 1979, 51, 787
Trost, B. M. Acc. Chem. Res. 1980, 13, 385.
47
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
méthyl-cétone et la décarboxylation du diester conduisent à un dérivé qui peut finalement être
converti en 1.24, intermédiaire-clé de la synthèse de Kozikowski (vide supra).
1.5.d. La synthèse de Fleet
A la manière de Schönenberger, Fleet utilise un hydrate de carbone dans sa synthèse
énantiosélective du squelette de l’acide pseudomonique. A partir du seul centre stéréogénique
présent dans le dihydropyranol 1.40, et grâce à une série de réarrangements de Claisen, Fleet réussit
une introduction sélective des deux chaînes latérales syn (Schéma 1.20).46
En sus de l’investigation concernant le noyau pyrannique, il propose une approche
énantiosélective de la synthèse de la chaîne latérale droite (C-11/C-14).47
Le D-arabinose est transformé en alcool allylique 1.40 par une série de transformations publiées.48
O
HO
a-c
O
O
1.40
O
1.41
OH
d, e
6
7
5
O
OSiPh2tBu
OSiPh2tBu
f, g
8
1.42
O
1.43
O
h, k
O
(a) MeC(OMe)2NMe2, reflux, 82%; (b) I2, THF, H2O, 81%;
(c) DBU, benzène, 98%; (d) NaBH4, EtOH
(e) tBuPh2SiCl, imidazole, 93%; (f) MeC(OMe)2NMe2,
xylène, reflux, 94%; (g) MeLi, 81%; (h) OsO4, NMO, 85%;
(i) cyclohexanone,CuSO4, TsOH, 93%; (j) NaH,
(EtO)2P(O)CH2CO2Et, 75%; (k) TBAF puis PCC, 80%.
O
O
H
O
1.24
O
OEt
Schéma 1.20
La variante d’Eschenmoser de la réaction de Claisen, appliquée à 1.40, aboutit à un amide
γ-δ-insaturé. L’iodolactonisation, suivie de l’élimination d’acide iodhydrique, conduit au bicycle de
jonction cis 1.41.
Nous reconnaissons là un isomère de la lactone 1.35 de Raphaël. Cette lactone est réduite
jusqu’au diol, permettant la protection sélective de l’alcool primaire. L’alcool allylique libre est un
point d’ancrage commode pour l’introduction de la seconde chaîne latérale en C-5, sur la face β.
Pour cela un nouveau réarrangement d’Eschenmoser transfère la stéréochimie relative du centre C-7
46
Fleet, G. W. J.; Spensley, C. R. C. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 109.
Fleet, G. W. J.; Gough, M. J.; Shing, T. K. M. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3661.
47
Fleet, G. W. J.; Shing, T. K. M. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3657.
48
Fleet, G. W. J.; Gough, M. J. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 4509.
48
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
vers le centre C-5, via un acétal de cétène aminé. Une alkylation au méthyllithium conduit à la
cétone 1.43. Quatre étapes sont ensuite nécessaires pour atteindre l’aldéhyde de Kozikowski 1.24
mais, cette fois, en mélange scalémique. Le monate d’éthyle C est préparé enfin par condensation
de ce dernier aldéhyde avec le sel de phosphonium 1.48 dont nous allons maintenant examiner la
synthèse (Schéma 1.21).
La préparation du sel de phosphonium 1.48 s’effectue au départ du méthyl α-arabinoside
1.44, qui converti en époxyde 1.45 via le 5-déoxyarabinoside, par traitement dans les conditions de
Mitsunobu. L’ouverture, régio- et stéréocontôlée, de cet époxyde est réalisée à l’aide du cuprate de
méthyle, fournissant le 3-déoxyarabinose 1.46. L’oxydation au périodate, immédiatement suivie de
la réduction de l’aldéhyde transitoirement formé, permet l’obtention d’un diol dont la fonction
primaire est sélectivement activée par un groupe trimsylate conduisant à 1.47. Ce groupement
nucléofuge est déplacé par un iodure, qui est à son tour, substitué par la triphénylphosphine,
aboutissant au sel de phosphonium chiral 1.48. La réaction de ce dernier composé avec l’aldéhyde
de Kozikowski 1.24 conduit à un mélange complexe comprenant seulement 25% du monate
d’éthyle protégé possédant la bonne géométrie de la double liaison C10/C11.
Ce résultat est en accord avec les investigations de Kozikowski concernant les réactions de
Wittig. Une simple déprotection du diol, sous conditions acides fournit le monate d’ethyle C
optiquement actif.
HO
HO
O
OMe
O
OMe
a-c
O
d, e
f, g
OH
O
OH
1.44
OH
OH
1.45
OTrimsyl
1.47
1.46
h, i
OH
OH
HO
Monate d'éthyle C
O
OH
1.24
O
j, k
Ph3P
1.48
I
OEt
(a) chlorure de trimsyle, pyridine, 77%; (b) NaI, butanone, reflux puis H2, Pd/C, MeOH, Et3N, 96%;
(c) PPh3, DEAD, 87%; (d) Me2CuCNLi2, 71%; (e) Dowex 50W-8x, 60°C; (f) NaIO4, puis NaBH4, 60%
(g) chlorure de trimsyle, pyridine,; (h) NaI, butanone, reflux, 90%; (i) PPh3, toluène, reflux, 89%;
(j) nBuLi, 1.24; (k) AcOH, 25%.
Schéma 1.21
49
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
1.5.e. La synthèse de Sinäy
La synthèse de Sinäy49 du monate d’éthyle C inclut à nouveau des précurseurs de type
carbohydrates. Le noyau pyrannique tétrasubstitué est élaboré à partir du D-xylose. La chaîne
latérale elle-même, comprenant les carbones C-9 à C-15, est construite à partir du D-glucose
(Schéma 1.22).
L’étape-clé de cette synthèse est une ouverture de l’époxyde1.51 par le cuprate provenant de
1.54; les deux partenaires de cette réaction dérivant de carbohydrates. La stratégie de Sinäy évite les
problèmes de stéréosélectivité de la double liaison C-10/C-11.
OH
OAc
AcO
a
O
N
HO
OAc
O 14 OMe
BzO
OTBS
15
O
e, f
b-d
O
5 O
OTBS
9
g-i
Cl
14
1.54
OH
OH
7 étapes
15
j
OTBS
O
Ph
HO
O
7
1.51
1.53
O
O 6
1.50
OBz OTBS
OH
1.52
OH
Ph
O
OMe
1.49
Br
OH
O
O
1.55
Monate d'éthyle C
O
OEt
(a) NaOMe, puis NaOH, puis MeOH, HCl, 70%; (b) LiAlH4, puis PhCH(OMe)2, TsOH, 85%;
(c) TsCl, pyridine, 70%; (d) NaOMe, CHCl3, >99%; (e) Zn, propanol, H2O; (f) NaBH4, EtOH, 50%;
(g) TsCl, pyridine, puis NaI, butanone, puis NaBH4, DMSO, 60%; (h) NaOMe, MeOH, >99%;
(i) SOCl2, pyridine, 88%; (j) Mg, puis CuI, THF, 43%.
Schéma 1.22
49
Beau, J. –M. ; Aburaki, S. ; Pougny, J. –R. ; Sinäy, P. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 621.
50
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
Le D-xylose est converti en nitrile 1.49 par une méthode déjà décrite par Helferich et Ost,
dans les années soixante.50 Après déacétylation et hydrolyse, l’acide carboxylique est estérifié pour
conduire au triol 1.50. L’ester est réduit jusqu’à l’alcool. Intervient alors une protection [1,3] via un
groupe benzylidène acétal, suivie d’une activation de l’alcool le plus accessible. La fonction
hydroxyle résiduelle est alors idéalement placée pour substituer le tosylate et conduire à l’époxyde
1.51 sans trace détectable de son épimère.
Les centres stéréogéniques C-5, C-6 et C-7 sont donc fixés. La force de la stratégie de Sinäy réside
dans l’introduction complète de la chaîne latérale C-8 grâce à l’attaque régiocontrôlée d’un réactif
de Grignard sur l’époxyde α.
L’anion allylique utilisé par Sinäy est préparé à partir du D-glucose, dont le dérivé bromé 1.52 subit
une fragmentation réductrice conduisant, via l’aldéhyde correspondant, à l’alcool 1.53. Cet alcool
primaire est transformé en tosylate qui est réduit par du NaBH4 dans le DMSO. Une débenzylation
libère l’alcool qui sous l’action du chlorure de thionyle, fournit le chlorure allylique 1.54.
L’ouverture de l’époxyde 1.51, par le réactif de Grignard formé au départ de 1.54, est catalysée par
CuI et forme 1.55. De façon opportune, la double liaison E ne subit pas d’isomérisation pendant
cette réaction. Cette stratégie représente le premier exemple où la chaîne latérale C-9/ C-15 est
introduite directement sur le noyau pyrannique.
Sinäy compléta la synthèse énantiosélective du monate d’éthyle C en ôtant le groupement
benzylidène puis par homologation de la chaîne latérale C-5 en utilisant la méthodologie de Wittig.
1.5.f. La synthèse de Snider
Snider a développé une élégante et efficace voie de synthèse du noyau pyrannique
correctement fonctionalisé à l’aide d’une double réaction ène, suivie, en tandem, d’une réaction
d’hétéro-Diels-Alder.51 Bien que racémique, son approche est certainement la plus originale. Ce
procédé assure une relation syn des substituants en C-5 et C-8 (Schéma 1.23).
La réaction ène du 1,5-hexadiène 1.56 avec du paraformaldéhyde conduit, en présence de chlorure
de diméthylaluminium, au 3,6-heptadiènol, qui peut être acétylé.
50
51
Helferich, B. ; Ost, W. Chem. Ber. 1962, 95, 2612.
Snider, B. B. ; Phillips, G. B. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1113.
Snider, B. B.; Phillips, G. B.; Cordova, R. J. Org. Chem. 1983, 48, 3003.
51
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
OAc
c
a, b
Cl
Al
O H
Cl
OAc
Et
E/Z = 8/1
1.58
1.57
1.56
OAc
Cl
Al
H
O
Cl
Et
1.59
- EtH
OAc
OAc
Cl
Al
O
Cl
O
Al Cl
O
1.61
Cl
O
Al Cl
O
Cl 1.62
OAc
1.60
OAc
O
O
O
OH
6 étapes
1.63
O
O
OSiPh2tBu
1.23
(a) (CH2O)n, Me2AlCl, 81%; (b) Ac2O, pyridine, 96%; (c) (CH2O)n, EtAlCl2, 37%.
Schéma 1.23
La réaction ène de ce diène déconjugué avec du paraformaldéhyde, promue par un acide de
Lewis plus puissant que le précédent (le dichlorure d’éthylaluminium), conduit à nouveau à un
adduit ène, de manière stéréocontrôlée. Comme Snider l’a montré au cours de ses études de
pionnier sur les réactions ène catalysées par des organoalanes, le composé 1.59 n’est pas stable dans
le milieu réactionnel et élimine facilement de l’éthane, conduisant à 1.60. L’aluminate 1.60 reste
néanmoins un acide de Lewis assez vigoureux que pour complexer un nouvel équivalent de
formaldéhyde.
L’activation du carbonyl intermédiaire induit alors une cycloaddition de type hétéro-Diels-Alder,
qualifiée de quasi intramoléculaire, et en contrôle la régiosélectivité (16/1). Enfin, une hydrolyse
acide libère l’alcool primaire.
Bien que le rendement de cette séquence réactionnelle soit modeste (37%), la stratégie est
remarquable.
Une série d’opérations plus classiques permet d’aboutir à l’intermédiaire de Kozikowski 1.23, ce
qui constitue une synthèse formelle de l’acide pseudomonique C.
52
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
1.5.g. La synthèse de Curran
La synthèse proposée par Curran est à rapprocher de celle de Fleet. Au départ du
L-arabinose, il utilise aussi une variante de la réaction de Claisen pour fixer la diastéréosélectivité
cis des substituants du pyranne (Schéma 1.24).52
SO2Ph
OSiMe2tBu
OAc
OAc
O
a
6
5
1.64
78
O
O
b-d
OSiMe2tBu
1.65
EtO
CO2Et
1.67
OAc
e, f
O
O
O
O
(a) LDA, puis TBSCl; (b) 60°C, puis KF, 60%; (c) SOCl2, puis
acide 2-méthylbenzoïque, Et3N; (d) MeMgBr, 42%;
(e) Pd(dppe), 1.67, 85%; (f) Na(Hg), MeOH, NaH2PO4, 81%.
O
1.66
O
1.68
5
étapes
1.24
Schéma 1.24
Le L-arabinose est transformé en deux étapes en diacétate 1.64, précurseur du réarrangement
d’Ireland du double acétal de cétène 1.65. Celui-ci est obtenu par déprotonation des acétates et
piégage des énolates sous forme d’éthers silylés. Alors qu’une double réaction d’Ireland en tandem
était à craindre, un seul réarrangement se produit à une température modérée, fixant au passage la
stéréochimie du centre C-5. Curran explique ce résultat intéressant par le fait que la première
réaction sigmatropique est grandement accélérée par un effet anomérique vinylogue.53
L’acide carboxylique, obtenu après ce réarrangement, est converti en cétone 1.66 en deux étapes.
Intervient alors la deuxième étape cruciale de la synthèse de Curran : une alkylation d’un
intermédiaire π-allyl palladium. Pour des raisons stériques, l’attaque du nucléophile se fait
uniquement sur le site préalablement occupé par l’acétate, selon un mécanisme SN2.
Le dihydropyranne 1.68, possédant deux substituants en C-5 et C-8 sur la face β, est ainsi
rapidement obtenu. Le mélange équimolaire de sulfones diastéréoisomères est réduit par un
amalgame de sodium mercure en cétoester 1.68. A nouveau, une série de transformations (5 étapes)
permet de rallier l’intermédiaire 1.24 de la synthèse de Kozikowski.
52
53
Curran, D. P. ; Suh, Y. –G. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4179.
Curran, D. P.; Suh, Y. –G. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 5002.
53
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
1.5.h. La synthèse de Keck
Puisque la réaction de Wittig ne permet pas l’obtention sélective de l’isomère E-Δ10,
l’approche de Keck54 se concentre sur l’oléfination de Julia55 pour l’homologation de la chaîne
latérale en C-8. En effet, cette méthode est généralement réputée pour donner majoritairement
l’oléfine trans (Schéma 1.25).
O
O
BnO
O
O
O
O
OPh
O
O
a
S
b-f
BnO
1.69
O
BnO
O S O
Ph
O
1.71
1.70
(a) allyltributylstannane, hυ, 80%; (b) OsO4, NaIO4; (c) NaBH4, 85%;
(d) MsCl, pyridine, 90%; (e) KSPh; (f) MeCO3H, 98%; (g) LiN(SiMe3)2
puis 1.72; (h) MsCl, pyridine; (i) Li, NH3, 35%.
O
g
OSiMe2tBu
1.72
OSiMe2tBu
OSiMe2tBu
O
Pseudomonate
de méthyle C
O
O
O
h, i
3 étapes
BnO
O
1.74
BnO
O
OH
O S O
1.73
Ph
Schéma 1.25
En présence d’allyltributylétain la photolyse de 1.69, obtenu en 3 étapes au départ du
L-xylose, conduit exclusivement au pyranne 1.70. La stéréochimie de cette condensation s’explique
par une attaque de l’allylstannane par la face la moins encombrée du radical pyrannyl intermédiaire.
Suite à une série d’interconversions de groupements fonctionnels, une sulfone est introduite en
position terminale. Celle-ci est déprotonée puis condensée sur l’aldéhyde 1.72 (issu en 3 étapes du
(S)-éthyl-3-hydroxybutyrate). Le mélange diastéréoisomérique d’α-hydroxysulfones 1.73 est activé
par mésylation puis dissous dans l’ammoniaque en présence d’un métal réducteur. Cette méthode
est la première à conduire exclusivement à l’oléfine E par couplage C-10/C-11.
Keck achève la synthèse de la chaîne latérale C-5 par une série de réactions de Wittig
précedemment décrites par Kozikowski.
Utilisant l’allylation radicalaire stéréosélective que nous venons de décrire, Keck proposera plus
tard une synthèse de deuxième génération dans laquelle il couplera l’entièreté de la chaîne latérale
droite (de C-9 à C-14) en une seule étape.56
54
Keck, G. E.; Kachensky, D. F.; Enholm, E. J. J. Org. Chem. 1984, 49, 1462.
Keck, G. E.; Kachensky, D. F.; Enholm, E. J. J. Org. Chem. 1985, 50, 4317.
55
Julia, M.; Paris, J. –M. Tetrahedron Lett. 1973, 4833.
56
Keck, G. E. ; Tafesh, A. M. J. Org. Chem. 1989, 54, 5845.
54
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
1.5.i. La synthèse de Bates
La synthèse de Bates du noyau pyrannique de l’acide pseudomonique est basée sur une
cyclodéshydratation d’un triol fonctionalisé (Schéma 1.26).57
Du bon degré de stéréocontrôle de cette réaction résulte l’obtention prédominante du C-5/C-8
cis-dihydropyranne.
OH
OAc
Cl
OAc
a-c
O
OH
1.75
Cl
OAc
d, e
7 8
6
OAc
1.76
9
O
O
16
1.77
1.78
17
O 3
O 5
O
f
1.79
OH
O
1.82
O
OH
i
OH OH
O
1.81
g, h
O
O
O
HO
1.80
O
10 étapes
1.24
(a) Ac2O, pyridine; (b) acétylènure de lithium, 56%; (c) POCl3, 55%; (d) LiAlH4;
(e) 2,2-diméthoxypropane, 71%;(f) EtMgBr puis 1.79, 72%; (g) H2, Lindlar, 96%;
(h) HCl dilué; (i) distillation, 85%.
Schéma 1.26
Le précurseur de cette réaction est préparé en huit étapes au départ de la dihydroxycétone
1.75. De l’acétylénure de lithium est additionné au bis-acétate de 1.75. Le traitement subséquent de
l’alcool propargylique par de l’oxychlorure de phosphore conduit à un mélange de chlorures
propargylique 1.76 et allénique 1.77. Ce mélange d’isomères est traité directement par de l’hydrure
de lithium et d’aluminium et le diol résultant est protégé sous la forme d’un acétonide 1.78. Le
magnésien de cet alcyne réagit sur l’aldéhyde 1.79 pour donner l’alcool propargylique 1.80. Le
catalyseur de Lindlar assure une réduction vers l’alcène Z, tandis que un acide de Brönsted conduit
au triol 1.81.
La distillation de cette dernière molécule est nécessaire pour permettre la cyclisation,
conduisant au dihydropyranne 1.82, sous la forme d’un mélange syn/anti dans les proportions 6/1.
Le mécanisme supposé passe par une déshydratation de 1.81, générant une diénone α,β et
γ,δ-insaturée, laquelle subirait l’addition de Michael de l’une des deux fonctions alcools. Ce
cycloadduit 1.82 est ensuite modifié par dihydroxylation, élongations de chaînes et interconversions
de groupements fonctionnels, jusqu’à l’obtention désormais classique du pyranne 1.24 en 10 étapes.
57
Bates, H. A. ; Farina, J. ; Tong, M. J. Org. Chem. 1986, 51, 2637
55
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
1.5.j. La synthèse de Williams
Williams a aussi pris avantage de la stéréochimie absolue d’un sucre pour préparer l’acide
pseudomonique C.
Sa stratégie a ceci de novateur que le cycle pyrannique est assemblé relativement tard dans la
synthèse (Schéma 1.27).58
SPh
8
16 O
10
B
1.84
O
O
O
O
a
7
4
1.83
1.85
O
b, c
SPh
OBn
OH
O
OH O
O
4
OBn
5
6
7
16
8
OTs
OBn
10
1.86
d, e
OBn
OBn
OBn
BnO
BnO
i, j
OBn
O
1.90
OSiPh2tBu
Li
p-TolSO2
1.89
k-o
OTHP
OBn
1.91
OBN
BnO
O
1.92
3 étapes
O
1.88
OSiPh2tBu
OH
O
f-h
BnO
4
6 7 8
5 O
OH
10
16
1.87
(a) 1.84, 79%; (b) LiAlH4, 85%; (c) TsCl, Et3N; (d) TsOH, MeOH;
(e) NaOMe, MeOH, 80%; (f) tBuPh2SiCl, Et3N, DMAP, 84%;
(g) NaH, bromure de benzyle; (h) O3, >99%; (i) LDA, 1.89 puis CS2
puis MeI, 96%; (j) Bu3SnH, AIBN, 86%; (k) TBAF, 85%;
(l) PDC, 76%; (m) 1.91, 65%; (n) CBr4, BaCO3, PPh3, 75%;
(o) Bu3SnH, AIBN, 82%.
Pseudomonate de
méthyle C
OTHP
Schéma 1.27
L’étape clé de sa synthèse est une cyclisation par substitution nucléophile de 1.86, substrat
possédant par avance les quatre centres stéréogéniques contigus de l’acide pseudomonique. Ce
précurseur est construit par réaction de l’aldéhyde 1.83 (dérivé du D-glucose en 8 étapes), avec
l’énolate de bore 1.84, donnant essentiellement la stéréosélectivité anti.
58
Williams, D. R. ; Moore, J. L. J. Org. Chem. 1986, 51, 3916.
56
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
La chaîne fixée en C-8 est homologuée par une oléfination de Julia, qui a prouvé sa valeur
lors de la synthèse de Keck. Ici, toutefois, c’est le synthon cyclique qui supporte la fonction
aldéhyde, laissant la chaîne latérale linéaire accueillir l’anion stabilisé. Le rapport E/Z est moins
spectaculaire (4/1) et l’élimination doit être effectuée par la méthode de Lythgoe et Waterhouse59
plutôt que par l’emploi de métaux dissous.
Une autre spécificité de l’approche de Williams réside dans l’élongation de la chaîne latérale
en C-8 par utilisation d’un vinyl-lithium 1.91 (configurationnellement stable) évitant ainsi les
problèmes de sélectivité E/Z. L’alcool résultant de cette condensation est transformé en bromure,
qui est directement réduit par de l’hydrure de tributylétain, pour donner 1.92 avec une rétention
totale de la géométrie de l’alcène en C-2. Quatre étapes sont dès lors nécessaires pour parvenir à
l’acide pseudomonique C sous sa forme optiquement active.
1.5.k. La synthèse de White
Alors que la plupart des synthèses énantiosélectives font appel à des sucres comme synthons
chiraux, White utilise un dihydropyranne achiral pour accéder à la lactone de Fleet optiquement
active (Schéma 1.28).60
Le traitement du pyranne 1.93 par du brome et du (-)-bornéol conduit à un mélange
équimolaire de diastéréoisomères 1.94 et 1.95. L’élimination d’acide bromhydrique, effectuée sur le
mélange, aboutit à une oléfine qui est époxydée en anti par rapport à la copule chirale. Notons que
si 1.97 conduit à l’acide pseudomonique, 1.96 lui, fournirait son diastéréoisomère. Les alcools,
résultants de l’ouverture nucléophile des époxydes par du phénylsélénure de sodium, sont séparés
par chromatographie.
Le diastéréoisomère 1.99 est converti en allylvinyléther par oxydation, élimination du sélénoxyde,
puis vinylation catalysée par un sel mercurique.
59
60
Lythgoe, B.; Waterhouse, I. Tetrahedron Lett. 1977, 4223.
Kuroda, C.; Theramongol, P. ; Engebrecht, J. R.; White, J. D. J. Org. Chem. 1986, 51, 956.
White, J. D.; Theramongol, P.; Kuroda, C.; Engebrecht, J. R. J. Org. Chem. 1988, 53, 5909.
57
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
Br
a
O
1.93
BornO
O
Br
O
1.94
BornO
O
b, c
O
1.95
BornO
OH
O
1.96
BornO
d
d
(-)-bornéol
SePh
(a) Br2, (-)-bornéol, N,N-diméthylaniline, 82%
(b) DBU, 95°C, 99%; (c) mCPBA, 61%; (d) PhSeSePh,
NaBH4, LiBr puis séparation, 48%; (e) 30% H2O2,
NaHCO3, EtOH, H2O, 87%; (f) éthylvinyléther,
Hg(OCOCF3)2, reflux, 70%; (g) 250°C, 94%; (h) AgNO3,
KOH, EtOH, H2O, 93%; (i) SnCl4, 84%; (j) MnO2, 86%;
(k) DIBAL-H, 88%; (l) Ph3CSCl, CH2C(Me)OSiMe3, ZnBr2,
97%; (m) CH2N2, 95%.
HO
BornO
O
6 étapes
O
O
O
l, m
HO
e, j, k
O
OMe
SePh
BornO
O
1.98
BornO
O
1.99
e, f
HO
Monate de
tert-butyle C
O
1.97
O
O
1.100
BornO
O
1.101
f-i
g-i
O
1.41
1.102
Schéma 1.28
Un réarrangement de Claisen transpose le centre stéréogénique de C-6 vers C-8. L’aldéhyde
intermédiaire est oxydé en acide et le départ de l’auxiliaire chiral conduit à la lactone 1.41.
L’isomère 1.98 nécessite une inversion d’alcool, réalisée par une séquence oxydation-réduction
diastéréosélective, permettant d’aboutir finalement au même intermédiaire 1.41.
L’amorce de la chaîne C-8 étant correctement positionnée, il faut maintenant accomplir une réaction
de type SN2’ en C-5 avec rétention de configuration. White choisit une carbosulfénylation, dans
laquelle l’approche de l’électrophile soufré sur l’oléfine pyrannique s’effectue par la face la moins
encombrée. Le cation épisulfonium intermédiaire est ensuite régio- et stéréo- sélectivement ouvert
par l’éther silylé de l’acétone. Le dihydropyranne 1.102 est maintenant très proche de
l’intermédiaire de Curran 1.68. White préféra l’extension de la chaîne C-8 par oléfination de Julia,
ce qui lui permet d’accéder en 6 étapes au monate de tert-butyle C.
58
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
1.5.l. La synthèse de Barrish
Lors de la synthèse totale de Barrish, la chaîne latérale C-5, implantée sur un cyclopentène
chiral, sert de plate-forme pour la construction des trois autres centres stéréogéniques adjacents
(Schéma 1.29).61
O
Br
OH
CO2Me
1.103
O
a, b
TBSO
c-e
O
1.104
OH
f-h
O
1.105
TBDPSO
O
TBDPSO
O
1.106
i-n
OBn
O
O
Li O
Bn O
13
O
O
12
NMe2
O
o-r
O
12
O
1.109
1.108
TBDPSO
1.107
TBDPSO
OBn
O
O
12
O
13
O
s
O
O
13 CO2H
5 étapes
Pseudomonate de méthyle C
1.110
TBDPSO
(a) NaOH, H2O; (b) NBS; (c) LiBH4, 73%; (d) 15% NaOH; (e) tBuPh2SiCl, pyridine, 81%;
(f) mCPBA; (g) Et3N, 74%; (h) TBSOTf, 83%; (i) DIBAL-H, 94%; (j) Et3SiH, BF3; (k) AcOH aq., 44%;
(l) MeC(OMe)2NMe2, xylène, 140°C, 95%; (m) OsO4, NMO; (n) acétone, TsOH, 70%; (o) propyllithium,
BF3.Et2O; (p) (R)-Alpine Borane; (q) acide benzyloxyacétique, DCC, DMAP; (r) H2, Lindlar, 55%;
(s) LDA, puis TMSCl, puis H+, 60%.
Schéma 1.29
61
Barrish, J. C. ; Lee, H. L. ; Mitt, T.; Bagglioni, E.; Uskokovic, M. R. J. Org. Chem. 1987, 52, 1372.
Barrish, J. C.; Lee, H. L.; Mitt, T.; Pizzolato, G.; Bagglioni, E.; Uskokovic, M. R. J. Org. Chem. 1988, 53, 4282.
59
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
L’hydrolyse de l’ester 1.103, obtenu à partir du cyclopentadiène selon la méthode décrite par
Partridge,62 est suivie d’une bromolactonisation qui aboutit au bicycle 1.104. La lactone est réduite
jusqu’à l’obtention d’un triol. L’alcool occupant la position C-6 est antipériplanaire par rapport au
brome, rendant facile la fermeture de l’époxyde. La cétone 1.105, obtenue après protection sélective
de l’alcool primaire et oxydation de la fonction hydroxyle secondaire, subit une expansion de cycle
par une réaction de Baeyer-Villiger régiosélective. Cette lactone, instable du fait de la tension
induite par l’époxyde, subit facilement une β-élimination, en présence de triéthylamine, conduisant
après protection, à 1.106. Cette protection est nécessaire pour éviter la régression de cycle lors de
l’étape de réduction au DIBAL-H.
Cette réduction est réalisée en utilisant la procédure de Kraus,63 qui implique le passage par un
cation oxonium. Selon une stratégie déjà décrite ci-dessus (c.ƒ. § 1.5.g.), la deuxième chaîne
latérale est introduite par une réaction de Claisen, avec rétention de configuration.
Cette réaction permet un excellent contrôle, tant de la géométrie de la double liaison que de
la stéréochimie des substituants C-12 et C-13, grâce à l’utilisation d’un énolate E et au passage par
un état de transition chélaté 1.109. A l’autre extrémité, la chaîne en C-5 est homologuée selon des
méthodes déjà publiées, conduisant en 5 étapes au pseudomonate de méthyle C.
1.5.m. La synthèse de Nagarajan
Nagarajan a proposé une synthèse formelle de l’acide monique C, utilisant un couplage
radicalaire pour l’insertion de la chaîne latérale en C-8. Le dihydropyranne 1.111 est construit grâce
à la chimie des sucres, à partir du D-xylose, en 3 étapes (Schéma 1.30).64
L’addition de NBS par la face β de 1.111 conduit à une bromohydrine, convertie par la suite
en bis-benzoate 1.112. Par traitement de 1.112 avec de l’hydrure de tributylétain, un radical est
généré en C-8. Il réagit sur l’excellent accepteur qu’est la phénylvinylsulfone, avec rétention de la
stéréochimie du centre carboné portant le radical, l’approche de la sulfone intervenant par la face la
moins encombrée.
Une débenzylation libère la fonction hydroxyle anomérique. Bien que l’intermédiaire 1.114 n’ait
jamais été employé par d’autres auteurs, l’utilisation de l’oléfination de Julia et l’élongation de
chaîne par la méthode de Wittig, décrite par Kozikowski, devrait permettre l’accès au monate de
méthyle C en 5 étapes.
62
Partridge, J. J.; Chada, N. K.; Uskokovic, M. R. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 7171.
Partridge, J. J.; Chada, N. K.; Uskokovic, M. R. Org. Synth. 1984, 63, 44.
63
Kraus, G. A. ; Frazier, K. A. ; Roth, B. D.; Taschner, M. J.; Neuenschwander, K. J. Org. Chem. 1981, 46, 2417.
64
Rao, M. ; Nagarajan, M. J. Org. Chem. 1988, 53, 1432.
60
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
OBz
BzO
BnO
BzO
OBz
Br
BzO
a, b
O
SO2Ph
c
BnO
1.111
O
1.112
BnO
O
1.113
(a) NBS, H2O, DMSO, 80%; (b) PhCOCl, pyridine, 91%;
(c) phénylvinylsulfoxyde, Bu3SnH, AIBN, 80%;
(d) cyclohexène, Pd/C, MeOH, reflux, 75%.
Monate de
méthyle C
d
OBz
BzO
HO
5 étapes
SO2Ph
O
1.114
Schéma 1.30
1.5.n. La synthèse de DeShong
La synthèse formelle de l’acide pseudomonique de DeShong et Class fait appel à une
oxydation de dérivés du furanne pour accéder au noyau pyrannique (Schéma 1.31).65
O
3
TBSO
5
OH
1.115
HO
a, b
O
HO
c
O
OMe
O
OTBS
1.116
OTBS
1.117
OMe
O
OMe
OTBS
1.118
2: 1
d, e
(a) mCPBA, 94%; (b) MeI, Ag2O, 94%; (c) LiAlH4, 85%;
(d) DEAD, PPh3, PhCO2H, 95%; (e) NaOMe, MeOH, 52%;
(f) MeC(OEt)3, MeCO2H, 89%; (g) Et3SiH, TiCl4;
(h) PCC, puis séparation, 77%.
HO
HO
O
OMe
OTBS
1.119
O
OTBS
f, h
1.120
CO2Et
Monate de
méthyle C
7 étapes
CO2Et
O
O
OTBS
OTBS
1.68
OMe
1.121
Schéma 1.31
65
Class, Y. L. ; DeShong, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7631.
61
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
Le furanne 1.115 est préparé, en mélange 3/2 avec son diastéréoisomère, par condensation
du furfuryllithium sur le (3-diméthyl-tert-butylsilyloxy)-butanal. Après séparation, une oxydation
au mCPBA permet une expansion de cycle. Une méthylation conduit à 1.116 sous la forme d’un
mélange de diastéréoisomères (d.e. ~ 60%) au niveau du méthoxy anomérique.
Une réduction par l’hydrure de lithium aluminium fournit un mélange de 3
diastéréoisomères sur les 4 envisageables.
En ne prenant pas en considération la stéréochimie du centre anomérique, nous nous retrouvons
avec un mélange de deux isomères 1.117 et 1.118 dans les proportions 2 pour 1. Malheureusement,
le composé majoritaire conduirait, après la réaction de Claisen envisagée pour l’introduction de la
chaîne latérale en C-8, à une relation anti entre les substituants des carbones C-5 et C-8.
DeShong a donc recourt à une inversion d’alcool par la réaction de Mitsunobu de façon à
rentabiliser l’isomère majoritaire 1.117. La réaction de Claisen (modification de Johnson), déjà
décrite sur des substrats similaires, permet une conservation globale de la stéréochimie.
Le méthoxyle anomérique est enfin réduit pour donner le mélange séparable de pyrannes 1.68 et
1.121. Curran a déjà démontré qu’il était possible de convertir 1.68 en acide monique, voire
pseudomonique, en passant par le très usité intermédiaire 1.24 de la synthèse de Kozikowski (vide
supra).
Notons que l’épimère de 1.115, diastéréoisomèrique par son centre C-3, peut aussi être
converti en 1.68 par une méthode similaire. En effet, la stéréochimie du centre C-3 n’est que peu
importante puisqu’il est destiné à être oxydé en cétone.
62
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
1.5.o. La synthèse de Willis
La synthèse de Willis et al.66 met à profit l’encombrement stérique de la face α de la lactone
1.125 pour contrôler la stéréosélectivité de l’allylation (Schéma 1.32).
OTBS
OTBS
TBSO
H
a-c
H
d-f
TBSO
O
O
1.122
1.123
O
TBSO
O
1.124
OTBS
I
c
1.126
OTBS
OTBS
OTBS
TBSO
TBSO
g
g-j
O
O
TBSO
1.128
5 étapes
Pseudomonate
de méthyle C
TBSO
TBSO
1.125
O
O
TBSO
O
1.127
(a) OsO4, NMO, acétone; (b) TBSOTf, DCM, pyridine;
(c) mCPBA, NaHCO3, DCM, 68%; (d) LiAlH4, THF, 90%; (e) TBSCl,
imidazole, DCM, 90%; (f) TPAP, NMO, DCM, 90%; (g) LDA, HMPA,
-78°C, puis 1.126, 85%; (h) DIBAL-H, DCM, -79°C; (i) Ac2O, pyridine;
(j) Et3SiH, BF3.Et2O, DCM, 74%.
Schéma 1.32
Une cycloaddition [2+2], suivie d’une résolution permet l’obtention du bicycle 1.122 avec
une excellente pureté optique (e.e. : 95%). La structure concave de celui-ci va diriger la
dihydroxylation de Lemieux et Johnson vers la face α. Après masquage du diol, une oxydation
régiosélective de Baeyer-Villiger permet la création de la lactone 1.123.
La réduction de cette lactone fournit un diol, dont le motif primaire est protégé par un
groupement tert-butyldiméthylsilyle, autorisant l’oxydation sélective de l’alcool secondaire en
cétone. Une nouvelle réaction de Baeyer-Villiger permet l’extension de cycle.
L’étape-clé consiste en une alkylation stéréosélective (par la face β) de l’énolate de la lactone 1.125
par l’iodure d’allyle 1.126. Le rendement de cette réaction est très satisfaisant (84%,) au regard de
la plausible réaction compétitive d’élimination de silanolate qui conduirait à l’énone 1.127. Et en
effet, l’équipe de Willis a démontré que l’alkylation devenait marginale (rendement : 20%) au profit
de l’élimination lors de l’utilisation du moins bon nucléofuge qu’est le bromure d’allyle.
La lactone est ensuite convertie en tétrahydropyranne par une séquence proche de celle initialement
décrite par Kraus (c.f. § 1.5.m.).
66
McKay, C. ; Simpson, T. J. ; Willis, C. L.; Forrest, A. K.; O’Hanlon, P. J. Chem. Comm. 2000, 1109.
63
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
Une succession de 5 étapes conduit au pseudomonate de méthyle C optiquement actif.
1.6. Analyse critique
Bien que la réalisation de ces 15 synthèses totales ou formelles se soit étalée sur près de
vingt années, leur rétrosynthèse nous permet de constater de grande similarités, particulièrement en
ce qui concerne le clivage des oléfines C-2/C-3 et C-10/C-11 (Schéma 1.33).
OH
11
HO
10
2
O
3
O
1.129
OP1
OH
P1 O
O
(MeO)2P
1.130
X1
10
O
2
O
OR
O
11
OP2
X2
3
1.131
1.132
OR
R: H ou (CH2)8CO2Me ou (CH2)8CO2Et
P1 et P2: groupements protecteurs
X1 et X2: sulfones et aldéhydes (oléfination de Julia)
phosphoranes et aldéhydes (oléfination de Wittig)
Schéma 1.33
Ainsi, lors de la construction de la chaîne latérale gauche, nous retrouvons dans toutes les
synthèses (exceptée celle de Willis qui préféra l’addition d’un vinyllithien) une réaction de
Wadworth-Emmons-Horner, initialement décrite par Kozikowski. Cette réaction permet d’accéder
aux esters de l’acide monique, voire directement aux esters de l’acide pseudomonique, après les
modifications publiées en 1984. La sélectivité E/Z de cette oléfination est de 4/1.
Quant à la chaîne latérale droite (C-11 à C-15), les premières tentatives de réaction de Wittig
(Kozikowski) visant à son insertion se révélèrent décevantes sur le plan de la sélectivité E/Z
(rapport de 3/2). Les oléfinations utilisant la réaction de Julia ou ses varia ntes sont plus efficaces.
Lorsque la sulfone est liée à la partie linéaire 1.132, cette sélectivité est de 4 pour 1 (White). Par
contre, lorsque le substituant sulfonique est supporté par le squelette pyrannique 1.131 (Keck), seul
l’isomère E est obtenu.
Sinäy, Keck (dans sa synthèse de deuxième génération) et Willis introduisent en une étape
l’intégralité de la chaîne latérale droite, s’affranchissant des problèmes de géométrie E/Z.
Le contrôle de la stéréochimie relative du noyau pyrannique 1.131 fait appel à une variété de
réactions (Schéma 1.34).
La relation syn entre les deux substituants placés en C-5 et C-8 peut, par la suite, diriger la
dihydroxylation des centres C-6 et C-7 selon la face α. De cela résulte l’obtention exclusive du diol
α-syn.
64
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
1.136
1.135
SN2'
O
O
R1
O
O
R2
O
R1
Raphael
O
1.133
P2O
OP1
R2
O
Claisen
Wittig
1.137
O
Fleet
White
1.138
O
ou
R1
O
Fleet
Curran
OP1
O 1.139
R2
P2 O
O
R3O
Barrish
DeShong
1.134
R2
O
Kozikowski
Schönenberger
Keck
Nagarajan
Schéma 1.34
Dès lors, la préparation d’un dihydropyranne possédant les deux chaînes latérales en C-5 et
en C-8 avec la configuration β permet le contrôle ultérieur des 4 stéréocentres contigus, ce qui
constitue assurément le plus grand challenge de cette structure.
L’accès au pyranne substitué peut se faire par réaction de Wittig sur l’hydroxyle anomérique. Cette
réaction est commode, mais le contrôle diastéréoisomérique est modeste (d.e. : 33%). C’est
néanmoins la voie choisie par le plus grand nombre de chercheurs.
La réaction de Claisen et ses variantes (Eschenmoser, Ireland et Johnson) sont utiles,
remplaçant avec totale rétention de configuration une liaison C-O par une liaison C-C. Ainsi,
ont-elles été utilisées tant pour le contrôle du centre chiral en C-5 que du centre stéréogénique en
C-8.
La même stratégie, équivalent à une SN2’ avec rétention de configuration, peut être
appliquée aux deux lactones isomères 1.136 et 1.137. La désormais classique chimie du palladium a
été employée à cette fin par Raphaël tandis que White a préféré utiliser une carbosulfénylation.
La construction du squelette pyrannique fait majoritairement appel à la chimie des sucres qui
présentent l’avantage d’un contrôle absolu de la chiralité.
Nous n’omettrons pas de souligner les deux synthèses atypiques de Snider et Willis. Snider
utilise une réaction [4+2]. Cette élégante méthode insère simultanément les deux précurseurs de
chaînes latérales et en contrôle la relation syn.
Willis emploie une réaction inattendue d’alkylation de lactone β-hydroxylée, figeant avec efficacité
la relation syn des deux chaînes latérales.
65
Chapitre 1 - Les acides moniques et pseudomoniques
En sus du contrôle stéréochimique des différentes étapes réactionnelles, une synthèse totale
se doit d’être concise. Selon ce critère, les synthèses de Nagarajan (12 étapes) et de Schönenberger
(10 étapes) se révèlent être les plus intéressantes.
Toutefois, ces synthèses formelles n’aboutissent pas à des intermédiaires déjà décrits, rendant
délicate la comparaison avec les autres synthèses étudiées dans cette revue.
C’est donc la synthèse de Sinäy, qui, avec 14 étapes discrètes, détient le record inférieur. Les plus
longues totalisent 26 étapes.
1.7. Conclusions
Dès la détermination de leurs structures, les acides moniques et pseudomoniques ont fait
l’objet d’efforts de recherche constants, tant pour la compréhension de leurs remarquables
mécanismes d’action biologique, que pour leurs approches synthétiques.
Au travers des 15 synthèses déjà publiées, nous avons pu passer en revue la majeure partie des
domaines de la synthèse organique : chimie des sucres, chimie organométallique, chimie
radicalaire, réactions sigmatropiques, etc… La variété des méthodes employées démontre le défi
que représente la synthèse des acides moniques et pseudomoniques et illustre bien leurs impacts
dans le développement de nouvelles techniques réactionnelles.
Cette grande diversité confirme l’intérêt synthétique et bien sûr pharmacologique de cette famille de
composés dont un des membres fait l’objet d’étude de cette thèse de doctorat.
66
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
Chapitre 2 : Synthèse du (+/-) Monate de Méthyle C
Chapitre 2
Synthèse du (+/-) Monate
de méthyle C
67
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
2.1. Introduction
Dans le chapitre précédent nous avons passé en revue les différentes synthèses d’acides
moniques et pseudomoniques qui ont été publiées lors de ces 20 dernières années.
Notre approche rétrosynthétique capitalise sur les enseignements de ces précédentes synthèses.
Souhaitant une approche la plus courte et la plus convergente possible, nous avons67 scindé notre
molécule cible, le monate de méthyle C, en trois fragments : A, B, et C respectivement
(Schéma 2.1).
La première disconnexion se situe au niveau de la chaîne latérale droite implantée en C-5.
Celle-ci serait introduite, soit par allylation directe d’un énolate (à la manière de Sinäy ou de Willis)
soit via une allylation de Tsuji-Trost68 en présence de Pd(0).
OH
OH
O
HO
O
O
Monate de
méthyle C
O
X1
P1O
OMe
O
OP2
Fragment C
OMe
P1 et P2: groupements protecteurs
X1: groupement nucléofuge
X2: O ou (OMe)2
SiMe3
X2
P1O
O
OR
Fragment B
HO
Fragment A
Schéma 2.1
La deuxième disconnexion scinde le noyau pyrannique en deux fragments A et B. Ceux-ci
seront engagés dans une réaction de Cyclisation intramoléculaire de Sakurai (I.M.S.C.)69, réaction
constituant l’une des étapes-clés de notre synthèse et permettant d’obtenir en une seule étape des
tétrahydropyrannes diversement substitués, sous la forme d’un seul diastéréoisomère de
configuration relative anti.
67
Travail effectué par J. M. Plancher lors de sa thèse de doctorat : Plancher, J.M. Thèse de doctorat, Univesité
catholique de Louvain 2000.
68
Tsuji, J. Tetrahedron 1986, 42, 4361.
69
Markó, I.E. ; Mekhalfia, A. Tetrahedron Lett. 1992, 1799
68
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
2.2. Synthèse du fragment A
Dans notre laboratoire, D. Bayston a mis en évidence l’interêt de la réaction carbonyl-ène
comme voie d’accès vers des allylsilanes possédant un alcool en position homoallylique.70
Cette méthode a depuis été largement utilisée et de nombreux aldéhydes, fonctionnalisés ou non,
ont été soumis aux conditions de la réaction ène.
A cause de l’absence de substituant en position 16 sur les acides moniques et
pseudomoniques, la réaction carbonyl-ène doit être effectuée entre l’oléfine 2.1 et le formaldéhyde
ou l’un de ses équivalent synthétiques (Schéma 2.2). Cet aldéhyde n’avait jamais été employé
auparavant dans cette transformation
SiMe3
SiMe3
P1O
Carbonyl-ène
P1O
HO
TMS
H
Fragment A
O
OTBS
2.1
CH2
Schéma 2.2
Bayston a aussi montré que le groupement protecteur tert-butyldiméthylsilyle est
particulièrement adapté aux réactions d’I.M.S.C. en raison de sa stabilité vis-à-vis des bases et des
acides de Lewis. Son élimination peut ensuite être effectuée sous des conditions douces, en
présence d’ions fluorures. Nous examinerons tout d’abord la synthèse du composé disilylé 2.1 pour
nous concentrer ensuite sur les réactions ènes.
2.2.a. Synthèse de l’allylsilane 2.1
Deux découpes rétrosynthétiques du composé disilylé 2.1 peuvent être envisagées
(Schéma 2.3). La première est basée sur la procédure usuelle de Trost et al.71 et la seconde implique
un couplage entre un halogénure vinylique 2.3 et un réactif de Grignard 2.4.
Stratégie de
Trost
TBS
TBS
O
TMS
HO
2.2
2.1
O
TMS
Couplage
TBS
O
2.3
X
XMg
TMS
2.4
Schéma 2.3
70
71
Bayston, D. J. PhD, The University of Sheffield 1994.
Trost, B. M. ; Chan, D. M. T. ; Nanninga, T. N. Org. Synth. 1984,62, 58.
69
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
Lors de l’utilisation de la première stratégie, deux étapes suffisent pour obtenir l’alcool
correspondant 2.6 : la première consiste à générer le dianion de l’alcool 2.2 et à en effectuer la double
silylation pour obtenir 2.5, tandis que la deuxième implique la déprotection sélective de l’éther silylé
2.5 (Schéma 2.4).
OH
2.2
a
48%
TMS
b
65%
OTMS
2.5
TMS
OH
2.6
(a) n-BuLi (2.8 eq), TMEDA (2.6 eq), THF/Et2O, 0°C à 25°C, 24h; TMSCl (4.5 eq), -30°C à
25°C, 45 min
(b)H2SO4 1N, THF/H2O, 1.5h, 20°C
Schéma 2.4
Une dernière étape consiste en la protection de l’alcool 2.6 par le groupement tert-butyldiméthylsilyle,
comme le montre le Schéma 2.5.
TMS
OH
2.6
c
TMS
95%
OTBS
2.1
c) Et3N (1.2 eq), TBSCl (1.1 eq), DMAP (0.1 eq), CH2Cl2,
20°C, 6h
Schéma 2.5
L’allylsilane 2.1 est donc obtenu en 3 étapes réactionnelles avec un rendement global de
28%. Cette méthode peut s’appliquer à de larges quantités. Toutefois, d’un point de vue pratique,
elle est fastidieuse à mettre en œuvre (nBuLi 10M, agitateur mécanique,…) et le composé 2.1 est
souvent contaminé par des quantités variables d’isomères oléfiniques.
Nous nous sommes donc tournés vers la deuxième alternative, qui implique le couplage du
bromure vinylique 2.7 avec le magnésien commercial 2.8, catalysé par des sels de Nickel
(Schéma 2.6). Moins de 0.02 eq. de Ni(acac)2 suffisent pour mener la réaction à son terme avec un
bon rendement.
OTBS
Br
1.0 eq
2.7
TMS
MgCl
2.3 eq
2.8
Ni(acac)2 0.02 eq
TMS
OTBS
THF, 0°C, 1h
88%
2.1
Schéma 2.6
70
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
Le bromure vinylique est, quant à lui, obtenu au départ du dibromopropène 2.9 via une séquence
d’hydrolyse sélective et de protection de l’alcool 2.10, illustré dans le Schéma 2.7.
Br
Br
2.9
K2CO3 1.1 eq
H2 O
95°C, 7h
90%
TBSCl 1.2 eq
Et3N 1.3eq
OH
Br
2.10
CH2Cl2, 0 à 20°C, 16h
OTBS
Br
2.7
58%
Schéma 2.7
Cette deuxième voie, quoique un peu plus onéreuse, s’est avérée bien plus efficace et
sélective. Celle-ci a donc été utilisée pour la synthèse de l’allylsilane 2.1.
2.2.b. La réaction carbonyl-ène
2.2.b.1. Introduction bibliographique
Après de brèves généralités sur la réaction ène, nous examinerons, de façon concise, les
réactions de type carbonyl-ène sur les aldéhydes et en particulier sur le plus simple de tous : le
formaldéhyde (ou ses équivalents synthétiques).
La réaction d’une oléfine possédant un hydrogène allylique (motif ène) avec un composé
doté d’une double ou d’une triple liaison (énophile) pour former une nouvelle liaison σ avec
migration [1,5] d’un hydrogène a été baptisée réaction ène (Schéma 2.8). C’est Alder qui, le
premier, a décrit cette réaction.72
"Enophile"
Réaction Ene
H
H
"Ene"
Schéma 2.8
La réaction ène est mécanistiquement proche de la réaction bien connue de Diels-Alder. Les
deux peuvent être concertées et procèdent via un état de transition cyclique à 6 électrons. Toutefois,
l’énergie d’activation de la réaction ène est sensiblement plus élevée que celle de la réaction de
Diels-Alder, ce qui implique l’utilisation de températures élevées pour son accomplissement.
Ces hautes températures (180 à 250°C) limitent l’application synthétique de cette réaction. De plus,
la régio- et la stéréo- sélectivité sont souvent faibles lors des réactions ènes thermiques.
72
Alder, K. ; Pascher, F. ; Schmitz, A. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1943, 27.
71
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
L’énophile peut être de nature très variée, incluant oléfines, carbonyles, imines, thiocarbonyles et
alcynes.
Dans le cas des réactions carbonyl-ène, seuls les plus activés des aldéhydes (chloral,
glyoxylates d’alkyles, oxomalonates d’alkyles) peuvent être employés sans avoir recours à des
acides de Lewis. De rares exemples mentionnent aussi l’utilisation de formaldéhyde. Le
paraformaldéhyde, variété polymérique linéaire du formaldéhyde, subit la réaction carbonyl-ène à
une température de l’ordre de 180°C. A cette température, le paraformaldéhyde se décompose,
régénérant son monomère. Celui-ci étant gazeux, l’usage de bombes ou de tubes scellés est
nécessaire. Ces réactions thermiques se caractérisent généralement par des rendements modestes et
d’exécrables sélectivités.73
Comme nous venons de l’énoncer, le mécanisme concerté est celui qui est généralement admis et de
nombreuses réactions ène présentent un transfert de chiralité du réactif vers le produit. Ces
observations permettent de postuler un état de transition fermé, qui favorise le mécanisme concerté.
Le mécanisme en deux étapes, passant par un intermédiaire zwitterionique, peut s’observer
dans certains cas ou sous certaines conditions. Mikami et Shimizu74 considèrent en fait un
continuum entre ces deux mécanismes. L’état de transition cyclique s’ouvrirait petit à petit pour
donner finalement un intermédiaire dipolaire ; le mécanisme concerté devenant de plus en plus
asynchrone, jusqu’à finalement ne plus être concerté.
L’énophile (comme le diénophile dans les réactions de Diels-Alder dites classiques) doit
être pauvre en électrons. Dès lors, la complexation par un acide de Lewis (Schéma 2.9) d’un
énophile comportant un groupement basique accélère la réaction par réduction de l’énergie
d’activation (plus faible différence d’énergie HOMO-LUMO).75
R
H
O
O
OEt
2.11
2.12
R
H
2.13
OEt
230°C, sans catalyseur: 30%
25°C, AlCl3 0.1 eq.: 70%
Schéma 2.9
Les possibilités offertes par les acides de Lewis ont initialement été démontrées par Snider
sur des acrylates et des propiolates, activés par le trichlorure d’aluminium.76
Le trifluorure de bore, le tétrachlorure d’étain et le trichlorure d’aluminium ont été parfois
employés, à température ambiante, pour promouvoir la réaction ène sur le formaldéhyde.7
73
Blomquist, A. T. ; Himics, R. J. J. Org. Chem. 1968, 33, 1156.
Mikami, K.; Shimizu, M. Chem. Rev. 1992, 92, 1021.
75
Alder, K. ; von Brachel, H. Justus Liebigs Ann. Chem. 1962, 141.
Snider, B. B. J. Org. Chem. 1974, 39, 255
76
Snider, B. B. Acc. Chem. Res. 1980, 1815.
74
72
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
L’inconvénient majeur de ce type d’acide de Lewis est que le complexe acide de Lewis/alcool reste
un acide de Brønsted susceptible de protonner les doubles liaisons présentes dans le réactif ou le
produit.
Les acides de Lewis du type RnAlX3-n, jouent quant à eux un rôle complexe. Ils peuvent, en
effet, réagir comme des bases de Brønsted et éliminer l’hydrogène du cation hydronium
intermédiaire 2.16 sous la forme d’éthane.77 Ce mode d’activation possède un réel avantage : il
empêche les réactions parasites catalysées par des protons présents dans le milieu et bloque la
réaction de rétro-ène (Schéma 2.10).
H
O
R
2.14
H
R1
2.15
Et2AlCl
ClEt2Al
O
H
-EtH
R1
R
2.16
ClEtAl
O
OH
H2O
R1
R
2.17
R1
R
2.18
Schéma 2.10
Le chlorure de diméthylaluminium peut être utilisé avec des aldéhydes aliphatiques ou
aromatiques et avec des oléfines mono- ou disubstituées. Lorsque l’encombrement stérique
augmente, l’addition de méthane sur l’aldéhyde ou les réactions aldols deviennent prédominantes.
Là encore, les travaux de Snider utilisant le triméthylaluminium, le chlorodiméthylaluminium, le
chlorodiéthylaluminium ou le dichlorométhylaluminium ont été appliqués aux réactions ènes sur le
formaldéhyde.78
Plus récemment, Yamamoto et al. ont popularisé l’usage du complexe MAP-Hformaldéhyde comme « source stable de formaldéhyde ».79
Cette méthode est sensiblement plus efficace, en terme de régiosélectivité, que les réactions
carbonyl-ènes promues par le chlorure de diméthylaluminium (Schéma 2.11). Cette sélectivité
provient de l’exceptionnel encombrement stérique du bis-(2,6-diphénylphénoxy)méthylaluminium
(MAP-H), qui d’après Yamamoto, stabilise le formaldéhyde par un complexe « sandwich » :
phényl-formaldéhyde-phényl.
77
Snider, B. B. ; Rodini, D. J. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1815.
Snider, B. B.; Rodini, D. J.; Kirk, T. C.; Cordova, R. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 555.
Snider, B. B.; Phillips, G. B. J. Org. Chem. 1983, 48, 464.
Jackson, A. C.; Goldman, B. E.; Snider, B. B. J. Org. Chem. 1984, 49, 3988.
78
Snider, B. B. ; Cordova, R. ; Price, R. T. J. Org. Chem. 1982, 47, 3643.
79
Maruoka, K. ; Conception, A. B. ; Hirayama, N. ; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7422.
73
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
OH
2.19
MAP-H-OCH2, -78°C, 71%
AlMe2Cl-OCH2, 25°C, 71%
2.20
OH
OH
2.21
2.22
100
0
0
44
21
35
Ph
Ph
Ph
Me
Al
O
O
O
CH2
MAP-H-OCH2
Ph
Schéma 2.11
De fait, le remplacement du 2,6-diphénylphénol par le 2,6-di-tert-butyl-4-méthylphénol
(MAD) dans le complexe d’aluminium supprime toute trace de réaction ène. Notons enfin qu’un
des grands avantages de cette « source stable » de formaldéhyde est d’être compatible avec des
nucléophiles anioniques (réactifs de Grignard, énolates de lithium, de cuivre, etc…).13
2.2.b.2. Résultats
J. M. Plancher a testé la réaction carbonyl-ène entre l’allylsilane 2.1 et le formaldéhyde en
utilisant les différentes conditions mentionnées ci-dessus (thermiques, acides de « Snider » et acides
de « Yamamoto »).
Lorsque l’allylsilane 2.1 est mis en présence de paraformaldéhyde et chauffé à diverses
températures aucune réaction n’est observée. De même, les acides de Lewis centrés sur l’aluminium
et développés par Snider ne fournissent que de modestes rendements en adduit désiré ou des
mélanges complexes du fragment A et de ses isomères.
Seuls les encombrants acides de Lewis décrits par Yamamoto ont fournit le produit attendu
2.23 avec de bons rendements (Schéma 2.12).
74
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
R2
R1
6.0 eq.
R1
1. AlMe3 3.0 eq.
DCM, 20°C, 1h
OH
2. (s)-trioxane 3.0 eq.
DCM, 0°C, 1h
R2
R1
R1 R1
Me
Al
O
O
O
CH2
R2
R1
R1: phényl; R2: H
MAP-H-OCH2
R1: tert-butyl; R2: Me MAD-H-OCH2
2.1 1.0 eq.
DCM, 0°C, 2h
MAP-H-OCH2 Rendement: 65%
MAD-H-OCH2 Rendement: 0%
OH
R2
R1
TMS
2.23
OTBS
OH
R1
Schéma 2.12
Ces catalyseurs sont facilement générés in situ par action de triméthylaluminium sur les
phénols indoines.
Afin d’obtenir de bons rendements, l’usage de 3 équivalents de complexe est nécessaire. Cependant,
90% du phénol peut être récupéré en fin de réaction et recyclé indéfiniment.
Cette réaction permet un excellent contrôle de la chimio-, régio- et stéréosélectivité. Celle-ci
peut être expliquée en invoquant un état de transition à 6 chaînons, de conformation chaise.
Ce problème a été rationalisé dans notre laboratoire.80 Les 4 régio- et stéréoisomères possibles de
cette réaction ène sont décrits dans le Schéma 2.13.
Nous postulons un mécanisme de type concerté asynchrone, qui voit l’apparition de charges
partielle au cours du processus réactionnel. La charge positive partielle créée en position 3, peut être
stabilisée par effet β du silicium (recouvrement orbitalaire entre l’orbitale p vide et l’orbitale σ de la
liaison C-Si) dans les états de transition 2.24, 2.25 et 2.27. Toutefois, la position axiale du
groupement tert-butyldiméthylsilyloxyle et triméthylsilyle dans les états de transition 2.24 et 2.27
respectivement, implique de fortes interactions déstabilisantes 1,3-diaxiales. Dès lors, l’isomère le
plus probable, et par ailleurs le seul observé expérimentalement, est l’éther d’énol 2.23.
La complexation du formaldéhyde par le volumineux MAP-H pourrait accroître la sélectivité par
d’éventuelles interactions entre les groupements axiaux de 2.24 et 2.27 et le 2,6-diphénylphénol.
80
Markó, I.E.; Dumeunier, R. ; Leclercq, C. ; Leroy, B. ; Plancher, J.M. ; Mekhalfia, A.; Bayston, D.J. Synthesis 2002,
7, 958.
75
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
Stabilisation par
effet β
2.24
O
δ+
2
H
H
Interaction
1,3-diaxiale
Stabilisation par
effet β
2
2.25
O
H
H
4
2.26
O
H
H
Stabilisation par
effet β
2.27
O
H
TMS
OH
2.28
OTBS
OTBS
δ+
4
OH
SiMe3
3
TMS
OTBS
2.23
OTBS
H
Pas de stabilisation
par effet β
2
SiMe3
3
δ+
4
OH
OTBS
3
2.29
TBSO
TMS
TMS
H
δ+
2
H
H
Interaction
1,3-diaxiale
OTBS
3
H
TBSO
TMS
OH
TMS
2.30
Schéma 2.13
76
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
2.3. Synthèse du fragment B
2.3.a. La réaction de type Mukaiyama
Le synthon B, se devant de porter une fonction aldéhyde éventuellement masquée, nous
avons choisi d’utiliser un orthoformate d’alkyle pour réaliser l’homologation C-1 d’un dérivé de
l’acide acrylique. L’ester de méthyle a été synthétisé pour servir de modèle aux acides moniques et
pseudomoniques (Schéma 2.14).
X2
OR1
O
O
OMe
R1O
OH
Acide
3,3-diméthylacrylique
Fragment B
OR1
R1: méthyle
X2: oxo ou diméthoxy
Orthoformate
d'alkyle
Schéma 2.14
L’énol silylé 2.32 est obtenu sans difficulté au départ de l’ester correspondant 2.31. Les
rendements sont quantitatifs. Ce dérivé, particulièrement sensible vis-à-vis des traces d’eau et
d’acides, est immédiatement engagé, sans purification, dans la réaction suivante de condensation de
type Mukaiyama. Le Schéma 2.15 représente cette séquence.
O
OMe
1. LDA
TMSCl
-35°C à 25°C, 1h
OMe
quantitatif
2.31
O
OTMS
OMe
HC(OMe)3
TMSOTf
63%
2.32
MeO
OMe
2.33
(E/Z = 2/1)
Schéma 2.15
Des divers acides de Lewis testés, seul le triflate de triméthylsilyle permet une obtention
rapide et efficace de 2.33, sous la forme de deux diastéréoisomères, et avec de bons rendements.
La séparation directe des deux isomères géométriques 2.33 du synthon B n’est possible que par
H.P.L.C. analytique ou C.P.G., ce qui d’un point de vue pratique n’est pas réaliste sur grandes
quantités.
Une voie alternative a donc été développée afin de séparer ces deux isomères.
77
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
2.3.b. Purification par voie chimique
Au cours de ses essais préliminaires de cyclisation I.M.S.C., J. M. Plancher a observé une
grande différence de réactivité entre les isomères E et Z vis-à-vis de l’allylsilane 2.23 (Schéma
2.16). En effet, si 2.33 Z conduit à l’adduit 2.34 Z avec de bons rendements, 2.33 E est totalement
inerte dans ces conditions.
O
TBSO
OMe
O
MeO
OMe
2.33
(E/Z = 2/1)
O
2.34 Z
MeO
BF3.Et2O
DCM
O
OH
OMe
TMS
OTBS
2.23
MeO
OMe
2.33 E
Schéma 2.16
Cette observation nous a donc permis de développer une méthode simple de séparation des
deux isomères par réaction sélective de 2.23 Z avec de l’allyltriméthylsilane. Dans ces conditions
2.23 E ne réagit pas et est aisément séparé de l’adduit de Sakurai 2.35 par M.P.L.C. et cela sur des
quantités de plusieurs grammes (Schéma 2.17).
O
OMe
2.33
(E/Z = 2/1)
MeO
O
O
OMe
Allyltriméthylsilane 0.3 eq.
BF3.Et2O
DCM
- 78°C à 20°C, 5h
MeO
OMe
OMe
OMe
2.33 E
2.35
MeO
Melange aisément séparable
Mélange inséparable
Schéma 2.17
Nous pensons que ces différences de réactivité peuvent s’expliquer par une assistance
anchimérique de la fonction ester de 2.33 Z :
- soit contribuant à l’expulsion de méthoxytriméthylsilane, lors de la formation de l’oxonium
2.37
- soit stabilisant ce même oxonium.
Bien entendu, une combinaison de ces deux effets n’est pas à exclure.
78
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
Cette participation ne peut s’effectuer, pour des raisons géométriques, que dans le cas de l’isomère
Z (Schéma 2.18).
OR
O
O
TMS
O
R
OR
O
O
OMe
OMe
O
Me
2.36
2.37
2.38
Schéma 2.18
2.3.c. Conclusions
Le fragment B est donc obtenu au départ de l’acide 3,3-diméthylacrylique, en 4 étapes
discrètes (estérification, formation de l’ester d’énol silylé, condensation de type Mukaiyama et enfin
purification après réaction sélective de type Sakurai), avec un rendement global de 36%.
2.4. Synthèse du noyau pyrannique
2.4.a. La condensation I.M.S.C. : introduction bibliographique
L’annélation I.M.S.C. est la version intramoléculaire de la réaction de Sakurai « classique »
qui permet de synthétiser des alcools ou des éthers homoallyliques à partir d’aldéhydes (ou de
cétones) et d’un allylsilane, en présence d’un acide de Lewis puissant tel que le TiCl4 (Schéma
2.19).81
O
R3
SiMe3
R4
2.39
R1
HO
TiCl4
R2
2.40
R1
R4
R3
R2
2.41
R1, R2, R3, R4 = H, alkyles ou aryles
Schéma 2.19
81
Hosomi, A. ; Sakurai, H. Tetrahedron Lett. 1976, 17, 1295
79
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
En 1982, Hosomi et Sakurai décrivent une réaction du même type mais tripartite,82 entre un
composé carbonylé 2.42, un éther silylé 2.43 et un allylsilane 2.44. Au contraire de la réaction de
Sakurai « classique », cette modification conduit directement à des éthers homoallyliques 2.45
(Schéma 2.20).
O
R
H
2.42
OMe
A.L.
TMS
(MeO)4Si
R
2.43
2.45
2.44
Schéma 2.20
Deux ans plus tard,83 les mêmes auteurs publient une réaction similaire mais dans laquelle
l’éther silylé 2.43 est remplacé par un alcool 2.46. L’espèce catalytique est vraisemblablement
l’iodure de triméthylsilyle généré in situ par réaction de l’iode avec l’allylsilane 2.44. Hormis le
produit d’allylation 2.45 désiré, de l’hexaméthyldisilyloxane 2.48 et du propène sont dégagés. Ce
processus nécessite au moins deux équivalents d’allyltriméthylsilane 2.44 (Schéma 2.21).
O
R
H
OMe
I2
TMS
MeOH
Me3SiOSiMe3
R
2.42
2.46
2.44
2.45
2.47
2.48
Schéma 2.21
En 1987, Mukaiyama publie une méthode commode et économique de préparation d’éthers
homoallyliques énantiomériquement purs 2.50 basée sur l’utilisation, en quantité catalytique, de
nouveaux acides de Lewis tel que le perchlorate de trityle et le triflate de diphénylboryle (Schéma
2.22).84
O
R
OTMS
TMS
H
2.42
Ph
Ph2BOTf 0.3 eq.
Ph
2.44
toluène, -78°C
72%
2.49
O
R
2.50
Schéma 2.22
82
Sakurai, H.; Hosomi, A. Pure and Applied Chemistry 1982, 54, 1.
Sakurai, H. ; Sasaki, K. ; Hayashi, J. ; Hosomi, A. J. Org. Chem. 1984, 49, 2808.
84
Mukaiyama, T. ; Ohshima, M. ; Miyoshi, N. Chem. Lett. 1987, 1121.
83
80
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
Plus récemment, Mekhalfia et Markó ont popularisé cette réaction par l’emploi de TMSOTf
pour la construction de ces éthers homoallyliques.85 L’utilisation de l’éther silylé 2.51 permet
d’employer le TMSOTf en quantité catalytique. Ce nouveau processus a été baptisé Silyl Modified
Sakurai Reaction (S.M.S.). Le schéma 2.23 ci-dessous décrit la réaction globale.
O
TMS
R1
R2
2.39
TMSOTfcat
R3 OTMS
R2
R1
2.51
2.44
OR3
2.52
Schéma 2.23
Le mécanisme de cette condensation à trois composantes est représenté ci-dessous (Schéma 2.24).
O
R2
TMS
TMSOTf
R1
OTf
O
R2
R3 OTMS
R1
2.53
2.39
OTf
OTMS
R2
TMS
O
R1
R3 2.54
TMS
R2
R1
R3
OR3
2.52
TMSOTf
R2
OTf
OTf
O
R1
2.56
TMS
TMSOTMS
R3
O
O
TMS
R2
R1
2.55
Schéma 2.24
Le TMSOTf est un acide de Lewis qui active suffisamment le carbonyle que pour permettre
l’addition réversible de l’éther silylé 2.51, conduisant à l’espèce chargée 2.54.
Un échange rapide de silonium permet l’obtention réversible du composé 2.55, qui expulse le
volumineux hexaméthyldisiloxane, unique sous-produit de la réaction, grâce à la participation de la
paire libre de l’oxygène. Le cation oxonium 2.56 ainsi obtenu est suffisamment réactif pour subir
l’addition de l’allyltriméthylsilane, addition qui peut se décomposer en deux étapes :
- création réversible d’une nouvelle liaison C-C et formation d’un carbocation stabilisé par
effet β du silicium,
- attaque du contre-ion triflate sur le silicium porteur d’une charge positive partielle,
conduisant à l’éther homoallylique 2.52 et restituant le catalyseur TMSOTf.
85
Mekhalfia, T. ; Markó, I. E. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 4779.
81
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
Une extension intéressante de ce procédé a été développée lorsque l’on s’est aperçu que
l’allylsilane et l’éther silylé pouvaient être présent au sein de la même molécule 2.57.86 L’utilisation
de tels agents annélant a permis d’accéder aisément à des cycles tétrahydropyranniques diversement
substitués (Schéma 2.25). Ce procédé a été baptisé I.S.M.S. pour Intramolecular Silyl Modified
Sakurai Reaction.
TMS
TMS
OTf
O
TMSOTfcat
R2
R1
R2
R1
TMSO
R3
2.57
2.39
TMSOTMS
O
R1
R2
R3
TMSOTf
2.58
O
R3
2.59
Schéma 2.25
De nouveau, un cation oxonium 2.58 est généré in situ et est capturé de manière intramoléculaire
par l’allylsilane.
Il est à noter, que les premiers travaux utilisaient systématiquement un éther silylé comme
nucléophile primaire, d’où l’appélation Silyl Modified. Il a toutefois, été démontré que la réaction
pouvait être conduite avec efficacité en utilisant un alcool correspondant à 2.57. Un nom plus
général a donc été donné à cette classe de réactions : I.M.S.C. pour IntraMolecular Sakurai
Cyclisation.
Par la suite nous utiliserons systématiquement cette appellation, sans distinction quant à la nature du
nucléophile primaire.
Cherchant à étendre ces travaux à la formation de cyclopentanes, D. Bayston a découvert de
façon fortuite une élégante réaction tandem ène-I.M.S.C. (Schéma 2.26).87 Lorsque le composé 2.5
est soumis aux conditions de cyclisation, aucune trace de cyclopentane 2.60 n’est observée. Au
contraire, le pyrane tetrasubstitué 2.61 est isolé avec un rendement modeste. Cette nouvelle réaction
est totalement diastéréosélective, et applicable à de nombreux aldéhydes.
O
O
2.60 nPr
2.0 eq.
O
nPr
H
n-butanal
1.0 eq.
TMS
OTMS
2.5
BF3.Et2O
DCM, -78°C à 20°C
43%
HO
nPr
O
2.61
nPr
Schéma 2.26
86
87
Markó, I. E. ; Mekhalfia, A. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 1799.
Markó, I. E. ; Bayston, D. J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6595.
82
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
La formation inattendue de 2.61 peut s’expliquer par une réaction ène initiale entre
l’aldéhyde et l’allylsilane, catalysée par l’éthérate de trifluoroborane (Schéma 2.27). Pour des
raisons probablement stéréolélectronique, seuls les protons situés en α du groupement
triméthylsilyloxy subissent le réarrangement. A l’issue de la réaction ène, l’alcool homoallylique
2.63 est obtenu transitoirement. Il conduit au produit final 2.61 via l’état de transition à six chaînons
2.64, de conformation chaise, dans lequel tous les substituants adoptent une position équatoriale.
2.0 eq.
O
nPr
H
H
A. L.
1.0 eq.
TMS
TMS
OTMS
n
Pr
O
.L.A
OTMS
H
H
"Ene"
nPr
O
H
TMS
H
OTMS
2.63
2.62
H
2.5
O
n
HO
n
Pr
H3O+
O
2.61
n
Pr
nPr
O
OTMS
nPr
2.65
nPr
O
Pr
H
TMS
OTMS
nPr
H
2.64
Schéma 2.27
L’usage d’organoalanes comme acides de Lewis permet de stopper la réaction au produit
ène 2.63. Ainsi, un aldéhyde différent peut être utilisé ensuite pour la réaction d’annélation. Cette
dernière méthode accroît donc considérablement le champ d’application de la réaction tandem
ène-I.M.S.C.
De multiples variantes de la réaction I.M.S.C, démontrant sa flexibilité, ont depuis été
publiées par le groupe Markó et appliquées à la synthèse totale.88
88
Markó, I. E. ; Bayston, D. J. Synthesis 1996, 297.
Markó, I. E.; Mekhalfia, A. ; Murphy, F. ; Bayston, D. J.; Bailey, M.; Janousek, Z.; Dolan, S. Pure & Appl. Chem.
1997, 69, 565.
Markó, I. E. ; Dobbs, A. P. ; Scheirmann, V. ; Chellé, F.; Vanherck, J. C.; Duval, R.; Ollevier, O. ; Abel, U. Synlett
1998, 1219.
Markó, I. E. ; Plancher, J. M. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5259.
Leroy, B.; Markó, I.E. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8685.
Leroy, B.; Markó, I.E. J. Org. Chem. 2002, 67, 8744.
Markó, I.E.; Dumeunier, R. ; Leclercq, C. ; Leroy, B. ; Plancher, J.M. ; Mekhalfia, A.; Bayston, D.J. Synthesis 2002,
7, 958.
Dubost, C.; Markó, I.E.; Bryans, J. Tetrahedron Lett. 2005, 46,4005.
Markó, I. E.; van Innis, L.; Plancher, J. M. Org. Lett. 2006, 26, 6111.
83
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
2.4.b. Résultats
La réaction d’annélation entre l’alcool 2.23 et le diméthyl acétal 2.33 E constitue donc
l’étape suivante de la synthèse.
Se basant sur les observations citées précédemment (c.ƒ. § 2.3.b.), J. M. Plancher a pu
optimiser les conditions réactionnelles afin de promouvoir une réaction propre et efficace.
Le Schéma 2.28 reprend ces conditions.
O
OMe
TBSO
OH
BF3.Et2O 1.1 eq.
TMS
OTBS
MeO
OMe
2.33 E
O
CH3CH2CN
-35°C à -23°C, 72h
70%
2.23
O
OMe
2.34 E
Schéma 2.28
L’utilisation de propionitrile comme solvant est du à la bonne adéquation entre la polarité et
la basicité de ce nitrile et sa faible solubilité dans l’eau,89 ce qui facilite le traitement de la réaction.
Il est important de noter que l’un des rôles principaux du propionitrile est d’aider la formation de
l’intermédiaire oxonium (ou de stabiliser celui-ci) par assistance via la paire libre de l’atome
d’azote du groupe nitrile (Schéma 2.29).
Et
N
TMS
O
MeO
O
OTBS
Schéma 2.29
Au niveau des acides de Lewis, le BF3.Et2O peut être remplacé par le TMSOTf, déjà
largement employé dans le cadre des études sur la réaction S.M.S. Ce dernier peut être utilisé en
quantités catalytiques après silylation de l’alcool 2.23. Le cycle catalytique ainsi généré est décrit
dans le schéma 2.30.
89
L’eau est miscible en toute proportion dans l’acétonitrile tandis que le propionitrile ne dissous que 5% m/m d’eau.
84
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
O
OH
R'
TMS
2.23
OR
OTBS
TMSOMe
TMSCl 1.2 eq
Et3N 1.3 eq
DCM
O
R'
OTMS
TMS
2.66 OTBS
TBSO
TMS
OTBS
2.67
R'
O
2.68
OTf
O
H
R'
OTf
2.70
TMSOTf
MeO
TMSOMe
OTf
Me
O
MeO
TMS
R' 2.69
OMe
R'
2.33 E
Schéma 2.30
L’activation du diméthylacétal 2.33 E par le TMSOTf conduit au cation 2.69 qui, après perte
de triméthylsilyloxyméthane, génère l’oxonium 2.70. Ce dernier subit l’attaque nucléophile
réversible de l’alcool silylé 2.66. Après échange de triméthylsilylonium et nouvelle élimination de
trimethylsilyloxyméthane, l’intermédiaire 2.67 est obtenu. La cyclisation de 2.67 régénère le
catalyseur.
La capture intramoléculaire du cation oxonium, qui procède via un état de transition de type
chaise, conduit à l’adduit 2.68 et la réaction I.M.S.C., effectuée sur notre substrat, présente le triple
avantage d’un bon rendement, d’un excellent contrôle diastéréoisomérique au niveau du noyau
pyrannique et d’une stéréosélectivité intéressante concernant l’ester α, β-insaturé.
85
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
2.5. Coupure oxydative du méthylène exocyclique
Les méthodes rapides de clivages de doubles liaisons riches en électrons sont nombreuses.90
J. M. Plancher s’est attardé sur quelques-unes de ces méthodes telles que l’ozonolyse, l’utilisation
catalytique de tétroxyde d’osmium ou de ruthénium, en combinaison avec du périodate de sodium91
ou encore une séquence en deux temps : OsO4 cat/ NMO suivie de l’addition de périodate.92Toutes
ces méthodes ont été infructueuses.
Il semble, en effet, que la présence du groupement encombrant tert-butyldiméthylsilyle en α
de la fonction oléfinique gêne l’approche de ces réactifs volumineux.
Par contre, l’acide méta-chloroperbenzoïque, réactif électrophile à faible demande stérique
et utilisé en léger excès pour promouvoir la formation de l’époxyde sur la double liaison la plus
riche en électrons, à permis d’obtenir celui-ci avec d’excellents rendements (90-100%).
De plus, un seul diastéréoisomère est formé. Nous pensons que l’approche du peracide se fait
exclusivement de façon axiale, comme démontré par Séquin et al. sur des 4-méthylènetétrahydro2H-pyrannes structurellement proches.93
Les deux étapes d’ouverture de l’époxyde 2.71 puis de clivage oxydatif du diol 2.72 formé in situ
sont rassemblés en une seule manipulation, ce qui simplifie considérablement le protocole
expérimental. L’acide périodique est le réactif qui s’avère, dans ce cas, le plus efficace
(Schéma 2.31).94
O
TBSO
mCPBA
NaHCO3, DCM
O
O
OMe
2.34
TBSO
H5IO6
reflux, 5h
TBSO
O
90-100%
O
OMe
OH
OH
O
2.71
2.72
O
OMe
O
TBSO
O
52%
2.73
O
OMe
Schéma 2.31
Le clivage du méthylène exocyclique s’effectue en 2 étapes réactionnelles avec un
rendement global de 52%.
90
Stopper, P.L.; Epner, J. B. Tetrahedron Lett. 1973, 14, 2417.
Slomp, G.; Johnson, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 915.
Cella, J. A. Synth. Comm. 1983, 915.
91
Veysoglu, T. ; Mitscher, L. A. ; Swayze, J. K. Synthesis 1980, 807.
Gillard, F.; Heissler, D.; Riehl, J. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1988, 2291.
92
Eames, J. ; Mitchell, H. J. ; Nelson, A. ; O’Brien, P.; Warren, S.; Wyatt, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1719.
93
Sneider, A. ; Séquin, U. Tetrahedron 1985, 41, 949.
94
Xie, M. ; Berges, D. A. ; Robins, M. J. J. Org. Chem. 1996, 61, 5178.
Okamoto, S. ; Shimazaki, T. ; Kitano, Y. ; Kobayashi, Y.; Sato, F. J. Chem. Soc. Commun. 1986, 1352.
Wu, W. L.; Wu, Y. L. J. Org. Chem. 1993, 58, 3586.
86
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
A ce stade, nous avons synthétisé les fragments B 2.33 E et A 2.23 qui ont été engagés dans
la réaction d’I.M.S.C. Le pyranne 2.34 est obtenu sous la forme d’un seul diastéréoisomère de
configuration relative anti. Le méthylène exocyclique de celui-ci a été, ensuite, clivé pour parvenir
à la cétone 2.73.
Nous allons maintenant discuter de la façon dont la chaîne latérale (fragment C) est
synthétisée et de la manière dont elle est greffée sur le noyau pyrannique 2.73.
2.6. Insertion stéréocontrôlée da la chaîne latérale droite
2.6.a. Synthèse du fragment C
L’alcool 2.76 est synthétisé à partir du 3-hydroxybutanoate d’éthyle 2.74 en utilisant la
méthode de Fráter. Afin d’obtenir un bon contrôle de la diastéréosélectivité lors de l’alkylation de
2.74, la formation d’un chélate 2.75 au niveau du dianion est nécessaire (Schéma 2.32).95
OH O
LDA 2 eq.
OEt
2.74
O
Li
O
MeI 10 eq.
OEt
THF
2.75
OH O
OEt
quantitatif
d.e.: 90%
2.76
Schéma 2.32
Notons que le composé 2.74 peut être obtenu sous forme énantiomériquement pure, soit à
partir d’acétoacétate d’éthyle, par réduction à la levure de boulanger (énantiomère S)96 ou par
hydrogénation asymétrique catalytique (énantiomère R ou S)97 soit enfin par dépolymérisation du
poly[(3R)-hydroxybutanoate] sous conditions acides (énantiomère R).98
Après protection de la fonction alcool de 2.76 avec un groupement triéthylsilyle et réduction
partielle de l’ester par le DIBAL-H, l’aldéhyde 2.77 est obtenu avec un rendement global de 61% au
départ de 2.74. L’extension de la chaîne carbonée suit la méthode décrite ci-dessous dans le schéma
2.33.
95
Fráter, G. ; Müller, U. ; Günther, W. Tetrahedron 1984, 40, 1269.
Fráter, G. Helv. Chim. Acta 1979, 62, 2825.
96
Servi, S. Synthesis 1990, 1.
97
Singh, V. K. Synthesis 1992, 605.
Noyori, R. ; Ohkuma, T.; Kitamura, M.; Takaya, H. ; Sayo, N. ; Kumobayashi, H. ; Akutawaga, S. J. Am. Chem. Soc.
1987, 109, 5856.
Vidal, V.; Pfister, X.; Lenoir, J.Y. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4801
98
Seebach, D. ; Imwinkelried, R.; Stucky, G. Helv. Chim. Acta 1987, 70, 448.
87
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
OH O
OEt
2.76
1. TESCl
imidazole, DMF
2. DIBAL-H 1.0 eq.
DCM, -78°C
61%
TESO
1. LiCl, DBU,
Phosphonate
O
H
2. DIBAL-H 3.0 eq.
Et2O
67%
2.77
(EtO)2P
O
TESO
OH
2.78
OEt
O
Phosphonate
Schéma 2.33
La réaction d’Horner-Emmons sur l’aldéhyde 2.77, dans les conditions de Masamune,99
génère in situ l’ester α, β- insaturé correspondant qui n’est pas isolé mais immédiatement réduit en
alcool 2.78 par un léger excès de DIBAL-H.
L’enchaînement successif de ces 5 étapes réactionnelles (un seule purification par
chromatographie s’avère nécessaire) permet l’obtention de l’alcool allylique 2.78 avec un
rendement de 49% (soit 87% par étape, en valeur moyenne). L’excès diastéréoisomérique est de
90%.
2.6.b. Allylation stéréocontrôlée
Afin d’insérer directement le fragment C sur le noyau pyrannique plusieurs méthodes peuvent
être appliquées. Parmi celles-ci, on peut citer :
- l’alkylation directe d’énolate;
- l’alkylation via les imines et les énamines ;
- l’allylation via les éthers d’énols silylés ;
- l’allylation via le réarrangement de Claisen ou ses variantes ;
- et l’allylation via les allylvinylcarbonates.
La réaction de Claisen, du moins dans les conditions testées par J. M. Plancher, ne donne
aucune sélectivité.
La formation de l’éther d’énol silylé dérivé du 4-oxopyranne 2.73, permettant par la suite
l’alkylation indirecte de la chaîne, n’est pas possible et ce, malgré les diverses méthodes employées.
L’usage de base faible (Et3N) ou moyenne (tBuOK) ne donne qu’une conversion négligeable, même
lorsqu’elles sont associées à des agents silylants puissants (TMSOTf ou TMSI généré in situ).100
Des bases au pKa plus élevé (LDA) provoquent une forte dégradation du substrat.
99
Blanchette, M. A. ; Choy, W. ; Davis, J. T. ; Masamune, S. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2183.
Cazeau, P. ; Duboudin, F. ; Moulines, F. ; Badot, O. ; Dunogues, J. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2075.
100
88
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
Nous pensons que ces résultats décevants sont dus à deux raisons principales :
- l’énolate de la cétone est vraisemblablement formé, mais son interception par le groupement
TMS subit vraisemblablement une forte gêne stérique due à l’imposant groupement vicinal
TBS (comme dans le cas de la coupure oxydative de l’exométhylène) ;
- la dégradation du substrat, en présence de bases fortes, proviendrait d’une double réaction
de rétro-Michael conduisant à l’énone 2.81 et l’énolate 2.82 stabilisé par résonance (Schéma
2.34).
O
TBSO
TBSO
TBSO
O
O
O
2.80
2.79
O
O
O
O
O
O
O
O
2.81
2.82
Schéma 2.34
L’allylation directe de l’énolate 2.79 par les dérivés iodés 2.83 et mésylés 2.84 de l’alcool
2.79 ne s’avère guère plus prometteuse. En effet lorsque le 4-oxo-pyranne 2.73 est mis en présence
de diverses bases (LiHMDS, LDA/HMPA, …) dans des conditions variées, aucune réaction n’est
observée. 2.73 est récupéré intact tout comme les agents d’allylations 2.83 et 2.84. Cette
observation indique un surprenant manque de réactivité de la part de ces composés (Schéma 2.35).
O
TBSO
O
1. Base
2. Agent d'allylation
O
O
2.73
O
O
O
α-allyl: 2.85 trans
β-allyl: 2.85 cis
O
OTES
I
OTES
TBSO
OTES
MsO
2.83
2.84
Schéma 2.35
89
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
Malgré tous ces déboires, J. M. Plancher a testé en dernier lieu l’allylation par
l’allylvinylcarbonate, nommée plus couramment allylation de Tsuji-Trost101 (la bibliographie de
cette réaction est décrite en détail dans le chapitre 4).
La mise au point de cette transformation a été faite en utilisant l’allylchlorocarbonate
commercial comme modèle. Les meilleurs résultats sont obtenus avec une base de force modérée
(pKa = 18) et possédant un cation peu associé : tBuOK.
Le modeste rendement en composé 2.86 (41%) trahit une possible dégradation de cet
allylvinylcarbonate lors de sa purification par chromatographie sur gel de silice.
C’est le Pd2(dba)3.CHCl3 qui donne les meilleurs résultats dans l’allylation intramoléculaire de
Tsuji (71%). La stéréosélectivité, de 5/1 en faveur du produit d’allylation axiale, devient
intéressante (Schéma 2.36).
O
O
TBSO
O
tBuOK 1.5 eq.
Allylchloroformate
O
TBSO
THF
41%
O
2.73
O
O
2.86
O
O
O
Pd2(dba)3.CHCl3 0.1 eq.
PPh3 0.4 eq.
THF
71%
O
O
TBSO
TBSO
O
2.87 trans
O
2.87 cis
O
O
O
O
cis/trans: 5/1
Schéma 2.36
La réaction est ensuite effectuée sur le chloroformate disubstitué 2.88. Pour éviter une
éventuelle dégradation de l’onéreux allylvinylcarbonate 2.89, le brut réactionnel issu de la
O-alkylation est directement engagé dans la réaction de Tsuji-Trost (Schéma 2.37).
Le rendement s’avère correcte (nous verrons plus tard qu’il sera difficile à reproduire) et la
préférence pour l’attaque axiale attractive (5.5/1).
101
Tsuji, J. Tetrahedron 1986, 42, 4361.
Tsuji, J. ; Minami, I. Acc. Chem. Res. 1987, 140.
Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts, Wiley 1995.
90
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
Cependant à cause de la grande distance séparant les centres stéréogéniques des deux partenaires, la
stéréochimie relative entre les centres C-5/C-6 d’une part, et les centres C-12/C-13, d’autre part, ne
peut être correctement contrôlée. C’est le travers de cette synthèse racémique : l’allylvinylcarbonate
2.89 est présent sous la forme de deux diastéréoisomères 2.89A et 2.89B, dus à la combinaison du
couple d’énantiomères (S,S)-2.73 et (R,R)-2.73 avec le couple d’énantiomères (R,S)-2.88 et
(S,R)-2.88.
La présence de ce mélange passe inaperçu lors de l’analyse par R.M.N. 300 MHz des carbonates
2.89A/2.89B. Toutefois la présence de deux couples de diastéréoisomères a été mise en évidence
par R.M.N. 13C voire 1H pour le composé 2.85. Ces couples de diastéréoisomères n’ont pu être
séparés par H.P.L.C.
O
TBSO
O
O
O
OTES
O
12
13
TBSO 6
2. 73
O
O
5 O
2.89A et 2.89B
OTES
O
O
O
Pd(PPh3)4 0.1 eq.
THF
51% (sur 2 étapes)
2.88
O
OMe
anti
BuOK 1.5 eq.
THF
O
Cl
t
TESO
O
OMe
O
TESO
OMe
O
O
OTBS
O
O
OTBS
O
O
OTES
2.85cisA
OTBS
OMe
O
OTBS
O
O
2.85cisB
2.85transB
OTES
2.85transA
Ax./Eq.: 5.5/1
2.85cisA/2.85cisB: 2/1 env.
Schéma 2.37
91
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
2.7. Déprotection et réduction diastéréosélective
Ce dernier paragraphe traite de la lyse des groupements protecteurs triéthylsilyle et
tert-butyldiméthylsilyle ainsi que de la réduction diastéréosélective de la fonction cétonique, fixant
ainsi le quatrième centre stéréogénique du noyau pyrannique.
L’excision du groupement TBS réclame un temps réactionnel exceptionnellement long
(HF-pyridine, 48h, 20°C)102 pour être menée à terme. Le diol 2.90, obtenu transitoirement, n’est pas
isolé mais est directement soumis aux conditions de réduction de Luche (activation de la cétone par
le chlorure cérique). Un rapport diastéréoisomérique de 2/1 en faveur du composé attendu, et
possédant les deux fonctions hydroxyles en syn est obtenu (Schéma 2.38).
O
OTES
O
TBSO
HO
O
2.85
O
OH
HF-Pyridine
O
THF, 48h
O
2.90
O
O
NaBH4 1.5 eq.
CeCl3 1.0 eq.
MeOH, -78°C
62% (sur 2 étapes)
OH
OH
HO
O
O
O
α-ol: 2.91
β−ol: 2.92
Ax./Eq.: 2/1
Schéma 2.38
Une complexation de l’agent de réduction par l’alcool présent sur la position C-13 de la
chaîne latérale axiale peut être postulée. Cette complexation pourrait favoriser l’approche
équatoriale du réducteur (état de transition 2.95).
102
Nicolaou, K. E. ; Webber, S. E. Synthesis 1986, 453.
92
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
Pour tenter de valider cette hypothèse, une élimination sélective de l’éther triéthylsilylé a été
effectuée grâce à un mélange ternaire THF/AcOH/H2O conduisant à l’alcool 2.93.103 L’alcool
obtenu a été traité par un excès de triacétoxyborohydrure de tétraméthylammonium. Ce réducteur
agit exclusivement de façon quasi intramoléculaire, après coordination par un alcool présent sur le
composé réductible. Cette caractéristique est tellement marquée que même l’acétone peut être
utilisée comme solvant au même titre que le propionitrile.104 Toutefois, aucune trace de produit
réduit n’est observée (Schéma 2.39).
O
OTES
O
TBSO
THF/AcOH/H2O
2/3/2 v/v/v
35°C, 16h
72%
O
2.85
O
OH
TBSO
O
O
2.93
O
O
Me4NHB(OAc)3 10 eq.
AcOH/propionitrile 1/1
-40°C, 16h
O
MeO
O
2.95
O
OAc
H B OAc
OTBS
O
H
OH
OH
TBSO
O
O
2.94
O
Schéma 2.39
Il est plausible que la taille du cycle présent dans l’état de transition 2.95 (10 chaînons),
conjuguée à l’encombrement stérique du groupement tert-butyldiméthylsilyloxy, ne favorise pas la
réduction quasi intramoléculaire.
103
Pour une revue concernant les déprotections sélectives d’éthers silylés, voir :
Nelson, T.; Crouch, R. D. Synthesis 1996, 1, 1031.
104
Evans, D. A. ; Chapman, K. T. ; Carreira, E. M. J. Am. Chem. Soc. 1988, 29, 3560.
93
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
Afin de clore cette étude sur les réductions, J. M. Plancher a fait des essais de réduction directe
du composé 2.85. Deux réducteurs forts différents ont été sélectionnés :
- le borohydrure de sodium, employé dans les conditions de Luche, est réputé pour ses faibles
exigences stériques ;
- le Superhydride® (triéthylborohydrure de lithium) possède a contrario un volume de Van
der Waals important.
O
TBSO
1.Conditions de réduction
O
2.85
O
OTES
1
2
O
O
Conditions de réduction
NaBH4 1.5 eq. ; CeCl3 1.0 eq.
MeOH, -78°C, 48h
Superhydride 1.3 eq.
THF, -78°C, 24h
Schéma 2.40
OH
TBSO
2. H+
O
Entrée
OH
α-ol: 2.94A
β-ol: 2.94B
O
Rendement
2.94A/2.94B
67%
10/90
53%
10/90
Mais quel que soit le réducteur utilisé, l’obtention de l’alcool équatorial est toujours
majoritaire (Schéma 2.40).
En l’absence de coordination, la face d’approche privilégiée d’un réducteur, que se soit pour des
raisons stériques ou électroniques, est donc clairement axiale.
94
Chapitre 2 - Synthèse du (+/-) Monate de méthyle C
2.8. Conclusions
Ce chapitre décrit la synthèse du (+/-) Monate de méthyle C, obtenu à la fin en mélange non
séparable de 4 diastéréoisomères.
La construction du noyau pyrannique via une séquence ène/I.M.S.C. se veut très efficace
car elle permet en une seule étape l’introduction des deux centres contigus en C-5 et C-6 avec la
bonne configuration anti.
Quant à l’implantation de la chaîne latérale droite, elle met à profit l’extrusion de CO2 d’un
motif allylvinylcarbonate. L’excès diastéréoisomérique reste toutefois modeste avec un rapport de 5
pour 1 en faveur du produit d’allylation axiale. Malheureusement, le contrôle relatif entre les
centres stéréogéniques situés sur le noyau pyrannique et ceux présents sur la chaîne latérale droite
est inefficace (d.r: 1.5/1). Cet inconvénient, lié à la présence de couple de diastéréoisomères, ne
subsisterait plus lors de l’utilisation de partenaires optiquement actifs.
Toutefois, c’est la dernière étape de réduction de la cétone en alcool axial, qui pour l’instant,
donne les plus mauvaises sélectivités avec un rapport diastéréoisomérique de 2 pour 1 en faveur de
l’adduit désiré. Le (+/-) Monate de méthyle C est atteint après 10 étapes consécutives.
L’acide pseudomonique C étant un composé biologiquement actif, il est naturel de proposer
une approche énantiosélective. En effet dans la plupart des cas, un seul des deux énantiomères
possède les propriétés pharmacologiques requises.105
Cette approche est décrite dans les 3 chapitres suivants.
105
Concernant les acides moniques et pseudomoniques, aucun cas n’est fait de l’activité de l’énantiomère non naturel. Il
serait toutefois surprenant que cette activité soit significative.
95
96
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
Chapitre 3 : Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
Chapitre 3
Synthèse énantiosélective
du noyau pyrannique
97
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
3.1. Introduction
Afin d’accéder au Monate de méthyle C optiquement actif, il nous faut introduire, au cours
de la condensation I.M.S.C., le contrôle de la stéréochimie absolue du produit final.
Toutefois, ni le fragment 3.4 E, ni l’unité 2.23 ne possèdent de centre chiraux.
Deux stratégies peuvent être envisagées (Schéma 3.1) :
- le greffage d’une copule chirale sur la fonction ester du fragment 3.4 E (voie 1);
- la création d’un centre chiral temporaire sur l’agent d’annélation 2.23 (voie 2).
O
O
R*
OH
3.4
MeO
voie 1
OMe
TBSO
voie 2
TBSO
* R
O
OH
OTBS
O
TMS
R
3.3
3.2
3.1
TMS
2.23
O
OMe
O
OTBS
OMe
Schéma 3.1
3.2. Synthèse énantiosélective du pyranne 3.1
3.2.a. via une copule chirale
La fonction ester supportée par le synthon 3.4 est un point d’ancrage aisé pour une copule
chirale. Etant donné, les conditions réactionnelles drastiques que devra subir cet ester : initialement
très basiques (LDA) puis acides au sens de Lewis (TMSOTf ou BF3.Et2O), notre choix de copule
chirale s’est limité au menthol et au 8-phénylmenthol (Schéma 3.2) popularisés par Corey puis par
Oppolzer.106
O
O
O
O
Ph
MeO
OMe 3.5
MeO
OMe
3.6
Schéma 3.2
106
Corey, E. J.; Ensley, H. E. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 6908.
Oppolzer, W.; Löher, H. J. Helv. Chim. Acta 1981, 64, 2808.
98
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
Ces copules chirales sont greffées sur l’acide diméthylacrylique pour conduire aux esters 3.7 et 3.8.
L’homologation en deux étapes de ces esters α,β-insaturés conduit aux mélanges d’isomères 3.5 E/Z
et 3.6 E/Z dans des proportions E/Z de 2/1 (Schéma 3.3).
O
OH
menthol
ou
8-phénylmenthol
Acide 3,3diméthylacrylique
O
DMAP 0.1 eq.
DCI 1.3 eq.
O
R
R = menthol 3.7
R = 8-phénylmenthol 3.8
Et2O, 0 à 20°C, 24h
83%
1. LDA 1.1 eq.
THF/heptane
-78°C à -35°C, 2h
2. TMSCl 2.0 eq.
THF/heptane
-35°C à 25°C, 1h
O
O
MeO
R
OTMS
R
O
HC(OMe)3 2.0 eq.
TMSOTf 1.3 eq.
DCM, -78°C, 14h
50%
OMe
R = menthol 3.9
R = 8-phénylmenthol 3.10
R = menthol 3.5 E/Z = 2/1
R = 8-phénylmenthol 3.6 E/Z = 2/1
Schéma 3.3
Malheureusement, aucune diastéréosélectivité n’a été observée lors de la cyclisation
I.M.S.C. des esters 3.5 et 3.6 avec l’adduit 2.23. Ceci peut s’expliquer par la trop faible interaction,
dans l’état de transition chaise, entre le substituant menthyle et le reste de la molécule, découlant
d’une trop grande flexibilité du lien ester (Schéma 3.4)
*RO
O
O
*RO
TMS
OTBS
O
O
TMS
OTBS
Schéma 3.4
Suite à ces résultats peu encourageants, nous nous sommes tournés vers la deuxième
stratégie. Au cours de celle-ci, un groupement additionnel temporaire est introduit sur le fragment
A, créant ainsi un nouveau centre de stéréogénie.
La position de ce centre, directement sur l’agent annelant, devrait favoriser la transmission de
l’information chirale lors de la réaction I.M.S.C. (Schéma 3.5). Plus loin dans la synthèse, ce
groupement additionnel devra être éliminé pour restituer le composé 3.13, optiquement actif, sans
que cela n’altère les autres fonctionnalités qui décorent le pyranne.
99
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
*
TMS
OTBS
A
OR
Elimination
TBSO
I.M.S.C.
R
A
O
3.11
TBSO
R
O
3.12
3.13
A: groupement additionnel
R: alcényle
Schéma 3.5
3.2.b. via l’addition d’un centre chiral temporaire
3.2.b.1. Réaction ène asymétrique
Nous avons dans un premier temps, choisi d’adjoindre un groupement benzyloxy, dont
l’introduction mettrait à profit une réaction carbonyl-ène asymétrique sur le benzyloxyacétaldéhyde
3.15 (Schéma 3.6).
Carbonyl-ène
asymétrique
OH
O
OBn
TMS
OTBS
TMS
H
OBn
3.14
OTBS
2.1
3.15
Schéma 3.6
L’aldéhyde 3.15 est obtenu, en deux étapes, à partir du glycolate de méthyle 3.16 (Schéma 3.7). La
protection de l’alcool primaire de 3.16 avec du benzyltrichloroacétamide fournit le méthylbenzyloxyacétate 3.17 avec un rendement de 91%. Une réduction de l’ester méthylique par le
DIBAL-H conduit à l’aldéhyde désiré.
NH
O
O
OH
3.16
Cl3C
O
OBn 2eq.
TfOH 4%
CH2Cl2/hexane
91%
O
O
OBn
3.17
DIBAL-H 1 eq.
DCM, -78°C, 1h30
65%
H
OBn
3.15
Schéma 3.7
Nous avons ensuite engagé l’aldéhyde 3.15 dans une réaction carbonyl-ène promue par le
chlorure de diéthylaluminium, afin de vérifier la réactivité de notre substrat (Schéma 3.8). L’alcool
racémique 3.14 est obtenu avec un faible rendement de 21%.
100
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
OH
O
OBn
Et2AlCl 1 eq.
H
TMS
OTBS
OBn
3.15
2.1
DCM
-78°C à 0°C,4h
21%
TMS
OTBS
3.14 rac.
Schéma 3.8
Nous avons ensuite appliqué le protocole de Mikami,107 qui utilise du
dichlorodiisopropoxyde de titane108 en présence de (S)-BINOL.
Malheureusement, les deux tentatives de condensation en présence du catalyseur développé par
Mikami se sont soldées par un échec et, dans les deux cas, nous n’avons récupéré que les réactifs de
départ (Schéma 3.9).
OH
(S) -BINOL 0.1 eq
Cl2Ti(OiPr)2 0.1 eq
O
H
OTBS
TMS
OBn
3.15
2.1
OBn
TMS
MS 4A, CH2Cl2, 0°C
20h
OTBS 3.14
Schéma 3.9
L’absence de formation du produit de condensation ène 3.14 par cette voie peut être due,
soit à un manque de réactivité de notre substrat dans ces conditions, soit à un échec dans la
formation du catalyseur. En effet, celui-ci n’est pas évident à obtenir car, malgré la présence de
tamis moléculaire, la quantité d’eau présente dans le milieu réactionnel est très délicate à contrôler.
Ne voulant pas nous attarder à ce stade sur l’essai d’autres catalyseurs chiraux, nous avons
décidé d’adopter une stratégie différente qui consiste, dans un premier temps, à utiliser des adduits
ène racémiques qui seront ensuite résolus en composés optiquement actifs.
3.2.b.2. Synthèse racémique des agents d’annélation
Pour créer le nouveau centre stéréogénique désiré, nous avons décidé d’adjoindre un
groupement oléfinique ou acétylénique sur le fragment A, 2.23 (Schéma 3.1).
Pour se faire, une réaction carbonyl-ène entre l’allylsilane 2.1 et le crotonaldéhyde a été mise en
œuvre (Schéma 3.10). Parmi les divers acides de Lewis couramment utilisés pour effectuer les
réactions carbonyl-ènes, c’est le chlorure de diéthylaluminium qui permet une transformation
propre et efficace. L’alcool allylique racémique 3.18 recherché est obtenu avec un rendement
satisfaisant de 55%.
107
108
Terada, M.; Matsumoto, Y.; Nakamura, Y.; Mikami, K. Chem. Comm. 1997, 281
Mikami, K.; Terada, M.; Nakai, T. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3949.
101
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
OH
O
TMS
OTBS
2.1
Et2AlCl 1.5 eq
H
TMS
CH2Cl2, 0°C, 1h
55%
crotonaldéhyde
3.18
OTBS
Schéma 3.10
Le deuxième agent annélant 3.20 a, quant à lui, été obtenu en effectuant une réaction
carbonyl-ène entre l’allylsilane 2.1 et l’aldéhyde 3.19 (Schéma 3.11). A part l’emploi de plus basses
températures, des conditions similaires à celles employées précédemment sont utilisées.
OH
O
TBS
Et2AlCl
-60°C à -40°C
CH2Cl2, 4h
55%
OTBS
TMS
H
2.1
3.19
TBS
TMS
3.20 OTBS
Schéma 3.11
L’alcool racémique 3.20 est obtenu avec un rendement de 55%.
L’aldéhyde 3.19 n’est pas commercial. Il est synthétisé en 4 étapes à partir de l’acroléine.
Le Schéma 3.12 décrit cette séquence réactionnelle.
Après dibromation de la double liaison de l’acroléine et protection de la fonction aldéhyde sous la
forme d’un acétal, le composé intermédiaire 3.22 est obtenu avec un excellent rendement.
L’addition d’hydrogénosulfate de tétrabutylammonium, suivi d’un chauffage à reflux, permet la
formation quantitative du diéthoxypropyne 3.23. La silylation de la triple liaison, suivie d’une
déprotection au CAN109 fournit l’aldéhyde 3.19.
OEt
O
3.21
1. Br2, 0°C
2. HC(OC2H5)3,EtOH
3h, t.a.
Br
3.22
94%
OEt
Br
NaOH, pentane,
H2O, reflux
quantitatif
O
TBS
3.19
OEt
(C4H9)4N HSO4
H
OEt
3.23
1. nBuli 2.5M
THF, -78°C
2. TBSCl 1.01 eq
quantitatif
CAN cat
Tampon borate TBS
MeCN, 70°C, 4h
61%
OEt
3.24
OEt
Schéma 3.12
109
Maulide, N. ; Vanherck, J. C.; Gautier, A. ; Markó, I. E. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 381.
102
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
Afin de ne générer qu’un seul énantiomère du tétrahydropyranne 2.34, il nous faut
effectuer la résolution cinétique des alcools 3.18 et 3.20.
3.2.b.3. Résolution enzymatique
L’une des biotransformations les plus répandues de nos jours, est la résolution enzymatique
d’alcools secondaires par les lipases.110
Les lipases sont des enzymes capables d’effectuer l’hydrolyse d’un triglycéride en glycérol et en
acide gras (lipolyse). Elles interviennent lors du métabolisme des triglycérides
(‘ciseau’ moléculaire). Les lipases sont des protéines. Elles sont contenues dans de nombreux êtres
vivants, allant du virus jusqu’aux êtres complexes tels que les mammifères.
De nombreux travaux ont été effectués sur la résolution d’alcools secondaires par les lipases.109 Le
principe de cette résolution est basé sur une estérification énantiosélective du mélange racémique
d’alcool 3.25 par un agent acétylant en présence de la lipase. L’ester 3.26 obtenu et l’alcool résiduel
3.27 (S) sont séparés puis l’ester est hydrolysé afin de retrouver l’alcool 3.27 (R) avec une haute
pureté optique (Schéma 3.13).
OAc
R'
R
Agent
acétylant
"Lipase"
OAc
R'
R
3.25
OH
3.26
R
R'
3.27 (S)
Hydrolyse
OH
R
R'
3.27 (R)
e.e. élevé
Schéma 3.13
Il est également possible d’obtenir des alcools avec de bonnes puretés optiques par hydrolyse
enzymatique de l’ester racémique 3.26 en présence d’une lipase uniquement (Schéma 3.14).
110
Borgström, B. ; Brockman, H. L. Lipases, Elsevier, 1984.
Alberghina, L.; Schmidt, R. D.; Verger, R. Lipases: Structure, Mechanism and Genetic Engineering Weinheim: VCH,
1990.
Drauz, K.; Waldmann, H. Enzyme Catalysis in Organic synthesis Weinheim: VCH, 1995.
103
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
OAc
R
OH
"Lipase"
R'
R
3.26 rac.
OAc
R'
R'
R
3.27 (S)
3.26 (R)
Schéma 3.14
Mais comme toutes les enzymes, les lipases ont des besoins très contraignants de :
température, pH, teneur en eau du milieu et polarité du solvant. Des conditions adéquates doivent
donc être employées pour effectuer une résolution cinétique efficace.
Du fait de leur disponibilité commerciale les lipases les plus utilisées sont : la lipase pancréatique de
porc (PPL),111 Pseudomonas Cepacia lipase (PCL),112 Candida Cylindracea lipase (CCL),111 et
Pseudomonas sp. lipase (PSL).113 Plus ou moins trente lipases différentes sont cataloguées sur le
marché.
La résolution cinétique d’une gamme variée de substrats possédant divers substituants (de
type alkyl-aryl, alkyl-alkyl ou possédant d’autres fonctionnalités) par ces enzymes a été largement
développée au cours des ces dernières années.
Quelques exemples représentatifs sont répertoriés dans le Schéma 3.15.
OAc
Ph
OH
"PSL"
Tampon phosphate 0.1M
pH = 7; 20°C
OAc
Ph
Rdt: 48%
e.e.>99%
Ph
Rdt: 48%
e.e.>99%
OH
CO2Me
S
Me
Heptane 1M
Tampon phosphate, pH = 7.5
25°C, acetate d'isoprenyl 10 eq.
OAc
CO2Me
S
OH
"PFL"
"PSL"
CO2Me
Rdt: 37%
e.e.: 95%
S
Tampon phosphate 0.1M
pH = 7; 20°C
OAc
Me
CO2Me
Rdt: 39%
e.e.: 91%
OH
CO2Me
S
S
Rdt: 41%
e.e.: 97%
Me
OAc
CO2Me
S
Rdt: 26%
e.e.: 96%
Schéma 3.15
111
Semeriva, M. ; Desnuelle, P. Adv. in Enzym. 1979, 48, 319.
Wu, S. H.; Guo, Z. W.; Sih, C. J. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 1990.
Kim, K. K.; Hwang, K. Y.; Jeon, H. S.; Kim, S.; Sweet, R. M. J. Mol. Biol. 1992, 227, 1258.
Terstappen, G. C.; Geerts, A. J.; Kula, M. R. Biotechn. Appl. Biochem. 1992, 16, 228.
113
Sztajer, H. ; Borkowski, J. ; Sobiech, K. Biotechn. Appl. Biochem. 1991, 13, 65.
112
104
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
En utilisant la règle de Prelog,114 divers chercheurs ont essayé de prédire quel serait
l’énantiomère hydrolysé le plus rapidement en présence d’une lipase.
Cette règle est basée sur la taille relative des trois substituants présents sur le substrat
(Schéma 3.16). En général, elle prédit que, pour les alcools secondaires, plus les substituants sont
différents en taille et plus la résolution cinétique du substrat sera efficace.
Dans le cas de Pseudomonas Cepacia lipase, par exemple, la règle s’est avérée correcte pour 63 des
64 substrats testés.
H
OH
HO
H
M
L
L
M
Enantiomère réagissant
le plus rapidement
Enantiomère réagissant
le plus lentement
Schéma 3.16
L’acétate 3.28, dérivé de l’alcool 3.18 est aisément obtenu, de façon quantitative, en utilisant
des conditions classiques d’acylation (Schéma 3.17).
OH
OAc
Ac2O 1.5 eq
TMS
3.18
OTBS
Et3N exc., DMAP cat.
CH2Cl2, t.a., 20h
quantitatif
TMS
3.28
OTBS
Schéma 3.17
L’acétate 3.28 a ensuite été mis en présence de divers enzymes. A notre grande joie,
l’enzyme PS Amano Lipase115 a conduit à une résolution cinétique efficace de l’acétate 3.28.
L’alcool désiré est obtenu avec 96% d’excès énantiomérique (Schéma 3.18).
114
115
Kazlauskas, R. J.; Weissfloch, A. N. E.; Rappoport, A. V.; Cuccia, L. A. J. Org. Chem. 1991, 56, 2656.
Belan, A. ; Bolte, J. ; Fauve, A. ; Gourcy, J.G. J. Org. Chem. 1987, 52, 256.
105
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
OAc
OH
PS Amano lipase
TMS
3.28
OTBS
OAc
TMS
Tampon phosphate
MeOH, 72h
TMS
3.29 (S)
OTBS
3.30 (R)
OTBS
Conv: 26%
e.e.: 96%
Schéma 3.18
Toutefois, si l’excès énantiomérique observé est excellent, nous ne sommes jamais parvenu
à augmenter la conversion au delà de 26%. De plus, des conditions très diluées sont requises pour
l’obtention d’un bon excès énantiomérique et, au-delà du gramme d’acétate, il devient difficile de
mettre en oeuvre la réaction : 2.5l de tampon phosphate étant requis pour 1 gr d’acétate.
Il est également utile, à ce stade, de souligner, que les deux énantiomères de l’alcool 3.29 ne sont
pas séparables par GC ou HPLC chirales. Nous avons donc dû dérivatiser l’alcool issu de la
réduction, avec le Naproxen®, afin de déterminer l’excès énantiomérique par RMN-1H
(Schéma 3.19). A partir des valeurs de la rotation optique et des analyses GC chirales obtenues pour
le pyranne 3.90, la stéréochimie (S) a été attribuée à l’alcool 3.29.
O
MeO
O
OH
TMS
Naproxen, DCC, DMAP
TMS
3.29 (S)
OTBS
OTBS
CH2Cl2, t.a., 12h
3.31 (R,S)
quantitatif
O
MeO
O
TMS
OTBS 3.31 (S,S)
Schéma 3.19
Au vu des nombreux problèmes rencontrés dans cette approche, nous avons décidé d’abandonner
cette voie pour nous tourner vers une séquence d’oxydation/réduction asymétrique.
106
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
3.2.b.4. Séquence oxydation/Réduction asymétrique
3.2.b.4.a. Introduction bibliographique
La réduction asymétrique de cétones en alcools optiquement purs est une réaction très
courante en synthèse organique. Durant la réduction, l’hydrure peut approcher les deux faces
prochirales du groupement carbonyle avec une égale probabilité produisant un mélange équimolaire
des deux énantiomères A et B (Schéma 3.20).
O
H OH
RL
RS
RL
HO H
RL
RS
A
RS
B
Schéma 3.20
De nombreuses méthodes, permettant l’obtention d’un seul de ces deux énantiomères avec
une sélectivité >90%, ont été mises au point.116 Nous nous limiterons ci-dessous à citer celles qui
nous semblent être les plus pertinentes dans notre cas et qui impliquent la réduction d’ynones et
d’énones.
a. Les oxazaborolidines
Corey et al. se sont fortement intéressés à un système réducteur énantiosélectif, introduit par
Itsuno en 1981.117 Ce système, composé d’un mélange de (S)-valinol et de BH3.THF dans un ratio
de 1:2, permet la réduction d’un certain nombre de cétones en alcools secondaires chiraux avec des
rendements quantitatifs et des excès énantiomériques de l’ordre de 10 à 73% (Schéma 3.21).118
Ph Ph
H2N
OH
BH3.THF
2.5 eq.
Réactif
R'COR
1 eq.
HO H
R'
R
e.e.: 10-73%
(S)-valinol
1.25 eq.
Schéma 3.21
Après diverses études, le groupe de Corey a non seulement réussi à déterminer la structure
du réactif impliqué dans la réduction asymétrique des cétones, mais aussi à proposer un mécanisme
réactionnel approprié (vide infra).
116
Morrison, D. J. Asymmetric Synthesis, Ed. ; Academic Press: New York, 1985; vol. 2.
Itsuno, S. Asymmetric Reduction of Ketones, Organic Reactions, 1998; vol. 52, p.395
Mukaiyama, T.; Asami, M. Top. Curr. Chem. 1985, 127, 133.
Midland, M. M. Chem. Rev. 1989, 89, 1553.
Brown, H. C.; Park, W. S.; Cho, B. T.; Ramachandran, P. V. J. Org. Chem. 1987, 52, 5406.
Singh, V. K. Synthesis 1992, 605.
Corey, E. J.; Helal, C. J. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986.
117
Hirao, S. ; Itsuno, S. ; Nakahama, S. ; Yamazaki, N. J. Chem. Soc. Commun. 1981, 315.
118
Itsuno, S. ; Hirao, S. ; Nakahama, S. ; Yamazaki, N. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1983, 1673.
107
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
Depuis, de multiples optimisations ont permis la synthèse d’une variété de catalyseurs, démontrant
un haut degré de sélectivité dans la réduction de cétones prochirales. Ces catalyseurs ont été
nommés oxazaborolidines.
Les oxazaborolidines se comportent un peu comme des enzymes. En effet, elles se lient
simultanément à la cétone et au borane et rapproche les partenaires réactionnels. Une fois la
réaction terminée elles se détachent pour libérer le produit. Ainsi, un nouveau cycle catalytique peut
commencer. A cause de cette activité proche de celle d’une enzyme, on les appelle aussi
chemzyme.119
Les oxazaborolidines sont obtenues à partir de l’amino-alcool et de l’acide boronique
correspondant. Dans le cas de l’oxazaborolidine 3.32 (Schéma 3.22), les deux énantiomères de
l’amino-alcool ont été facilement synthétisé à partir de la (R) et (S)-Proline respectivement.
Ph
Ph
N B
R
3.32 (S)
Ph
O
Ph
O
N B
R
3.32 (R)
R = H, Me, Bu, CH2TMS
Schéma 3.22
Le catalyseur 3.32 a été testé dans la réduction de nombreuses cétones. Quelques résultats
sont représentés dans le Schéma 3.23.
OH
OH
97% e.e. (R = H)
96.5% e.e. (R = Me)
94% e.e. (R = Bu)
89% e.e. (R =H)
86% e.e. (R = Me)
OH
OH
88% e.e. (R = H)
97.3% e.e. (R = Me)
OH
84% e.e. (R = Me)
OH
CO2Me
94% e.e. (R = Me)
CF3
90% e.e. (R = Bu)
Schéma 3.23
Des cétones peu réactives, comme les aryl-alkyl cétones, possédant deux groupements de
tailles différentes de part et d’autre du groupement carbonyle, sont réduites par n’importe quel type
d’oxazaborolidines avec des sélectivités élevées. Toutefois, la sélectivité diminue dans le cas des
119
Corey, E. J. ; Reichard, G. A. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5207.
Waldrop, M. M. Science 1989, 245, 354.
108
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
cétones trop peu réactives car la réaction non catalysée prend le dessus. Ceci peut être surmonté en
changeant le mode d’addition (catalyseur additionné goutte à goutte sur la cétone) ou en diminuant
la température.
Il est à noter qu’à des températures en dessous de -10°C les catalyseurs 3.32 ayant un
substituant R = Me ou R = H, ne sont plus efficaces : leur température optimale allant de 0 à 23°C.
Seul les catalyseurs 3.32 possédant un substituant R = Bu ou R = CH2TMS sont efficaces à basses
températures (jusqu’à -100°C).
Utilisés en association avec le catecholborane (en tant que réducteur le catecholborane a l’avantage
de supprimer la réaction non catalysée et les réactions secondaires d’hydroboration), ils permettent
la réduction efficace d’énones en leurs alcools allyliques correspondants (Schéma 3.24).
OH
OH
OH
OH
I
92% e.e.
86% e.e.
93% e.e.
81% e.e.
Schéma 3.24
La réduction catalytique avec les oxazaborolidines a aussi été employée dans la synthèse de
produits naturels.120 Notamment lors de la synthèse des prostaglandines. Cette réaction a permis de
contrôler la stéréochimie absolue du centre C-15.121 L’énone 3.33, un intermédiaire commun dans la
synthèse des prostaglandines, est réduite en alcools allyliques (15S)-3.34 et (15R)-3.34 dans un
rapport de 90 :10 (Schéma 3.25).
O
O
O
O
(R)-3.32 10 mol%
4
O
O
O
BH3.THF, 23°C, 2 min.
90%
4
O
O
OH
(dr: 90:10)
Ph
3.33
Ph
3.34
Schéma 3.25
120
Quelques exemples d’applications en synthèse:
Prozac: Corey, E. J.; Reichard, G. A. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5207.
Ginkolide B: Corey, E. J.; Gavai, A. V. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3201.
Taxol: DiGrandi, M. J.; Jung, D. K. Krol, W. J.; Danishefsky, S. J. J. Org. Chem. 1993, 58, 4989.
Nicolaou, K. C.; Hwang, C. K.; Sorenson, E. J.; Clairbone, C. F. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992, 1117.
Discodermolide: Hung, D. T.; Nerenberg, J. B.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 11054.
121
Corey, E. J. ; Bakshi, R. K. ; Shibata, S.; Chen, C. P.; Singh, V. K. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7925.
109
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
D’autres oxazaborolidines ont été synthétisées par Corey et al. La variante 3.35 et son
isomère (R) ont été synthétisés à partir de (S) et (R)-proline respectivement.122 Toutefois, le
remplacement des groupements phényles par des naphtyles n’augmente pas, pour autant, la
sélectivité. La réduction de l’acétophénone, par exemple, s’effectue avec un excès énantiomérique
de 98%, ce qui est similaire à la sélectivité obtenue avec 3.32 (voir Schéma 3.23).
La modification de la taille du cycle de l’oxazaborolidine conduisant à l’aziridine 3.36 et à
l’azétidine 3.37 ou à la formation d’un tricycle tendu 3.38 (Schéma 3.26) n’améliore pas
d’avantage la sélectivité lors de la réduction de cétones.115
Ph
N B
R
O
N B
R
3.35
Ph
Ph
O
N B
R
3.36
Ph
Ph
H
O
N B
R
3.37
O
3.38
Schéma 3.26
Le mécanisme proposé pour la réaction de réduction par les oxazaborolidines est décrit dans
le Schéma 3.27.
Ph Ph
Ph Ph
BH3.THF
O
O
N B
R
H3B
3.39
N B
R
3.32
H2BO H
b
Ph Ph
3.42
HCl
MeOH
HO H
BH3
Ph
O
N
Ph
B
R
H2B
O
N B R
O
H2B
HB H
Ph
H
H 3.43
a
Ph
O
N
Ph
O
H
O
B
R
a
O
H2B H
3.40
3.41
Schéma 3 .27
122
Corey, E. J.; Link, J. O. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6275.
110
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
Ce modèle mécanistique explique :
- la stéréochimie absolue de la réduction ;
- l’énantiosélectivité obtenue lors de cette réduction ;
- la vitesse de la réduction ;
- et le turnover du catalyseur.
La première étape est la coordination rapide et réversible du BH3 (ou d’un autre borane) a
l’atome d’azote basique (selon Lewis) sur la face α de l’oxazaborolidine 3.32 pour former un
complexe oxazaborolidine/BH3 3.39.
Cette coordination sert à activer le BH3 en tant que donneur d’hydrure et aussi à augmenter
l’acidité de Lewis de l’atome de bore endocyclique.
Ce complexe acide de Lewis 3.39 va se coordonner à son tour sur la cétone
(dans le Schéma 3.27, l’acétophénone) au niveau de la paire électronique la moins encombrée
(dans ce cas-ci la paire électronique a) et cis par rapport au groupement vicinal BH3 (état de
transition 3.40).
Cette façon de se coordonner minimise les interactions stériques défavorables entre
l’oxazaborolidine et la cétone, et aligne l’atome de carbone du carbonyle, électroniquement
déficient, avec le BH3 afin de pouvoir transférer l’hydrure de façon sélective via un état de
transition à 6 chaînons, 3.41.
La dissociation du produit de réduction de 3.41 afin de régénérer le catalyseur 3.32 peut se
faire par deux chemins : soit par cycloélimination pour former le borinate 3.42 et le catalyseur
3.32 soit par addition de BH3 sur 3.41 pour former une nouvelle espèce 3.43 qui se décompose
en borinate 3.42 et en complexe 3.39.
L’hydrolyse du borinate 3.42 en milieu acide fournit le produit de réduction.
De toutes les oxazaborolidines synthétisées, c’est l’oxazaborolidine 3.32 (R = Me ou Bu) qui
est la plus versatile et qui est recommandée pour la réduction énantiosélective de cétones.
111
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
b. L’alpine-Borane
L’Alpine-Borane est le nom commercial donné par la compagnie Aldrich Chemical pour
le B-3-pinanyl-9-borabicyclo-[3.3.1]-nonane. Ce composé est préparé par hydroboration de
l’α-pinène 3.44 par le 9-BBN.123 La synthèse du (R)-Alpine-Borane est décrite dans le
Schéma 3.28. Puisque le (+) et le (-)-α-pinène sont commercialement disponibles, les deux
énantiomères de ce réactif peuvent être aisément préparés.
Tout comme d’autres trialkylboranes, l’Alpine-Borane est très efficace pour transférer un
hydrure sélectivement sur l’une des faces prochirales d’un aldéhyde deutéré ou d’une cétone
acétyléniques (Schéma 3.28)
B
THF, reflux, 2-4h
HB
100%
3.44
H
B
=
HB
(9-BBN)
OH
Ph
3.45
(R)-Alpine-Borane
OH
OH
D
100% e.e.
99% e.e.
94% e.e.
Schéma 3.28
Un état de transition de type bateau est proposé (Schéma 3.29) dans lequel le substituant le
plus volumineux du groupement carbonyle est positionné en équatorial afin d’éviter toute
interaction stérique avec le groupement méthyle de l’Alpine-Borane.
B
H
RL
RS
3.46
Schéma 3.29
123
Midland, M. M. ; Tramontano, A. ; Zderic, S. A. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 2352.
Brown, H. C. Organic Synthesis via Boranes; Wiley-Interscience: NY 1975.
Midland, M. M.; McDowell, D. C.; Hatch, R. L.; Tramontano, A. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 867.
Midland, M. M.; Tramontano, A.; Kazubski, A.; Graham, R. S.; Tsai, D. J. S.; Cardin, D. B. Tetrahedron 1984, 40,
1371.
112
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
Ce modèle est aussi en parfait accord avec l’observation qui prédit qu’un arrangement
syn-planaire de B-C-C-H sur le réactif conduit à une vitesse de réaction plus élevée.124
Les cétones acétyléniques sont sélectivement réduites en présence de méthylcétones. Le
réactif est aussi capable de discriminer entre un groupement alcyne et un substituant vinyle. Par
exemple, la cétone 3.47 est réduite en alcool 3.48 avec un excès énantiomérique de 98%
(Schéma 3.30).125
O
7
3.47
OH
3.45, t.a., 48h
CO2Et
62%
7
3.48
CO2Et
98% e.e.
Schéma 3.30
L’Alpine-Borane 3.45 a aussi été utilisé dans la synthèse de stéroïdes126 et de la
Japanulore.127
Malgré son excellente activité vis-à-vis des aldéhydes et des cétones acétyléniques,
l’Alpine-Borane n’est pas du tout approprié pour la réduction de cétones aliphatiques ou
aromatiques. Ceci est du à une réaction secondaire de réduction du substrat par le 9-BBN formé
via une dissociation unimoléculaire lente de l’Alpine-Borane.16
La réaction de cétones moins réactives avec l’Alpine-Borane est lente et peu sélective. Ce
problème peut, cependant, être résolu en effectuant la réaction sans solvant,128 ou en travaillant
à haute pression.129
En effet, en élevant la pression, on augmente la vitesse de réduction et on supprime la réaction
secondaire. A 2000 atm, l’acétophénone est réduite avec une sélectivité totale. D’autres cétones
de type aryl-alkyl ont été réduites sélectivement. Malgré cette haute pression, les cétones
aliphatiques et les énones ne sont réduites qu’avec des sélectivités modestes (40-80% e.e.).
124
Midland, M. M.; Zderic, S. A. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 525.
Midland, M. M.; Tramontano, A. ; Zderic, S. A. J. Organomet. Chem. 1978, 156, 203.
125
Midland, M. M.; Graham, R . S. Org. Synth. 1984, 63, 57
126
Johnson, W. S. ; Frei, B. ; Gopalan, A. S. J. Org. Chem. 1981, 46, 1512.
127
Midland, M. M.; Tramontano, A. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3549.
128
Brown, H. C.; Pai, G. G. J. Org. Chem. 1985, 50, 1384.
129
Midland, M. M. ; McLoughlin, J. I. ; Gabriel, J. J. Org. Chem. 1989, 54, 159.
113
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
c. Le BINAL-H
Noyori a élaboré un réducteur chiral (R)-3.50 et son énantiomère (S)-3.50 en modifiant le
LiAlH4 avec des quantités équimolaires de (R) ou (S)-BINOL 3.49 et d’un alcool simple
(Schéma 3.31).130
Li
OH
OH
1. LiAlH4, THF
2. ROH
O
O
(R)-3.49
Al
H
OR
(R)-3.50
Li
OH
OH
1. LiAlH4, THF
2. ROH
O
O
(S)-3.49
Al
H
OR
(S)-3.50
Schéma 3.31
Cet agent réducteur exhibe une capacité exceptionnelle à réduire de façon hautement
énantiosélective toute une gamme de composés carbonylés insaturés tels que les cétones
aromatiques, les cétones acétyléniques, les énones et les aldéhydes oléfiniques.
Le sens et la qualité de l’induction asymétrique dépendent de la nature de l’alcool utilisé. Des
alcools simples comme le méthanol et l’éthanol donnent les meilleurs résultats.
Afin d’obtenir un bonne sélectivité des températures basses (-100°C à -78°C) sont requises.
Lorsque R est modifié d’Et à CH2CF3, la stéréochimie absolue est inversée et l’excès
énantiomérique chute (42% e.e.).
Le BINAL-H 3.50 (R = Me ou Et) est utilisé dans la synthèse d’alcools propargyliques et
allyliques optiquement actifs (Schéma 3.32).
7
CO2Me
OH
84% e.e.
3
3
OH
79% e.e.
OH
91% e.e.
4
Schéma 3.32
Ces alcools propargyliques optiquement actifs ont été exploités dans le cadre de la synthèse
de prostaglandines, de phéromones et de composés antifongiques.
130
Noyori, R.; Tomino, I.; Tanimoto, Y.; Nishizawa, M. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6709.
Noyori, R.; Tomino, I.; Tanimoto, Y.; Nishizawa, M. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6717.
114
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
Par exemple, les sous unités 3.51 à 3.53 des prostaglandines ont été synthétisées avec succès en
utilisant le BINAL-H.131 La 4-hydroxy-2-cyclopenten-1-one 3.51, noyau central d’un procédé
de couplage à trois composantes utilisé pour la synthèse des prostaglandines, a été préparée par
réduction de la cétone correspondante avec un excès énantiomérique de 94% (Schéma 3.33). Le
composé 3.52 est la deuxième unité de ce processus de couplage qui, après transmétallation,
s’addtionne sur l’énone 3.51 pour former la chaîne ω des prostaglandines. Celui-ci est obtenu
avec un excès énantiomérique de 97% dans le cas où X = I et de 98% lorsque X = SnBu3.
L’hydroxycétone 3.53, troisième composante de ce processus, est obtenu avec 91% d’excès
énantiomérique.
O
HO
X
HO
6
OH
3.51
O
3.53
3.52
X=I
97% e.e.
X =SnBu3 98% e.e.
94% e.e.
O
CO2Me
4
91% e.e.
THPO
O
AcO
3 CO2Me
HO
4
THPO
3.54
d.s.: 99.4: 0.6
HO
4
3.55
d.s.: 100: 0
Schéma 3.33
La réduction asymétrique avec le BINAL-H a aussi été utilisée pour l’obtention
d’intermédiaires avancés dans la synthèse des prostaglandines. Ainsi les composés 3.54 et 3.55
(Schéma 3.33) ont été obtenus de façon totalement stéréosélective en utilisant (S)-3.50
(R = Et).129
La sélectivité observée lors de ces réductions proviendrait du passage par l’état de transition
à 6 chaînons 3.56. Le groupement insaturé (Un) équatorial et le groupement saturé (R) axial
sont différenciés en fonction de leur nature électronique (Schéma 3.34).
L’état de transition diastéréoisomérique 3.57 n’est pas favorisé à cause des interactions entre la
paire électronique d’un oxygène du binol et le groupement insaturé. Les répulsion électroniques
décroissent dans l’ordre suivant : Ph, alcène, alcyne>alkyl>méthyl>longues chaînes alkyles.
131
Suzuki, M. ; Morita, Y. ; Koyano, H. ; Koga, M. ; Noyori, R. Tetrahedron 1990, 46, 4809.
115
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
O
O
Al
O
R1
Li
H
π
O
R2
O
Un
Al
O
R1
O
3.56
Un
Li
H
R2
O
3.57
Schéma 3.34
Ce modèle est en parfait accord avec le fait que seul les composés carbonylés prochiraux
possédant des substituants hybridés sp ou sp2 sont réduits avec un haut degré
d’énantiosélectivité.
d. Autres agents réducteurs
Nous venons de voir trois type d’agents réducteurs qui opèrent dans la classe des cétones qui
nous intéressent (cétones acétyléniques et énones). D’autres agents réducteurs tels que l’Ipc2BCl
3.58, le borolane 3.59 et le complexe 3.60 sont très utilisés quoique parfois moins efficaces dans
la classe de composés qui nous préoccupe (Schéma 3.35).
Nous allons donc les présenter plus brièvement.
TS
N
BCl
2
3.58
Ru
B
H
N
H
3.59
3.60
Schéma 3.35
L’un des inconvénients de l’Alpine-Borane de Midland c’est qu’il n’est pas réactif vis-à-vis
de certaines cétones. Cette réactivité peut être augmentée en accroissant l’acidité de Lewis de
l’atome de bore.
Dans cette optique, Brown a étudié une série de dialkylhaloboranes. Parmi ceux-ci, c’est le
chlorodiiosopinocampheylborane 3.58 qui s’est avéré le plus efficace.132
C’est un très bon agent réducteur pour les cétones aromatiques et les cétones portant un carbone
tertiaire en α.
132
Brown, H. C.; Chandrasekharan, J.; Ramachandran, P. V. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1539.
116
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
Le greffage d’un atome de chlore sur le bore le rend plus acide de Lewis et donc plus réactif
vis-à-vis des composés carbonylés.
Les deux isomères peuvent être obtenus facilement à partir du (+) et (-)-α-pinène.
L’addition du complexe borane-diméthylsulfure à 2 équivalents de (+)-α-pinène (92% e.e.) à
0°C donne le (-)-diisopinocampheylborane (Ipc2BH) avec un excès énantiomérique supérieur à
99%,
après
recristallisation.
Un
traitement
avec
de
l’HCl
fournit
le
133
(-)-chlorodiisopinocampheylborane 3.58 (Schéma 3.36).
Celui-ci est sensible à l’air et à
l’humidité.
L’isomère (+) est obtenu à partir du (-)-α-pinène.
1. BH3.Me2S, THF, 0°C, 16h
2. HCl, Et2O, -78°C à t.a., 2h
BCl
2
75%
92% e.e.
(+)-α-pinène
3.58
99% e.e.
Schéma 3.36
Une série de cétones aromatiques et tert-alkyles sont réduites avec d’excellents excès
énantiomériques en utilisant (-)-Ipc2BCl 3.58 (Schéma 3.37).
OH
OH
OH
Cl
N
87.4% e.e.
OH
91% e.e.
92.4% e.e.
95% e.e.
OH
OH
98% e.e.
95% e.e.
Schéma 3.37
Ce réactif n’est, toutefois, pas adapté pour la réduction de cétones simples comme la
2-butanone, la 3-méthyl-2-butanone, ou les énones.
133
Singaram, B.; Brown, H. C. J. Org. Chem. 1984, 49, 945.
117
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
Tandis que l’Alpine-Borane donne de faibles sélectivités dans le cas des ynones
encombrées, l’Ipc2BCl 3.58 réduit ces substrats en leurs alcools propargyliques correspondants
avec des excès énantiomériques élevés (Schéma 3.38).
O
OH
3.58
tBu
Rdt: 76%
tBu e.e.: 97%
Et2O, -25°C
3.61
3.62
Schéma 3.38
Le mécanisme de réduction est similaire à celui proposé pour l’Alpine-Borane (vide supra) :
le passage par un état de transition à 6 chaînons de type bateau où le substituant le plus large se
place en position équatoriale. Dans tous les cas, le (-)-Ipc2BCl donne l’isomère (S) et le
(+)-Ipc2BCl donne l’isomère (R), sauf s’il y a un changement dans les règles de priorité comme
dans le cas des α-haloacétophénones.
La réduction énantiosélective de cétones aliphatiques telles que la 2-butanone ou la
4-méthyl-2-pentanone dont les deux groupements de part et d’autre de la fonction carbonyle
sont de tailles similaires, n’est pas évidente. Le (R,R)- ou (S,S)-2,5-diméthylborolane 3.59
développé par Masamune est très efficace pour la réduction de ce type de cétones
(Schéma 3.39).134
B
H
B
H
(R,R) 3.59
BH2Li(OEt)
(S,S) 3.59
MeSO3H, pentane
t.a., 2h
H
B
B
BOMs
H
99%
(R,R) 3.63
3.64
1.0 eq.
3.65
0.2 eq.
Schéma 3.39
Le composé (R,R)-3.59, ou son énantiomère, sont générés in situ par réaction de l’acide
méthanesulfonique sur le borohydrure correspondant 3.63.
134
Imai, T. ; Tamura, T. ; Yamamuro, A. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7402.
Masamune, S. ; Kennedy, R. M.; Petersen, J. S.; Houk, K. N.; Wu, Y. D. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7404.
118
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
L’addition de 1.4 équivalents d’acide méthanesulfonique sur 1.2 équivalents de borohydrure
3.63 fournit un mélange composé de 1 équivalent de (R,R)-3.59 sous forme de dimère 3.64 et de
0.2 équivalent de diméthylborolanyl méthanesulfonate 3.65. Ce dernier joue un rôle catalytique
lors de la réduction (Schéma 3.39).
Différentes cétones aliphatiques sont réduites par ce complexe avec des rendements de
l’ordre des 75-85% et des excès énantiomériques allant de 80% à 100%. En général, le ligand
(R,R) donne l’alcool (R) et le ligand (S,S) l’alcool (S) (Schéma 3.40).
OH
OH
OH
OH
Ph
5
80% e.e.
OH
81% e.e.
100% e.e.
OH
OH
4
100% e.e.
99% e.e.
4
92% e.e.
95% e.e.
Schéma 3.40
Le 2,5-diméthylborolane 3.59 existe sous la forme du dimère 3.64 et est en équilibre avec sa
forme monomère. Le mécanisme de réduction a été étudié par Masamune. Le borolane 3.59,
sous sa forme pure, réduit la 2-butanone avec un excès énantiomérique de 4%, comme
n’importe quel type de dialkylborane. Par contre, une sélectivité élevée est observée (81% e.e.)
lorsque l’on utilise un mélange composé de 0.2 équivalent de 3.65 et 1.0 équivalent de
(R,R)-3.59.
Il a été proposé que l’atome de bore de 3.65 se coordonne à la fonction carbonyle, en syn, par
rapport au plus petit groupement. Le borolane 3.59 s’approche ensuite de la cétone activée
comme montré dans le Schéma 3.41.
O
B
H
B
OMs
3.66
Schéma 3.41
119
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
L’hydrogénation de cétones prochirales est catalysée par des complexes de métaux de
transition chiralement modifiés. De nombreuses revues détaillant la réduction asymétrique de
cétones par ces métaux de transition ont été publiées.135
L’hydrogénation asymétrique de cétones α,β-insaturées est rare car la plupart du temps les
catalyseurs d’hydrogénation préfèrent réduire la liaison C-C saturée que la liaison C=O. Noyori
et al. ont étudié l’application de complexes de Ru dans l’hydrogénation énantiosélective de
composés carbonylés et en particulier celle de cétones α,β-insaturées.136
Il se sont rendus compte que l’addition d’une diamine et d’une base inorganique dans le milieu
réactionnel diminuait la vitesse d’hydrogénation des liaisons C-C du système oléfinique mais
accroissait considérablement celle du groupement carbonyle.
Par exemple, l’utilisation du complexe 3.60 en présence de KOH dans l’isopropanol (qui est
la source d’hydrure) permet la réduction de cétones acétyléniques avec d’excellents excès
énantiomériques (Schéma 3.42).
TS
N
Ru
N
H
O
R2
R1
OH
3.60
KOH, iPrOH
R1 = C6H5; R2 = CH3
R1 = C6H5; R2 = CH(CH3)2
R1 = n-C4H9; R2 = CH3
R1 = Si(CH3)3; R2 = CH3
R2
R1
Rdt: 87%
Rdt: 98%
Rdt: 70%
Rdt: 99%
98% e.e
99% e.e.
98% e.e.
98% e.e.
Schéma 3.42
La réduction d’énones par hydrogénation donne aussi de bons résultats. Notamment,
l’hydrogénation de la β-ionone qui, en présence du système BINAP-Ru(II)-(R,R)DCyEN-KOH
sous 8 atm. d’hydrogène, est réduite quantitativement en β-ionol avec une sélectivité de 92%
(Schéma 3.43).
135
Noyori, R. Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis 1994, Wiley, New York, chapter 2, p. 16.
Takaya, H.; Ohta, T.; Noyori, R. Catamytic Asymmetric Synthesis 1993, Ojima, I. Ed., VCH, New York, p. 1.
136
Matsumura, K.; Hashiguchi, S.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8738.
Ohkuma, T.; Ooka, H.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10417.
Noyori, R. Chem. Soc. Rev. 1989, 18, 187.
120
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
OH
O
[Ru(BINAP)((R,R)-DCyEN)]
KOH, H2 8 atm., 28°C
Rdt: 100%
e.e.: 92%
β-ionone
NH2
NH2
(R,R)-DCyEN
Schéma 3.43
Plus récemment, Woodward et Ford se sont inspirés du BINAL-H de Noyori pour créer un
complexe chiral Gallium/Catecholborane 3.67.137
Ils ont utilisé les principes de « dureté » et de « molesse » des acides et bases de Lewis, introduit
par Pearson, pour créer une version catalytique du BINAL-H.
Le monothiobinaphtol (MTB) et le LiGaH4 ont été choisis comme ligands « mous » et le
catecholborane comme source d’hydrure « dur » (Schéma 3.44).
Li
S
O
Li
Ga
O
O
S
B
O
OR
H
3.67
Schéma 3.44
Parmi les différents types de cétones réduites, les meilleures sélectivités sont obtenues avec
les cétones aromatiques (87-93% e.e.). Les énones sont réduites avec des sélectivités plus
modestes (63-75% e.e.).
137
Woodward, S. ; Ford, A. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 335.
121
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
3.2.b.4.b. Résultats et discussion
a. Oxydation en ynone et énone
La première étape dans cette séquence est donc l’oxydation des alcools 3.18 et 3.20 en
l’énone 3.68 et l’ynone 3.69 correspondantes (Schéma 3.45).
OH
O
Conditions
TMS
TMS
OTBS
OTBS
3.18
3.68
OH
O
Conditions
TMS
TBS
TMS
TBS
OTBS
OTBS
3.20
3.69
Schéma 3.45
Divers agents oxydant ont été essayés sur l’alcool allylique 3.18 et sur l’alcool
propargylique 3.20 (Tableau 3.1).
Entrée
Oxydant
Conditions
Rendement
Observations
1
PCC
3 eq., Célite, DCM,
NaOAc
quantitatif
Traces de Cr et de
pyridine
2
MnO2
20 eq., CH3CN, t.a.
0%
Alcool de départ
3
IBX
3 eq., AcOEt, reflux
0%
Alcool de départ
4
Dess-Martin
1.5 eq., DCM, 0°C à t.a.
quantitatif
Enone et Ynone
pures
Tableau 3.1
Le PCC (entrée 1) permet l’obtention de l’énone et de l’ynone quantitativement, mais il reste
des traces de chrome et de pyridine. Malgré les diverses filtrations sur silice ou célite, nous ne
sommes pas parvenu à nous en débarrasser.
Le MnO2 (jusqu’à 20 équivalents utilisés) et l’IBX (entrées 2 et 3) se sont avérés trop doux
puisque aucune réaction ne se produit et l’alcool de départ est récupéré.
122
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
Seul le réactif de Dess-Martin138 (entrée 4) permet l’obtention de l’énone 3.68 et de l’ynone
3.69 avec un rendement quantitatif et une pureté supérieure à 95% (1H-RMN). Les résultats sont
consignés dans le Tableau 3.1.
Afin d’éviter l’isomérisation ou la dégradation de 3.68 et 3.69 au contact de la silice, nous
avons directement engagé l’ynone et l’énone dans la réduction asymétrique, sans purification
supplémentaire.
b. Réduction de l’ynone
Afin d’obtenir l’alcool propargylique 3.70 optiquement actif, divers systèmes réducteurs ont
été testés (Schéma 3.46).
OH
O
Conditions
TMS
TMS
TBS
TBS
OTBS
OTBS
3.70
3.69
Entrée
Réducteur
Temps
Solvant
Equivalent
Conversion
Rendement
e.e.%*
1
CBS-Me
2h
THF
0.15
100%
71%
24%
2h
THF
3
100%
60%
30%
2h
THF
3
100%
95%
36%
20h
THF
3
100%
85%
96%
58h
THF
2
53%
35%
91%
2
3
4
5
BINAL-H
(R = Meo)
BINAL-H
(R = EtO)
BINAL-H
(R = iPrO)
Alpine-Borane
*e.e. déterminé par dérivatisation au Naproxen®.
Schéma 3.46
L’oxazaborolidine (entrée 1), pourtant réputée pour donner d’excellentes sélectivités dans
les cas des ynones, nous fournit l’alcool désiré avec un rendement de 71% et un excès
énantiomérique faible de 24%.
Le BINAL-H (entrées 2 et 3) a été ensuite essayé. Lorsque le méthanol ou l’éthanol sont ajoutés
comme alcool simple, la réduction se fait rapidement mais au dépend d’une mauvaise sélectivité
faciale (30% et 36% e.e. respectivement).
138
Dess, D. B. ; Martin, J. C. J. Org. Chem. 1983, 48, 4156.
Liu, L.; Ireland, R. E. J. Org. Chem. 1993, 58, 2899.
123
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
Lorsque l’isopropanol (entrée 4), qui possède un volume stérique plus important, est employé, la
réaction s’avère lente (20h) mais la sélectivité devient excellente. L’alcool 3.70 est obtenu avec
un rendement de 85% et un excès énantiomérique de 96%.
Nous avons aussi testé l’Alpine-Borane de Midland (entrée 5). L’alcool 3.70 est obtenu avec un
bon excès énantiomérique de 91%, mais la réaction de réduction est extrêmement lente (58h) et
le rendement très modeste (35%).
c. Réduction de l’énone
La méthode des oxazaborolidines nous a cependant semblé être la plus appropriée.
Pour obtenir un bon excès énantiomérique dans le cas des énones, il faut effectuer la réduction
à des températures de l’ordre de -78°C. A ces températures là, seules les oxazaborolidines
portant un substituant R = Bu ou CH2TMS sont actives (vide supra). Celles-ci n’étant pas
commerciales, nous avons dû les synthétiser.
La méthode de Chavant et Vautier139 a été utilisée pour la synthèse de l’oxazaborolidine
3.74 portant un groupement butyle (Schéma 3.47).
BCl3
Toluène
iPr2NH
reflux, 4h
80%
iPr2N
iPr2N
B Cl
3.71
BuMgBr
cyclohexane, reflux,
2h
85%
N
B Bu
iPr2N
3.72
Ph Ph
THF/Toluène
reflux, 30min
TMSCH2MgCl
Ph
iPr2N
OH
N
H (S)
3.73
Ph
Pr2Ni
B O
TMS
3.76
B
TMS
NiPr2
3.75
Ph
Ph
N
B O
Bu 3.74
Schéma 3.47
Le trichlorure de bore est condensé avec la diisopropylamine pour former le
chlorobis(diisopropylamino)borane 3.71 avec un rendement de 80%. L’addition du réactif de
Grignard permet d’obtenir l’intermédiaire 3.72 qui est ensuite condensé avec l’aminoalcool 3.73
pour fournir l’oxazaborolidine 3.74. Le mélange THF/Toluène permet d’obtenir le catalyseur
avec un bon rendement (90-95%) et une bonne pureté (1H-RMN).
Afin de préparer l’oxazaborolidine 3.76, nous avons tenté de faire réagir 3.71 avec le
réactif de Grignard approprié. Toutefois, le couplage entre le dérivé boré 3.71 et le
139
Chavant, P.Y.; Vaultier, M. J. Organometallic Chem. 1993,455, 37.
124
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
TMSCH2MgCl ne s’effectue pas. Une autre voie de synthèse140 a donc dû être employée.
Celle-ci est décrite dans le Schéma 3.48.
Ph Ph
(iPrO)3B
Si
Et2O, -78°C à t.a.
Li
OH
B
OH
Si
HCl 1N
35%
N (S) OH
H
3.73
Ph
N
Toluène, reflux
12h
3.77
3.76
Ph
B O
TMS
Schéma 3.48
Le (triméthylsilyl)méthyle lithium s’additionne sur le triisopropoxyborate à -78°C. Une
hydrolyse acide fournit l’acide boronique 3.77. La condensation de 3.77 avec l’aminoalcool
3.73 permet l’accès à l’oxazaborolidine 3.76 avec une bonne pureté (1H-RMN).
Ayant pu préparer ces oxazaborolidines désirées, différentes conditions de réduction ont
ensuite été testées afin d’obtenir l’alcool allylique 3.29 sélectivement (Schéma 3.49).
Ph
O
Ph
OH
N
B O
x eq
R
TMS
TMS
solvant, -78°C, temps
OTBS
OTBS
3.68
3.29
Entrée
R
Temps Solvant Equivalent Conversion Rendement
e.e.%
1
OMe
6h
THF
0.5
0%
0%
0%
2
Bu
20h
toluène
0.15
40%
90%
46%
3
Bu
20h
DCM
0.15
0%
0%
0%
4
Bu
5h
toluène
0.5
66%
95%
83%
5
CH2TMS
20h
DCM
0.15
8%
24%
Non
calculé
6
CH2TMS
24h
toluène
0.5
44%
88%
33%
Schéma 3.49
140
Helal, C.J.; Magriotis, P.A. ; Corey, E.J. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10938.
125
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
L’oxazaborolidine portant un substituant R = OMe (disponible commercialement) ne
conduit à aucune réduction. L’énone est récupérée intacte en fin de réaction (entrée 1).
L’oxazaborolidine portant un substituant R = CH2TMS fournit le produit de réduction avec
un très mauvais rendement (24%) lorsque le DCM est utilisé comme solvant (entrée 5). Une
dégradation importante est observée dans ce cas.
Lorsque la réduction s’effectue dans le toluène (entrée 6), l’alcool allylique 3.29 est obtenu
avec un bon rendement mais avec un excès énantiomérique médiocre de 33%.
C’est finalement, l’oxazaborolidine portant un substituant R = Bu qui nous donne les
résultats les plus intéressants (entrées 2, 3 et 4). Comme dans le cas de l’oxazaborolidine
3.76, l’utilisation de DCM en tant que solvant conduit à une dégradation importante du milieu
réactionnel.
L’utilisation de toluène comme solvant et de 0.5 équivalent de catalyseur permet l’obtention de
l’alcool allylique 3.29 avec un rendement de 95% et un bon excès énantiomérique de 83%.
Malheureusement, l’excès énantiomérique de 83% n’a été obtenu qu’une seule fois. Nous
pensons que le manque de reproductibilité de cette réaction provient de la difficulté à obtenir
l’oxazaborolidine 3.74 (qui ne peut être isolée) avec la même pureté.
Nous nous sommes donc tournés vers le BINAL-H de Noyori qui avait déjà donné des
résultats satisfaisants lors de la réduction de l’ynone 3.69. Quelques essais représentatifs sont
reportés dans le tableau 3.2.
Entrée
Réducteur
Temps
Solvant
Equivalent
Conversion
Rendement
e.e.%
1
BINAL-H
(R = MeO)
2h
THF
3
100%
60%
30%
2
BINAL-H
(R = EtO)
2h
THF
3
100%
95%
36%
3
BINAL-H
(R = iPrO)
20h
THF
3
100%
70%
95%
4
BINAL-H
(R = phénethyl)
16h
THF
3
100%
81%
31%
5
BINAL-H
(R=(S)phénéthyl)
12h
THF
3
100%
70%
37%
6
BINAL-H
(R=(R)phénéthyl)
12h
THF
3
100%
80%
29%
Tableau 3.2
126
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
L’augmentation de l’encombrement stérique (passage du méthanol à l’isopropanol) est un
facteur important pour la sélectivité lors de la réduction de l’énone 3.68.
En effet, lorsque l’alcool utilisé est le méthanol ou l’éthanol, l’excès énantiomérique obtenu
est faible (entrées 1 et 2).
L’utilisation d’isopropanol fournit l’alcool allylique 3.29 avec un bon rendement et un
excellent excès énantiomérique de 95% (entrée 3).
Ce résultat a été reproduit plusieurs fois et la réaction effectuée à l’échelle du gramme.
Nous voulions aussi voir si l’utilisation d’un alcool secondaire chiral aurait une influence sur
l’énantiosélectivité de la réduction.
Pour cela l’alcool phényléthylique racémique (entrée 4), puis les énantiomères purs (S) et
(R) (entrées 5 et 6) ont été utilisés. L’alcool allylique est formé avec de bons rendements mais
avec des sélectivités modestes. En effet, que l’on utilise l’alcool racémique ou l’un des ses
énantiomères optiquement purs l’excès énantiomérique est de l’ordre de 30%.
OH
Alcool phénéthylique
L’utilisation de cet alcool chiral ne semble donc pas avoir une influence importante sur
l’énantiosélectivité de la réduction.
d. Réaction I.M.S.C. avec l’alcool propargylique
Nous avons ensuite soumis l’alcool propargylique 3.70 et l’acétal diméthylique 2.33 aux
conditions classiques utilisées pour la réaction d’annélation (BF3.Et2O et propionitrile). Malgré
les variations de la température et du temps de réaction, nous ne sommes pas parvenu à obtenir
le tétrahydropyranne 3.78 avec un rendement supérieur à 35% (Schéma 3.50).
O
OH
TBSO
OMe
TBS
TMS
OTBS
3.70
MeO
OMe
2.33
BF3.Et2O 1.1 eq.
O
CH3CH2CN
-78°C à 0°C
35%
TBS
O
O
3.78
Schéma 3.50
127
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
Nous pensons que ce faible rendement est du à un manque de réactivité de 3.70. La présence
de la triple liaison en α de l’alcool diminuerait significativement sa nucléophilie. Afin de
surmonter cet obstacle, nous avons décidé de réduire la triple liaison de 3.70 en alcène
correspondant 3.79 avant d’effectuer la réaction de condensation (Schéma 3.51).
OH
OH
TBS
TMS
Conditions de
réduction
OTBS
3.70
TBS
cis ou trans
TMS
OTBS
3.79
Entrée
Conditions de réaction
Observations
1
H2/PdCl2, 6h
Réactif de départ
2
H2, Pd/BaSO4, Quinoline
Réactif de départ
3
LiAlH4, Et2O, t.a., 12h
Dégradation
4
DIBAL-H, 40°C, 1h
Réactif de départ
5
Red-Al, Et2O, -15°C
Réactif de départ
6
1.BH(Cy)2, THF, 0°C
2. MeOH, 65°C
Dégradation
7
NH2NH2.H2O, NaIO4
Réduction totale
8
LiAlH4, TiCl4, -40°C, 4h
Réactif de départ
Tosylhydrazine, AcONa,
DCM, reflux, 20h
Schéma 3.51
Produit désiré et
réduction totale
9
Cependant, ni l’hydrogénation catalysée au palladium (entrées 1 et 2), ni l’utilisation de
DIBAL-H141 (entrée 4) ou de LiAlH4 en présence de tétrachlorure de titane à basse
température142 (entrée 8) ou de Red-Al143 (entrée 5) ne s’avèrent efficaces. En effet, dans les
trois, cas l’alcool propargylique 3.70 est récupéré intact en fin de réaction.
141
Zweifel, G.; Lewis, W. J. Org. Chem. 1978, 43, 2739.
Seki, M.; Koizumi, N.; Morisaki, M.; Ikekawa, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 15.
143
noms, Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 24.
142
128
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
Etant donné l’inertie de cette triple liaison, des conditions un peu plus dures ont été testées.
L’utilisation de LiAlH4 à température ambiante se montre un peu trop drastique car seule la
dégradation du réactif de départ est observée (entrée 3). De même, l’hydroboration de la triple
liaison144 (entrée 6) n’aboutit qu’à de la dégradation.
La réduction par l’hydrazine en présence de NaIO4, ne donne que du produit complètement
réduit (entrée 7).
La seule méthode qui nous a permis d’obtenir le produit désiré consiste à employer la
tosylhydrazine en présence d’acétate de sodium dans le dichlorométhane, à reflux (entrée 9).
Malheureusement, un mélange quasi-équimolaire d’oléfine 3.79 et de produit de réduction
complète 3.80 est obtenu.
Malgré les résultats décevants de cette réaction de réduction, nous avons engagé le mélange
d’alcools 3.79 et 3.80 dans la réaction de cyclisation I.M.S.C., en utilisant les conditions
classiques déjà décrites ci-dessus. Le mélange 1/1 de tétrahydropyrannes 3.81 et 3.82 est obtenu
avec un bon rendement de 80% (Schéma 3.52).
O
OH
TBSO
TBS
TBS
TMS
O
O
OMe
OTBS
3.79
MeO
OH
TBS
OMe
2. 33
BF3.Et2O 1.1 eq.
CH3CH2CN
-78°C à -30°C
108h
80%
O
O
3.81
O
TBSO
TMS
O
TBS
OTBS
3.80
O
O
3.82
Schéma 3.47
Les tétrahydropyrannes 3.81 et 3.82 ne sont, hélas, pas séparables par chromatographie sur
gel de silice.
Afin d’accéder au noyau pyrannique optiquement pur 3.1, nous devons nous débarrasser du
substituent excédentaire présent sur le tétrahydropyranne 3.81.
144
Narayan, B. G. ; Amanda, G. Synlett 2004, 2, 295.
Brown, H. C.; Molander, G. A. J. Org. Chem. 1986, 51, 4512.
129
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
Nous avons décrits précédemment que les liaisons a et b de tétrahydropyrannes tels que 3.81 sont
relativement inertes vis-à-vis d’un certain nombre de conditions de clivage oxydatif (c.ƒ § 2.5).
Nous voulons donc mettre cette inertie à profit pour couper sélectivement la double liaison c.
L’aldéhyde intermédiaire 3.83 pourrait, ensuite, par décarbonylation,145 en présence du catalyseur
de Wilkinson, fournir le cœur optiquement actif du Monate de méthyle C (Schéma 3.53).
a
TBSO
c
O
TBS
Clivage oxydatif
RhCl(PPh3)3
O
b
O
OMe
3.81
a
TBSO
O
O
b
O
a
TBSO
b
OMe
O
OMe
3.83
3.1
Schéma 3.53
Des essais de clivage oxydatif ont été effectués sur le tétrahydropyranne 3.81, en mélange
équimolaire avec le produit de réduction complète 3.82. Ce dernier doit logiquement être récupéré
intact en fin de réaction. Les différents essais sont décrits dans le schéma 3.54.
TBSO
TBS
TBSO
O
3.81
O
Conditions de réaction
TBSO
O
O
OMe
3.82
3.83
O
TBSO
O
OMe
TBS
O
O
OMe
TBS
3.82
O
145
OMe
Walborsky, H.M. ; Allen, L.E. J. Am. Chem. Soc. 1971, 5465.
130
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
Entrée
Conditions de réaction
Observations
1
O3, DCM, Me2S
Dégradation
2
OsO4 cat, NaIO4, dioxane/H2O
Réactif de départ
3
1. mCPBA, NaHCO3, DCM
2. H5IO6, Et2O
Clivage du méthylène
exocyclique
1. Oxone, NaHCO3, Acétone
2. H5IO6, Et2O
Schéma 3.54
Clivage du méthylène
exocyclique
4
Différentes conditions d’ozonolyse ont été testées. L’utilisation de colorants, tel que le rouge
Soudan (possédant un système conjugué sensible à l’ozonolyse) ou le clivage de l’ozonide
intermédiaire par de la triphénylphosphine, conduisent toujours à un mélange de nombreux sous
produits, rendant la purification difficile. Les conditions classiques d’ozonolyse (entrée 1)
aboutissent au même résultat.
L’utilisation de tétroxyde d’osmium en quantités catalytiques, réoxydé par du périodate de sodium
(entrée 2), est aussi une méthode classique. Malheureusement, aucune réaction n’est observée.
Ces mauvais résultats nous font penser que nous nous trouvons devant une situation similaire à celle
de J. M. Plancher lorsqu’il essayait de cliver le méthylène exocyclique du tétrahydropyranne 2.34
(c.ƒ. § 2.5).
Le groupement tert-butyldiméthylsilyle présent en α de la fonction oléfinique pourrait donc gêner
l’approche de réactifs volumineux comme le tétroxyde d’osmium.
Fort de ces constatations, nous avons modifié notre approche. Nous avons donc utilisé le
système acide méta-chloroperbenzoïque-acide périodique, mélange employé par J. M. Plancher
pour le clivage de l’unité exométhylène de 2.34.
L’addition d’acide méta-chloroperbenzoïque (entrée 3) ou d’oxone (entrée 4) en excès à 3.81
(3 équivalents au lieu de 1.5 équivalents), suivie de l’ouverture de l’époxyde et du clivage du diol
par l’acide periodique ne conduisent qu’au produit de clivage de l’oléfine a. La double liaison c
reste intacte.
Ces résultats médiocres montrent bien que la présence du groupement
tert-butyldiméthylsilyle en α de la fonction oléfinique est gênant soit d’un point de vue stérique soit
d’un point de vue électronique.
131
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
Pour surmonter cet obstacle nous avons décidé de nous débarrasser de ce groupe protecteur
(Schéma 3.55).
TBSO
a
O
b
PO
TBS Conditions
c
de réaction
OMe
1
O
3.84
O
Entrée
TBSO
O
3.81
O
R
OMe
R = H ou Br
P = H ou TBS
Conditions de réaction
Bu4N+ F- 1.3 eq., LiOH 1 eq.,
THF, t.a.
3.1
O
OMe
Observations
Réactif de départ
2
(HF)n.Pyridine exc., DCM, -15°C
Réactif de départ
3
HBF4 40 eq., dioxanne, 70°C
Dégradation
4
1. Br2, DCM, -78°C
2. MeOH, Na2SO4
Schéma 3.55
Réactif de départ
Nous avons donc tenté, dans un premier temps, de transformer le vinylsilane en oléfine
terminale.
Le fluorure de tétrabutylammonium en présence d’hydroxyde de lithium146 (entrée 1) est décrit
comme permettant le clivage sélectif des vinylsilanes. Malheureusement, aucune réaction n’est
observée dans notre cas.
Le complexe acide fluorhydrique-pyridine utilisé, à basse température147 (entrée 2) est une méthode
classique de clivage de vinylsilanes. De nouveau, aucune réaction n’est observée.
L’emploi de conditions plus dures (entrée 3), comme 40 équivalents de HBF4 à 70°C dans le
dioxanne provoquent une dégradation du substrat de départ.
Puisque la désilylation ne fonctionne pas, nous avons ensuite essayé d’effectuer un échange
silicium/brome (entrée 4).148 Malheureusement, l’addition directe de brome à basse température ne
se montre pas plus efficace que les méthodes précédentes et le réactif de départ est récupéré intact.
146
Tokeshi, B. K. ; Tius, M. A. Synthesis 2004, 5, 786.
Shimizu, M. ; Morita, O. ; Itoh, S. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7003.
148
Takayama, Y.; Hanazawa, T.; Andou, T.; Muraoka, K.; Ohtani, H.; Takahashi, M.; Sato, F. Org. Lett. 2004, 6, 4253.
147
132
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
L’enchaînement de mauvais rendements et de résultats peu encourageants au cours de cette
séquence qui débute avec l’alcool propargylique 3.70 nous a forcé à abandonner cette voie et nous
nous sommes consacrés à la seconde approche qui se base sur l’alcool allylique 3.29.
e. Réaction I.M.S.C. avec l’alcool allylique
Quelques acides de Lewis (Bi(OTf)3, TMSOTf, BF3.Et2O, …) ont été testés pour la réaction
de condensation I.M.S.C. entre l’alcool allylique 3.29 et le diméthylacétal 2.33.
Seul le BF3.Et2O dans le propionitrile permet la promotion d’une réaction propre et efficace.
Afin d’optimiser le rendement, des variables comme la température, le temps et la quantité
d’acide de Lewis utilisé ont été étudiées. Ces résultats sont repris dans le Schéma 3.56.
O
OH
TBSO
OMe
TMS
OTBS
3.29
Entrée
1
2
3
4
5
MeO
Conditions de
réaction
OMe
2.33
Conditions de réaction
BF3.Et2O 1.1 eq., propionitrile,
-78°C, 24h
BF3.Et2O 1.1 eq., propionitrile,
-30°C, 24h
BF3.Et2O 1.1 eq., propionitrile,
-30°C, 120h
BF3.Et2O 1.1 eq., propionitrile,
0°C, 4h
BF3.Et2O 3.0 eq., propionitrile,
-30°C, 24h
Schéma 3.56
O
O
O
3.85
Observations
Rdt : 16%
Rdt : 29%
Rdt : 50%
Dégradation
Clivage TBS ; Rdt : 15%
En variant la température du milieu réactionnel, on observe une accélération de la vitesse de
la réaction. Le passage de -78°C à -30°C permet de doubler la conversion pour un même temps de
réaction (de 16% à 29% : entrées 1 et 2).
Par contre une augmentation trop importante de la température conduit à une dégradation des
substrats de départs (entrée 4).
133
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
L’utilisation de 3 équivalents de BF3.Et2O est excessif car il promeut la désilylation du groupement
OTBS (entrée 5). En effet, le tétrahydropyranne 3.85 est obtenu sans son groupement
tert-butyldiméthylsilyle avec un rendement de 15%. Nous n’avons rien pu isoler d’autre de ce brut
réactionnel.
L’allongement du temps de réaction (120h au lieu de 24h), tout en gardant une température de
-30°C, permet la formation du tétrahydropyranne 3.85 avec un rendement de 50%.
L’ozonolyse sélective de la double liaison c du tétrahydropyranne 3.85 s’effectue de façon
efficace et chemosélective en présence de Rouge Soudan. L’aldéhyde 3.83 est obtenu avec un
rendement de 85%. Celui-ci n’est pas purifié mais est directement engagé dans la réaction de
décarbonylation en présence d’un équivalent de catalyseur de Wilkinson. A notre grande joie, le
tétrahydropyranne 3.1 est obtenu avec un rendement de 52% (Schéma 3.57).
TBSO
a
1. O3, Rouge de Soudan,
DCM, -78°C
O
c
b
O
OMe
3.85
2. Me2S
TBSO
TBSO
O
85%
O
RhCl(PPh3)3 1 eq.
O
MeCN, reflux
52%
O
OMe
3.83
O
OMe
3.1
Schéma 3.57
Le catalyseur de Wilkinson est un réactif relativement coûteux,149 et l’emploi d’un
équivalent lors de la décarbonylation rend cette étape peu économique.
Nous nous sommes donc intéressés aux systèmes qui permettent la décarbonylation des aldéhydes
de manière catalytique.
La littérature concernant la décarbonylation d’aldéhydes secondaires est très limitée; celle
concernant la décarbonylation d’aldéhydes primaires et aromatiques est un peu plus fournie tout en
n’étant pas très riche.
La plupart des catalyseurs de décarbonylation fonctionnent à des températures élevées,
comme c’est le cas pour [Rh(Ph2P(CH2)3PPh2]+ BF4-, qui convertit l’heptanal en hexane à 118°C
avec un faible rendement de 39% à cause de la décomposition thermique du substrat.150Le
catalyseur de Wilkinson est seulement capable de décarbonyler les aldéhydes primaires à
149
Le prix en avril 2007 était de 47.90 euros le gramme soit 44318 euros la mole.
Doughty, D. H. ; Anderson, M. P. Casalnuovo, A. L.; McGuiggan, M. F.; Tso, C. C.; Wang, H. H.; Pignolet, L. H.
Catalytic Aspects of Metal Phosphines Complexes; Alyea, E. C., Meek, D. W. Ed.; American Chemical Society:
Washington D. C. 1982.
150
134
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
température ambiante ; les autres types d’aldéhydes réagissant à des températures bien plus
élevées.151
Le complexe porphyrine au ruthénium Ru(tpp)(PPh3) (tpp = dianion de la porphyrine) décarbonyle
aussi les aldéhydes à température ambiante. Toutefois, ces systèmes impliquent un mécanisme
radicalaire et souffrent de la formation de nombreux produits secondaires (β-élimination,
réarrangements, ….).152
Quelques systèmes catalytiques ont été développés mais, la plupart du temps, ils ne
s’appliquent qu’aux aldéhydes primaires et aromatiques et jamais aux aldéhydes secondaires.153
L’un d’eux utilise des quantités catalytiques de catalyseur de Wilkinson, en présence d’une quantité
steochiométrique d’azidure de diphenylphosphoryle 3.88 (DPPA). Le mécanisme de cette réaction
est décrit dans le Schéma 3.58.
O
R
R H
Ph3P
Cl
CO
Rh
H
L
Ph3P
PPh3
Rh
Cl
3.86
3.87
O
PhO P N3
PhO
3.88
PPh3
O
PhO P NCO
PhO
3.89
Schéma 3.58
La réaction de 3.86 (intermédiaire formé lorsque le catalyseur de Wilkinson abstrait la
première molécule de CO) avec le DPPA 3.88 forme l’isocyanate 3.89 et un complexe actif de
rhodium de structure non déterminée 3.87 (où L peut être de la triphénylphosphine, 3.88 ou du
THF). Cet intermédiaire 3.87 va abstraire le CO de l’aldéhyde pour reformer l’espèce 3.86 et ainsi
de suite.
151
Tsuji, J. ; Ohno, K. Tetrahedron Lett. 1965, 3969.
Belani, R. M. ; James, B. R. ; Dolphin, D. ; Rettig, S. J. Can. J. Chem. 1988, 2072.
153
Abu-Hasanayn, F.; Goldman, M. E.; Goldman, A. S. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 2521.
O’Connor, J. M.; Ma, J. J. Org. Chem. 1992, 57, 5075.
Beck, C. M.; Rathmill, S. E.; Park, Y. J.; Chen, J. C.; Crabtree, R. H. Organometallics 1999, 18, 5311.
152
135
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
Ayant le catalyseur de Wilkinson et le DPPA à notre disposition nous avons testé cette
méthode catalytique sur notre substrat, tout en sachant qu’elle n’était pas décrite pour des aldéhydes
secondaires. Effectivement, aucune réaction n’est observée et nous avons récupéré l’aldéhyde de
départ.
La décarbonylation d’aldéhydes secondaires n’étant pas évidente dans des conditions douces
(températures basses et utilisation de faibles quantités du catalyseur), nous avons décidé de
poursuivre la synthèse en employant un équivalent de catalyseur de Wilkinson, au reflux de
l’acétonitrile. Cette méthode nous permet d’obtenir le tétrahydropyranne 3.1 avec un rendement
satisfaisant.
L’intermédiaire nécessaire pour l’insertion de la chaîne latérale via la réaction de Tsuji-Trost
est la cétone 3.90. Une seule étape est nécessaire avant d’y parvenir. Le clivage du méthylène
exocyclique de 3.1 avec l’acide meta-chloroperbenzoïque, suivi de la rupture oxydative du diol
intermédiaire par l’acide periodique, nous fournit la cétone 3.90 désirée (Schéma 3.59).
O
TBSO
O
3.1
O
OMe
TBSO
1. mCPBA 1.5 eq.
NaHCO3 3 eq.
DCM, 0°C à t.a.
O
2. H5IO6 1.5 eq.
Et2O, reflux
55%
3.90
O
OMe
Schéma 3.59
Afin de diminuer le nombre d’étapes de cette séquence réactionnelle, nous avons tenté de
couper simultanément les deux doubles liaisons en utilisant 3 équivalents d’acide
meta-chloroperbenzoïque et 3 équivalents d’acide periodique (Schéma 3.60). Nous espérions
également être capable d’augmenter le rendement en 3.90. En effet, celui-ci est obtenu, pour le
moment, avec 24% de rendement global au départ de 3.85.
O
1. mCPBA 1.5 eq.
NaHCO3 3 eq.
DCM, 0°C à t.a.
TBSO
O
3.85
O
OMe
O
TBSO
O
2. H5IO6 1.5 eq.
Et2O, reflux
3.91
O
OMe
O
RhCl(PPh)3 1 eq.
TBSO
MeCN, reflux
O
53% (3 étapes)
O
OMe
3.90
96% e.e.
Schéma 3.60
A notre grande joie, le composé 3.91 se forme effectivement. Il n’est pas isolé, mais est directement
soumit aux conditions de décarbonylation pour fournir la cétone 3.90 avec un rendement de 53%
136
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
sur les 3 étapes (Schéma 3.60). Non seulement la séquence est plus courte, mais nous doublons le
rendement en 3.90.
A ce stade la pureté énantiomérique du produit a été mesurée par G.C. chirale.154 Nous
obtenons la cétone 3.90, cœur du Monate de méthyle C, avec une excellente pureté optique de 96%.
Cette valeur, identique à notre alcool de départ 3.29, démontre qu’aucune racémisation ne se
produit lors des étapes de cyclisation I.M.S.C, de clivage oxydatif des doubles liaisons et de
décarbonylation de l’aldéhyde.
3.3. Conclusions
Ce chapitre voit l’aboutissement de la synthèse énantiosélective du noyau du Monate de
méthyle C, qui est obtenu avec un excès énantiomérique de 96%.
Le greffage d’une copule chirale sur la fonction ester du synthon B n’induit aucune
diastéréosélectivité. Nous avons donc décidé de créer un centre chiral supplémentaire sur le
fragment A. La position de ce centre, directement sur l’agent annélant, devait favoriser la
transmission de l’information chirale lors de la réaction I.M.S.C.
Deux voies se basant sur cette stratégie ont été développées :
- La première débute avec l’alcool propargylique 3.70 optiquement pur, obtenu par réduction
asymétrique de l’ynone correspondante par le BINAL-H.
Lors de la cyclisation I.M.S.C. cet alcool s’est montré peu réactif et l’adduit désiré a été formé avec
de faibles rendements.
Parmi toutes les méthodes testées pour réduire la triple liaison en double, seule celle utilisant la
tosylhydrazine nous permet d’accéder au produit recherché 3.79 en mélange équimolaire avec le
produit de réduction totale 3.80. Par la suite, les diverses tentatives de clivage de la double liaison
substituée par un groupement tert-butyldiméthylsilyle de 3.81 se sont avérées infructueuses. Pas de
réaction ou des produits de dégradation ont typiquement été observés (Schéma 3.61).
154
Conditions G.C.: isothèrme 170°C sur une colonne chirale Chiraldex (25 m x 0.25 mm x 0.25 μm).
137
Chapitre 3 - Synthèse énantiosélective du noyau pyrannique
OH
TBS
TBSO
TBS
I.M.S.C.
TMS
3.79
O
80%
OTBS
3.81
O
OMe
O
OH
TBSO
TBSO
TMS
TBS
OTBS
I.M.S.C.
35%
TBS
3.90
3.78
3.70
O
OH
O
OMe
OMe
96% e.e.
TBSO
I.M.S.C.
TMS
3.29
O
O
O
53%
(3 étapes)
50%
OTBS
3.85
O
OMe
Schéma 3.61
- La deuxième voie utilise l’alcool allylique 3.29 optiquement pur, obtenu, lui aussi, par réduction
de l’énone correspondante avec le BINAL-H.
La réaction de condensation I.M.S.C. entre cet alcool et le diméthylacétal 2.33 nous conduit à un
seul énantiomère du pyranne trisubstitué 3.85.
Le clivage simultané des deux doubles liaisons de 3.85 permet de raccourcir la séquence
réactionnelle. Enfin, la décarbonylation de l’aldéhyde fournit la cétone désirée 3.90 avec une pureté
optique de 96%.
Le cœur optiquement actif du Monate de méthyle C est donc obtenu en 5 étapes avec un
rendement global de 10.2% et une excellente diastéréo- et énantio- sélectivité.
138
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
Chapitre 4 : Introduction de la chaîne latérale droite
Chapitre 4:
Introduction de la
chaîne latérale droite
139
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
4.1. La réaction asymétrique d’alkylation allylique
4.1.a. Introduction
L’utilisation de métaux de transition, portant des ligands chiraux, a permis le développement
de réactions asymétriques pour lesquelles le contrôle de la sélectivité faciale est très efficace.
Tandis que la plupart des réactions énantiosélectives catalysées par des métaux de transition
impliquent un transfert d’oxygène (époxydation et dihydroxylation)155 ou d’hydrogène
moléculaire156, ce chapitre sera consacré uniquement à la réaction d’alkylation allylique
énantiosélective qui implique la formation de liaisons C-C.157
Depuis son introduction, il y a une trentaine d’années, l’utilité synthétique des alkylations allyliques
catalysées par des métaux de transition a été largement démontrée.158
A l’inverse des processus classiques d’allylation, au cours desquels le fragment allyle agit en tant
que nucléophile, l’addition d’un métal approprié rend l’unité allylique électrophile et donc
susceptible de subir l’attaque d’un nucléophile (Schéma 4.1).
X
Nu-
catalyseur
4.1
Nu
X-
4.2
Schéma 4.1
Le mécanisme général de ce processus est décrit dans le Schéma 4.2. Le cycle catalytique
implique :
1) la complexation de l’oléfine par le palladium ;
2) l’ionisation avec le départ du groupe partant ;
3) l’addition du nucléophile et ;
4) la décomplexation du métal qui libère le produit et régénère le catalyseur.
155
Jacobsen, E. N. ; Zhang, W. ; Muci, A. R.; Ecker, J. R. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7063.
Kolb, H.C.; VanNieuwenhze, M. S.; Sharpless, K. B. Chem. Rev. 1994, 94, 2483.
156
Noyori, R. Asymmetric Catalysis in Organic Reactions; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1994; chapter 2.
157
Consiglio, G. ; Waymouth, R. M. Chem. Rev. 1989, 89, 257.
Fiaud, J. C.; Metal-Promoted Selectivity in Organic Synthesis; Graziani, M.; Hubert, A. J.; Noels, A. F., Eds.; Kluwer
Academic Publishers: Dordrecht, 1991.
Hayashi, T. Catalytic Asymmetric Synthesis; Ojima, I., Ed.; VCH Publishers, Inc.: New York, 1993.
Trost, B. M.; Van Vranken, D. L. Chem. Rev. 1996, 96, 395.
Trost, B. M.; Crawley, M. L. Chem. Rev. 2003, 103, 2921.
158
Trost, B. M. Tetrahedron 1977, 33, 2615.
Trost, B. M. Acc. Chem. Res. 1980, 13, 385.
Tsuji, J. Organic Synthesis with Palladium Compounds; Springer-Verlag: New-York, 1980.
Trost, B. M.; Verhoeven, T. R. Comprehensive Organometallic Chemistry; Wilkinson, G., Ed.; Pergamon Press:
Oxford, 1982; vol. 8, Chapter 57.
Godleski, S. A. Comprehensive Organic Chemistry; Trost, B. M.; Flemming, I.; Semmelhack, M. F., Eds.; Pergamon
Press: Oxford, 1991; vol. 4; chapter 3.3.
140
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
R'
Nu
4.10
R
ou
R
Nu
L
4.9
R'
décomplexation
L
Pd
R
X
R' 4.4
complexation
L
Nu
Nu ou
R'
R
4.3
L
4.7
L
Pd
4.8
L
Pd
R'
R
L
R
Addition
nucléophile
L
Pd
R
L
Pd
R'
L
R'
X
4.5
ionisation
-X-
NuL
R
Pd
L
R'
4.6
Schéma 4.2
La formation de l’intermédiaire η3-allylpalladium(II) 4.6 s’effectue avec inversion de la
configuration du fragment allyle. Par la suite, l’addition du nucléophile peut s’effectuer selon deux
types de mécanismes différents. Ceux-ci sont fonction de la nature du nucléophile et ont une
influence sur la configuration du produit final.
Les nucléophiles durs, étant définis comme des dérivés d’acides conjugués dont le pKa > 25,
s’attachent d’abord sur l’atome de palladium puis subissent une élimination réductrice avec
rétention de configuration. Le processus global se déroule donc avec une inversion de la
configuration.
Les nucléophiles mous, étant définis comme des dérivés d’acides conjugués dont le pKa < 25,
attaquent directement le fragment allyle avec inversion de configuration. Le processus global, dans
ce cas-ci, s’effectue avec une rétention de la configuration.
Le groupement partant X peut être de nature très variée : OAc, OPh, OP(O)(OR)2, NO2,
NR3, OCO2R,…... Parmi ces divers substrats utilisés couramment comme précurseurs de complexes
η3-allylpalladium, ce sont les allylcarbonates qui offrent le plus d’avantages.159 Depuis leurs
introduction, en tant que précurseurs de complexes η3-allylpalladium, par Tsuji et al. en 1982, 160
ils ont été largement convoités en tant que substrats pour la chimie catalysée au Pd(0).
159
Morenos-Mañas, M. ; Pleixats, R. Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; John Wiley &
Sons, Inc.: New York, 2002, vol. 2, chapter V.2.1.3.
160
Tsuji, J. ; Shimizu, I. ; Minami, I. ; Ohashi, S. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 4809.
141
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
L’un des avantages majeur des allycarbonates, par rapport aux allylacétates, est qu’aucune addition
de base externe n’est nécessaire pour effectuer la réaction d’allylation. En effet, le pronucléophile
Nu-H réagit avec l’alkoxyde généré in situ pour former le nucléophile Nu-. La concentration
maximale de base, dans le milieu réactionnel, dépend des vitesses relatives de chaque étape
individuelle du cycle catalytique mais elle ne peut jamais dépasser la quantité d’espèce catalytique
PdL2 introduite. La réaction se déroule donc formellement dans un milieu neutre et permet la
présence de groupements fonctionnels sensibles au sein de la molécule.
La réactivité supérieure des allylcarbonates par rapport aux allylacétates a été démontrée lors
de la réaction chémosélective du 4-acétoxy-2-butenylméthyl carbonate 4.11 avec le β-céto-ester
4.12 (Schéma 4.3).161 La réaction ne s’effectue que sur le carbonate allylique pour fournir 4.13.
L’acétate allylique reste intact dans ces conditions neutres.
CO2Me
OCO2Me
AcO
4.11
CO2Me
[Pd]
O
4.12
77%
AcO
O
4.13
Schéma 4.3
Le premier exemple de substitution énantiosélective allylique par un nucléophile stabilisé et
catalysée par le palladium a été décrit en 1977.162 Depuis lors, beaucoup de travail a été fourni afin
d’améliorer le potentiel de l’alkylation allylique. Ce n’est que plus récemment que la version
énantiosélective de cette réaction est devenue applicable à une vaste gamme de substrats.
Afin d’induire un excès énantiomérique de 100% avec un rendement quantitatif, l’étape
déterminante de sélectivité doit distinguer entre deux groupements ou deux faces énantiotopiques.
La plupart des réactions classiques, catalysées par des métaux de transition, contiennent une étape
d’addition sur un système π. Ce qui n’est pas le cas des réactions d’alkylation allyliques qui
procèdent via le déplacement d’un centre sp3. La capacité à convertir un substrat de départ
racémique en produit optiquement pur, sans passer par une résolution cinétique, est presque unique
aux allylations asymétriques catalysées par des métaux de transition.
En se basant sur le cycle catalytique proposé pour ces réactions (Schéma 4.2), nous pouvons
détecter au moins cinq possibilités de discrimination énantiosélective correspondant aux différentes
étapes du cycle. Ces étapes sont :
(a) la complexation de l’oléfine par le métal,
(b) l’ionisation du groupe partant,
(c) la discrimination des faces du complexe π-allyle,
Tsuji, J. ; Shimizu, I. ; Minami, I. ; Ohashi, S.; Sugiura, T.; Takahashi, K. J. Org. Chem. 1985, 50, 1523.
Tsuji, J. ; Minami, I. Acc. Chem. Res. 1987, 20, 140.
162
Trost, B. M. ; Strege, P. E. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 1650.
161
142
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
(d) l’attaque nucléophile à l’un des termini énantiotopiques, et
(e) la discrimination faciale par un nucléophile prochirale.
Le Schéma 4.3 résume ces sources potentielles de discrimination.
a) Pd*
b)
Pd*
c)
Pd*
X
X
d)
Pd*
X
Faces énantiotopiques
de l'allyle
Groupes partants
énantiotopiques
Faces énantiotopiques
de l'oléfine
Pd*
Nu
e)
ou
Pd*
Pd*
Nu-
Termini énantiotopiques
de l'allyle
O
Faces énantiotopiques
du nucléophile
Schéma 4.3
Durant l’étape de complexation, si l’un des complexes s’ionise plus rapidement que l’autre
et si la capture de ce complexe par le nucléophile est plus rapide que l’équilibre π-σ-π, alors la
complexation de l’une des faces énantiotopiques de l’oléfine devient l’étape de discrimination
énantiosélective (mécanisme a).
Dans le cas où il y a deux groupements partant potentiels sur un composé meso ou gem-disubstitué,
l’ionisation énantiotopique des ces groupements partants devient l’étape discriminante (mécanisme
b).
Si l’ionisation du substrat conduit à un complexe π-allyle meso c’est la différentiation des deux
termini qui devient l’évènement discriminant (mécanisme d).
Lorsque la coordination initiale de l’oléfine est rapide et réversible, deux complexes
diastéréoisomériques du palladium peuvent se former. Ces complexes peuvent s’équilibrer via un
équilibre π-σ-π, durant lequel le plus abondant ou le plus réactif des deux complexes se
transformera en produit. Ce genre de sélection constitue une transformation asymétrique cinétique
dynamique (mécanisme c).
En dernier lieu, la chiralité peut être instaurée au niveau du nucléophile. En présence d’un complexe
allyle achiral, la discrimination des faces par le nucléophile prochirale devient l’étape de sélection
(mécanisme e).
Ces différents types de mécanismes ont été décrits en détails et accompagnés de nombreux
exemples.157 Nous ne nous attarderons donc pas dessus.
143
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
Toutefois, après une brève description des ligands chiraux utilisés pour ce genre de réaction,
nous allons tout d’abord décrire quelques exemples d’allylations asymétriques utilisant des
carbanions stabilisés, puis quelques autres employant des carbanions non stabilisés.
4.1.b. Les ligands chiraux
Une des caractéristiques unique des réactions d’allylation asymétriques catalysées par des
métaux de transition est leur capacité à convertir différents substrats de départ, contenant une
variété de types de symétrie (racémique chiral, meso et achiral), en produits optiquement purs.
Le Schéma 4.4 est une liste générale des ligands les plus utilisés pour les réactions
d’allylation asymétriques.
O
O
O
R
NH HN
R'
PPh2 Ph2P
PPh2
R'
4.14 R= R'= H
4.15 R= R'= -(CH)4 -
Ph
NH HN
Ph
PPh2 Ph2P
4.18
N
R
Fe
4.21
R1
O
PPh2.BH3
P Ph
CO2H
4.20
N
Me
N
N
4.17
4.19
Fe
P
Et2N
N
N
O
O
RO
O
NH HN
4.16
Ph
O
O
O
NH HN
R
R1
PPh2
C
PPh2
H
N
R2
4.22a R1= (CH2)4OH, R2= -(CH2)5 4.22b R1= Me, R2= CH(CH2OH)2
N
P
O N
Ph
4.23
H
Ph2PO
OPPh2
4.24
Schéma 4.4
Trois concepts généraux ont été suivis pour le design de ces ligands :
-1) la création d’un espace chiral dont la conformation est dictée par des centres
stéréogéniques primaires,163
163
Trost, B. M. ; Van Vranken, B. L.; Bingel, C. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9327.
144
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
-2) une désymétrisation électronique sur les atomes donneurs du ligand. Les différentes
longueurs de liaisons de part et d’autre de l’espace chiral induisent une réactivité différentielle à
chaque extrémité,164
-3) l’attachement d’une fonction permettant de coordonner le nucléophile entrant.165
4.1.c. Allylation utilisant des carbanions stabilisés
Les carbanions stabilisés ou nucléophiles mous ont été largement employés lors des
réactions d’alkylation allylique asymétriques (AAA). Ils permettent l’obtention des adduits
correspondants avec de bonnes sélectivités et leur utilité a été démontrée et appliquée à de
nombreuses synthèses de produits naturels. Nous allons discuter de quelques unes de ces synthèses
ci-dessous.
La majorité des applications en synthèse totale, basées sur l’alkylation allylique
asymétrique, s’effectuent sur des électrophiles cycliques, particulièrement ceux contenant des
cycles à cinq ou six chaînons. La désymétrisation du diester meso 4.25 par l’amide 4.26 fournit
l’adduit 4.27 avec un rendement de 66% et une faible sélectivité de 54% (Schéma 4.5).166 La
chiralité est induite par le ligand (S)-BINAPO 4.24, développé, il y a de nombreuses années par le
groupe de Trost.167
H3CO2C
ligand 4.24
OBz
BzO
4.25
OBz
HN
Pd(0), LDA
O
CO2CH3
O
Br
O
HN
O
5 étapes
O
23%
O
O
4.27
H
H
N
4.28
(+)-γ - licorane
O
Br
H
Rdt: 66%
e.e.: 54%
4.26
Schéma 4.5
Cette désymétrisation peut s’effectuer avec un excès énantiomérique de 95% si les ligands
de Trost-Van Vranken (ligands 4.14 à 4.18) sont employés.168 L’amide de l’adduit initial 4.27 est
ensuite cyclisé via une AAA diastéréosélective, en présence d’une base et de ligands achiraux.
164
Helmchen, G. ; Pfaltz, A. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 336.
Hayashi, T. Pur. Appl. Chem. 1988, 60, 7.
166
Yoshizaki, H.; Satoh, H.; Sato, Y.; Nukui, S.; Shibasaki, M.; Mori, M. J. Org. Chem. 1995, 60, 2016.
167
Trost, B. M; Murphy, D. J. Organometallics 1985, 4, 1143.
168
Trost, B. M. ; Van Vranken, D. L. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 444.
165
145
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
Après décarboxylation, l’intermédiaire est soumis à une cyclisation de Heck puis est finalement
transformé en (+)-γ-licorane 4.28 avec un rendement global de 23%.
L’utilité de la réaction d’AAA avec des électrophiles cycliques a aussi été démontrée lors de
la synthèse totale de dérivés de l’acide barbiturique.
L’addition asymétrique du dérivé barbituate 4.29 sur le carbonate allylique cyclique 4.30 fournit le
cyclopentobarbitol 4.31 avec un rendement de 85% et un excès énantiomérique de 91%
(Schéma 4.6).169
O
HN
O
NH
O
O
4.29
Ligand 4.15
OCO2CH3
Pd2(dba)3.CHCl3
THAB, t.a., DCM
4.30
HN
NH
O
O
4.31
Rdt: 85%
e.e.: 91%
Schéma 4.6
Cette transformation requiert le ligand dinaphtyl 4.15, le complexe de palladium dibenzylidène
acétone chloroforme comme source de palladium et du bromure de tetrahexylammonium comme
additif. La combinaison de ces ingrédients permet la suppression totale de la réaction classique de
N-alkylation.
Des efforts vers la synthèse de la (-)-Huperzine 4.35 ont été menés ces dernières années
L’une des approches se base sur l’AAA du diacétate symétrique 4.33. Dans ce cas, l’événement
discriminant implique la différentiation des faces prochirales du nucléophile.
Cet alcaloïde lycopodial, isolé à partir d’herbes médicinales chinoises traditionnelles Huperzia
serrata, est un inhibiteur puissant, sélectif et réversible de l’acétylcholinestérase.170 Il a d’ailleurs
été admis, en tant que médicament, pour soigner la maladie d’Alzheimer.
Trois synthèses ont été publiées presque simultanément. Elles décrivent une étape-clé similaire de
bicycloannulation asymétrique, catalysée au palladium, entre le β-cétoester 4.32 et le diacétate 4.33.
Cette étape permet la formation du bicycle 4.34 (Schéma 4.7).171
169
Trost, B. M. ; Schroeder, G. M. J. Org. Chem. 2000, 65, 1569.
Tang, X. C.; He, X. C.; Bai, D. L. Drugs Future 1999, 24, 647.
Bai, D. L.; Tang, X. C.; He, X. C. Curr. Med. Chem. 2000, 7, 355.
Kozikowski, A. P.; Tuckmantel, W. Acc. Chem. Res. 1999, 32, 641.
171
Kaneko, S.; Yoshino, T.; Katoh, T. Terashima, S. Tetrahedron Asymetry 1997, 8, 829.
Kaneko, S.; Yoshino, T.; Katoh, T. Terashima, S. Tetrahedron 1998, 54, 5471.
He, X. C.; Wang, B.; Yu, G.; Bai, D. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 411.
170
146
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
N
OMe
4.33
N
OAc OAc
O
CO2Me
4.32
Pd(0), L*
O
OMe
CO2Me
4.34
NH
5 étapes
O
H2N
4.35
(-)-Huperzine
Schéma 4.7
Cette allylation est un exemple dans lequel la différentiation des faces prochirales de l’énolate
devient l’étape déterminante de sélectivité. Des efforts récents, utilisant de nouveaux ligands pour
cette réaction, ont permis l’obtention de niveaux de sélectivité élevés.172
Des études approfondies ont été menées par les auteurs afin d’optimiser diverses conditions. Une
attention particulière a été donnée aux ligands ferrocényles et aux bases aminées stériquement
encombrées. Les premiers essais ne permettaient d’atteindre que des sélectivités comprises entre
52% et 64%. Le design d’un nouveau ligand, impliquant la variation du groupement R du ligand
4.22a (lorsque R1= (CH2)4OH et R2= cyclopentyl), conduit à des excès énantiomériques supérieurs
à 90%.
L’intermédiaire clé 4.34 est ensuite transformé en (-)-Huperzine 4.35 en cinq étapes, décrites dans
la littérature.
La synthèse de la L-showdomycin 4.41 emploie une désymétrisation du 2,5-dibenzoyloxy2,5-dihydrofuran 4.36 comme première étape. Le dihydrofuranne meso 4.36 est transformé en
adduit 4.38 via l’addition de l’imidosulfone 4.37, en présence du ligand chiral 4.14. Un rendement
de 67% et une sélectivité de 92% sont atteints (Schéma 4.8).173 L’adduit monoalkylé 4.38 est à
nouveau allylé avec le nucléophile 4.39, de type malonate, en utilisant un complexe achiral de
palladium (0). En effet, lors de cette seconde allylation aucun ligand chiral n’est requis puisque le
contrôle n’est que régio- et diastéréosélectif. L’adduit intermédiaire 4.40 est tranformé en
L-showdomycin en huit étapes.
172
173
He, X. C. ; Wang, B. ; Yu, G. ; Bai, D. Tetrahedron Asymetry 2001, 12, 3213.
Trost, B. M. ; Kallander, R. S. J. Org. Chem. 1999, 64, 5427.
147
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
BzO
O
OBz
ligand 4.14
(η3-C3H5PdCl)2
NaH, CH2Cl2
4.36
PMB
O
O
PMB
O
N
O
O
PhO2S
4.37
OBz
Cs2CO3, CH2Cl2
CO2Bn
4.38
N
CBzO
Rdt: 67%
e.e.: 92%
O
PMB
dppp
N
3
(η -C3H5PdCl)2
O
PhO2S
CBzO
O
CO2Bn
CO2Bn
4.40
CO2Bn
4.39
8
étapes
SO2Ph
O
HN
O
O
OH
OH
HO
4.41
L-showdomycin
Schéma 4.8
Evidemment, l’accès au D-showdomycin naturel peut se faire en changeant la chiralité du ligand de
l’étape initiale. L’obtention facile de l’un ou l’autre énantiomère, est clairement l’un des avantages
de l’alkylation allylique asymétrique à conditions que les deux énantiomères des ligands soient
également disponibles.
Lors de la synthèse totale de la structure proposée de l’amphidinolide A 4.45, un nouveau
macrolide à 20 chaînons possédant une activité antitumorale,174 la chaîne latérale chirale est formée
en utilisant une désymétrisation du carbonate meso 4.43 par la sulfone 4.42 (Schéma 4.9).175
CO2Me
N N
N
S
N
O O
Ph
4.42
OCO2Et
4.43
Pd2(dba)3
ligand ent-4.14
CH2Cl2
CO2Me
N N
N
S
N
O O
Rdt: 84%
Ph
e.e.: 90%
4.44
O
HO
O
O
HO
HO
OH
4.45
amphidinolide A
Schéma 4.9
174
175
Kobayashi, J. ; Ishibashi, M. ; Nakamura, H. ; Ohizumi, Y. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5755.
Trost, B. M. ; Chisholm, J. D. ; Wrobleski, S. J.; Jung, M. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12420.
148
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
La réaction d’allylation fournit le composé 4.44 sous la forme d’un mélange 1 :1 de
diastéréoisomères avec un excès énantiomérique de 90% et un rendement de 84%. Après
décarboxylation, le fragment 4.44 est relié au noyau central via une oléfination de Julia totalement
sélective (seule l’oléfine E est obtenue). Ce fragment est ensuite couplé à d’autres conduisant à une
synthèse efficace de l’amphidinolide A.
Un dernier exemple d’alkylation allylique asymétrique utilisant des carbanions stabilisés, est
donné par la synthèse des sphingofungins F 4.51 et E 4.52. Dans ce cas, le contrôle de
l’énantiosélectivité et de la diastéréosélectivité se situe tant au niveau du nucléophile que de
l’électrophile. Le gem-diacétate prochiral 4.46 est obtenu en 3 étapes à partir du 2-butyn-1,4-diol
commercial via une séquence incluant une protection par un groupement silylé, une isomérisation
redox catalysée au ruthénium,176 et la formation de l’acétal à partir de l’aldéhyde par addition
d’anhydride acétique catalysée au chlorure de fer.
L’addition de l’anion de l’azlactone 4.47, en présence du ligand 4.14 et du dimère du chlorure de
π-allylpalladium comme catalyseur, sur le gem-diacétate 4.46 produit l’adduit 4.49, sous la forme
d’un mélange 11 :1 de diastéréoisomères, isolés avec un rendement de 70% et 5% respectivement
(Schéma 4.10).177
L’azlactone 4.48, différant de 4.47 par la présence d’un substituant diméthylphénylsilylméthyle,
fourni l’adduit 4.50 en tant que diastéréoisomère majoritaire (2.4 :1), avec un excès énantiomérique
de 96%.178 Dans les deux cas, l’étape déterminante de sélectivité doit inclure simultanément la
discrimination entre les faces énantiotopiques du nucléophile et l’ionisation énantiotopique des
deux acétates partants.
O
OAc O
O
N
4.47
TBDPSO
O
Ph
N
Ph
4.49
OAc
ligand 4. 4
(η3-C3H5PdCl)2
NaH, DME
OAc
OTBDPS
5
O
4.46
OAc O
TBDPSO
O
O
(H3C)2PhSi
N
4.48
Ph
OH OH
O
(CH3)2PhSi
CO2H
OH R
NH2
R = CH3 sphingofungin F 4.51
R = CH2OH sphingofungin E 4.52
N
Ph
4.50
Schéma 4. 10
176
Trost, B. ; Livingston, R. C. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9586.
Trost, B. M. ; Lee, C. B. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6818.
178
Trost, B. M. ; Lee, C. B. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 12191.
177
149
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
La synthèse du sphingofungin F est achevée en 15 étapes avec un rendement global de 17%. Une
dihydroxylation diastéréosélective et une transposition 1,3-allylique stéréosélective, catalysée au
palladium, sont deux des étapes-clés de cette séquence réactionnelle. La synthèse du sphingofungin
E est complétée, en utilisant une stratégie similaire, en 17 étapes avec un rendement global de 5.1%.
4.1.d. Allylations utilisant des carbanions non stabilisés
Comme nous venons de le voir, un haut degré de sélectivité peut être atteint lors de
l’utilisation de nucléophiles mous. Jusqu’à il y a peu, les nucléophiles durs, tel que les énolates non
stabilisés, étaient classés comme de mauvais substrats pour l’alkylation allylique asymétrique car ils
ne fournissaient que des produits possédant une très faible énantiosélectivité.
La première réaction d’alkylation allylique asymétrique impliquant un énolate non stabilisé
a été décrite par Trost et Schroeder en 1999.179 L’énolate d’étain 4.54, généré à partir de la
2-méthyl-tetralone 4.53, est soumis à l’allylation catalysée au palladium, en présence du ligand 4.14
(Schéma 4.11). La cétone 4.55 est obtenue avec un rendement de 99% et un excès énantiomérique
de 88%.
O
Me
LDA 2 eq.
OSnMe3
Me
ligand 4.14
[(Pd(η3-C3H5)Cl)2]
Me3SnCl
4.53
O
OAc
4.54
4.55
Rdt: 99%
e.e.: 88%
Schéma 4.11
Ce protocole a été appliqué à différents substrats allyliques. Toutefois, dans tous les cas, les
composés carbonylés contiennent un substituant méthyle en α, évitant donc tout problème de
racémisation qui doit se produire inévitablement à cause de l’utilisation de 2 équivalents de base.
De plus, les cétones utilisés ne possèdent pas d’hydrogènes en α’ excluant ainsi la possibilité d’une
double allylation.
Une solution élégante à ce problème d’alkylation allylique énantiosélective d’énolates non
stabilisés, réside dans leur génération in situ. Effectivement, les études récentes effectuées sur
l’alkylation allylique asymétrique (AAA) décarboxylative, catalysée par le palladium, (protocole de
Tsuji) ont permis d’élargir la gamme de nucléophiles employés, en particulier ceux du type énolate
de cétone.
179
Trost, B. M. ; Schroeder, G. M. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6759.
Trost, B. M.; Schroeder, G. M. Chem. Eur. J. 2005, 11, 174.
150
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
Deux substrats principaux sont utilisés lors de l’AAA décarboxylative (Schéma 4.12). En
présence de palladium (0), le β-cétocarboxylate d’allyle 4.56 subit une addition oxydante pour
fournir le β-cétocarboxylate métallé 4.57, qui se décarboxyle immédiatement. Alternativement, le
carbonate de vinyle 4.58 peut aussi subir une addition oxydante pour produire le carbonate de
vinyle palladié 4.59 qui se décarboxyle pour conduire à l’énolate de palladium 4.61.
O
O
O
4.56
PdL*
O
O
O
O
4.57
PdL*
PdL*
CO2
4.60
O
4.62
O PdL*
O
O
4.59
PdL*
O
PdL*
4.61
O
O
O
4.58
Schéma 4.12
Le produit d’alkylation allylique 4.62 est obtenu soit par élimination réductrice, à partir de 4.60, soit
par attaque nucléophile de l’énolate 4.61 sur le complexe π-allyle électrophile.
Tsuji et al. ont décrit la réaction d’allylation décarboxylative au début des années 1980,
après l’avoir observée lors de leurs essais d’alkylation allylique intramoléculaire.180 Depuis lors,
cette méthodologie a été appliquée à de nombreux substrats tels que des β-nitro, cyano et
trifluorométhyle cétoacétates. Cependant, ce n’est que depuis peu que la version asymétrique de ce
type de réaction a été explorée.
180
Shimizu, I. ; Yamada, T. ; Tsuji, J. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3199.
Tsuji, I.; Minami, I.; Shimizu, I. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1793.
151
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
Tunge et Burger ont décrits récemment, l’AAA décarboxylative, catalysée au palladium et
en présence du ligand de Trost 4.14.181 Divers β-cétoesters non substitués en α, 4.63 et 4.64, ont
subi la réaction d’AAA décarboxylative sous des conditions optimisées, afin de fournir les produits
correspondants avec des rendements de 69-94% et des excès énantiomériques de 54-98%
(Schéma 4.13). Une étude sur les substrats cycliques révèle que, plus la taille du cycle est grande,
meilleure est la sélectivité.
O
O
O
O
R
R
ou
O
O
4.64
R
4.65
ou
CH2Cl2, t.a.
O
R'
R
ligand 4.14 10 mol%
Pd2(dba)3 5 mol%
4.63
O
Rdts: 64-94%
e.e.: 54-98%
R'
n
4.66
n
Schéma 4.13
Stoltz et Behenna ont observés que la décarboxylation du carbonate allylique 4.67 mène à la
formation de la cétone 4.69, qui possède un centre stéréogénique quaternaire en position α
(Schéma 4.14).182 Un screening des différents ligands a révélé que l’utilisation du ligand
tert-butyl-phox 4.68 permet l’obtention d’excellentes énantiosélectivités. Différents carbonates
allyliques, dérives de la cyclohexanone, ont fournis les produits d’allylation correspondants avec de
bons rendements (55-96%) et de bonnes sélectivités (82-96%).
O
O
O
O
R1
R2
4.67
OTMS
PPh2 N
4.68
6.25 mol%
Pd2(dba)3 2.5 mol%
THF, t.a.
R1
ligand 4.68 6.25 mol%
Pd2(dba)3 2.5 mol%
R2
diallyl carbonate
TBAT (35%), THF, t.a.
O
R1
R2
4.69
4.69
Rdts: 55-96%
e.e.: 82-96%
Rdts: 79-99%
e.e.: 81-92%e.e.
4.70
Schéma 4.14
181
182
Burger, E. C. ; Tunge, J. A. Org. Lett. 2004, 6, 4113.
Behenna, D. C. ; Stoltz, B. M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15044.
152
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
De plus, la réaction entre les éthers d’énol silylés 4.70 et le diallylcarbonate s’effectue proprement,
en présence de Pd2(dba)3 et d’une quantité substoechiométrique de TBAT, pour conduire à diverses
cycloalkanones 4.69 possédant un centre quaternaire.
Murakami et al. ont décrits récemment que l’AAA décarboxylative d’α-acétamido-βcétocarboxylates d’allyles 4.71, en présence du ligand de Trost 4.14, fournit des α-aminocétones γδ-insaturées 4.72 optiquement actives, avec des excès énantiomériques allant jusqu’à 90%
(Schéma 4.15).183 Ils ont observés que l’addition de dérivés du phénol permet l’accroissement de la
sélectivité.
R1
O
O
R2
O
NHAc
4.71
ligand 4.14 5mol%
Pd2(dba)3.CHCl3 2.5 mol%
O
R1
DCE, 1-naphtol (50 mol%)
t.a.
R2
NHAc
4.72
Rdts: 55-82%
e.e.: 71-90%
Schéma 4.15
Dans leur recherche d’un procédé permettant l’alkylation d’énolates sous des conditions
neutres et utilisant une concentration faible en énolate, Trost et Xu ont décrits la décarboxylation,
catalysée au palladium, de carbonates d’énoles allyliques (Schéma 4.16).184
O
O
O
O
R1
HN
O
N
H Ph P
2
PPh2
4.73
5.5 mol%
Pd2(dba)3 2.5 mol%
toluène, t.a.
R2
4.67
R1
4.74
R2
4.69
Rdts: 64-99%
e.e.: 76-99%
O
O
O
R1
O
R2
ligand 4.73 5.5 mol%
Pd2(dba)3 2.5 mol%
O
R1
dioxanne, t.a.
R2
Rdts: >99%
e.e: > 98%
4.75
Schéma 4.16
183
184
Kuwano, R. ; Ishida, N. ; Murakami, M. Chem. Comm. 2005, 3951.
Trost, B. M. ; Xu, J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2846.
153
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
La réaction a été menée sur une grande variété de cétones cycliques dérivées de 4.67, en présence
du ligand chiral 4.73 et sous des conditions optimisées.
En général, la cétone monoalkylée est obtenue avec de bons rendemements (64-99%) et des
sélectivités élevées (76-99%). Le carbonate d’enol de la 1-tetralone, substrat souvent utilisé pour
préparés des cétones possédant un centre carboné tertiaire, pose problème à cause d’une
racémisation potentielle et de possibilités de dialkylation. Après un screening des conditions
réactionnelles, Trost et Xu ont observés que de bons rendements et d’excellentes sélectivités
peuvent être atteints en utilisant le dioxanne comme solvant à la place du toluène.
La méthodologie a été, par la suite, étendue à des carbonates acycliques 4.74.185 De bons
rendements et des excès énantiomériques élevés sont obtenus pour une série de cétones acycliques
4.75.
Stoltz et al. ont décrits la synthèse catalytique énantioconvergente de centres quaternaires à
partir de β-cétocarboxylates racémiques 4.76.186 L’utilisation du ligand 4.68, permet la
décarboxylation d’une variété de cétones cycliques disubstituées en α, tel que 4.76, pour produire
des cétones 4.77, possédant un stéréocentre quaternaire, avec de bons rendements (80-99%) et
d’excellents excès énantiomériques (81-91%, Schéma 4.17).
O
O
R
ligand 4.68 6.25 mol%
Pd2(dba)3 2.5 mol%
O
R
THF ou Et2O, t.a.
4.76
O
O
Rdts: 80-99%
e.e.: 81-91%
O
F
4.78
O
ligand 4.68 6.25 mol%
Pd2(dba)3 2.5 mol%
4.77
O
F
THF, t.a.
Rdts: 82-96%
e.e.:51-99%
4.79
Schéma 4.17
Entre temps, Nakamura et al. ont appliqués un système catalytique très semblable, à la
décarboxylation de cétoesters α-fluoré dont 4.78.187 En général, de bonnes sélectivités sont obtenues
pour les cétones cycliques (> 85%), tandis que les cétones acycliques ne fournissent que des
sélectivités modérées (51-55%).
Il est important de noter que Stoltz et al., ont aussi utilisé la 2-fluoro-2-carboxyallyle
cyclohexanone comme substrat de départ. Ils ont obtenu le produit d’allylation avec un rendement
de 80% et un excès énantiomérique de 91%.
185
Trost, B. M. ; Xu, J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17180.
Mohr, J. T. ; Behenna, D. C. ; Harned, M. C.; Stoltz, B. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6924.
187
Nakamura, M. ; Hajra, A. ; Endo, K. ; Nakamura, E. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 7248.
186
154
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
Une approche similaire à été suivie par Trost et al. qui ont développé une synthèse efficace
de thioesters vinyliques 4.81 et 4.83 par décarboxylation de carbonates d’enol et de
β-cétocarboxylates (Schéma 4.18).188 Les produits obtenus sont donc des précurseurs d’énones
γ,γ-disubstituées.
O
O
ligand 4.73 6.0 mol%
Pd2(dba)3 2.5 mol%
O
R
O
R
THF ou dioxanne
PhS
n
Rdts:91-100%
e.e.: 79-99%%
4.80
O
PhS
O
R
O
4.81
O
ligand 4.73 5.5 mol%
Pd2(dba)3 2.5 mol%
R
dioxanne
PhS
PhS
Rdts: 65-98%
e.e.: 36-100%
4.82
n
4.83
Schéma 4.18
Les applications synthétiques prometteuses de cette réaction d’AAA décarboxylative ont
déclenché des investigations mécanistiques approfondies. Le fait que des β-cétocarboxylates, tels
que 4.76, 4.77 et 4.82, subissent une allylation décarboxylative suggère que la décarboxylation
précède la formation de la liaison C-C et que les énolates de cétones sont donc des intermédiaires
vrais (Schéma 4.19).
O D D
O
O D D
O
O
ligand 4.68 12.5 mol%
Pd2(dba)3 5 mol%
THF, 2h
4.84
D
D
4.85a
4.85b
1.07:1.00
O D D
O
O
O
O
O
CD3
O
ligand 4.68 12.5 mol%
Pd2(dba)3 5 mol%
CR3
O DD
CD3
THF, 2h
4.84
4.87
4.86
R= H ou D
4.85
cinq isomères
Schéma 4.19
188
Trost, B. M. ; Bream, R. N. ; Xu, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3109.
155
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
Une étude mécanistique intéressante a été menée en utilisant des substrats marqués au deutérium
(Schéma 4.19), concluant à l’existence d’énolates de cétones en solution.
La réaction du carbonate dideutéré 4.84 est conduite sous des conditions d’allylation
décarboxylative. En fin de réaction, les deux isomères 4.85a et 4.85b sont obtenus dans un rapport
quasi équimolaire. Cela signifie que le deutérium est distribué équitablement entre les deux
extrémités du fragment allylique de ces deux produits.
Lors des expériences de croisement, un mélange équimolaire de carbonates 4.84 et 4.86 est soumis
aux mêmes conditions réactionnelles. L’analyse RMN du produit montre une répartition égale des
atomes de deutérium, comme attendu. De plus, les analyses par spectrométrie de masse du produit
brut montrent qu’un mélange des 6 produits possibles est formé durant la réaction, incluant ceux
issus des réactions de croisement. L’interprétation de ces résultats suggère la formation d’un énolate
achiral 4.87 en solution.
En résumé, en liant le fragment allyle et le nucléophile ensemble, la réaction d’alkylation
allylique asymétrique décarboxylative catalysée au palladium fournit un moyen aisé pour alkyler
des nucléophiles durs tels que les énolates de cétones. En utilisant les ligands chiraux appropriés,
l’allylation peut s’effectuer avec de bons rendements et d’excellentes sélectivités.
L’utilisation de conditions neutres et la possibilité de préparer des produits qui ne sont pas
accessibles par la réaction de Tsuji-Trost classique garantissent que cette réaction sera largement
appliquée à la synthèse organique.189
189
McFadden, R. M. ; Stoltz, B. M. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7738.
156
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
4.2. Résultats et discussion
4.2.a. Etude sur la 4-tert-butylcyclohexanone
Au départ du 2-méthyl-prop-2-én-1-ol 2.2, 8 étapes sont nécessaires à l’obtention de
l’oxopyranne optiquement actif 3.90 sur lequel nous désirons introduire un substituant allyle.
Toutefois, afin de ne pas gaspiller notre précieux intermédiaire 3.90, nous avons décidé de
développer une approche modèle au départ d’une cyclohexanone commerciale à la configuration
figée : la 4-tert-butyl-cyclohexanone (Schéma 4.20).
O
O
TBSO
TBSO
8 étapes
A.A.A.
O
OH
2.2
O
3.90
O
OTES
4.100
OMe
O
OMe
Schéma 4.20
Comme vu ci-dessus, nous nous trouvons dans le cas spécifique d’un énolate de cétone c'està-dire dans le cas d’un carbanion non stabilisé. Nous allons donc utiliser la réaction d’alkylation
allylique asymétrique décarboxylative.
Pour cela nous devons synthétiser le carbonate d’allyle 4.89 dérivé de la 4-tert-butylcyclohexanone.
Celui-ci est facilement préparé par O-alkylation de l’énolate de la 4-tert-butylcyclohexanone en
présence d’une base (KHMDS) et d’allylchloroformate (Schéma 4.21).
O
O
allylchloroformate 2.0 eq.
KHMDS
1.2 eq.
O
O
O
Pd
O
Pd(0)L*
THF
66%
4.86
4.89
4.90
4.91 trans (axial)
4.91 cis (équatorial)
Schéma 4.21
Notons que, même si nous ne nous sommes pas intéressés à sa préparation, le produit de
C-alkylation devrait conduire au même intermédiaire 4.90 et donc au même mélange de
diastéréoisomères 4.91 trans et 4.91 cis (cƒ. § 4.1.d.).
Nous avons fait varier les sources de palladium et testé divers ligands chiraux afin de voir
lequel nous fournira le meilleur rapport axial/ équatorial. Toutes les réactions ont été effectuées à
157
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
température ambiante, dans le THF, en présence de 0.05 équivalent de palladium et 0.1 équivalent
de ligand chiral. Les résultats sont repris dans le tableau 4.1
Expérience
1
Source de Pd
Ligand
Rendement
Observations
Pd(OAc)2
PPh3
96%
Ax/Eq= 2/1
2
Pd(OAc)2
(R)-BIPHEP
87%
Ax/Eq= 1.5/1
3
Pd(OAc)2
Ligand de Trost
0%
Pas de réaction
4
(R)-SYNPHOS
0%
Pas de réaction
5
Pd(OAc)2
Pd2(dba)3
(R)-SYNPHOS
80%
Ax/Eq= 1/13
6
Pd2(dba)3
(R)-BINAP
95%
Ax/Eq= 1/1.3
7
Pd2(dba)3
(S)-SYNPHOS
95%
Ax/Eq= 4/1
8
Pd2(dba)3
XANTPHOS
95%
Ax/Eq= 1.2/1
9
Pd2(dba)3
(S)-BINAP
64%
Ax/Eq= 1.2/1
10
Pd2(dba)3
DPePHOS
95%
Ax/Eq= 1/1
11
Pd2(dba)3
Ligand de Trost
Tableau 4.1
80%
Ax/Eq= 6.4/1
O
PPh2
PPh2
O
O
O
O
N
H
NH
MeO
MeO
PPh2
PPh2
PPh2Ph2P
O
(S)-SYNPHOS 4.92
Ligand de Trost 4. 14
O
PPh2
PPh2
DPePHOS
PPh2
PPh2
O
PPh2
(R)-BIPHEP
PPh2
XANTPHOS
(R)-BINAP
Schéma 4.22
L’acétate de palladium et le dibenzylidèneacétonate de palladium ont été employés comme sources
de palladium (0). La formation du produit désiré 4.91, en présence d’acétate de palladium, ne
s’effectue qu’avec les ligands triphénylphosphine et (R)-BIPHEP (entrées 1 et 2). De bons
rendements sont obtenus mais des ratios axial/ équatorial médiocres sont observés. Lorsque d’autres
ligands sont utilisés aucune réaction ne se produit (entrées 3 et 4).
158
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
Nous nous sommes donc tournés vers le dibenzylidèneacétonate de palladium qui est couramment
utilisé pour ce genre de réaction (vide supra).
Tandis que les ligands de configuration (R) nous donnent majoritairement le produit d’allylation
équatoriale (entrées 5 et 6), ceux de configuration (S) nous fournissent le produit d’allylation axiale
désiré en majorité. Les meilleurs résultats sont obtenus en présence de (S)-SYNPHOS 4.92
(entrée 7) et du ligand de Trost 4.14 (entrée 11). Des rendements de 95% et de 80% et des
sélectivités de 4/1 et 6.4/1 sont obtenus respectivement.190
Afin de vérifier la fiabilité de notre modèle, nous avons transposé les meilleures conditions
trouvées à notre substrat 3.90.
4.2.b. Allylation avec l’allylchloroformate
Afin d’obtenir le chloroformate disubstitué 4.98, cinq étapes sont nécessaires à partir du
(S)-3-hydroxybutanoate d’éthyle. Nous avons donc choisi, dans un premier temps, de tester
l’allylation sur le tétrahydropyranne 3.90 avec l’allylchloroformate commercial (Schéma 4.23).
O
TBSO
O
O
t
BuOK 1.5 eq.
allylchloroformate 3.0 eq.
O
TBSO
THF
O
41%
O
OMe
O
3.90
4.93
O
O
Pd2(dba)3 0.1eq
Ligand 0.25 eq
solvant
O
O
TBSO
TBSO
O
O
O
O
4.94 cis
axial
O
O
4.94 trans
équatorial
Schéma 4.23
190
Les sélectivités sont mesurées par GC : cycle 5min. à 100°C puis 10°C/min. jusqu’à 280°C.
159
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
Les meilleurs résultats, pour former le produit de O-alkylation 4.93, sont obtenus avec une base de
force modérée (pKa = 18) et possédant un cation peu associé : le tert-butanolate de potassium.
Le rendement modeste en composé 4.93 (41%) trahit une possible dégradation de
l’allylvinylcarbonate lors de la purification par chromatographie sur gel de silice.
Nous avons ensuite testé les deux ligands qui nous ont donné les meilleurs résultats sur notre
substrat modèle, à savoir, le ligand de Trost 4.14 et le SYNPHOS 4.92. Nous avons aussi fait varier
le solvant. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau 4.2.
Expérience
1
Source de Pd
Pd2(dba)3
Ligand
Solvant
Rendement
Observations
PPh3
THF
96%
Ax/Eq= 4/1
2
Pd2(dba)3
(S)-SYNPHOS
THF
87%
Ax/Eq= 5/1
3
Pd2(dba)3
Ligand de Trost
THF
0%
Pas de réaction
4
Pd2(dba)3
dioxanne
52%
Ax/Eq= 1/7.4
5
Pd2(dba)3
Ligand de Trost
(R)-SYNPHOS
dioxanne
50%
Ax/Eq= 1/2.8
6
Pd2(dba)3
(S)-SYNPHOS
dioxanne
Tableau 4.2
14%
Ax/Eq= 12/1
Par rapport à la réaction modèle, utilisant le ligand achiral triphénylphosphine (entrée 1), c’est le
(S)-SYNPHOS qui, avec un rapport axial/ équatorial de 5 pour 1, donne la meilleure sélectivité dans
le THF. Un bon rendement de 87% est atteint (entrée 2).
Par contre, aucune réaction ne se produit dans le THF lorsque le ligand de Trost est employé
(entrée 3).
Nous avons donc décidé de modifier le solvant, car durant leur étude sur la réaction d’allylation
d’allylvinylcarbonates, Trost et Xu se sont rendu compte que, pour la création d’un centre chiral
tertiaire, la nature du solvant était capitale. Le dioxanne a été élu comme solvant de choix car il
évite les réactions secondaires de racémisation et de dialkylation. Cette observation peut s’expliquer
par le fait que le dioxanne permet plus facilement la formation d’une cage de paires d’ions que le
THF.191
En effet, lorsque l’on utilise le ligand de Trost dans le dioxanne nous observons la formation du
produit d’allylation 4.94 avec un rendement modeste de 52%. Un excellent rapport de 7.4 pour 1 est
obtenu mais, malheureusement, en faveur du produit d’allylation équatoriale (entrée 4).
Nous pensons que cette inversion soudaine de la sélectivité est, peut être, due au changement de
solvant. Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons effectué la réaction d’allylation avec le ligand
(R)-SYNPHOS (entrée 5). Tout comme dans le THF, c’est le produit d’allylation équatoriale qui est
191
Hogen-Esch, T. E. ; Smid, J. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 669.
160
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
formé majoritairement (Tableau 4.1, entrée 5). Le changement de sélectivité avec le ligand de Trost
n’est donc pas lié à la modification du solvant.
Lorsque la réaction d’allylation est effectuée avec le (S)-SYNPHOS dans le dioxanne, nous
observons la formation du produit désiré avec un excellent rapport de 12/1 en faveur du produit
d’allylation axiale. Malheureusement cette excellente sélectivité se fait au détriment d’un rendement
très modeste de 14% (entrée 6).
En résumé, de toutes les conditions testées ce sont celles utilisant le ligand (S)-SYNPHOS
dans le THF qui nous permettent d’obtenir le produit d’allylation 4.94 cis en quantité majoritaire.
4.2.c. Allylation avec le fragment C
La chaîne latérale droite est obtenue, à partir du (S)-hydroxybutanoate d’éthyle 4.95 en cinq
étapes successives. La séquence réactionnelle est décrite dans le Schéma 4.24.
OEt
OH O
4.95
1. LDA, MeI, THF
2. TESCl, imidazole, DMF
3. DIBAL-H, DCM, -78°C
O
TESO
H
4.96
4. LiCl, DBU
phosphonate
5. DIBAL-H
Et2O, -78°C
49%
OH
OTES
4.97
Schéma 4.24
Cette séquence comprenant une alkylation, une protection d’alcool, une réduction d’ester en
aldéhyde, une réaction d’Horner Emmons et une dernière réduction d’ester en alcool, nous fournit
l’adduit 4.97 avec un rendement global de 49%. Une seule purification par chromatographie s’avère
nécessaire.
Afin de pouvoir former l’allylvinylcarbonate, intermédiaire de la réaction de Tsuji-Trost, le
chlorocarbonate 4.98 a été synthétisé.
La synthèse du (2E, 4R, 5S)-1-[(chlorocarbonyl)oxy]-5-triéthylsilanyloxy-4-méthyl-hex-2ène 4.98 à demandé de laborieuses optimisations, concernant le choix de la base, la stoechiométrie
des réactifs et le contrôle de la température. Les réactions indésirables observées lors de la mise au
point sont :
- la désilylation (suivie ou non d’une double addition de chlorocarbonate sur les alcools
primaires et secondaires) ;
- la formation d’un carbamate (avec l’usage de Et3N ou de iPrEtN) ;
- la formation de chlorure allylique (avec l’usage de pyridine) ;
- la conversion partielle.
161
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
Cette optimisation nous fournit maintenant le composé 4.94 avec un rendement quantitatif
(Schéma 4.25).192
Phosgène 1.5 eq.
(iPr)2NEt 1.6 eq.
OH
O
THF, -78°C à -25°C
quantitatif
OTES
4.97
Cl
OTES
O
4.98
Schéma 4.25
La synthèse de l’allylvinylcarbonate 4.99 s’effectue dans les mêmes conditions que celles
employées pour l’allylchloroformate commercial. L’utilisation de tert-butanolate de potassium
comme base permet la formation efficace et propre de 4.99 (Schéma 4.26). Pour éviter une
éventuelle dégradation de l’onéreux allylvinylcarbonate 4.99 lors d’une purification, nous avons
choisi d’engager directement le brut réactionnel issu de la O-alkylation dans la réaction d’alkylation
allylique asymétrique décarboxylative.
O
O
O
TBSO
OTES
OMe
O
TBSO
O
O
O
OTES
3.90
Cl
O
t
BuOK 1.3 eq.
O
THF
4.98
4.99
O
OMe
Pd2(dba)3
ligand
solvant
O
OTES
TBSO
O
4.100
O
OMe
Schéma 4.26
192
Pour diverses méthodes de synthèses de chlorocarbonates au départ de phosgène voir :
Greenberg, M. M. ; Matray, T. J. ; Kahl, J. D.; Yoo, D. J.; McMinn, D. L. J. Org. Chem. 1998, 63, 4062.
Newcomb, M.; Dhanabalasingam, B. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5193.
Albrecht, H. A.; Beskid, G.; Christenson, J. G.; Georgopapadakou, N. F.; Keith, D. D.; Konzelmann, F.; M; Pruess,
D. L.; Rossman, P. L.; Wei, C. C. J. Med. Chem. 1991, 2857.
162
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
Hélas, lorsque nous avons voulu transposer les conditions utilisées précédemment,
aucune réaction ne s’est produite ou des rendements inférieurs à 5% ont été observés.
Puisque les résultats sont positifs avec l’allylchloroformate commercial, nous nous sommes tournés
vers la réaction de métathèse croisée qui devrait nous permettre de construire la chaîne latérale à
partir de l’adduit 4.94 (Schéma 4.27).
O
TBSO
O
OTES
Métathèse croisée
O
O
4.94
O
OTES
TBSO
4.111
4.100
OMe
O
OMe
Schéma 4.27
4.2.d. Réaction de métathèse croisée
4.2.d.1. Introduction bibliographique
La réaction de métathèse croisée193 peut être formellement définie comme un échange
intermoléculaire mutuel de fragments alkylidènes (ou carbènes) entre deux oléfines, promu par un
complexe métal-carbène (Schéma 4.28). Depuis sa découverte, cette réaction a été largement
étudiée et de nombreuses améliorations ont été décrites, créant ainsi un champ d’applications très
vaste. Nous allons donc nous limiter, ci-dessous, à décrire les généralités de la métathèse croisée.
R1
MC
R1
A
R2
B
R1
C
R2
R1
D
R2
R2
E
Schéma 4.28
193
Pour des revues sur la métathèse d’oléfines voir :
Connon, S. J. ; Blechert, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1900.
Trnka, T. M. ; Grubbs, R. H. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18.
Fürstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3012.
Roy, R.; Das, S. K. Chem. Comm. 2000, 519.
Phillips, A. J.; Abell, A. D. Aldrichimica Acta 1999, 32, 75.
Armstrong, S. K. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1998, 371.
Grubbs, R. H.; Chang, S. Tetrahedron 1998, 54, 4413.
Fürstner, A. Alkene Metathesis in Organic Synthesis 1998 Springer: Berlin.
163
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
Comme outil de fabrication de doubles liaisons C-C, la métathèse croisée possède de nombreux
avantages par rapport aux méthodes classiques d’oléfination (Wittig, Horner-Emmons, Julia,
McMurry, …). Elle ne nécessite, en général, que de 1-5 mol% de catalyseur et une variété de
groupement fonctionnels sont tolérés.194 La réaction est économe en atome, et le seul sous-produit
formé est l’éthylène gazeux.
Par contre, la métathèse croisée est beaucoup moins populaire que la réaction apparentée de RCM
(Ring Closing Metathesis) qui est entropiquement favorisée. Elle souffre aussi d’un manque de
sélectivité au niveau de la formation des produits et d’une faible stéréosélectivité au niveau de la
nouvelle liaison C-C créée.
Afin de surmonter ces deux inconvénients, des recherches, essentiellement focalisées sur
l’amélioration de l’activité des complexes ruthénium-alkylidènes ont été entreprises par de
nombreux groupes.
L’échange d’une des unités PCy3 du catalyseur classique de Grubbs 4.101 par un ligand carbène
N-hétérocyclique (NHC) a conduit à la formation de catalyseurs de métathèse dits de « seconde
génération ».195 En effet, la présence de ces ligands non labiles et stériquement encombrés, qui
possèdent des propriétés σ-donneur fortes et π-accepteur faibles, aident à stabiliser l’intermédiaire
de ruthénium à 14 e- lors de la métathèse.
Ces ligands permettent l’obtention de hauts niveaux de chémo-, régio- et stéréosélectivité. Le
Schéma 4.29 représente quelques catalyseurs particulièrement efficaces.
PCy3
Cl Ru
Cl
PCy3Ph
MesN
Cl Ru
Cl
PCy3Ph
4.101
PCy3
Cl Ru
Cl
O
NMes
MesN
Cl Ru
Cl
PCy3Ph
4.102
MesN
NMes
NMes
4.103
MesN
NMes
Cl Ru
Cl
Cl Ru
Cl
O
O
Ph
4.104
4.105
4.106
Schéma 4.29
194
Schwab, P. ; France, M. B. ; Ziller, J. W.; Grubbs, R. H. Angew. Chem. Int. Ed. 1995, 34, 2039.
Schwab, P.; Grubbs, R. H.; Ziller, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 100.
Belderrain, T. R.; Grubbs, R. H. Organometallics 1997, 16, 4001.
195
Scholl, M. ; Ding, S. ; Lee, W.C. ; Grubbs, R. H. J. Org. Chem. 1999, 1, 953.
Barber, S. B.; Kingsbury, J. S.; Gray, B. L.; Hoveyda, A. H. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8168.
Gessler, S.; Randl, S.; Blechert, S. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9973.
164
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
Le mécanisme général de la métathèse croisée entre deux oléfines symétriques (en pratique,
ce genre de réaction est assez difficile à mettre en œuvre) est décrit dans le Schéma 4.30.196
La première étape du cycle catalytique (après le premier turnover du catalyseur pour former A), est
une réaction de cycloaddition [2+2] entre l’oléfine B et le métal-carbène A pour donner le
métallacyclobutane C. Ce dernier se décompose de manière productive pour former une nouvelle
oléfine D et un nouveau métal-carbène E, qui porte le fragment alkylidène R1. De même, E peut à
nouveau réagir avec une molécule F via G pour produire D et A, qui rentre dans le cycle
catalytique.
En bref, le résultat global d’un cycle catalytique est que D est formé à partir de B et F avec A et G
comme intermédiaires catalytiques.
R1
R1
R1
[M]
R1
R2
R1
R2
C
B
R2
D
[M]
R1
A
R2
R1
[M]
R2
D
R2
G
R1
[M]
E
R2
R2
F
Schéma 4.30
Comme nous venons de le voir, un des problèmes majeurs de la réaction de métathèse
croisée est l’inaptitude à prévoir la sélectivité des produits obtenus en fin de réaction. Afin de
pallier cet inconvénient, Grubbs et al. ont mis au point un modèle empirique qui permet de prédire
la sélectivité de la réaction de métathèse croisée en fonction de la réactivité relative des oléfines.197
Pour cela, un classement général de la réactivité des oléfines vis-à-vis de la métathèse croisée a été
établi. Celui-ci positionne les oléfines en fonction de leur facilité à homodimériser et, par la suite,
de la capacité des dimères à réagir dans une deuxième réaction de métathèse croisée.
Selon ce classement, il existe cinq types d’oléfines. Les oléfines de type I sont celles qui sont
capables de s’homodimériser rapidement et dont les dimères peuvent participer dans une autre
réaction de métathèse croisée (par exemple : oléfines terminales, alcools allyliques primaires, esters,
allylsilanes, …).
196
Pour la première proposition du mécanisme actuellement accepté voir :
Hérisson, J. L. ; Chauvin, Y. Macromol. Chem. 1970, 141, 161.
197
Chatterjee, A. K. ; Choi, T. L. ; Sanders, D. P. ; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11360.
165
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
Les oléfines de type II homodimérisent lentement et, à l’inverse des oléfines de type I, leurs dimères
réagissent très lentement dans une deuxième réaction de métathèse croisée (par exemple : styrènes,
acroléine, cétones vinyliques, alcools allyliques secondaires, …).
Les oléfines de type III sont incapables de se dimériser en présence d’un catalyseur de métathèse
mais peuvent effectuer une réaction de métathèse avec des oléfines de type I et II (par exemple :
oléfines 1,1-disubstituées, systèmes allyliques quaternaires, alcools allyliques tertiaires, …).
Finalement, les oléfines de type IV ne sont pas aptes à participer à une réaction de métathèse
croisée. Elles n’inhibent cependant pas l’activité du catalyseur envers d’autres oléfines.
En dehors de cette catégorie, se situent les oléfines qui désactivent le catalyseur de métathèse.
En général, il existe un gradient de réactivité entre le type le plus actif (type I) et le moins actif
(type IV), avec les oléfines riches en électrons et non encombrées catégorisées type I et les oléfines
de plus en plus encombrées ou de plus en plus pauvres en électrons tombant dans les types II à IV.
Ce classement permet de prédire, une fois que l’on a catégorisé nos oléfines, si la métathèse croisée
se fera sélectivement ou non. Pour que la réaction soit sélective les deux oléfines doivent être de
type différent.
Un exemple d’application de ce modèle empirique est décrit dans le Schéma 4.31.
type II
type III
Ph
type I
catalyseur 4.104
DCM, t.a., 1h
Rdt: 89%
Ph E/Z : 100/ 0
Schéma 4.31
Crowe et Zhang ont effectué une métathèse croisée entre une oléfine terminale de type I et le
styrène de type II, en présence d’une oléfine 1,1-disubstituée.198 Un seul produit de métathèse
croisée est obtenu, avec un rendement de 89%, et la sélectivité E/Z est totale envers l’isomère E.
La métathèse croisée a aussi été largement employée pour la synthèse d’hydrates de
carbones199 et de produit naturels.
A titre d’illustration, signalons que Cossy et BouzBouz ont utilisé une séquence métathèse
croisée/allyltitanation pour préparer le fragment C1-C14 de l’amphidinole III,200 que Smith et al.
ont décrit la réaction de métathèse croisée réversible utilisée pour préparer les cylindrocyclophanes
198
Crowe, W. E. ; Zhang, Z. J. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10998.
Pour une revue de synthèses d’hydrates de carbones utilisant la métathèse croisée voir :
Jorgensen, M. ; Hadwiger, P. ; Madsen, R. ; Stutz, A. E.; Wrodnigg, T. M. Curr. Org. Chem. 2000, 4, 565.
200
BouzBouz, S.; Cossy, J. Org. Lett. 2001, 3, 1451.
199
166
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
A et F,201 et que Stoltz et Spessard ont employé une étape de métathèse croisée pour la synthèse du
noyau bicyclo[3.3.0]nonane de la Garsubelline A.202
Un dernier exemple, donné plus en détails, est décrit par McDonald et Wei et concerne la synthèse
du fragment tristétrahydropyranne ABC 4.109 qui est commun aux produits naturels thyrsiferol et
venustatriol (Schéma 4.32).203 Le couplage par métathèse entre l’oléfine terminale 4.107 et trois
équivalents de l’époxyde chiral 4.108, catalysée par le complexe de Grubbs 4.103 (10 mol%)
fournit un mélange composé de produit de métathèse croisée 4.109 (44%), d’homodimère 4.110 et
d’epoxyde n’ayant pas réagit 4.108. Prenant avantage du fait que 4.107 et 4.110 peuvent réagir dans
une seconde réaction de métathèse croisée, le matériel de départ récupéré et le dimère sont soumis à
une nouvelle quantité de catalyseur 4.103, pour former 20% supplémentaires de 4.109.
O
O
Br
OAc
DCM, 45°C
OTBS
O
H
4.108
H
4.107
O
O
catalyseur 4.103
Br
O
O
H
Br
O
H
R2 R1
OH
Rdt:44%
E/Z : 100/ 0
4. 109
Br
O
O
H
O
O
OH
OTBS
OAc
OAc
2
H
4.110
H
Venustatriol R1= OH; R2= H
Thyrsiferol R1= H; R2= OH
Schéma 4.32
De nombreuses autres synthèses utilisant la métathèse croisée ont été publiées mais nous ne
pouvons, malheureusement, pas toutes les citer.204
201
Smith III, A. B. ; Adams, C. M.; Kozmin, S.A.; Paone, D. V. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5925.
Spessard, S. J. ; Stoltz, B. M. Org. Lett. 2002, 4, 1943.
203
McDonald, F. E. ; Wei, X. Org. Lett. 2002, 4, 593.
204
Encore quelques exemples de synthèses utilisant la métathèse croisée :
Prosophylinne: Cossy, J.; Willis, C.; Bellosta, V.; BouzBouz, S. J. Org. Chem. 2002, 67, 1982.
Ciguatoxine: Oguri, H.; Sasaki, S. Y.; Oishi, T.; Hirama, M. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5405.
Cyclosporine A: Smulik, J. A.; Diver, S. T.; Pan, F.; Liu, J. O. Org. Lett. 2002, 4, 2051
FK 506: Diver, S. T.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 5106.
202
167
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
4.2.d.2. Résultats
Afin d’effectuer la réaction de métathèse croisée sur l’oléfine du tétrahydropyranne 4.94, il
nous faut d’abord synthétiser l’oléfine partenaire 4.111 (Schéma 4.33). Une réaction de
méthylènation de Wittig, dans des conditions classiques,205 sur l’aldéhyde 4.96 (intermédiaire isolé
lors de la synthèse du fragment C 4.97, c.ƒ. § 4.2.c.) nous fournit l’oléfine désirée 4.111 avec un
rendement de 60%.
O
TESO
4.96
H
Ph3P CH2
THF, t.a., 3h
60%
TESO
4.111
Schéma 4.33
Nous avons d’abord tenté de déterminer approximativement la vitesse à laquelle l’oléfine
4.111 se dimérisait en présence du catalyseur de Grubbs de seconde génération 4.103. Lorsque
l’oléfine 4.111 est mis en présence de 2 mol% de ce complexe, et que le mélange réactionnel est
chauffé à 40°C ; 12h sont nécessaires pour observer la formation quantitative du dimère 4.112
(Schéma 4.34).
OTES
catalyseur 4.103
TESO
DCM, 40°C, 12h
TESO
4.112
4.111
Rdt: > 99%
E/Z: 100/ 0
Schéma 4.34
La lenteur (12h) et la température élevée (40°C) nécessaires pour former le produit de dimérisation
4.112, nous font penser que celui-ci est plutôt de type II (vide supra). C’est donc lui qu’il faudra
utiliser en excès lors la réaction de métathèse croisée avec 4.94.
Notons aussi, que seul l’isomère E est formé lors de cette réaction d’homocouplage.
Lorsque nous transposons ces conditions réactionnelles (3 équivalents de 4.111,
dichlorométhane, 40°C) à la réaction de métathèse croisée entre le tétrahydropyranne 4.94 et
l’oléfine 4.111 ; un mélange de divers produits est récupéré au bout de 12h. Ce mélange est
composé majoritairement du produit de dimérisation 4.112. Seules des traces du produit de
métathèse croisée sont présentes.
205
Leopold, E. J.; Hedges, S.; Coates, R. Org. Synth. 1990, 64, 164.
168
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
Au vu des ces résultats, nous avons décidé d’utiliser des conditions un peu plus drastiques (toluène,
60°C et 5 mol% de catalyseur 4.103, Schéma 4.35).
Ax./Eq.: 100/1
O
O
TBSO
catalyseur 4.103
5 mol%
O
O
Ax./Eq.: 5/1
OMe
4.94
8
O
toluène, 60°C, 5h
TESO
OTES
TBSO
E uniquement
3 eq.
O
4.111
OMe
Conv.: 70%
Rdt: 58%
4.100
Schéma 4.35
Au bout de 5h, la réaction est arrêtée et, après purification par chromatographie sur gel de silice,
deux produits sont récupérés. Ces deux composés correspondent à l’adduit de métathèse croisée
4.100 et au tétrahydropyranne de départ 4.94.
Suite aux analyses RMN 1H et 13C, il apparait à l’évidence que le composé désiré 4.100 est présent
sous la forme d’un seul diastéréoisomère !! Seul le produit possédant la chaîne latérale en C8 de
configuration axiale est obtenu (notons que les deux isomères en C8 montrent des déplacements
chimiques différents en RMN 13C). De plus, seule la double liaison C10-C11 de géométrie E est
observée.
Compte tenu de la conversion de 70%, qui correspond au rapport axial/ équatorial de 5 pour 1
présent dans le réactif de départ, nous avons pu vérifier par les valeurs des constantes de couplages
en RMN 1H que le produit 4.94 récupéré possède bien la chaîne en équatorial.
Nous pouvons tenter d’expliquer cette sélectivité en examinant les intermédiaires 4.113 et
4.114 qui se forment, lors de la métathèse croisée, à partir de 4.94 cis et 4.94 trans respectivement
(Schéma 4.36).
Dans l’état de transition 4.114, issu du composé 4.94 trans, la chaîne équatoriale portant le
métallacycle est relativement proche de l’oxygène de la fonction carbonyle. Cette proximité
pourrait permettre une complexation éventuelle du ruthénium par l’oxygène via un chélate à 6
chaînons. Celui-ci est inactif vis-à-vis de la réaction de métathèse croisée car le ruthénium
complexé ne peut plus coordonner l’oléfine entrante. La première étape de la réaction étant
réversible, le composé 4.94 trans est récupéré intact et le catalyseur est libéré.
169
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
O
R
O
R
O
O
4.94 cis
4.94 trans
[Ru]
O
R
[Ru]
O
pas de coordination
possible
4.113
coordination
possible
O
R
O
[Ru]
4.114
O
OTES
TBSO
O
O
OMe
4.100
Schéma 36
Par contre, la conformation axiale de la chaîne sur l’intermédiaire 4.113, ne permet aucune
coordination de l’oxygène sur le ruthénium. La réaction de métathèse croisée avec l’oléfine 4.111
peut donc avoir lieu.
Ceci pourrait être une explication plausible de l’excellente diastéréosélectivité observée lors de cette
réaction.
Cossy et al. ont décrit un phénomène similaire de complexation du ruthénium par l’oxygène d’un
groupement acétate (Schéma 4.37).206
O
OAc
b
a
4.115
O
[Ru]
Ru
-C2H4
O
O
a
Ru
Ru
4.116
OAc
Ru
4.117
b
R
4.118
Schéma 4.37
206
BouzBouz, S. ; Cossy, J. Org. Lett . 2001, 3, 1451.
170
Chapitre 4 - Introduction de la chaîne latérale droite
Cette complexation inhibe le catalyseur au ruthénium via un chélate à 6 chaînons 4.117. Ceci
permet une métathèse sélective sur la double liaison b de 4.115.
Les deux énantiomères du composé 4.100 ne sont pas séparable par G.C. ou H.P.L.C.
chirale. Nous n’avons donc pas pu calculer l’excès énantiomérique de 4.100 à ce stade de la
synthèse. Toutefois, les valeurs trouvées pour l’[α]D20 (+ 9.9, C = 1, CHCl3), et surtout le signe du
pouvoir rotatoire nous permettent de postuler que nous avons le bon énantiomère en main.
4. 3. Conclusions
La réaction d’alkylation allylique asymétrique décarboxylative de Tsuji-Trost nous permet
d’introduire la chaîne latérale droite de manière efficace et stéréocontrôlée.
Le ligand de Trost et le (S)-SYNPHOS sont les deux meilleurs ligands qui sont ressortis d’une
étude de différents ligands chiraux usuellement utilisés pour ce genre de réaction. Pour les
sélectionner, nous avons employé un substrat modèle : la tert-butylcyclohexanone.
La réaction d’allylation asymétrique entre le tétrahydropyranne 3.87 et le chloroformate d’allyle
commercial permet l’insertion d’une prémisse de la chaîne latérale droite, avec un rapport axial/
équatorial de 5 pour 1 et un bon rendement de 87%.
La totalité de la chaîne latérale droite est ensuite construite par réaction de métathèse croisée
entre l’oléfine du tétrahydropyranne 4.94 et l’alcène 4.111, en présence de 5 mol% du catalyseur de
Grubbs de seconde génération.
Cette réaction s’avère sélective, non seulement au niveau de la géométrie de la double liaison (seul
l’isomère E est obtenu) mais aussi au niveau de la configuration du carbone C8 (seul l’intermédiaire
4.100, possédant la chaîne latérale droite de configuration axiale est obtenu avec un rendement de
58%).
Le tétrahydropyranne 4.94 de configuration équatoriale est récupéré intact en fin de réaction.
Nous avons donc réussi à insérer la chaîne latérale droite de manière totalement sélective
grâce à une séquence réactionnelle en deux temps :
- 1) une alkylation allylique asymétrique décarboxylative, qui permet d’insérer la moitié de la
chaîne latérale droite avec une sélectivité de 5 pour 1, en faveur de l’isomère axial ;
- 2) une métathèse croisée totalement sélective vis-à-vis de l’adduit possédant la configuration
axiale en C8.
171
172
Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C
Chapitre 5 : Réduction diastéréosélective : dernière étape vers le (+)Monate de méthyle C
Chapitre 5:
Réduction diastéréosélective:
dernière étape vers le (+)-Monate
de méthyle C
173
Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C
5.1. Introduction sur la réduction de cyclohexanones
L’addition d’un nucléophile sur des cyclohexanones à la conformation figée peut se faire,
soit par une approche équatoriale (pour donner l’alcool axial A), soit par une approche axiale (pour
fournir l’alcool équatorial B, Schéma 5.1). En général, l’attaque axiale d’un nucléophile est
favorisée lorsque les interactions stériques sont négligeables.207
OH
O
tBu
Nu-H
H
tBu
A
H
OH
tBu
B
Schéma 5.1
Les observations expérimentales montrent que : les petits hydrures (tels que LiAlH4 et NaBH4)
s’additionnent préférentiellement sur des cyclohexanones non encombrées par le côté axial afin de
donner l’alcool équatorial B.208 Inversement, les hydrures à demande stérique élevée (tel que le
LS-Selectride®) s’additionnent par le côté équatorial pour fournir l’alcool axial A. L’attaque
équatoriale devient aussi prédominante sur les cyclohexanones possédants des substituants axiaux
en positions 3 et/ou 5, car ceux-ci bloquent l’approche axiale. C’est le cas, par exemple, de la
3,3,5-triméthyl-cyclohexanone.
Il est d’avis général que la préférence pour l’approche équatoriale, par les gros réducteurs ou
sur les cétones encombrées, est due à une interférence stérique avec les hydrogènes axiaux en C2 et
C6.209 Par contre, de nombreux modèles210 ont été décrits pour tenter d’expliquer les raisons pour
lesquelles les petits réducteurs approchent les cyclohexanones non encombrées par la face
supérieure et délivrent l’hydrure en position axiale (Schéma 5.2).
207
Barton, D.H. R. J. Chem. Soc. 1953, 1027.
Boone, J. R.; Ashby, E. C. Topics in Stereochemistry; Eliel, E. L.; Allinger, N. L., Eds.; Vol. 11, p. 53.
209
Dauben, W. C. ; Fonken, G. J. ; Noyce, D. S. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2579.
210
Dauben, W. C. ; Fonken, G. J. ; Noyce, D. S. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2579.
Klein, J. Tetrahedron Lett. 1973, 4307.
Anh, N. T. ; Eisenstein, O. Nouv. J. Chim. 1977, 1, 61.
Anh, N. T. Fortschr. Chem. Forschung 1980, 88, 145.
Liotta, C. L. ; Burgess, L. M.; Eberhardt, W. H. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4849.
Ashby, E. C.; Boone, J. R. J. Org. Chem. 1976, 41, 2890.
Giddings, M. R.; Hudec, J. Can. J. Chem. 1981, 59, 459.
208
174
Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C
Attaque axiale
Réducteurs non encombrés
H
R
H
O
6
2
Attaque équatoriale
Réducteurs encombrés
Schéma 5.2
De toutes les hypothèses proposées, celle qui est généralement acceptée est celle appelée
« modèle de Felkin-Ahn », qui est basée sur un ensemble d’études publiées par Felkin211 et Ahn.212
Felkin suggère que la préférence pour l’attaque axiale sur des cyclohexanones non encombrées soit
due à la présence d’une contrainte torsionnelle plus importante dans l’état de transition de l’attaque
équatoriale (Schéma 5.3). La trajectoire adoptée par l’attaque équatoriale sur le groupement
carbonyle est toujours plus « éclipsée » que sur l’attaque axiale.
Nu
O
O
H
O
H
H
Nu
H
O
H
Nu
H
Nu
Approche équatoriale
H
H
Approche axiale
Schéma 5.3
Ahn et Eisenstein ont menés des calculs qui ont, en général, soutenus le modèle de Felkin. Mais ils
ont aussi souligné l’importance d’un autre facteur : l’attaque antipériplanaire par rapport à une
liaison vicinale. L’état de transition, dans cette conformation, est stabilisé par la délocalisation de la
densité électronique du nucléophile vers l’orbitale σ* C-H de la liaison vicinale anti.
Toutefois, Cieplak a contesté le modèle de Felkin-Ahn, en 1981, en proposant une hypothèse
totalement différente.213 Le modèle de Cieplak peut être résumé en une phrase : « l’addition
nucléophile sur un groupement carbonyle se déroule préférentiellement en antipériplanaire par
rapport à la liaison vicinale possédant le caractère σ donneur le plus marqué ».
D’après Cieplack, la capacité d’une liaison σ à donner des électrons est : C-S > C-H > C-C > C-O.
Donc, la stéréochimie de l’addition nucléophile sur la 4-tert-butylcyclohexanone résulte de la
superposition de deux effets : l’encombrement stérique, qui favorise l’approche équatoriale, et la
donation d’électrons des liaisons σC-H dans l’orbitale σ*, qui favorise l’approche axiale parce que
les liaisons C-H ont un caractère σ donneur plus important que les liaisons C-C (Schéma 5.4).
211
Cherest, M. ; Felkhin, H. ; Frajerman, C. Tetahedron Lett. 1971, 379.
Anh, N. T. ; Eisenstein, O. ; Lefour, J. –M.; Tran Huu Dau, M. E. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6146.
213
Cieplak, A. S. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 4540.
212
175
Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C
Nu
σ∗
O
σ∗
σ
O
>>
σCC
σCH
Approche axiale
Stabilisation σCH-σ*
Nu
Approche équatoriale
Stabilisation σCC-σ*
Schéma 5.4
Quelques années plus tard, les travaux de Houk démontrent aussi que l’axe d’approche d’un
nucléophile sur une cyclohexanone de conformation figée est préférentiellement axiale.214 Cette
conclusion est en parfait accord avec les travaux de Cieplak. Toutefois, pour y arriver Houk
emprunte un raisonnement très différent, voire même contradictoire. Houk se base sur la géométrie
préférentielle de la cétone complexée par le LiH pour définir des contraintes torsionnelles et des
interactions électrostatiques nuisant à l’approche équatoriale (Schéma 5.5).
Approche axiale
Approche équatoriale
δ- H Li
+
δ
Xδ
δ+
δ+
O
XHδ
δ
répulsion
O
Li
Schéma 5.5
Ses hypothèses sont soutenues par des travaux de modélisation moléculaire. De plus, Houk réfute
l’idée invoquée par Cieplak que le caractère σ donneur est plus marqué pour une liaison C-H que
pour une liaison C-C.215 Il n’en est pas moins vrai que l’addition nucléophile axiale est favorisée
pour peu que ce nucléophile n’ait pas d’exigence stérique trop importante.
De ce raisonnement, nous pouvons définir des réducteurs stériques, LS Selectride® en étant
un volumineux exemple, et des réducteurs électroniques, comme le borohydrure de sodium.
Notre composé 4.100 est flanqué d’une double substitution équatoriale en positions 5 et 6,
mais surtout il possède un substituant axial en position 8 (Schéma 5.6). La chaîne axiale R2 masque
214
215
Ando, K. ; Houk, N. K. ; Busch, J. ; Menassé, A.; Séquin, U. J. Org. Chem. 1998, 63, 1761
Une revue tente de faire impartialement le point sur ces deux théories :
Gunk, B. W. Tetrahedron 1996, 52, 5263.
176
Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C
la face d’attaque équatoriale. La formation de l’alcool équatorial est maintenant favorisée pour des
raisons stériques et électroniques.
Electroniquement
favorisé
H
R1
O
5
H
O
H PO
R1 =
Faible
différentation
stérique
O
6
16
4.100
P = TBS
OMe
OTES
8
Désiré
R2
R2 =
Schéma 5.6
De plus notre composé 4.100 contient un oxygène dans le cycle. Celui-ci peut jouer un rôle
important lors de la réduction, comme observé par Danishefsky,216 qui propose une explication
basée sur la théorie de Cieplak. Selon lui, la présence d’un oxygène dans le cycle réduit la capacité
de la liaison C-C adjacente à stabiliser l’orbitale σ* qui commence à émerger lors de l’attaque
équatoriale de la cétone. De plus, l’orbitale σ* impliquée dans l’attaque axiale est stabilisée par la
paire libre de l’oxygène dans le cycle (Schéma 5.7).
Nu
σ∗
σ
σ
O
O
O
Nu
σ∗
n
Cas des cyclohexanones
Stabilisation σ−σ*
Avec un hétéroatome
Stabilisation n-σ*
Schéma 5.7
La taille de la chaîne axiale R2 est un facteur prépondérant à tenir en compte lors de la réduction de
la cétone en alcool axial.
En effet, des tests préliminaires effectués par J.M. Plancher sur le composé 4.100, possédant
l’entièreté de la chaîne axiale, ne permettent pas de réduction sélective en alcool axial.
Le choix a donc été fait de travailler avec le composé 4.94, facilement accessible et moins
encombré.
216
Danishefsky, S.; Langer, M.E. J. Org. Chem. 1985, 50, 3674.
177
Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C
5.2. Résultats et discussion
5.2.a. Réduction de 4.94
La fonction hydroxyle, en position C-7 de l’acide pseudomonique, est syn par rapport à la
fonction hydroxyle en C-6 et est de configuration axiale.
Comme nous venons de le voir, la présence de la chaîne axiale en C-8 encombre la face d’attaque
inférieure et empêche donc l’approche équatoriale de l’hydrure devant fournir l’alcool axial désiré.
Afin de réduire cet encombrement stérique en C-8, nous avons décidé, dans un premier
temps, d’effectuer la réduction de la fonction carbonyle en C-7 sur le composé 4.94 qui possède le
prémisse de la chaîne latérale droite (Schéma 5.8). Nous espérons que la diminution de la longueur
de la chaîne axiale en C-8 puisse réduire légèrement l’encombrement stérique de la face inférieure.
L’approche équatoriale serait ainsi favorisée.
O
OH
TBSO
TBSO 6
O
Système réducteur
OMe
TBSO
7
O
4.94
O
OH
O
5. 1
O
OMe
5. 2
O
OMe
Entrée
Système réducteur
Rendement
5.1/ 5.2
1
NaBH4 2 eq., MeOH, -78°C, 20h
>99%
<5/ >95
2
NaBH4 1.5 eq., CeCl3 MeOH, -78°C, 20h
80%
<5/ >95
3
5.3 3 eq., tBuMgCl 3 eq., toluène, 0°C, 3h
60%
<5/ >95
Schéma 5.8
L’utilisation d’un réducteur peu volumineux, tel que le borohydrure de sodium nous permet
d’atteindre le produit de réduction quantitativement. Malheureusement, seul l’isomère possédant la
configuration non naturelle 5.2 est obtenu. Aucune trace du produit de réduction axiale 5.1 n’est
observée (entrée 1).
Nous avons ensuite employé le borohydrure de sodium dans les conditions de Luche (entrée 2).
Nous nous attendions à ce que le cérium bloque la face axiale, moins encombrée, obligeant ainsi le
borohydrure de sodium à s’approcher par la face équatoriale. Hélas, ce système réducteur nous
fournit essentiellement le composé de réduction équatoriale 5.2 avec un rendement de 80%.
178
Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C
Comme les réducteurs à faibles exigences stériques ne nous donnent que l’alcool non désiré, nous
avons par la suite, testé un réducteur qui possède un volume de Van der Waals très important
(entrée 3). Le bis(2,6-di-tert-butyl-4-methylphénoxyde)méthylaluminum 5.3 en association avec un
Grignard. Ce système réducteur, introduit par Yamamoto,217 est réputé pour son encombrement
stérique élevé. Malheureusement, seul 5.2 est obtenu avec un rendement modeste de 60%.
O
Al
Me
O
5. 3
Schéma 5.9
Il est remarquable que des réducteurs si dissemblables conduisent au même résultat :
l’obtention de l’alcool équatorial en C-7.
Pensant que l’encombrement stérique lié au groupement tert-butyldiméthylsilyle pourrait
être responsable des problèmes de sélectivités rencontrés lors des différents essais de réduction de la
fonction carbonyle en C-7, nous avons déprotégé l’alcool en C-6.
La libération de cet alcool nécessite, soit le TBAF, soit le complexe équimolaire acide
fluorhydrique/ pyridine (Schéma 5.10).
O
O
TBSO
THF, 48h, 0°C
quantitatif
O
O
OMe
HO
HF/ pyridine
4.94
O
O
OMe
5. 4
Schéma 5.10
Dans ce dernier cas, le temps réactionnel est d’une longueur surprenante mais le rendement est
quantitatif. L’usage du TBAF en solution dans le THF conduit à un rendement modéré en alcool
libre (environ 60%).
217
Marouka, K. ; Sakurai, M. ; Yamamoto, H. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3853.
179
Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C
L’alcool est ensuite reprotégé par un groupement acétate. Nous pensons que la présence de
ce groupement coordinant peut orienter le cérium sur la face axiale, rendant celle-ci inaccessible.
L’hydrure serait donc forcé d’attaquer par la face équatoriale menant ainsi exclusivement à l’alcool
axial désiré (Schéma 5.11).
O
O
HO
OH
AcO
NaBH4, CeCl3
Ac2O, Sc(OTf)3 cat.
O
O
MeCN, t.a., 2h
quantitatif
O
MeOH, -78°C
73%
5. 5
5. 4
O
AcO
OMe
O
OMe
O
5. 6
OMe
Ax./ Eq. = 2/1
O
O
Ce
O
R1
O
H-
R2
approche équatoriale
Schéma 5.11
Cette réduction nous fournit un mélange 2 pour 1 en faveur de l’alcool axial. La présence du
groupement acétate a donc une influence sur la réduction, mais celle-ci reste toutefois modeste (vide
supra).
La stéréochimie relative des deux isomères 5.6 axial et 5.6 équatorial a pu être déterminée par
spectroscopie RMN 1H. Dans le cas de l’isomère axial, le proton C-6, au pied du groupement
acétate, se retrouve sous la forme d’un doublet de doublet (J1= 10.3 Hz et J2= 3.2 Hz
correspondants aux couplages axial/axial et axial/ équatorial respectivement). Tandis que, ce même
proton se retrouve sous la forme d’un triplet (J1= J2= 9.3 Hz dans le cas où l’alcool est équatorial
(Schéma 5.12).
OH
H
H
H
9.3 Hz
HO 7
AcO
6
H
5
O
R1
H 7
AcO
9.3 Hz
3.2 Hz
6
H
5
O
10.3 Hz
R1
Schéma 5.12
180
Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C
Malgré l’utilisation de systèmes réducteurs très dissemblables, nous obtenons toujours le
produit de réduction équatorial non désiré. Ce dernier est, en plus, formé avec une sélectivité totale
et avec de bons rendements.
Voulant mettre à profit ce résultat peu encourageant, nous avons décidé d’inverser l’alcool
équatorial. Ceci nous permettrait d’accéder à l’adduit axial désiré.
Pour cela, nous avons d’abord tenté d’inverser l’alcool porté par le carbone C-7 en utilisant les
conditions classiques de la réaction de Mitsunobu (Schéma 5.13).
NO2
OH
TBSO
O
O
OMe
4-NO2-C6H4CO2H 4 eq.
PPh3 4 eq.
O
TBSO
O
OH
TBSO
O
O
DEAD 4 eq., THF, t.a.
5. 2
5. 7
O
OMe
O
OMe
5. 1
Schéma 5.13
La réaction de Mitsunobu entre 5.2 et l’acide para-nitrobenzoique, en présence de
triphénylphosphine et de DEAD devrait normalement s’effectuer avec inversion de configuration.
L’hydrolyse subséquente de l’ester 5.7 devrait donc fournir l’alcool 5.1, avec la fonction hydroxyle
en position axiale.
Malheureusement, aucune réaction ne se produit lorsque le composé 5.2 est soumis aux conditions
de Mitsunobu et il est récupéré en fin de réaction.
La présence du groupement tert-butyldiméthylsilyle en α de l’alcool empêche probablement le
rapprochement des deux partenaires de la réaction.
181
Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C
Afin de surmonter ce problème de gène stérique, nous avons décidé de transformer l’alcool
5.2 en dérivé activé mésylé 5.8 (Schéma 5.14). Le mésylate étant un excellent groupement
nucléofuge, nous espérons pouvoir le substituer avec un nucléophile oxygéné, via une réaction de
type SN2, avec inversion de configuration.
OH
OMs
TBSO
TBSO
O
Conditions de réaction
O
5. 8
5. 2
O
OMe
O
OMe
Entrée
Conditions de réaction
Rendement
Observations
1
MsCl 1.1 eq., Et3N 1.3 eq., DCM, t.a.
0%
Réactif de départ
2
MsCl 1.1 eq., DMAP cat., pyridine, t.a.
>95%
Mésylate 5.8
Schéma 5.14
Des conditions douces, utilisant un excès de triéthylamine dans le dichlorométhane à température
ambiante, ne permettent pas la formation du mésylate (entrée 1). En effet, le substrat 5.2 est
récupéré en fin de réaction.
Il faut utiliser de la pyridine comme solvant en présence d’une quantité catalytique de diméthylaminopyridine pour pouvoir obtenir le mésylate 5.8 de façon propre et efficace (entrée 2).
Cette difficulté à synthétiser le mésylate 5.8 peut s’expliquer de nouveau par la présence gênante du
groupement tert-butyldiméthylsilyle. Un manque de nucléophilie de l’alcool secondaire pourrait
aussi être invoqué dans ce cas.
Nous avons ensuite tenté de faire réagir le mésylate 5.8 avec des nucléophiles variés (Schéma 5.15).
OMs
OH
TBSO
TBSO
O
Conditions de réaction
O
5. 1
5. 8
O
OMe
O
OMe
182
Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C
Entrée
Conditions de réactions
Observations
1
KO2 1.5 eq., DMSO, t.a.
Réactif de départ
2
KO2 1.5 eq., 18C6, DMSO, t.a.
Réactif de départ
3
K2CO3, MeOH, H2O, reflux
Réactif de départ
4
LiOH, EtOH, H2O, reflux
Réactif de départ
5
CsOH, 18C6, THF, reflux
Réactif de départ
Schéma 5.15
En général, le composé 5.8 s’est avéré très stable, quelles que soient les conditions utilisées.
L’utilisation de KO2 comme source d’oxygène nucléophile (entrées 1 et 2), ne donne aucune
réaction, même en présence d’un éther couronne qui complexe le potassium et augmente ainsi la
nucléophilie de l’oxygène.
Les procédures d’hydrolyses basiques, couramment employées, ne sont pas plus efficaces (entrées
3, 4 et 5).
Dans tous les cas, le réactif 5.8 est récupéré intact en fin de réaction.
Comme toutes nos tentatives d’inversion nucléophile ont échouées, apparemment à cause d’un
manque de réactivité de la part du mésylate 5.8, nous avons abandonné cette voie.
5.2.b. Conclusions
Que l’on utilise un réducteur à faible demande stérique, comme le borohydrure de sodium,
ou
un
réducteur
fortement
encombré,
comme
le
bis(2,6-di-tert-butyl-4methylphénoxyde)méthylaluminum, le résultat obtenu est le même. L’hydrure s’approche par la
face axiale, électroniquement favorisée, pour donner exclusivement l’alcool équatorial.
Les essais d’inversion de cet alcool équatorial 5.2 en alcool axial 5.1, que se soit par réaction de
Mitsunobu ou par déplacement du mésylate correspondant 5.8, ont malheureusement échoués.
Nous avons donc décidé d’effectuer la réduction de la fonction carbonyle en C-7 sur le composé
4.100 qui possède la totalité de la chaîne latérale droite.
183
Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C
5.2.c. Réduction de 4.100
Dans le chapitre traitant de la synthèse racémique du monate de méthyle C (chapitre 2), nous
avons vu que J. M. Plancher a réussi à lyser de manière sélective l’éther triéthylsilylé grâce à un
mélange ternaire THF/AcOH/H2O. Il espérait qu’une complexation de l’agent de réduction par cet
alcool en position 13 de la chaîne latérale axiale pourrait favoriser une approche équatoriale du
réducteur. Malheureusement, lorsque la cétone est mise en présence de triacétoxyborohydrure de
tétraméthylammonium, aucune réduction n’est observée.
Nous savons que ce réducteur agit exclusivement de façon quasi intramoléculaire, après
coordination par un alcool présent sur le composé réductible. La réduction se ferait donc via le
passage par un état de transition à 10 chaînons 5.11 (Schéma 5.14). Malgré la taille du cycle, nous
pensons que la présence de la double liaison et de la relation anti entre le méthyle et la fonction
hydroxyle sont des facteurs favorables à la formation de ce cycle. C’est pourquoi nous avons
réessayé la réduction avec le triacétoxyborohydrure de tétraméthylammonium mais en modifiant
légèrement les conditions réactionnelles. Au lieu d’utiliser un mélange 1/1 d’acide acétique et de
propionitrile comme solvant, nous avons employé de l’acétone en présence de 10 équivalents
d’acide acétique. De plus, nous avons réalisé la réaction à température ambiante au lieu des -40°C
employés par J. M. Plancher (Schéma 5.16).
O
OTES
TBSO
O
THF/ AcOH/ H2O
2 / 3 / 2
O
O
35°C, 16h
71%
4.100
O
OH
TBSO
5. 9
OMe
O
OMe
Me4NHB(OAc)3 8 eq.
AcOH 10 eq.
Acétone, t.a.
O
MeO
OH
O
O
5. 11
OP H B OAc
OAc
O
H
OH
TBSO
O
5. 10
O
OMe
Schéma 5.16
184
Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C
La déprotection sélective du groupement triéthylsilyle se déroule, effectivement, en présence du
mélange ternaire THF/ AcOH/ H2O pour fournir l’alcool 5.9 avec un rendement de 71%. Lorsque
cet alcool est soumis aux conditions de réduction décrites au préalable, nous n’observons aucune
trace du produit de réduction 5.10.
Déçus par ce résultat, nous avons décidé de passer à des essais de réduction directe du composé
4.100.
Lorsque la réduction est effectuée en présence de borohydrure de sodium dans le méthanol et à
-78°C, nous obtenons un mélange 2 pour 1 en faveur du produit de réduction équatoriale 5.12
(Schéma 5.17).
O
OH
OTES
TBSO
TBSO
NaBH4 3 eq., MeOH
O
O
-78°C, 48h
4.100
O
OTES
5. 12
65%
OMe
O
Ax. / Eq. = 1/ 2
OMe
Schéma 5.17
Par contre, lorsque la réduction du composé 4.100 est réalisée en présence du même agent réducteur
mais, cette fois-ci, à température ambiante, un résultat surprenant est obtenu. A notre plus grande
joie, nous observons la formation d’un seul produit correspondant au diol 5.10 possédant l’alcool en
C-7 exclusivement axial (Schéma 5.18).
O
OH
OTES
TBSO
TBSO
NaBH4 3 eq., MeOH
O
O
t.a., 24h
4.100
O
OH
5. 10
62%
OMe
O
OMe
O
MeO
O
O
5. 13
OP H B OMe
OMe
O
H
Schéma 5.18
185
Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C
Lorsque le borohydrure de sodium est mis en solution dans le méthanol, un équilibre entre plusieurs
espèces réductrices se produit dans le milieu réactionnel (Schéma 5.19)
NaBH4
MeOH
NaBH3(OMe)
MeOH
NaBH2(OMe)2
MeOH
NaBH(OMe)3
Schéma 5.19
L’espèce la plus active, et donc supposée être responsable de la réduction du groupement carbonyle,
est celle contenant trois substituants méthoxy sur le bore.
Le bore possédant trois groupements méthoxy est beaucoup plus électrophile que celui portant
quatre hydrures et il est donc capable de se complexer à l’alcool en position 13, formé au cours de
la réaction.
Comme postulé plus haut, cette complexation mènerait à une approche équatoriale (état de
transition 5.13), exclusive du réducteur, expliquant de ce fait la sélectivité observée en produit 5.10.
Ceci suppose que le groupement triéthylsilyle est déprotége par le mélange NaBH4/MeOH à
température ambiante. Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons mis le diol protégé 5.14 en
présence du mélange NaBH4/MeOH (Schéma 5.20).
OTES
TBSO
5.14
OH
NaBH4 3 eq., MeOH
t.a., 12h
quantitatif
TBSO
5.15
Schéma 5.20
La déprotection sélective du groupement TES est observée sous ces conditions. L’alcool 5.15 est
obtenu quantitativement confirmant ainsi notre hypothèse de complexation du bore par l’alcool
libre.
L’inertie de la réaction utilisant le triacétoxyborohydrure de tétraméthylammonium peut être due au
fait que l’électrophilie du bore est moins importante lorsqu’il est entouré de groupements acétoxy.
Cette diminution de l’électrophilie peut empêcher la complexation avec l’alcool et bloquer toute
réduction.
186
Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C
Finalement, l’excision du groupement tert-butyldimethylsilyle par une solution 1M de TBAF, nous
fournit le monate de méthyle C 5.12 optiquement pur (Schéma 5.21).
OH
OH
OH
OH
HO
TBSO
TBAF 1M
O
5. 10
O
OMe
O
THF, t.a., 24h
quantitatif
5.16
O
[α]D= + 8.4 (C = 0.5)
OMe
(+)-monate de méthyle C
Schéma 5.21
Les valeurs spectroscopiques observées pour le monate de méthyle C synthétique 5.16 sont en
parfait accord avec les données de la littérature attribuées au monate de méthyle C naturel.
Malheureusement, aucune donnée concernant la valeur du pouvoir rotatoire n’est décrite.
Afin de nous assurer à 100% que nous possédons l’énantiomère de configuration naturelle, nous
avons synthétisé le monate de méthyle C à partir de l’acide pseudomonique A.
5.2.d. Synthèse du monate de méthyle C naturel
La transformation de l’acide pseudomonique A218 en monate de méthyle C se fait en deux
étapes selon une procédure décrite dans un brevet219 (Schéma 5.22).
Après protection du diol de l’acide pseudomonique A sous la forme d’un acétonide, l’époxyde est
réduit en double liaison par traitement avec du sélénocyanate de potassium. Une déprotection de
l’acétonide en milieu acide nous fournit l’acide pseudomonique C avec un rendement de 58%.
L’hydrolyse de l’ester en milieu basique conduit à l’acide monique qui est directement traité par du
diazométhane pour fournir le monate de méthyle C de configuration naturelle.
218
219
Un échantillon d’acide pseudomonique A nous a été généreusement offert par GSK.
O’Hanlon, P.J. EP 0 003 069 A1.
187
Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C
OH
1. 2,2-diméthoxypropane
AcOEt, APTS
2. KSeCN
alcool tert-amyle/H2O
reflux
OH
HO
O
O
O
OH
HO
O
3. AcOH 80%
O
O
OH
O
58%
OH
O
O
OH
Acide pseudomonique C
Acide pseudomonique A
1. NaOH 0.1 M
2. CH2N2
OH
OH
HO
O
[α]D= + 8.2 (C = 0.5)
O
OMe
(+)-monate de méthyle C
Schéma 5.22
Le monate de méthyle C obtenu à partir de l’acide pseudomonique A possède une valeur du pouvoir
rotatoire identique à celle mesurée pour le monate de méthyle C 5.16 synthétique.
Le monate de méthyle C que nous avons synthétisé possède donc bien la bonne stéréochimie
absolue.
188
Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C
Comparaison des spectres 1H RMN entre les monates de méthyle C naturel et synthétique
Produit naturel
Produit synthétique
OH
OH
HO
O
O
O
189
Chapitre 5 - Réduction diastéréosélective: dernière étape vers le (+)-Monate de méthyle C
5.3. Conclusions
Ce chapitre conclut la synthèse du (+)-monate de méthyle C optiquement actif.
La dernière étape de réduction de la cétone en alcool axial, est celle qui s’est révélée la plus
problématique.
En effet, la présence de la chaîne latérale en axial conduit à une perte totale de la différentiation
stérique entre les deux faces d’approches possibles, diminuant ainsi nos chances de parvenir à
l’alcool axial désiré.
Nous avons, heureusement, pu mettre à profit la présence de l’alcool présent sur cette chaîne
latérale pour orienter, après complexation à la fonction hydroxyle, l’hydrure entrant de façon
équatoriale. Nous obtenons exclusivement l’alcool axial.
La déprotection du groupement tert-butyldiméthylsilyle nous fournit le (+)-monate de
méthyle C qui possède un pouvoir rotatoire ([α]D = + 8.4 C = 0.5) identique à celui du (+)-monate
de méthyle C naturel ([α]D = + 8.2 C = 0.5).
190
Chapitre 6 - Conclusions générales et perspectives
Chapitre 6 : Conclusions générales et perspectives
Chapitre 6:
Conclusions générales
et perspectives
191
Chapitre 6 - Conclusions générales et perspectives
6.1. Conclusions générales
La synthèse totale du (+)-monate de méthyle C (Schéma 6.1) représente le cœur de notre
recherche. Celui-ci constitue un excellent alibi pour l’utilisation d’une réaction tandem
carbonyl-ène-I.M.S.C, développée dans notre laboratoire pour la construction de motifs pyranniques
variés.
OH
OH
HO
O
O
OMe
(+)-monate de méthyle C
Schéma 6.1
Lors de la synthèse racémique, la réaction d’annélation s’effectue entre le fragment A
(obtenu par réaction carbonyl-ène entre le formaldéhyde et l’allylsilane 2.1) et le fragment B pour
fournir le tétrahydropyranne racémique 2.34 (Schéma 6.2).
O
OH
OMe
TMS
TBSO
I.M.S.C.
O
OTBS
MeO
Fragment A
2.34
OMe
Fragment B
O
OMe
Schéma 6.2
Afin d’obtenir un seul énantiomère de ce tétrahydropyranne, nous avons introduit un
groupement additionnel temporaire sur le fragment A, créant ainsi un centre de stéréogénie
supplémentaire. La position de ce centre, directement sur l’agent annélant, devait favoriser la
transmission de l’information chirale lors de la réaction I.M.S.C. (Schéma 6.3).
*
TMS
OTBS
A
OR
I.M.S.C.
TBSO
R
3.11
O
A
3.12
A: groupement additionnel
R: alcényle
Schéma 6.3
192
Chapitre 6 - Conclusions générales et perspectives
Une réaction carbonyl-ène entre l’allylsilane 2.1 et le crotonaldéhyde a donc été ménée.
Nous obtenons ainsi l’adduit ène 3.18 racémique.
Une séquence oxydation/ réduction asymétrique nous permet d’atteindre l’alcool 3.29 optiquement
actif, avec un excès énantiomérique de 95% (Schéma 6.4). Seule l’utilisation du réducteur chiral
BINAL-H possédant un substituant isopropxy nous autorise l’obtention d’aussi bons résultats.
TMS
OH
OTBS
Et2AlCl
2.1
55%
O
H
O
Dess
TMS
3.18
OTBS
Martin
> 99%
TMS
3.68
OTBS
Li
Al
OiPr
H
(S)-BINAL-H
70%
OH
TMS
3.29
OTBS e.e.: 95%
Schéma 6.4
La réaction de cyclisation entre l’alcool 3.29 et le fragment B se fait avec un rendement de
50%. Le clivage simultané des deux doubles liaisons (le méthylène exocyclique et l’oléfine venant
du groupement additionnel sur le fragment A) et la décarbonylation de l’aldéhyde intermédiaire
3.91 en présence du catalyseur de Wilkinson, nous conduisent au tetrahydropyranne 3.90 qui a une
pureté optique de 96% (Schéma 6.5). Aucune racémisation ne se produit donc durant cette séquence
réactionnelle.
193
Chapitre 6 - Conclusions générales et perspectives
O
TBSO
OH
I.M.S.C.
TMS
1. mCPBA
2. H5IO6
O
TBSO
O
O
50%
3.29
OTBS
O
3.85
OMe
O
3.91
OMe
RhCl(PPh3)3
53% (3 étapes)
O
TBSO
O
3.90
O
OMe
e.e.: 96%
Schéma 6.5
Nous avons ensuite appliqué la réaction d’extrusion de CO2 asymétrique des
allylvinylcarbonates pour insérer le prémisse de la chaîne latérale. En présence du ligand chiral
(S)-SYNPHOS, la sélectivité en faveur de l’allylation axiale est de 5 pour 1 (Schéma 6.6).
O
O
O
TBSO
O
allylchloroformate
base
O
OMe
(S)-SYNPHOS
Pd2(dba)3
TBSO
O
41%
3.90
TBSO
O
87%
4.93
O
O
O
OMe
O
OMe
4.94
Ax/ Eq. = 5/1
Schéma 6.6
Une réaction de métathèse croisée entre l’oléfine 4.111 et le tetrahydropyranne 4.94 nous fournit le
composé 4.100 possédant uniquement la chaîne latérale en position axiale (Schéma 6.7).
La récupération de 4.94, ayant la chaîne latérale en équatorial nous permet d’invoquer une
complexation du ruthénium par le groupement carbonyle qui inhibe toute réaction de métathèse sur
le composé équatorial.
194
Chapitre 6 - Conclusions générales et perspectives
Ax./Eq.: 100/1
O
O
TBSO
catalyseur 4.103
5 mol%
O
O
Ax./Eq.: 5/1
OMe
4.94
8
O
toluène, 60°C, 5h
TESO
OTES
TBSO
E uniquement
Conv.: 70%
Rdt: 58%
3 eq.
O
OMe
4.111
4.100
Schéma 6.7
Finalement, la réduction de la fonction carbonyle avec du borohydrure de sodium dans le
méthanol, à température ambiante, nous fournit sélectivement le diol 5.10 possédant l’alcool axial.
Une dernière déprotection du groupement tert-butyldiméthylsilyle au TBAF nous conduit au
(+)-monate de méthyle C optiquement actif 5.16 possédant un pouvoir rotatoire de [α]D = +8.4
(Schéma 6.8).
O
OTES
OH
TBSO
NaBH4, MeOH
O
4.100
O
OH
TBSO
O
t.a., 24h
5. 10
66%
OMe
O
OMe
TBAF 1M
THF, t.a., 24h
quantitatif
OH
OH
HO
O
5.16
O
OMe
[α]D= + 8.4 (C = 0.5)
(+)-monate de méthyle C
Schéma 6.8
Les données spectroscopiques de notre échantillon sont en parfait accord avec celles décrites
pour le (+)-monate de méthyle C naturel.
En résumé, notre approche impliquant :
- une séquence ène-I.M.S.C. pour construire le motif pyrannique substitué de ce produit naturel,
- et une allylation stéréosélective, suivie d’une métathèse croisée pour installer la chaîne latérale,
- et une réduction stéréodirigée de la cétone 4.100,
195
Chapitre 6 - Conclusions générales et perspectives
nous permet de proposer une synthèse convergente (3 synthons) et efficace du (+)-monate de
méthyle C.
En nous basant sur la séquence linéaire la plus longue, nous sommes parvenu à notre composé en 8
étapes et avec un rendement de 8.4%.
6.2. Perspectives
A l’issue de ce travail, quelques perspectives intéressantes peuvent être envisagées.
Le motif α-méthylène-γ-butyrolactone est une sous-unité présente dans un grand nombre de
produits naturels possédant une activité biologique.220 Il est donc particulièrement intéressant de
pouvoir les synthétiser de manière énantiosélective. Les adduits ène 3.29 et 3.70 sont des synthons
idéaux pour la génération de ces α-methylène-γ-butyrolactones optiquement pures 6.1 et 6.2
(Schéma 6.9).
OH
TMS
O
O
OTBS 3.29
6.1
OH
TMS
TBS
TBS
OTBS 3.70
O
O
6.2
Schéma 6.9
Afin d’obtenir les composés 6.1 et 6.2 au départ de 3.29 et 3.70 respectivement, l’une des deux
méthodologies développées dans notre laboratoire peuvent être utilisées (Schéma 6.10).221
La première méthode consiste à traiter l’adduit ène 6.3 avec du TBAF puis avec des quantités
catalytiques de TPAP et de NMO pour fournir l’α-(triméthylsilylméthyl)-lactone 6.4, avec de bons
rendements (Méthode A). L’addition de LDA et de TMSCl sur 6.4 conduit à la formation de la
silylenol lactone intermédiaire qui, par réaction avec du NBS et du TBAF, fournit
l’exo-méthylène lactone désirée 6.5.
220
Nakayachi, T. ; Yasumoto, E. ; Nakano, K. ; Morshed, S. R. M.; Hashimoto, K.; Kikuchi, H.; Nishikawa, H.;
Kawase,
M.; Sakagami, H. Anticancer Res. 2004, 24, 737.
Fardella, G.; Barbetti, P.; Grandolini, G.; Chiappini, I.; Ambrogi, V.; Scarcia, V.; Candiani, A. F. Eur. J. Med. Chem.
1999, 34, 515 et références citées dans cet article.
221
Leroy, B. ; Dumeunier, R. ; Markó, I. E. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 10215.
Leclercq, C. ; Markó, I. E. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 7229.
196
Chapitre 6 - Conclusions générales et perspectives
TMS
TMS
OTBS 1. TBAF/ THF
2. TPAP/NMO
R
O
O
6.4
R
OH 6.3
1. LDA/TMSCl
2. NBS puis TBAF
R
O (Méthode A)
O
6.5
TMS
OTBS
R
OH 6.3
OH
1. NBS
H
R
2. TBAF
6.6
KCN/ MnO2
R
O
O
(Méthode B)
6.5
O
Schéma 6.10
Cette même lactone 6.5 peut être générée au départ de l’adduit ène 6.3 par une séquence
réactionnelle différente (Méthode B). Le traitement de 6.3 par du NBS et du TBAF fournit le
β’-hydroxy enal 6.6 intermédiaire, qui n’est pas isolé. Une cyclisation oxydante de 6.6 en présence
de cyanure de potassium et d’un excès d’oxyde de manganèse produit l’exo-méthylène lactone 6.5.
L’application de l’une de ces deux voies réactionnelles (Méthode A ou Méthode B) sur les
composés 6.7 et 6.9, structurellement proches de 3.29 et 3.70, fournirait des α-methylène-γbutyrolactones optiquement actives (Schéma 6.11).
OH
R1
TMS
Méthode A ou B
R1
OTBS 6.7
O
6.8
O
O
O
OH
TMS
R2
Méthode A ou B
R2
OTBS 6.9
6.10
Schéma 6.11
L’utilisation de la méthodologie développée au cours de cette thèse pour la synthèse
énantiosélective du Monate de méthyle C à la synthèse d’analogues pourrait constituer une
deuxième perspective.
Le Monate de méthyle A 6.11 pourrait être obtenu à partir du Monate de méthyle C 5.16 en
utilisant la séquence réactionnelle développée par Kozikowski (c. ƒ. chapitre 1, Schéma 6.12).
197
Chapitre 6 - Conclusions générales et perspectives
OH
OH
HO
1. PhCHO, TsOH, CuSO4
2. VO(acac)2, TBHP
3. H2, 10% Pd/C, EtOH
O
5.16
O
OH
O
HO
OH
O
6.11
OMe
O
OMe
Schéma 6.12
Cette séquence implique la protection du diol par un benzylidène acétal puis l’oxydation de
l’hydroxyalcène par le système VO(acac)2/TBHP et enfin l’hydrogénolyse du groupement
protecteur.
Grâce à l’effet directeur de l’alcool resté libre, on peut espérer une bonne sélectivité faciale.
Le Thiomarinol C 6.12 et son homologue 6.13 sont des composés rares isolés de l’éponge
marine Alteromonas rava (Schéma 6.13).222 Ces derniers possèdent des propriétés anti-bactéricides,
antifongiques et herbicides beaucoup plus importantes que celles de l’acide pseudomonique A.223
OH
O
OH
HO
O
O
NH
HN
6.12
S
Thiomarinol C
R
O
O
R=
S
O
6.13
R = HN
NH
Schéma 6.13
Etant donné leurs structures relativement proches de celle du Monate de méthyle C 5.16, il serait
pertinent de les synthétiser au départ de celui-ci.
Après protection des fonctions hydroxyles de 5.16 (avec des groupements silylés par exemple),
l’ester méthylique serait saponifié pour fournir l’acide carboxylique intermédiaire. Ce dernier serait
re-estérifié avec l’alcool correspondant 6.14 pour fournir, après déprotection des alcools, les
adduits désirés 6.12 et 6.13 (Schéma 6.14).224
222
Shiozawa, H.; Takahashi, S. J. Antibiot. 1994, 47, 851.
Stierle, D. B.; Stierle, A. A. Experientia 1992, 48, 1665.
223
Connel, A. C. ; Broom, N. J. P. ; O’Hanlon, P. J. ; Osborne, N. F. ; Pengelly, D. PCT 1995 WO 95/05384.
224
Gao, X. ; Hall, D. G. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1628.
198
Chapitre 6 - Conclusions générales et perspectives
OH
OH
HO
O
3. DIC, DMAP
R
5.16
O
OH
1. protection alcools
2. NaOH 1M
5
O
O
OH
HO
O
OH
6.14
4. déprotection alcools
O
R
O
O
O
6.12
NH
R = HN
S
O
6.13 R = HN
NH
S
Schéma 6.14
L’alcool 6.14 serait aisément synthétisé, en 4 étapes, au départ du 1,8-octanol. Cette séquence
réactionnelle inclurait : 1) une monoprotection avec un groupement benzyle, 2) une oxydation de
l’alcool libre en acide carboxylique, 2) un couplage peptidique avec la diamine correspondante et
finalement 4) une déprotection du groupement protecteur par hydrogénation (Schéma 6.15).
HO
OH
O
1. NaH, BnBr
2. PDC, DMF
NH2
HN
S
S
R
3. DCC, DMAP
6.15 ou 6.16
4. H2, Pd/C
6.15
O
6.14
5
OH
O
HN
NH2
6.16
Schéma 6.15
L’amine 6.15 peut être préparée au départ de thioluthine ou d’holomycine,225 tandis que la
(R)-3-amino-piperidinone 6.16 est disponible commercialement ou peut être préparée à partir de
(D)-ornithine par une procédure décrite dans la littérature.226
225
226
Ellis, J. E.; Fried, J. H.; Harisson, I. T.; Rapp, E.; Ross, C.H. J. Org. Chem. 1977, 42, 2891.
Stark, P. A. ; Thrall, B. D. ; Meadows, G. G.; Abdel-Monem, M. M. J. Med. Chem. 1992, 35, 4264.
Dai, K.; Midori, I.; Naokazu, Y.; Shoichi, M.; Kozuyuki, F.; Keiichi, A. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 4158.
199
200
Chapitre 7 – Partie expérimentale
Chapitre 7 : Partie expérimentale
Chapitre 7:
Partie
expérimentale
201
Chapitre 7 – Partie expérimentale
7.1. Matériel et techniques
Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été réalisés sur des appareils
Varian Gemini-200 (1H 250 MHz et 13C 50 MHz), Bruker (1H 250 MHz et 13C 50 MHz), VarianGemini-300 et Bruker Ultrashield (1H 300 MHz et 13C 75 MHz) et sur appareil Brucker AM 500
(1H 500 MHz et 13C 125 MHz). Les spectres ont été effectués dans le CDCl3 et les déplacements
chimiques sont exprimés en parts par million sur l’échelle delta (δ). Le tétraméthylsilane est la
référence pour les spectres proton (δ = 0.0 ppm) et le signal du chloroforme deutéré, pour les
spectres carbone (δ = 77.00 ppm).
Les abréviations utilisées pour caractériser la multiplicité sont :
s (singulet), se (singulet élargi), d (doublet), de (doublet élargi), t (triplet), q (quadruplet), quint
(quintuplet), hex (sextuplet), m (multiplet), dt (doublet de triplet),…etc. Les constantes de
couplages (J) seront toujours exprimées en Hertz (Hz).
Les spectres de masse (MS) ont été enregistrés dans le service du Pr. De Hoffmann et du Pr.
Habib (UCL) sur un spectromètre Finnigan-Matt TSQ-70 en impact électronique (IE, 70 eV) et sur
un spectromètre Varian Matt 44S en ionisation chimique (CI).
Les spectres infra-rouge ont été enregistrés sur un appareil BIO-RAD FTS 135 à
transformée de Fourrier et Shimadzu FTIR8400s calibré sur le polystyrène (1601 cm-1). Les
échantillons ont été analysés sous forme de film pur.
Les analyses élémentaires ont été effectuées dans les laboratoires de microanalyse du Pr.
Jäger (Institut für Organische Chemie, Universität Stuttgart, Allemagne) et du Pr. Z. Riedl
(Hongrie).
Les chromatographies éclairs ont été réalisées sur Silica gel 60 ROCC (40-63 μm). Les
chromatographies sur couches minces (CCM) ont été effectuées sur plaques Silica gel 60 F254
Merck. Les révélations de celles-ci se sont faites sous ultra-violet (UV) ou par réaction avec une
solution de KMnO4, de vanilline ou d’acide phosphomolybdique.
Les chromatographies en phase gazeuse (CPG) ont été réalisés sur appareil Carlo Erba
Instruments GC 8000 Top. La détection est de type F.I.D. L’injecteur et le détecteur sont portés à
280°C. Les pressions de gaz sont : Hélium (gaz vecteur) 75 KPa, Air (comburant) 95 KPa,
Hydrogène (carburant) 55 KPa. La colonne achirale est du modèle Optima 5 (30 m x 0.25 mm, 0.25
μm). La colonne chirale est du modèle Chirasil-Dex CB (25 m x 0.25 mm x 0.25 μm) de
Chrompack (β-cyclodextrine liée de façon covalente à une silice modifiée).
Les purifications par MPLC sont réalisées sur de la silice Merck 60 (0.020 à 0.040 mm). La
colonne (diamètre : 80 mm, capacité : 1000g de silice) et le vérin sont de la marque Prochrom. Le
détecteur UV est du type Dynamax UV-1 monobande.
202
Chapitre 7 – Partie expérimentale
7.2. Purification des solvants et des réactifs
• Dichlorométhane (DCM)
Le DCM p.a. est traité par des portions d’acide sulfurique concentré, jusqu’à ce que la solution
acide soit incolore (1-3 portions) puis lavé successivement par de l’eau déminéralisée, par une
solution aqueuse d’hydrogénocarbonate de sodium (5% en poids) et à nouveau lavée à l’eau
déminéralisée. Un pré-séchage est effectué sur CaCl2. Après filtration, le dichlorométhane est
chauffé à reflux sur CaH2 puis distillé.
• THF, éther éthylique, benzène
Reflux puis distillation sur sodium et benzophénone, sous une atmosphère d’argon.
• Acétonitrile, propionitrile, chlorure de triméthylsilane, allyltriméthylsilane
Reflux puis distillation sur CaH2, sous une atmosphère d’argon.
• TMSOTf
De l’allyltriméthylsilane (environ 15% en volume) est ajouté au TMSOTf à purifier. Le mélange
est chauffé à 60°C pendant 1h. Les composés volatils (propène et allyltriméthylsilane) sont
évaporés sous vide (20 mBar). Le TMSOTf est distillé sous vide (41-42 °C sous 20 mbar).
• 2,6-diphénylphénol
Le 2,6-diphénylphénol, en solution dans le DCM, est pré-séché sur MgSO4. Après filtration et
évaporation du solvant, il est séché sous vide (100°C, 10-1 mbar, 1h).
• Pyridine, triéthylamine, TMEDA
Reflux sur KOH puis distillation, sous une atmosphère d’argon.
• Méthanol et éthanol
Reflux sur tournures de magnésium puis distillation, sous une atmosphère d’argon.
203
Chapitre 7 – Partie expérimentale
7.3. Synoptique des composés synthétisés
TMS
OTMS
2.5
TMS
OH
2.6
p. 210
p. 212
OH
TMS
OTBS
2.1
TMS
p. 214
OTBS p. 216
2.23
O
OTMS
OMe
OMe
2.32
2.31 p. 219
O
p. 220
O
OMe
2.33
MeO
OMe
OTBS
p. 221
O
3.18
OTBS
3.85
p. 218
O
OMe
TBSO
O
O
3.1
OMe
p. 229
O
OMe
O
TBSO
O
3.91
OMe
p. 230
O
TBSO
O
p. 227
TBSO
O
3.83
O
p. 224
TBSO
OH
TMS
3.68
TMS
O
O
3.85
p. 232
O
OMe
p. 232
204
Chapitre 7 – Partie expérimentale
OAc
OH
3.28
TMS
OTBS
MeO
3.29
TMS
OTBS
p. 234
MeO
O
p. 225
O
O
O
TMS
3.31 (R,S)
3.31 (S,S)
TMS
OTBS
OTBS
236
OEt
OEt
OEt
Br 3.22
p.
Br
OEt
3.23 p. 239
238
OEt
O
TBS
TBS
3.24
OEt
3.19
p. 240
OH
TMS
OTBS
H
p. 241
O
TBS
3.20
TBS
TMS
OTBS
p. 242
3.69
p. 244
O
OH
TBSO
O
TBS
TMS
TBS
3.78
OTBS 3.70 p. 245
O
OMe
p. 246
O
O
O
O
4.91 trans
4.89
p. 249
p. 248
205
Chapitre 7 – Partie expérimentale
O
O
4.91 cis
O
O
p. 249
p. 250
O
O
O
O
p. 251
p. 252
O
O
O
TBSO
O
p. 253
4.93
O
OMe
p. 254
O
O
TBSO
TBSO
O
O
4.94 trans
4.94 cis
O
O
O
OMe
OMe
p. 256
H
TESO
O
4.96
OH
TESO
p. 258
4.96'
OH
TESO
4.97
p. 258
O
p. 261
TESO
4.98
Cl
O
p. 263
OTES
TESO
4.111 p. 264
TESO
4.112
p. 265
206
Chapitre 7 – Partie expérimentale
OH
O
TBSO
O
5.2
O
OMe
O
4.100
p. 266
O
O
OMe
p. 268
OH
OH
TBSO
O
5.9
5.10
OMe
p. 270
OH
O
OMe
p. 272
OH
HO
O
O
O
OBn 3.17 p.
5.16
O
OH
TBSO
O
O
OTES
TBSO
OMe
p. 274
OH
O
OBn
H
OBn 3.15 p. 277
TMS
3.14
OTBS
OTBS
TESO
276
5.14
p. 278
OTBS
p. 280
OH
5.15
p. 281
207
Chapitre 7 – Partie expérimentale
7.4. Procédures expérimentales
2-Triméthylsilanylméthyl-3-triméthylsilanyloxy-propène (2.5)
OH
2.2
nBuLi 2.4 eq.
TMEDA 2.6 eq.
THF/Et2O
0°C à 25°C, 48h
Li O
Li
TMSCl 4.5 eq.
-30°C à 25°C
20 min.
TMS
OTMS
2.5
Un tricol de 2 l est équipé d’une agitation mécanique, d’un réfrigérant surmonté d’un robinet
à 3 voies vide-argon, et d’un septum.
L’ensemble de l’appareillage est purgé à argon. Le tricol est chargé avec une solution de nBuLi
dans l’hexane (540 ml, 2.0 M, 1.07 mol, 2.64 eq.). La majorité de l’hexane est évaporée sous
pression réduite jusqu’à ce qu’une huile visqueuse soit obtenue. Le tricol est alors ramené à la
pression atmosphérique, sous argon, et refroidi à 0°C (bain glace/eau). De l’éther diéthylique
(500 mL) anhydre est transféré, suivi par du TMEDA sec (160 ml, 137 g, 1.18 mol, 2.91 eq.).
L’alcool allylique 2.2 (34 ml, 29.14 g, 0.404 mol, 1.0 eq) est injecté en 20 min. Une réaction
vigoureuse a lieu, suivie d’un léger reflux de solvant. Lorsque l’évolution gazeuse cesse, du
THF sec (350 ml) est additionné et la solution revient lentement à température ambiante.
L’agitation est maintenue pendant 36h.
Le dianion forme alors une solution rouge sombre. Le milieu réactionnel est refroidi à -30°C
puis le TMSCl (230 mL, 197 g, 1.81 mol, 4.5 eq.) est transféré en 1 min. Le milieu réactionnel
prend une coloration blanche laiteuse. Après 5 min, le bain réfrigérant est supprimé et
l’agitation est maintenue 15 min. Le mélange réactionnel est dilué par de l’éther diéthylique
(1.5 l) puis neutralisé avec précaution par l’ajout d’une solution aqueuse saturée de K2CO3
(1 l). Les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite à l’éther diéthylique (1.5 l).
L’ensemble des phases organiques est lavé successivement par de l’eau déminéralisée (1 l), par
une solution saturée aqueuse saturée de sulfate de cuivre (2×1 l), et à nouveau à l’eau (0.7 l). La
solution est séchée sur K2CO3 puis le solvant évaporé par distillation à pression atmosphérique
(température du bain = 120°C). L’huile résiduelle est distillée sous pression réduite (55 à 60°C,
5 mbar). Le ballon de récupération est plongé dans la carboglace.
Rendement: 45%
208
Chapitre 7 – Partie expérimentale
Ha 4 Hb
Si
5
3
2
O
1
Si
Aspect physique : liquide incolore
Masse moléculaire : 216.48 g.mol-1
R.N. : [83378-96-5]
θeb= 58°C sous 5 mbar
6
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
4a
4b
1
3
6
5
δ (ppm)
4.90
4.62
3.92
1.47
0.12
0.02
Mult.
s
s
s
s
s
s
Couplages (Hz)
Int
1
1
2
2
9
9
N°
2
4
1
3
5/6
5/6
δ (ppm)
145.92
106.62
66.49
22.77
-0.47
-1.37
M.S. (EI) m/z:
216.0 (M+•, 2), 147.0 (Me3SiOSiMe2+, 100), 133.0 (Me3SiOSiMeH+, 9), 113.0 (19), 73.0
(Me3Si+, 74).
I.R. (cm-1):
2957 (fort, H-C); 1647 (faible, C=C); 1636 (faible); 1251 (fort, C-O-Si); 1085 (fort).
209
Chapitre 7 – Partie expérimentale
2-triméthylsilanylméthyl-prop-2-èn-1-ol (2.6)
Méthode A
OTMS
TMS
2.5
H2SO4 0.4M
THF/H2O
1h30, 20°C
OH
TMS
2.6
A une solution de triméthylsilyl 2-[(triméthylsilyl)méthyl]-2-propényl éther 2.5 (18.3 g,
pureté 85%, 71.9 mmol) dans le THF (150 ml) est additionné de l’acide sulfurique aqueux (0.4
M, 38 ml). Une agitation vigoureuse est maintenue durant 1h30.
Au mélange réactionnel est alors ajouté avec précaution du carbonate de sodium (2.5 g env.)
jusqu’à disparition de l’effervescence. Après contrôle du pH (8 env.), les deux phases sont
séparées. La phase aqueuse est extraite trois fois avec de l’éther diéthylique. L’ensemble des
phases organiques est séché sur carbonate de potassium et le solvant évaporé. 11.1 g d’une huile
quasiment incolore sont obtenus (pureté >90% par R.M.N.).
Rendement: 96 %
Méthode B
TMS
MgCl
2.8
Br
OH
2.10
Ni(acac)2 0.02 eq.
THF, 0°C, 1h
TMS
OH
2.6
A une solution refroidie à 0°C de Ni(acac)2 (4 mg, 14 µmol, 0.02 eq.) et de bromure
vinylique 2.10 (60 µl, 96 mg, 0.70 mmol, 1.0 eq.) dans le THF (4 ml) est additionné le
magnésien silylé 2.8 en solution dans le THF (2M, 1.0 ml, 2.0 mmol, 2.9 eq.). La solution prend
une coloration brune. Après 1h à 0°C, la solution est diluée par de l’éther diéthylique (4 ml),
puis neutralisée par une solution aqueuse saturée d’hydrogénocarbonate de sodium (2 ml). De
l’eau est additionnée (1.5 ml). La phase aqueuse est extraite 3 fois à l’éther diéthylique
(3×3 ml). Après concentration, la purification est menée par chromatographie flash (silice 10 g,
éluant DCM). Une fraction est isolée (81 mg).
Rendement : 80%
210
Chapitre 7 – Partie expérimentale
Ha 4 Hb
Si
5
3
2
OH
1
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 144.28 g.mol-1
R.N.: [81302-80-9]
θeb= 55°C sous 5 mbar
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
4a
4b
1
OH
3
5
δ (ppm)
4.98
4.62
3.92
1.70
1.51
0.02
Mult.
s
s
s
se
s
s
Couplages (Hz)
Int
1
1
2
1
2
9
N°
2
4
1
3
5
δ (ppm)
146.95
106.71
67.02
23.34
-1.40
I.R. (cm-1):
3600-3100 (large, OH); 2950 (fort, H-C), 1647 (C=C), 1050.
211
Chapitre 7 – Partie expérimentale
3-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-2-triméthylsilanylméthyl-propène (2.1)
Méthode A
TMS
OH
2.6
TBSCl 1.5 eq.
imidazole 3.0 eq.
DMF
16h, 0°C à 25°C
TMS
OTBS
2.1
A une solution, refroidie à 0°C, de TBSCl (35.5 g, 235 mmol, 1.5 eq) et d’imidazole (32.0 g,
0.470 mmol, 3.0 eq) dans du DMF (100 ml) est additionné le 2-triméthylsilylméthylprop-2-èn1-ol (2.6) (26.0 g, pureté 90%, 162 mmol, 1.0 eq.). La solution revient lentement à température
ambiante après fusion du bain de glace. L’agitation est maintenue 16 h.
La solution jaune est diluée par de l’hexane (500 ml) puis lavée deux fois à l’eau distillée. La
phase organique est séchée sur du carbonate de potassium et le solvant évaporé. 56.3 g d’huile
sont obtenus.
La purification est menée par distillation sous pression réduite (65-70 sous 2.5 mbar).
Rendement: 90%.
Méthode B
TMS
MgCl
2.8
Br
OTBS
2.7
Ni(acac)2 0.02 eq.
THF, 0°C, 1h
TMS
OTBS
2.1
A une solution refroidie à 0°C de Ni(acac)2 (2 mg, 7 µmol, 0.02 eq.) et de bromure vinylique
2.7 (80 µl, 90 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq.) dans le THF (2 ml) est additionné le magnésien silylé 2.8
en solution dans le THF (2M, 230 ml, 0.46 mmol, 1.3 eq.).
La solution prend une coloration brune. Après 1h à 0°C, la solution est diluée à l’éther
diéthylique (4ml), puis neutralisée par une solution aqueuse saturée d’hydrogénocarbonate de
sodium (2 ml). De l’eau est additionnée (1.5 ml). La phase aqueuse est extraite 3 fois à l’éther
diéthylique (3×3 ml).
Après concentration, la purification est menée par chromatographie flash (silice 5 g, éluant EP).
Une fraction est isolée (81 mg).
Rendement : 88%
212
Chapitre 7 – Partie expérimentale
Ha 4 Hb
Si
5
3
2
1
O Si
6
8
7
Aspect physique : liquide incolore
Masse moléculaire : 258.55 g.mol-1
R.N. : [237749-52-9]
θeb= 125°C sous 33 mbar
ρ = 0.805 g.cm-3
Analyse élémentaire pour C13H30OSi2
Elément
C
H
Calculé (%)
60.39
11.69
Trouvé (%)
60.36
11.74
Ecart (%)
0.03
0.05
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
4a
4b
1
3
7
6
5
δ (ppm)
4.90
4.60
3.95
1.45
0.88
0.10
0.00
Mult.
s
s
s
s
s
s
s
Couplages (Hz)
Int
1
1
2
2
9
6
9
N°
2
4
1
7
δ (ppm)
147.90
108.86
68.85
27.96
N°
3
8
5
6
δ (ppm)
24.73
20.20
0.66
-5.28
M.S. (EI) m/z :
257 (M+, 10), 201 (20), 147 (100), 133 (22), 73 (Me3Si+, 92).
I.R. (cm-1):
2956 (H-C, fort); 2930 (H-C, fort); 2858 (H-C, fort); 1474 (H2C=C, moyen); 1250 (C-O-Si,
fort); 838 (fort).
213
Chapitre 7 – Partie expérimentale
(3Z)-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-trimethylsilanylmethyl-but-3-en-1ol (2.23):
MAP-H OCH2
TMS
OTBS
2.1
DCM/toluène
0°C, 1h 15
OH
TMS
2.23 OTBS
Une solution de 2,6-diphénylphénol (10.6g, 43.0 mmol, 6.0 eq.) dans le dichlorométhane sec
(50 ml) est ajoutée lentement, à température ambiante, à une solution de AlMe3 dans le toluène
(10.8 ml, 2M, 21.5 mmol, 3.0 eq.).
Un dégagement de méthane intervient immédiatement. Le milieu réactionnel, jaune orangé, est
agité 1h à température ambiante puis refroidi à 0°C.
Une solution de trioxane (645 mg, 21.5 mmol, 3.0 eq.) dans le dichlorométhane sec (6 ml) est
introduite. La solution est agitée 1h à 0°C. Elle garde une coloration jaune et prend un aspect
laiteux. Enfin, une solution d’allylsilane 2.1 (2.32g, 7.17 mmol, 1.0 eq.) dans 10 ml de
dichlorométhane est introduite à la seringue.
Après 1h15 d’agitation à 0°C, le mélange réactionnel, très foncé, est dilué par 400 ml de DCM
puis est extrait par du DCM (3 x 250 ml). L’ensemble des phases organiques est séché sur
MgSO4 et le solvant est évaporé. 12.3g de cristaux jaunâtres sont obtenus. La purification est
menée par M.P.L.C. (silice : 1000g ; éluant : DCM ; débit : 150 ml/min., détection UV : 235
nm).
Deux fractions sont séparées :
-fraction 1 : 9.7g de 2,6-diphénylphénol (90% de reconversion)
-fraction 2 : 1.35g de 2.23.
Rendement : 65%.
214
Chapitre 7 – Partie expérimentale
4
Si
5
3
2
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 288.57 g.mol-1
ρ = 0.910 g.cm-3
Analyse élémentaire pour C14H32O2Si2
Elément
C
H
Calculé (%)
58.27
11.18
Trouvé (%)
58.17
11.06
Ecart (%)
0.10
0.12
10
OH
1
O
6
Si
8
9
7
RMN 13C (75 MHz, CDCl3)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
1
10
4
OH
3
9
6, 7
5
δ (ppm)
6.03
3.55
2.03
1.54
1.45
0.88
0.1
0.0
Mult.
s
t
td
se
d
s
s
s
Couplages (Hz)
10.0
10.0 ; 1.0
1.0
Int
1
2
2
1
2
9
6
9
N°
1
2
10
4
8
9
3
5
6,7
δ (ppm)
134.00
114.40
60.10
36.71
25.81
18.23
17.11
-0.62
-5.16
M.S. (EI) m/z :
288.0 (M+, 48); 257.0 (M+ - CH2OH, 15); 233.0 (33); 231.0 (M.+-tBu, 35); 157.0 (M.+- OTBS,
7), 147.0 (100); 73.0 (75).
I.R. (film, cm-1) :
3354 (faible, O-H), 2955 (fort, C-H), 2931 (fort, C-H), 2888 (fort), 2859 (fort, C-H), 1664
(moyen, C=C), 1249 (fort, Si-O-C), 1160 (fort), 838 (fort).
215
Chapitre 7 – Partie expérimentale
1-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-2-triméthylsilanylméthyl-hepta-1,5-dièn-4ol (3.18):
O
TMS
OTBS
Et2AlCl 1,5 eq
H
2.1
CH2Cl2, 0°C, 1h
OH
OTBS
TMS
3.18
Dans un bicol de 25 ml, l’allylsilane 2.1 (183 mg, 0.707 mmol, 1 eq) et le crotonaldéhyde
(74 mg, 1.061 mmol, 1.5 eq) sont dissous dans le dichlorométhane (5 ml). A 0°C, une solution
de chlorure de diéthylaluminium 1M dans l’hexane (1.061 ml, 1.061 mmol, 1.5 eq) est
additionnée goutte à goutte au mélange réactionnel qui est agité 1h à 0°C.
La solution est, ensuite, diluée au dichlorométhane (20 ml) et traitée par une solution aqueuse
saturée en NaHCO3 (20 ml). La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (2x20 ml). Les
phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO4, filtrées et le solvant évaporé sous
pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (EP/AcOEt= 9/1) pour
fournir 123 mg d’alcool homoallylique 3.18.
Rendement : 53%.
Aspect physique : huile incolore
Formule brute : C17H36O2Si2
9
Si 10 11
13
OH
2
1
3
4
5
7
6
O
Si
8
12
Masse molaire : 328.65 g/mol
HRMS (ES+, M+Na+) pour C17H36O2Si2,
Calculé: 351.2152 g/mol
Trouvé: 351.2137/mol.
216
Chapitre 7 – Partie expérimentale
RMN 13C (75 MHz, CDCl3)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
7
2
3
4
5a
5b
13
8a
1
8b
11
9
12
δ (ppm)
6.09
5.73
5.66
4.02-4.12
2.06
1.90
1.81
1.72
1.70
1.26
0.91
0.10
0.01
Mult.
s
dqd
ddq
m
ddd
dd
se
d
d
d
s
s
s
Couplages (Hz)
15.3, 6.3, 0.9
15.3, 6.5; 1.6
13.7, 4.3, 1.3
13.8, 9.1
14.6
6.4
14.6
Int
1
1
1
1
1
1
1
1
3
1
9
6
12
N°
7
3
2
6
4
5
11
10
1
8
12
9
δ (ppm)
134.59
133.38
126.49
114.43
69.11
41.96
25.63
18.07
17.71
17.01
-0.75
-5.36
M.S. (EI) m/z :
327.2 (M.+, 1), 311.2 (10), 271.1 (M.+-tBu., 8), 217.2 (32), 197.1 (M.+-OTBS., 62), 115.1
(TBS+, 100), 73.1 (TMS+, 40)
I.R. (film, cm-1) :
3471 (faible, O-H), 2953 (fort), 2930 (fort), 2897 (moyen), 2858 (faible, C-H), 1472 (faible),
1248 (fort), 1107 (fort), 1028 (fort), 840 (fort), 778 (fort).
3-méthyl-but-2-énoate de méthyle (2.31)
O
O
OH
H2SO4 0.5 eq.
MeOH, reflux, 16h
OMe
2.31
Dans un ballon de 250 ml surmonté d’un réfrigérant sont introduits l’acide
3,3-diméthylacrylique (40 g, 400 mmol, 1.0 eq), le méthanol (180 ml) et de l’acide sulfurique
concentré (≈18 M, 11 ml, 200 mmol, 0.50 eq.). La solution est chauffée à reflux durant 16h.
Après refroidissement, la solution est coulée sur 100 g de glace dans une ampoule à décanter
puis diluée par 400 ml d’éther diéthylique. La phase organique est lavée par 100 ml d’eau et par
des solutions aqueuses saturées d’ hydrogénocarbonate de sodium (100 ml) et NaCl (100 ml).
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et les solvants sont évaporés. La
purification est menée par distillation: θeb= 130-135°C. 34.5 g d’un liquide incolore sont
obtenus (pureté >95% par C.P.G.).
Rendement : 76%
217
Chapitre 7 – Partie expérimentale
O
3
4
5
2 O
Aspect physique : liquide incolore
Masse moléculaire : 114.14 g.mol-1
R.N.: [924-50-5]
θeb= 130-135°C
ρ= 0.873 g.cm-3
1
6
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
3
1
6
4
δ (ppm)
5.60
3.60
2.09
1.82
Mult.
sept
s
d
t
Couplages (Hz)
1.2
1.2
1.2
Int
1
1
3
3
N°
2
5
3
1
δ (ppm)
167.63
157.22
116.30
51.25
N°
4
6
δ (ppm)
27.88
20.70
I.R. (cm-1):
2950 (moyen, H-C); 1724 (fort, C=0); 1663 (moyen, C=C); 1233 (fort); 1152 (fort).
(1-méthoxy-3-méthyl-buta-1,3-diényloxy)-triméthyl-silane (2.32)
O
OMe
2.31
1) LDA 1.2 eq.
THF/heptane
-78°C à -35°C, 2h
2) TMSCl 2.1 eq.
THF/heptane
-35°c à 25°C, 1h
OTMS
OMe
2. 32
A une solution refroidie à 0°C de nBuLi dans l’hexane (35 ml, 87.5 mmol, 2.5 M, 1.2 eq) et
de THF (160 ml) est additionnée de la diisopropylamine distillée (12.4 ml, 9.60 g, 94.8 mmol,
1.3 eq). Le mélange est agité 20 min à 0°C puis refroidi à -78°C.
Du méthyl 3,3-diméthyl acrylate 2.31 (9.5 ml, 8.32 g, 72.9 mmol, 1.0 eq) en solution dans du
THF anhydre (10 ml) est alors additionné lentement (5 min). La température de la solution
remonte à -35°C en 2 h, à l’issue desquelles le TMSCl est introduit (19 ml, 16.3 g, 150 mmol,
2.1 eq). Après 15 min, le bain réfrigérant est retiré. L’agitation est maintenue 45 min à
température ambiante.
Les composés volatils sont évaporés in vacuo. L’huile brute est reprise par de l’éther de pétrole.
Le précipité de LiCl est éliminé par filtration. L’éther de pétrole est évaporé. 14.0 g d’une huile
jaune sont obtenus (pureté R.M.N. >90%). Aucune purification n’est réalisée.
Rendement : quantitative.
218
Chapitre 7 – Partie expérimentale
7
O
3
Ha
4
5
Si
2 O
Aspect physique : liquide incolore
Masse moléculaire : 186.32 g.mol-1
1
6
Hb
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
4a
4b
3
1
6
7
δ (ppm)
4.74-4.78
4.40-4.60
4.23
3.54
1.90
0.21
Mult.
m
m
s
s
se
s
Couplages (Hz)
Int
1
1
1
3
3
9
N°
5
4
3
1
6
7
δ (ppm)
140.28
107.4
80.61
52.93
23.54
0.31
C-2 est invisible dans les conditions d’enregistrements.
(2E)-5,5-diméthoxy-3-méthyl-pent-2-énoate de méthyle (2.33E)
(2Z)-5,5-diméthoxy-3-méthyl-pent-2-énoate de méthyle (2.33Z)
O
OTMS
OMe
2.32
OMe
HC(OMe)3 2.0 eq.
TMSOTf 0.07 eq.
CH2Cl2
-78°C, 14h
MeO
2.33 E/Z
OMe
E/Z= 2/1
A une solution refroidie à -78°C d’éther d’énol 2.32 (13.6 g, 72.9 mmol, 1.0 eq.) et de
triméthylorthoformate sec (16.0 ml, 15.5 g, 146 mmol, 2.0 eq) dans le DCM (200 ml) est
additionné du TMSOTf (920 µl, 1.13 g, 5.1 mmol, 0.07 eq.).
Après 16 h d’agitation dans la carboglace, le mélange réactionnel est placé sur 200 ml d’une
solution saturée d’hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite par du DCM.
L’ensemble des phases organiques est séché sur carbonate de potassium.
Après filtration et évaporation, une huile orange est obtenue. Elle est constituée d’un mélange
de 2.33E, 2.33Z, et 2.32 dans des proportions 63/31/5. Des traces de TMSOTMS sont aussi
observées. La purification est menée par distillation sous pression réduite (0.2-0.3 mbar). 2
fractions sont recueillies:
219
Chapitre 7 – Partie expérimentale
Fraction1: <50°C; 0.3 g; mélange de 2.32 et de TMSOTMS
Fraction 2: 55-62°C; 10.5 g; mélange de 2.33E/2.33Z dans les proportions 2/1.
Rendement: 77 %
Purification chimique du (2E)-5,5-diméthoxy-3-méthyl-pent-2-énoate de
méthyle
O
O
OMe
MeO
Allyltriméthylsilane 1.1 eq.
BF3.Et2O 1.0 eq.
2.33 E/Z DCM, -78°C à 20°C, 6h
OMe
E/Z= 2/1
MeO
OMe
O
OMe
OMe
2.33E
2.35
MeO
A un mélange refroidi à –78°C de 2.33E/2.33Z (proportions molaires 2/1, 2.82 g, soit 5.0
mmol de 2.33Z, seul considéré comme réactif, 1.0 eq.) d’allyltriméthylsilane distillé (0.874 ml,
628 mg, 5.5 mmol, 1.1 eq) et de DCM sec (60 ml) est additionné lentement du BF3.Et2O distillé
(610 µl, 705 mg, 5.0 mmol, 1.0 eq).
La solution remonte lentement (en 5 heures) à la température ambiante puis est encore agitée 1h.
La solution rouge foncé est traitée avec une solution saturée d’hydrogénocarbonate de sodium
(10 ml). En 1 min, la solution vire alors du rouge au jaune. Les deux phases sont séparées et la
phase aqueuse est extraite avec du DCM.
Après évaporation du solvant, la purification est menée par M.P.L.C. (éluant DCM, silice 0.0150.040 mm, 1000 g, course 4 mm, débit 150 ml.min-1 , détection U.V. 240 nm). Une fraction est
isolée. Après séchage sur Na2SO4, filtration et évaporation du solvant, 846 mg d’une huile
légèrement jaune sont obtenus.
Reconversion en 2.33E: 90%
Rem. : le produit d’allylation de Sakuraï n’a pu être isolé avec une pureté satisfaisante.
O
3
4
5
O 7 O
2 O
6
8
1
Aspect physique : liquide incolore
Masse moléculaire : 188.22 g.mol-1
θeb ≈ 62°C sous 0.3 mbar
ρ= 1.022 g.cm-3
Analyse élémentaire pour C9H16O4
Elément
C
H
Calculé (%)
57.43
8.57
Trouvé (%)
57.32
8.53
Ecart (%)
0.11
0.04
220
Chapitre 7 – Partie expérimentale
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
3
7
1
8
4
6
δ (ppm)
5.70
4.48
3.62
3.26
2.38
2.14
Mult.
se
t
s
s
dd
d
Couplages (Hz)
5.7
1, 5.7
1.3
Int
1
1
3
6
2
3
N°
2
5
3
7
1
8
δ (ppm)
166.82
154.87
117.72
102.73
52.90
50.71
N°
4
6
δ (ppm)
43.81
19.10
I.R. (cm-1):
2951 (H-C, large); 2833 (H-C, moyen); 1720 (C=0, fort); 1650 (C=C, moyen); 1437 (moyen);
1225 (fort); 1154 (fort); 1120 (fort); 1082 (fort).
M.S. (EI) m/z:
188.2 (M+•, 0); 157.1 (M+, perte de MeO•, 30); 125.1 (17); 75.2 ((MeO+)2CH, 100).
O
3
4
5
2 O
Aspect physique : liquide incolore
Masse moléculaire : 188.22 g.mol-1
θeb ≈ 62°C sous 0.3 mbar
ρ= 1.022 g.cm-3
1
6
O 7 O
8
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
3
7
1
8
6
4
δ (ppm)
5.60-5.75
4.49
3.62
3.30
2.89
1.89
Mult.
m
t
s
s
d
se
Couplages (Hz)
5.7
5.7
Int
1
1
3
6
2
3
N°
2
5
3
7
1
8
δ (ppm)
166.51
155.99
117.20
104.29
53.58
52.93
N°
6
4
δ (ppm)
37.01
26.41
221
Chapitre 7 – Partie expérimentale
(1Z, 5E)-1-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-2-(triméthylsilyl)méthyl)hepta-1,5diène-4-one (3.68)
OH
O
Dess-Martin
TMS
DCM, t.a.
3.18
TMS
OTBS
3.68
OTBS
A une solution d’alcool racémique 3.18 (0.1 g, 3 mmol, 1 eq.) dans le DCM (5 ml), refroidie
à 0°C, est additionné le réactif de Dess-Martin reagent (0.2 g, 4.5 mmol, 1.5 eq).
Le bain de glace est retiré et le mélange réactionnel est agité, à température ambiante pendant
1h30.
Le mélange réactionnel est dilué avec 25 ml de DCM est est ensuite neutralisée avec une
solution de NaOH 0.5M.
Après filtration sur silicagel, le solvant est évaporé sous pression réduite.
0.09g d’une huile légèrement jaune est obtenu.
Rendement: 90%.
O
9
5
Si
8 6
2
4
Aspect physique : huile légèrement jaune
Formule brute : C17H34O2Si2
1
3
7
O
Masse molaire : 326.62 g/mol
10
Si
11
12
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
2
3
7
5
1
8
12
10
9
δ (ppm)
6.89
6.20
6.11
2.95
1.85
1.46
0.92
0.11
0.08
Mult.
dt
dd
s
s
dd
s
s
s
s
Couplages (Hz)
15.3
15.3
1.6, 8.5
Int
1
1
1
2
3
2
9
6
9
N°
4
2
7
3
6
5
11
8
10
δ (ppm)
198.92
142.21
135.53
130.27
112.88
46.10
25.61
18.10
18.05
N°
1
12
9
δ (ppm)
17.80
-0.70
-5.60
222
Chapitre 7 – Partie expérimentale
I.R. (cm-1): 2954.7; 2929.6; 2858.3; 1695.3; 1668.3; 1629.7; 1471.5; 1247.8; 1164.9; 1101.2;
837.0; 781.12.
M.S. (EI) m/z: 327 (M+1, 100); 210 (-OTBS, 7); 196 (15); 195 (80).
Réduction asymétrique de l’énone 3.68 avec le BINAL-H (alcool 3.29)
O
OH
BINAL-H 3 eq.
TMS
3.68
THF, -78°C
OTBS
TMS
3.29
OTBS
Du (S)-BINAL-H, préparé en mélangeant du LiAlH4 (1M dans le THF, 20.7 ml, 20.7 mmol,
3 eq.), de l’iPrOH (2M dans le THF, 1.6 ml, 20.7 mmol, 3 eq) et du (S)-BINOL (5.94 g, 20.7
mmol, 3 eq.) dans le THF (6 ml), est additionné goutte à goutte à une solution, refroidie à
-78°C, d’énone 3.68 (2.06 g, 6.91 mmol, 1 eq.). Le mélange réactionnel est agité à -78°C
pendant 20h au bout desquelles du MeOH est additionné (2 ml).
Le mélange réactionnel remonte à température ambiante, et est dilué avec de l’ Et2O. La
solution est agitée, à température ambiante, pendant 1h puis filtrée. Le solvant est évaporé sous
pression réduite et le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice
(EP/AcOEt= 20/1).
1.58g d’une huile incolore sont obtenus.
Rendement: 70%.
e.e.: 95%. (determiné par dérivatisation au Naproxen® et analyse 1H RMN).
223
Chapitre 7 – Partie expérimentale
OH
5
Si
12
8 6
4
Aspect physique : huile incolore
Formule brute : C17H36O2Si2
2
1
3
Masse molaire : 328.65 g/mol
7
O
HRMS (TOF MS ES+) pour C17H36O2NaSi,
Calculé: 351.2137 g/mol
Trouvé: 351.2152 /mol.
Si 10
9
11
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) :
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
7
2
3
4
5a
5b
13
8a
1
8b
11
9
12
δ (ppm)
6.09
5.73
5.66
4.02-4.12
2.06
1.90
1.81
1.72
1.70
1.26
0.91
0.10
0.01
Mult.
s
dqd
ddq
m
ddd
dd
se
d
d
d
s
s
s
Couplages (Hz)
15.3, 6.3, 0.9
15.3, 6.5; 1.6
13.7, 4.3, 1.3
13.8, 9.1
14.6
6.4
14.6
Int
1
1
1
1
1
1
1
1
3
1
9
6
12
N°
7
3
2
6
4
5
11
10
1
8
12
9
δ (ppm)
134.59
133.38
126.49
114.43
69.11
41.96
25.63
18.07
17.71
17.01
-0.75
-5.36
I.R. (cm-1) :
3471 (fort, O-H) ; 2953 (moyen , C-H) ; 2930 (moyen, C-H) ; 2897 (fort) ; 2858 (moyen); 1472
(fort) ; 1248 (fort) ; 1107 (faible) ; 1028 (moyen); 840 (moyen) ; 778 (fort).
MS (CI) m/z :
327.2 (M.+, 1), 311.2 (10), 271.1 (M.+-tBu., 8), 217.2 (32), 197.1 (M.+-OTBS., 62), 115.1
(TBS+, 100), 73.1 (TMS+, 40).
[α]D20 : +11 (C = 0.1, CHCl3).
224
Chapitre 7 – Partie expérimentale
Synthèse du tétrahydropyranne 3.85
O
OH
TBSO
O
TMS
O
O 2.33E
3.29
OTBS
BF3.Et2O 1 eq
propionitrile
-78°C à -25°C, 26h
O
3.85
O O
Au mélange d’acétal 2.33E (0.3g, 1.59 mmol, 1.1 eq) et d’alcool 3.29 (0.475g, 1 .44 mmol,
1 eq) dilués dans du propionitrile sec (20ml), refroidi à -78°C, est additionné goutte à goutte le
BF3.Et2O (0.182 ml, 1.44 mmol, 1 eq).
Le mélange réactionnel remonte lentement à -25°C.
Après 26h d’agitation à cette température, une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate
de sodium (20ml) et du dichlorométhane (20ml) sont additionnés. La phase aqueuse est extraite
3 fois au dichlorométhane.
L’ensemble des phases organiques est séché sur Na2SO4, filtré et le solvant est évaporé sous
pression réduite. L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice
(DCM).
Rendement : 50%.
225
Chapitre 7 – Partie expérimentale
Ha 16 Hb
12
O 5
1
14 Si
15
13 6
7
9
Aspect physique : huile incolore
18
4 O 3
Masse moléculaire : 378.22g/mol
19
17
8
10
O
2
O
11
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) :
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
9
17
18
16a
16b
3 et 5
11
4
6
2
8
19
15
12
13
δ (ppm)
5.73
5.64
5.41-5.48
5.02
4.84
3.70
3.66
3.27
2.72
2.39
2.18
1.67
0.93
0.07
0.03
Mult.
se
dquad
m
d
d
m
s
dt
de
dd
s
d
s
s
s
Couplages (Hz)
1.2, 6.3, 9.0
1.8
1.8
2.1, 6.3
14.1
2.4, 13.2
6.6
Int
1
1
1
1
1
2
3
1
2
2
3
3
9
3
3
N°
10
7
1
18
17
9
16
5
4
3
11
6
2
15
8
δ (ppm)
167.38
158.03
146.80
131.07
127.13
117.01
107.04
81.88
79.04
74.46
50.94
43.96
41.65
26.06
19.33
N°
14
19
12/13
12/13
δ (ppm)
18.33
18.02
-4.08
-4.60
M.S. (EI) m/z :
381.0 (M+1, 94) ; 363.0 (35) ; 349.0 (37) ; 303.1 (47) ; 249.0 (-OTBS, 100) ; 231.1 (37) ; 217.0
(37) ; 213.2 (30).
I.R. (cm-1) :
2950 (fort, C-H) ; 2929 (fort, C-H) ; 2856 (moyen, C-H) ; 1720 (fort, C=O) ; 1654 (moyen,
C=C) ; 1434 (faible) ; 1359 (faible) ; 1251 (moyen) ; 1224 (moyen) ; 1151 (fort) ; 1118 (fort) ;
1074 (moyen) ; 900 (faible) ; 869 (moyen).
[α]D 20 : = + 1.6 (C = 0.1, CHCl3).
226
Chapitre 7 – Partie expérimentale
Ozonolyse du tétrahdropyranne 3.85
TBSO
1. O3, sudan red
TBSO
2. Me2S 5eq
O
O
3.85
O
3.83
O O
O O
A une solution du tetrahydropyranne 3.85 (0.05g, 0.13 mmol) dans le dichlorométhane
(5 ml), sont additionnées quelques gouttes de rouge de soudan afin de donner une coloration
rose au mélange réactionnel.
Un courant d’O3 est fait passer, à -78°C, jusqu’à décoloration de la solution (~1 min).
La réaction est arrêtée en additionnant à -78°C 5 eq de diméthylsulfure. Le mélange réactionnel
est agité jusqu’à ce qu’il atteigne la température ambiante.
Lavage avec 2x5ml d’une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et séchage de la phase
organique avec du Na2SO4. Le tout est filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (DCM). 0.041g d’une
huile jaune pâle est obtenu.
Rendement : 85%
Ha 16 Hb
12
14 Si
15
O 5
13 6
7
9
1
4 O 3
O
Masse moléculaire : 366.19g/mol
17 O
H
8
10
Aspect physique : huile incolore
2
18
11
O
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
18
9
16a
16b
3
5
11
4
δ (ppm)
9.6
5.75
5.13
4.96
3.74
3.71
3.68
3.36
Mult.
d
se
d
d
m
d
s
m
Couplages (Hz)
0.9
1.2
1.2
1.5
Int
1
1
1
1
1
1
3
1
N°
6e
6a
2
8
15
12
13
δ (ppm)
2.77
2.72
2.62
2.21
0.94
0.09
0.05
Mult.
se
se
dd
s
s
s
s
Couplages (Hz)
2.7, 13.2
Int
1
1
2
3
9
3
3
227
Chapitre 7 – Partie expérimentale
Décarbonylation de l’aldéhyde 3.83
TBSO
RhCl(PPh3)3 1eq
O
O
TBSO
CH3CN, reflux, 16h
O
3.83
O O
3.1
O O
Le pyranne 3.83 (0.041g, 0.11 mmol, 1 eq) est dilué dans l’acétonitrile (2 ml) distillé et
dégazé.
Du RhCl(PPh3)3 (0.102 g, 0.11 mmol, 1 eq) est rapidement additionné sous un courant d’argon.
Le mélange réactionnel, initialement rouge, est chauffé à reflux pendant 16h.
Après refroidissement et concentration, 3 ml de dichlorométhane sont additionnés.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (DCM).
0.02g d’une huile brunâtre est obtenue.
Rendement : 52%
228
Chapitre 7 – Partie expérimentale
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 340.53 g.mol-1
θfus ≈ 3°C
Analyse élémentaire pour C18H32O4Si
Elément
C
H
Calculé (%)
63.49
9.47
Trouvé (%)
63.49
9.59
Ecart (%)
0.00
0.12
13 Ha 16 Hb
15
14 Si
12
O
6
5 12
4
3
O He
Ha
7
9
Ha
He
8
10
O
O 11
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
9
16a
16b
3e
5
11
6a/4
3a
6e
2a
2e
8
15
12
13
δ (ppm)
5.73
5.01
4.80
3.92
3.76
3.64
3.27-3.34
3.23
2.73-2.84
2.35
2.27
1.89
0.93
0.11
0.04
Mult.
se
se
se
ddd
de
s
m
dt
m
dt
dt
s
s
s
s
Couplages (Hz)
1.9, 5.2, 10.5
7.5
3.2, 10.5
5.6, 13.2
2.5, 12.7
Int
1
1
1
1
1
3
2
1
1
1
1
3
9
3
3
N°
10
7
1
9
16
4
5
3
11
6
2
15
8
14
12/13
δ (ppm)
166.66
157.55
147.18
117.58
106.48
82.36
75.08
68.90
50.76
36.15
35.69
26.13
24.90
18.17
-4.40
N°
12/13
δ (ppm)
-4.70
I.R. (cm-1): 2952 (fort, H-C); 2858 (fort, H-C); 1723 (fort, C=O); 1148 (fort); 1120 (fort); 903
(moyen); 838 (fort).
M.S. (EI) m/z: 340.2 (M+•, 10); 283.2 (M+, perte de tBu•, 100); 141.1 (30); 75.1 (CH3)2Si=O+H,
43); 73.1 (23).
229
Chapitre 7 – Partie expérimentale
(E)-méthyl-4-((2S, 3R, 6S)-3-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-4-oxo-tetrahydro2H-pyran-2-yl)-3-méthylbut-2-énoate (3.90)
O
TBSO
O
1. mCPBA
NaHCO3
TBSO
OMe
TBSO
O
O
2. H5IO6
3.85
O
O
RhCl(PPh3)3
O
MeCN, reflux
3.91
O
OMe
3.90
O
OMe
Etape 1 :
A une solution de tetrahydropyranne 3.85 (274 mg, 0.719 mmol, 1 eq.) dans le DCM (3 ml),
est additionné, à 0°C, de l’hydrogénocarbonate de sodium (361 mg, 4.30 mmol, 6 eq.) et de
l’acide méta-chloroperbenzoïque (403 mg, 2.15 mmol 3 eq.). Le ballon est alors purgé à l’argon.
Le retour à température ambiante s’effectue lentement par fusion du bain de glace. L’agitation
est maintenue 16h. Le milieu réactionnel, laiteux, est lavé successivement par des solutions
aqueuses saturées de Na2S2O3 et de NaHCO3 puis à l’eau.
Etape 2 :
Après évaporation du solvant, l’huile incolore est mise en solution dans de l’éther
diéthylique (3 ml) puis est additionnée sur de l’acide périodique (477 mg, 2.1 mmol, 3 eq.). La
solution, laiteuse, est portée à reflux pendant 6h. Après retour à température ambiante, la
solution est diluée à l’éther diéthylique puis lavée successivement par des solutions aqueuses
saturées de Na2S2O3 et de NaHCO3 puis à l’eau.
Etape 3 :
Après évaporation du solvant, l’huile résiduelle est diluée dans l’acétonitrile (3 ml) distillé et
dégazé.
Du RhCl(PPh3)3 (0.665 g, 0.719 mmol, 1 eq) est rapidement additionné sous un courant
d’argon.
Le mélange réactionnel, initialement rouge, est chauffé à reflux pendant 16h.
Après refroidissement et concentration, 3 ml de dichlorométhane sont additionnés.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (DCM).
130 mg d’une huile incolore sont obtenus.
Rendement (3 étapes) : 53%.
230
Chapitre 7 – Partie expérimentale
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 342.50 g.mol-1
13
15
14 Si
12
O
O 5
4
6
7
9
2 Ha
1
3
He
O He
Ha
8
10
O
O 11
Analyse élémentaire pour C17H30O5Si
Elément
C
H
Calculé (%)
59.62
8.83
Trouvé (%)
59.27
8.65
Ecart (%)
0.35
0.18
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
9
3e
5
11
3a et 4
6e
2a
2e
6a
8
15
13
12
δ (ppm)
5.73
4.18
3.88
3.66
3.50-3.60
2.77
2.67
2.43
2.28
2.18
0.89
0.15
0.01
Mult.
se
ddd
dd
s
m
d
ddd
dt
dd
s
s
s
s
Couplages (Hz)
1.1, 7.4, 11.4
1.2, 9.4
14.1
7.4, 13.8, 14.1
1.3, 14.1
9.4, 14.1
Int
1
1
1
2
2
1
1
1
1
3
9
3
3
N°
1
10
7
9
5
4
3
11
6
2
15
8
14
δ (ppm)
204.8
166.8
155.1
117.5
81.8
79.3
67.0
50.8
44.2
42.1
25.8
18.8
18.4
N°
12/13
12/13
δ (ppm)
-4.1
-5.5
M.S. (EI) m/z :
342.2 (M+, 5); 285.1 (60); 267.1 (40); 253.0 (47); 171.0 (67); 143.0 (100); 101.0 (100).
I.R. (cm-1) :
2953 (fort, C-H) ; 2930 (fort, C-H) ; 2857 (moyen, C-H) ; 1720 (fort, C=O) ; 16663 (moyen,
C=C-C=O), 1252 (moyen) ; 1226 (moyen) ; 839 (fort).
[α]D 20 : = + 2.0 (C = 0.1, CHCl3).
231
Chapitre 7 – Partie expérimentale
(1Z,5E)-1-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-2-((triméthylsilyl)méthyl)hepta-1,5dièn-4-yl acétate (3.28)
OH
OAc
Ac2O 1.5 eq, Et3N exc.
TMS
3.18
OTBS
DMAPcat., DCM, 18h
TMS
3.28
OTBS
A une solution d’alcool 3.18 (1g, 3.0 mmol, 1 eq.) dans le DCM (6 ml), sont additionnés la
triethylamine (0.632 ml, 4.5 mmol, 1.5 eq.) et la DMAP (quantité catalytique).
Après refroidissement à 0°C, de l’anhydride acétique (0.424 ml, 4.5 mmol, 1.5 eq.) est
additionnée goutte à goutte. Le mélange réactionnel remonte à température ambiante et est agité
pendant 18h.
Le mélange réactionnel est, ensuite, dilué avec du DCM (40 ml). La phase organique est lavée
avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de l’eau.
Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4, filtrées et le solvant évaporé sous
pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (DCM).
1.11g d’une huile incolore sont obtenus.
Rendement : quantitatif.
232
Chapitre 7 – Partie expérimentale
O
14 13 O
12
5
Si
8
6
4
2
3
Aspect physique : huile incolore
1
Masse moléculaire : 354.24g/mol
7
Si
10
11
9
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
7
2
3
4
5
14
1
8
11
9
12
δ (ppm)
6.00
5.69
5.38
5.26-5.31
2.13
2.01
1.67
1.46
0.9
0.08
0.00
Mult.
se
dqd
ddq
m
d
s
d
d
s
s
s
Couplages (Hz)
0.9, 6.3, 15.3
1.6, 6.5, 15.3
6.9
6.3
14.4
Int
1
1
1
1
2
3
3
2
9
6
9
N°
13
7
3
2
6
4
5
δ (ppm)
170.31
134.34
129.79
129.01
114.03
73.29
39.10
N°
11
14
10
8
1
12
9
δ (ppm)
25.97
21.68
18.46
18.08
17.68
-0.41
-4.95
M.S. (EI) m/z :
311 (100, -OAc); 312 (35); 313 (10).
I.R. (cm-1) :
2954.94 (fort, C-H); 2929.99 (fort, C-H); 2857.9 (fort, C-H); 1741.34 (fort, C=O); 1664.62
(moyen); 1472.51 (faible); 1370.49 (moyen); 1246.15 (fort); 1168.67 (fort); 1100.69 (moyen);
1017.72 (moyen); 963.44 (faible); 838.62 (fort); 780.23 (moyen).
233
Chapitre 7 – Partie expérimentale
Résolution enzymatique avec PS Amano Lipase
OAc
OH
OAc
PS Amano lipase
TMS
3.28
OTBS
Tampon phosphate
100 mM
MeOH
TMS
TMS
3.29
OTBS
3.30
OTBS
Dans un tricol, muni d’un agitateur mécanique, est placée la lipase (1.25g) dans un tampon
phosphate (pH= 7.1, 200ml). L’acétate 3.28 (0.1g, 0.27 mol) dilué dans le MeOH (10ml) est
additionné rapidementau mélange réactionnel.
Le mélange est agité vigoureusement, à 40°C, pendant 72h. La réaction est arrêtée par filtration
sur célite. Lavage avec 2x50ml d’éther et extraction de la phase aqueuse par 2x40ml d’éther.
La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et le solvant évaporé sous pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (EP/Et2O=3/1).
0.02g d’une huile incolore est obtenue.
Rendement : 23%
e.e= 96% (déterminé par dérivatisation au Naproxen® et analyse 1H RMN).
Dérivatisation au Naproxen®
O
O
O
OH
TMS
Naproxen, DCC, DMAP
TMS
3.29
OTBS
3.31 (R,S)
DCM, t.a., 24h
OTBS
O
O
O
TMS
3.31 (S,S)
OTBS
Dans un bicol de 5ml, muni d’un agitateur magnétique, est mis l’alcool 3.29 (0.02g, 0.06 mmol,
1 eq) dilué dans le dichlorométhane (1.5 ml).
234
Chapitre 7 – Partie expérimentale
Ensuite, à température ambiante, le DCC (0.013g, 0.066 mmol, 1.1 eq), le Naproxen (0.015g, 0.066
mmol, 1.1 eq) et la DMAP (quantité catalytique) sont additionnés.
Après 24h d’agitation la réaction est terminée. Le solvant est évaporé puis l’huile résiduelle est
diluée dans de l’éther. Le précipité qui se forme est filtré et le solvant est évaporé. L’analyse du brut
par RMN-1H permet de calculer l’excès énantiomérique (les protons H7 des deux diastéréoisomères
se présentent sous la forme de singulets qui possèdent un déplacement chimique très différent).
Rendement : quantitatif
O
22
20
19
18
17
21
16
O
14
13 O
15 5
12
Si
O
8 6
4
2
3
1
7
Aspect physique : huile incolore
O Si 10
9
O
Masse moléculaire : 540. 88g/mol
11
O
TMS
(isomère
OTBS majoritaire)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) :
N°
17 et 18
20
7 mino
7 majo
2
3
4
22
14
5a
5b
1
15
8
11
9
12
δ (ppm)
7.69
7.43
6.12
6.01
5.47
5.30
5.11
3.91
3.82
2.06
2.00
1.62
1.52
1.22
0.92
0.08
0.01
Mult.
m
m
s
s
m
m
m
s
q
dd
dd
d
d
m
s
s
s
Couplages (Hz)
7.2
8.2, 14.0
8.2, 14.0
6.4
7.2
Int
3
2
1
1
1
3
1
1
1
3
3
2
9
6
9
(la valeur des intégrales de H7 mino et H7 majo est fonction de l’excès énantiomérique de l’alcool)
235
Chapitre 7 – Partie expérimentale
2,3-dibromopropionaldéhyde diéthylacétal (3.22)
OEt
1. Br2, 0°C
O
2. HC(OC2H5)3,EtOH
3h, t.a.
Br
OEt
Br 3.22
Dans un tricol de 500 ml refroidi par un bain de glace et muni d’un agitateur mécanique,
d’une ampoule à addition avec un tube de CaCl2 et d’un piège anti-retour, est introduit l’acroléine
(28g, 0.5 mol, 1 eq.), fraîchement distillée.
Le brome (80g, 25.6 ml, 0.5 mol, 1 eq.) est additionné lentement. Le bain de glace est retiré puis un
mélange EtOH (65 ml)/ triéthylortoformate (90 ml, 0.5 mol, 1 eq.) est ajouté. Le mélange
réactionnel est agité, à température ambiante, pendant 3h.
Les solvants sont évaporés sous pression réduite et l’huile résiduelle est distillée sous vide à l’aide
d’une lyre (bp = 50°C à 0.75 mmHg).
134g d’une huile incolore sont obtenus.
Rendement : 94%.
1
5
Br
O
4
Aspect physique : huile incolore
2
3
Masse moléculaire : 287,93 g/mol
2
O
1
Br
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
3
4
2
5
1
δ (ppm)
4.68
4.18
4.79
3.62
1.27
Mult.
d
dt
m
m
t
Couplages (Hz)
4.3
4.3, 1.6
5.1
Int
1
1
4
2
6
N°
3
2
4
5
1
δ (ppm)
102.07
64.39
52.67
33.53
15.23
M.S. (APCI) m/z :
246.85 (33, M+ -OEt); 231.00 (46); 217.06 (44) ; 151.06 (74) ; 149.12 (100).
I.R. (cm-1) :
2975.96 (moyen) ; 2929.27 (faible) ; 2883.38 (faible) ; 1373.22 (faible) ; 1108.99 (fort, C-O) ;
1056.92 (fort, C-O) ; 900.70 (faible) ; 865.98 (faible).
236
Chapitre 7 – Partie expérimentale
1,1-diéthoxypropyne (3.23)
Br
Br
O
O
3.22
(C4H9)4N HSO4
NaOH, pentane,
H2O, reflux
O
3.23
O
Dans un tricol, muni d’un réfrigérant et d’une ampoule à addition, est placé le
tétrabutylammonium hydrogénosulfate (100g, 0.3 mol, 3 eq) dans 20 ml d’eau. Le mélange est agité
de manière à obtenir une pâte épaisse.
Le 2,3-dibromo-1,1-diethoxypropane 3.22 (29g, 0.1 mol, 1 eq) dilué dans 75 ml de pentane est
ajouté et le milieu est refroidi à 10-15°C.
Une solution fraîche de NaOH (60g, 1.5 mol, 15 eq) dans 60 ml d’eau est alors additionnée en 10
minutes. Le pentane se met à refluer.
Le ballon est ensuite placé dans un bain d’huile et le mélange réactionnel est agité à reflux jusqu’à
ce que la réaction soit finie.
Le milieu est refroidi à 5°C et 120 ml d’une solution d’acide sulfurique à 25% est
précautionneusement ajoutée. L’agitation est arrêtée et le milieu décante pendant 30 minutes.
La phase aqueuse est filtrée pour retirer le sulfate de sodium et la phase recueillie est extraite par
3x50 ml de pentane.
Les phases organiques rassemblées sont séchées sur CaCl2, filtrées et le solvant évaporé.
L’huile résiduelle est purifiée par distillation sous pression réduite (P= 0.74 mmHg, Eb= 22-24°C).
Rendement : quantitatif
1
H
5
4 3O
2
O
2
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 128,08 g/mol
1
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
3
2
5
1
δ (ppm)
5.23
3.80-3.49
2.51
1.21
Mult.
s
m
s
t
Couplages (Hz)
7.1
Int
1
4
1
6
N°
3
4
5
2
1
δ (ppm)
90.81
78.89
73.30
60.81
14.89
237
Chapitre 7 – Partie expérimentale
M.S. (CI) m/z :
129.3 (M+1, 5) ; 103.3 (20) ; 83.3 (100).
I.R. (cm-1) :
2956.57 (moyen) ; 2923.88 (fort) ; 2852.52 (moyen) ; 1099.35 (moyen, C-O) ; 1054.99 (fort,
C-O) ; 1022.20 (moyen, C-O) ; 732.90 (faible).
3-(tert-butyldiméthylsilyl)-1,1-diéthoxypropyne (3.24)
1. nBuLi 2.5M
THF, -78°C
OEt
3.23
2. TBSCl 1.01 eq
OEt
OEt
TBS
3.24
OEt
Dans un bicol de 100 ml, séché sous argon, est introduit le THF sec (20 ml).
Le système est refroidi à -78°C et la diéthoxypropyne 3.23 (4.9 ml, 0.034 mol, 1 eq) est introduite
suivie par le nBuLi (14.7 ml, 0.036 mol, 1.1 eq).
La solution est agitée à -78°C pendant 45 minutes.
Le TBSCl (5.2g, 0.0344 mol, 1.01 eq) dissout dans l’éther (10 ml) est ensuite additionné et le
mélange remonte lentement à température ambiante et est agité pendant toute la nuit.
Le milieu est dilué avec 25 ml d’une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et
25 ml d’une solution aqueuse saturée en chlorure d’ammonium. La phase organique est séparée de
la phase aqueuse et lavée avec une solution de saumure.
Séchage avec MgSO4 en présence de charbon. Le mélange est filtré et le solvant évaporé sous
pression réduite et à froid.
Aucune purification n’est menée. 8.27g d’une huile brune sont obtenus.
Rendement : quantitatif.
8
4
6
5
Si
3
O
2
1
O
7
Aspect physique : huile incolore
7
Masse moléculaire : 242,17 g/mol
8
238
Chapitre 7 – Partie expérimentale
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
1
7
8
6
4
δ (ppm)
5.23
3.49-3.80
1.21
0.92
0.1
Mult.
s
dt
t
s
s
Couplages (Hz)
15.7, 7.1
7.1
Int
1
4
6
9
6
N°
2
1
3
7
6
δ (ppm)
100.89
91.23
88.58
60.82
26.01
N°
5
8
4
δ (ppm)
16.43
15.08
-4.81
M.S. (CI) m/z :
243.4 (M+1, 10) ; 227.5 (13) ; 198.7 (23) ; 197.5 (- CH3CH2O, 100).
I.R. (cm-1) :
2975.96 (moyen) ; 295.74 (fort) ; 2929.67 (fort) ; 2858.31 (moyen) ; 1249.79 (faible, Si-C) ;
114.78 (moyen, C-O) ; 1095.49 (fort, C-O) ; 1054.99 (moyen, C-O) ; 1037.63 (fort); 1008.70
(fort) ; 825.48 (fort).
3-(tert-butyldiméthylsilyl)propiolaldéhyde (3.19)
OEt
CAN cat
OEt
Tampon borate
MeCN, 70°C, 4h
TBS
3.24
O
TBS
3.19
H
Dans un ballon, muni d’un réfrigérant et mis dans un bain thermostatisé à 85°C, sont
introduits l’acétal 3.24 (8.2g, 0.033 mol, 1 eq), l’acétonitrile (100 ml), le tampon borate pH=8 (100
ml) et le CAN (0.59g, 0.0013 mol, 0.04 eq).
Le mélanger réactionnel est chauffé à reflux pendant 4h. Après retour à température ambiante, la
phase aqueuse est extraite par de l’éther (3x80 ml).
La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (DCM/EP=3/7).
3.47g d’une huile orange-brune sont obtenus.
Rendement : 61%.
4
6
5
Si
3
O
2
1
H
Aspect physique : huile orange
Masse moléculaire : 168.1 g/mol
239
Chapitre 7 – Partie expérimentale
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
1
6
4
δ (ppm)
9.17
0.96
0.19
Mult.
s
s
s
Couplages (Hz)
Int
1
9
6
N°
1
2
3
δ (ppm)
176.60
103.00
101.94
N°
6
5
4
δ (ppm)
25.90
16.50
-5.29
M.S. (CI) m/z :
169.4 (M+1, 100) ; 167.5 (19).
I.R. (cm-1) :
2954.74 (fort) ; 2931.60 (fort) ; 2858.31 (fort) ; 2358.78 (C(O)H, moyen) ; 2331.78 (faible) ;
1668.31 (C=O, fort) ; 1253.54 (moyen) ; 997.13 (fort) ; 825.48 (moyen).
6-(tert-butyldiméthylsilyl)-1-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)-2méthyltriméthylsilyl-hex-1-en-5-yn-4-ol (3.20)
OH
O
TBS
TMS
3.19
H
OTBS
2.1
Et2AlCl
-60°C à -40°C
CH2Cl2, 4h
TMS
TBS
3.20
OTBS
Dans un bicol, purgé sous argon, sont introduits l’aldéhyde 3.19 (3.4g, 0.02 mol, 1.5 eq.) et
le dichlorométhane (135 ml).
Le mélange réactionnel est refroidi à -60°C. L’allylsilane 2.1 (3.48g, 0.013 mol, 1 eq.) est
additionné puis le chlorure de diethylaluminium (20 ml, 0.02 mol, 1 eq.) à une vitesse telle que la
température ne monte pas au dessus de -45°C.
Le milieu est agité à -40°C pendant 4h à l’issue desquelles le mélange réactionnel est versée sur 250
ml d’une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. La solution est agitée pendant
2h durant lesquelles un gel visqueux se forme. Celui-ci est filtré sur Büchner et le solide est extrait
au dichlorométhane.
La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et le solvant évaporé sous pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée sur chromatographie flash sur gel de silice (EP/Et2O=9/1).
3g d’une huile incolore sont obtenus.
Rendement : 55%.
240
Chapitre 7 – Partie expérimentale
15
OH
4
11
Si
7
3
2
6
5
O
12
1 Si 13
Aspect physique : huile incolore
14
Masse moléculaire : 426.28 g/mol
Si 9
8
10
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
6
3
4
OH
7
7
14, 10
12, 8
11
δ (ppm)
6.14
4.36
2.14-2.22
2.03
1.43
1.69
0.9-0.92
0.09
0.01
Mult.
s
dd
m
se
Couplages (Hz)
dAB
dAB
13.5
13.5
s
s
s
6.5
Int
1
1
2
1
1
1
18
12
9
N°
6
5
1/2
1/2
3
4
10
δ (ppm)
135.3
113.3
107.5
87.3
60.3
42.0
26.1
N°
14
7
12/8/11
12/8/11
12/8/11
δ (ppm)
16.5
17.4
-0.7
-4.7
-5.3
M.S. (APCI) m/z :
427.2 (M+1, 25) ; 426.1 (M+, 42) ; 425.1 (M-1, 100) ; 409.1 (20) ; 337.2 (20) ; 180.8 (33) ;
166.8 (78).
I.R. (cm-1) :
3475 (fort, O-H) ; 2955.3 (fort, C-H) ; 2928.7 (fort, C-H) ; 2887.1 (moyen) ; 2858.6 (fort) ;
1676.3 (fort, C=C) ; 1250.8 (fort) ; 1104.8 (moyen) ; 839.7 (fort).
241
Chapitre 7 – Partie expérimentale
(Z)-1-(tert-butyldiméthylsilyl)-6-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-5((triméthylsilyl)méthyl)hex-5-en-1-yn-3-one (3.69)
OH
O
Dess Martin
TBS CH2Cl2, 0°C à t.a.
90%
OTBS 3.20
TMS
TMS
TBS
OTBS 3.69
A une solution d’alcool 3.20 (2g, 47 mmol, 1 eq) dans le dichlorométhane (80 ml), refroidie
à 0°C, est additionné le réactif de Dess-Martin (3 g, 70 mmol, 1.5 eq).
Le mélange réactionnel remonte lentement à température ambiante et est agité pendant 1h30.
La solution est diluée avec 250 ml de dichlorométhane et est ensuite neutralisée par 100 ml d’une
solution d’hydroxyde de sodium 0.5M.
La phase aqueuse est extraite par 2x50 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur
MgSO4, filtrée sur un mélange 1/1 : silice/célite et le solvant évaporé sous pression réduite.
1.9 g d’une huile orange sont obtenus.
Rendement : 90.
O
11
4
5
Si
7
2
3
6
O
12
Aspect physique : huile orange
1 Si 13
8
Masse moléculaire : 424.28 g/mol
14
Si 9
10
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
6
4
7
14/10
14/10
8
12
11
δ (ppm)
6.15
2.98
2.16
0.9
0.92
0.15
0.09
0.01
Mult.
s
s
s
s
s
s
s
s
Couplages (Hz)
Int
1
2
2
9
9
6
12
9
N°
3
6
2
1
4
14
10
7
δ (ppm)
194.0
136.4
106.8
103.2
60.5
31.1
25.8
18.1
N°
9
12/8/11
12/8/11
12/8/11
δ (ppm)
14.4
-0.7
-4.7
-5.3
242
Chapitre 7 – Partie expérimentale
M.S. (EI) m/z:
425.1 (M+1,100); 293 (75).
I.R. (cm-1):
2955.1 (fort, C-H); 2930.61 (fort, C-H); 2887.11 (moyen); 2858.54 (fort); 1742.47 (moyen, C=O);
1676.37 (fort, C=C); 1471.91 (moyen); 1250.86 (fort); 1178.42 (moyen); 1104.85 (moyen); 839.77
(fort).
Réduction asymétrique de l’ynone avec le BINAL-H (alcool 3.70)
O
TMS
OH
TBS
OTBS 3.69
(S) BINAL-H
THF
-100 à -20°C, 2j.
TMS
TBS
OTBS
3.70
Du (S)-BINAL-H, préparé en mélangeant du LiAlH4 (1M dans le THF, 1.41 ml, 1.41 mmol,
3 eq.), de l’isopropanol (2M dans le THF, 1 ml, 1.41 mmol, 3 eq.) et du (S)-BINOL (0.4g, 1.41
mmol, 3 eq.) dans le THF (2 ml), est additionné goutte à goutte à une solution, refroidie à -100°C,
d’ynone 3.69 (0.2g, 0.47 mmol, 1 eq.).
Le mélange réactionnel est agité à -100°C pendant 1h puis à -20°C pendant 2 jours au bout desquels
du MeOH est injecté (1 ml).
Le mélange réactionnel remonte à température ambiante, puis est dilué à l’éther. La solution est
agitée, à température ambiante, pendant 1h. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression
réduite et le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O = 9/1).
170 mg d’une huile incolores sont obtenus.
Rendement : 85%.
e.e. = 96% (déterminé par dérivatisation au Naproxen® et analyse 1H RMN).
243
Chapitre 7 – Partie expérimentale
(E)-méthyl-4-((2S,3R,6S)-6-((tert-butyldiméthylsilyl)ethynyl)-3-hydroxy-4méthylène-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-méthylbut-2-énoate (3.78)
O
OH
HO
O
TMS
TBS
OTBS
3.70
MeO
BF3.Et2O 2 eq.
CH3CH2CN, -78 à -30°C
118h
OMe 2.33E
O
TBS
O
O
3.78
Dans un bicol de 25 ml, muni d’un barreau magnétique et flambé sous argon sont introduit
l’alcool 3.70 (0.16g, 0.37 mmol, 1 eq.), l’acétal 2.33E (0.077, 0.41 mmol, 1.1 eq.) et le propionitrile
(6 ml).
Le mélange réactionnel est refroidit à -78°C et le BF3.Et2O 48% dans l’éther (0.19 ml, 0.75 mmol, 2
eq.) est addtionné goutte à goutte.
Après 5 jours d’agitation à -30°C, 10 ml d’une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium
et 10 ml de dichlorométhane sont additionnés au milieu. La phase aqueuse est extraite par 2x10 ml
de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2SO4, filtrées et le
solvant évaporé sous pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (EP/Et2O= 3/1).
539 mg d’une huile jaune pâle sont obtenus.
Rendement : 40%.
244
Chapitre 7 – Partie expérimentale
Ha 17 Hb
HO
6
7
9
O
10
51 2
4
12
O 3
Aspect physique : huile jaune pâle
14
Masse moléculaire : 364.21 g/mol
13 Si 15
8
16
O 11
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
9
17a
17b
5
3
11
4
2e
2a
6
16
14
δ (ppm)
5.78
5.06
4.92
4.05
3.81
3.68
3.20
2.78
2.63
2.36-2.52
0.90
0.09
Mult.
se
s
s
dd
m
s
ddd
dd
dd
m
s
s
Couplages (Hz)
2.7, 11.4
2.7, 8.7
2.7, 14.5
2.7, 13.4
Int
1
1
1
1
1
3
1
1
1
2
9
6
N°
10
7
1
9
12
13
4
5
3
11
6
2
δ (ppm)
167.21
157.23
145.54
117.50
103.91
88.56
81.40
72.73
69.00
51.12
43.72
42.00
N°
16
8
15
5
14
δ (ppm)
26.21
19.80
18.72
16.80
-4.40
M.S. (EI) m/z:
365 (M+1,100); 397 (55) ; 347 (36) ; 329 (32) ; 282.2 (36).
I.R. (cm-1):
3437.98 (large, OH) ; 2951.8 (moyen, C-H) ; 2930.58 (moyen, C-H) ; 1717.06 (fort, C=0) ; 1649.54
(fort, C=C) ; 1435.39 (moyen) ; 1219.31 (moyen) ; 1068.82 (moyen).
245
Chapitre 7 – Partie expérimentale
Allyl-4-(tert-butyl-cyclohex-1)en-1-yl carbonate (4.89) :
O
O
allylchloroformate 2.0eq
KHMDS
1.2eq
O
O
THF, t.a., 4h
4.89
4.86
Dans une solution refroidie à –78°C de 4 tert-butylcyclohexanone 4.86 (1.0 g, 6.5 mmol, 1.0
eq.) dans le THF (40 ml) est injecté du KHMDS en solution dans le toluène (0.5M, 15.5 ml, 7.75
mmol, 1.2 eq.). Après 1 h à –78°C, l’allylchloroformate (1.53 ml, 1.56 g, 13 mmol, 2.0 eq.) est
ajouté. La température du milieu réactionnel remonte lentement à la température ambiante (en 4 h).
La réaction est neutralisée par addition d’une solution aqueuse saturée d’hydrogénocarbonate de
sodium (20 ml). La phase aqueuse est extraite par du DCM (3×20 ml). L’ensemble des phases
organiques est concentré et la purification est menée par chromatographie flash (silice 100 g, éluant
EP/DCM 8/2).
Une fraction est isolée, séchée sur Na2SO4, filtrée et le solvant est évaporé. 1.02 g du
chlorocarbonate 4.89 est obtenu.
Rendement : 66%
6
5 Ha He
8
7
4 He
O
1
3 Ha 2
O
9
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 238.32 g.mol-1
O 10
11
Ha
12
Hb
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
11
2
12a
12b
10
3, 4, 5, 6
8
δ (ppm)
5.92
5.44
5.34
5.25
4.60
1.21-2.34
0.85
Mult.
ddt
ddd
ddt
ddt
ddd
m
s
Couplages (Hz)
5.8, 10.4, 17
2.1, 2.4, 5.5
1.4, 2.9, 17.2
1.2, 2.9, 10.4
1.3, 5.8
Int
1
1
1
1
2
7
9
N°
1/9
1/9
11
12
2
10
4
δ (ppm)
153.2
148.5
131.4
118.9
113.9
69.5
43.3
N°
7
3/6
8
3/6
5
δ (ppm)
32.1
27.4
27.2
24.9
23.9
I.R. (cm-1) :
2960 (moyen, H-C); 1757 (moyen, C=O); 1649 (moyen, C=C); 1210 (moyen, C-O).
246
Chapitre 7 – Partie expérimentale
2-allyl-4-tert-butylcyclohexanone (4.91) :
O
O
O
O
Pd(OAc)2 0.05 eq.
PPh3
0.10 eq.
THF, 20°C, 30 min.
O
4.91 trans
4.89
4.91 cis
A une solution de carbonate d’allyle 4.89 (100 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq.) et de
triphénylphosphine (42 µmol, 11 mg, 0.1 eq.) dans le THF (4 ml) est additionné, sous flux d’argon,
de l’acétate de palladium (4.7 mg, 21 µmol, 0.05 eq.). Le mélange réactionnel est agité 30 min à
température ambiante, avant d’être filtré sur une cartouche de silice (éluant DCM). Une analyse
C.P.G. du filtrat permet la détermination du rapport diastéréoisomérique. La purification est menée
par chromatographie flash (silice 10 g éluant EP/DCM 1/1). Une fraction est isolée, séchée sur
Na2SO4, filtrée, puis le solvant est évaporé. 70 mg d’un mélange 4.91 trans/4.91 cis dans les
proportions 2/1 sont obtenus.
Rendement : 86%
d.r. 4.91 trans/4.91 cis: 2/1
5
8
7
O
6
4 3
2
9
trans
1
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 194.31 g.mol-1
R.N. : [15781-18-7]
10
11
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
10
11
2, 3, 4, 5, 6, 9
8
δ (ppm)
5.62-5.78
5.02-5.10
1.01-2.52
0.89
Mult.
m
m
m
s
Couplages (Hz)
Int
1
2
10
9
N°
1
10
11
2/4
2/4
6
δ (ppm)
201.9
135.5
116.9
48.5
41.1
38.6
N°
9
7
3/5
3/5
8
δ (ppm)
35.5
32.4
30.3
27.4
26.6
247
Chapitre 7 – Partie expérimentale
8
7
4
O
6 1
5
3
cis
9
2
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 194.31 g.mol-1
R.N. : [15781-11-0]
11
10
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
10
11
2, 3, 4, 5, 6, 9
8
δ (ppm)
5.71-5.88
4.98-5.02
1.01-2.59
0.91
Mult.
m
m
m
s
Couplages (Hz)
Int
1
2
10
9
N°
1
10
11
2/4
2/4
6
δ (ppm)
201.0
136.6
116.1
49.1
47.0
41.6
N°
9
7
3/5
3/5
8
δ (ppm)
33.7
32.5
28.7
27.7
27.6
Allyl-1,4-dihydronaphtalen-2-yl-carbonate
O
tBuOK 1.5 eq
Allylchloroformate 2eq
THF
O
O
O
A une solution de tBuOK (0.57 g, 0.0051 mol, 1.5 eq.) dans le THF (25 ml) est additionné, à
-78°C, la cétone (0.5 g, 0.456 ml, 0.0034 mol, 1 eq.). Le mélange prend une coloration orange
foncée.
Après 1h à -78°C, l’allylchloroformate (0.816 g, 0.72 ml, 0.0068 mol, 2 eq.) est injecté. Après 1h à
-78°C, la température du milieu réactionnelle remonte lentement à température ambiante. Une
décoloration progressive est observée.
Après 24h d’agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est traité avec une solution
saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis la phase aqueuse est extraite trois fois par de l’éther.
Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur Na2SO4, filtrées et évaporées sous pression
réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 5/1).
0.73g d’une huile jaune pâle est obtenue.
Rendement : 93%.
248
Chapitre 7 – Partie expérimentale
12
11
10
13 14
5
9
8
7
6
2
O 4 O
O
Aspect physique : huile jaune pâle
Masse moléculaire : 230.09 g.mol-1
1
3
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
10, 11, 12
9
2
14
1
3
6
7
δ (ppm)
7.02-7.12
6.32
5.96
5.44
5.30-5.38
4.70
3.01
2.57
Mult.
m
s
m
s
ddt
d
t
t
Couplages (Hz)
3.6, 14.4
4.8
8.7
8.7
Int
3
1
1
1
2
2
2
2
N°
5
4
13, 8
2
12
9/10/11
9/10/11
9/10/11
δ (ppm)
153.5
152.9
136.6
132.2
128.8
128.2
125.7
123.7
N°
1
14
3
6/7
6/7
δ (ppm)
118.7
98.1
68.3
28.6
27.2
1-allyl-3,4-dihydronaphtalen-2(1H)-one
O
O
O
Pd2(dba)3 0.05eq
PPh3 0.1eq
O
THF, t.a., 30min
Une solution de Pd2(dba)3 (9 mg, 0.011 mmol, 0.05 eq.) et de triphénylphosphine (5 mg,
0.022 mmol, 0.1 eq.) dans le THF (4 ml) est agitée durant 30 min à température ambiante. La
solution, initialement sombre, devient rouge-orangée. Le carbonate (50 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq.) est
additionné et le mélange réactionnel devient jaune-vert.
Après 30 min à température ambiante, le brut réactionnel est filtré sur silice, concentré sous vide, et
placé directement en tête de colonne de chromatographie flash (éluant EP/Et2O= 5/1). Une fraction
(38 mg) est isolée.
Rendement : 78% .
(Pureté= 83%, GC : 5min à 100°C puis 10°C/min jusqu’à 280°C)
249
Chapitre 7 – Partie expérimentale
13
12
8
7
6
5
Aspect physique : huile jaune
Masse moléculaire : 186.1 g.mol-1
RN : [57231-69-3]
11
9
1 O
10
4
2
3
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
5, 6, 7, 8
12
13
13’
10
3 et 11
2
δ (ppm)
7.21-7.30
5.70
5.03
4.98
3.51
3.05
2.61
Mult.
m
m
d
s
t
m
t
Couplages (Hz)
3.9
8.3
5.9
Int
4
1
1
1
1
4
2
N°
1
9
4
12
5
8
6/7
δ (ppm)
206.7
139.7
137.5
134.6
129.2
127.2
126.2
N°
6/7
13
10
2
11
3
δ (ppm)
125.9
118.8
54.6
37.8
34.5
27.66
M.S. (APCI) m/z:
187.1 (M+1); 188.29 (18); 197.1 (16).
Allyl-3-méthyl-6-(propane-ylidène)cyclohexyl-1-enyl carbonate
O
(R)
O
tBuOK 1.5eq
Allylchloroformate 2eq
THF
O
O
(R)
A une solution de tBuOK (0.55 g, 0.0049 mol, 1.5 eq.) dans le THF (25 ml) est additionnée,
à -78°C, la cétone (0.5 g, 0.33 ml, 0.0032 mol, 1eq.). Le mélange prend une coloration orange
foncée.
Après 1h à -78°C, l’allylchloroformate (0.768 g, 0.68 ml, 0.0064 mol, 2 eq.) est additionné. Après
1h à -78°C, la température du milieu réactionnelle remonte lentement à température ambiante. Une
décoloration progressive est observée.
Après 24h d’agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est traité avec une solution
saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis la phase aqueuse est extraite trois fois par de l’éther.
Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur Na2SO4.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 5/1).
0.63g d’une huile jaune est obtenu.
Rendement : 84%.
250
Chapitre 7 – Partie expérimentale
O
12
10
13
11
3
O 4 O
Aspect physique : huile jaune
Masse moléculaire : 236.14 g.mol-1
6
5
9
1
2
8 7
14
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
2
6
1 et 2
3
9
7
12/13
12/13
8
14
δ (ppm)
5.89-5.95
5.40
5.22-5.23
4.64
2.45
2.28
1.85
1.72
1.28
1.05
Mult.
m
s
m
d
m
m
s
s
m
s
Couplages (Hz)
4.5
Int
1
1
3
2
2
1
3
3
2
3
N°
4
5
2
10
11
1
6
3
8
7
δ (ppm)
152.2
147.5
132.2
130.6
128.1
118.7
102.8
68.3
33.0
30.6
N°
9
12/13/14
12/13/14
12/13/14
δ (ppm)
23.5
20.5
20.4
20.2
(3R)-2-allyl-3-méthyl-6-(propan-2-ylidène) cyclohexanone
O
O
O
O
Pd2(dba)3 0.05eq
PPh3 0.1eq
THF, t.a., 3h
Une solution de Pd2(dba)3 (9 mg, 0.011 mmol, 0.05 eq.) et de triphénylphosphine (5 mg,
0.022 mmol, 0.1 eq.) dans le THF (4 ml) est agitée durant 30 min à température ambiante. La
solution, initialement sombre, devient rouge-orangée. Le carbonate (50 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq.) est
additionné.
Après 3h, à température ambiante, le brut réactionnel est filtré sur silice, concentré sous vide, et
placé directement en tête de colonne de chromatographie flash (éluant EP/Et2O= 5/1). Une fraction
(17.2 mg) est isolée.
Rendement : 43%.
Cis/Trans : 4/1.
(GC : 5min à 100°C puis 10°C/min jusqu’à 280°C).
251
Chapitre 7 – Partie expérimentale
8
7
9
O
6 1 2
5 4 3
10
Aspect physique : huile jaune
Masse moléculaire : 192.1 g.mol-1
RN : [861586-26-7]
12
11
13
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
11
12
2
4, 5, 10
8/9
8/9
3
13
δ (ppm)
5.75
4.96-5.05
3.19
2.23-2.51
1.77
1.60
1.56
1.01
Mult.
m
m
m
m
s
s
m
s
Couplages (Hz)
Int
1
2
1
6
3
3
1
3
N°
1
7
11
6
12
2
10
3
δ (ppm)
201.3
143.5
135.6
131.2
117.7
52.7
33.5
33.0
N°
4
5
8/9
8/9
13
δ (ppm)
32.6
25.6
22.9
22.6
18.4
M.S. (APCI) m/z:
153.1 (69); 175.1 (12); 191.1 (10); 193.1 (100, M+1); 194.1 (10).
(2Z)-4-[2S,3S)-4-allyloxycarbonyloxy-3 -(tert-butyldiméthylsilanyloxy)-3,6dihydro-2H-pyran-2-yl]-3-méthyl-but-2-enoate de méthyle (4.93)
O
O
tBuOK 1.5 eq
Allylchloroformate 3.0 eq
TBSO
O
O
THF, -78°C à t.a., 27h
O
3.90
O
O
O
TBSO
4.93
O
O
A une solution de tBuOK (34 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq) dans le THF (1.5 ml) est additionnée, à
-78°C, la cétone 3.90 (69 mg, 0.2 mmol, 1 eq) dans le THF (1 ml). Le milieu réactionnel prend une
coloration jaune-orangée. Après 1h à -78°C, l’allylchloroformate (0,64 ml, 0.6 mmol, 3 eq) est
additionné. Cela provoque une décoloration du milieu réactionnel qui devient laiteux et jaune pâle.
Après 1h à -78°C, la température remonte lentement à température ambiante. L’agitation est
maintenue durant 27h. Une solution aqueuse saturée d’hydrogénocarbonate de sodium (3 ml) est
additionnée. Après dilution au pentane et séparation, la phase aqueuse est extraite par du pentane
252
Chapitre 7 – Partie expérimentale
(3x5 ml). Après concentration, le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice (EP/
AcOEt= 8/1). 35 mg d’une huile légèrement jaune sont isolés.
Rendement : 41%.
15
14
O
12
Si
13
O 16 O
O 5
6
7
9
O
1
4 O
19
17
18
Aspect physique : huile jaune pâle
Masse moléculaire : 426.21 g.mol-1
2
3
8
10
O 11
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
18
9
2
19a
19b
17
3
5
11
4
6e
6a
8
15
12/13
12/13
δ (ppm)
5.92
5.76
5.73
5.39
5.30
4.65
4.21-4.25
4.07
3.69
3.68
2.60
2.26
2.22
0.88
0.11
0.09
Mult.
ddt
se
t
dquad
dquad
dt
m
dt
s
ddd
de
dd
d
s
s
s
Couplages (Hz)
5.9, 10.4, 17.2
2.5
1.7, 17.4
1.3, 10.4
1.3, 5.8
2.2, 6.8
2.8, 7, 9.9
14.9
10.2, 14.9
1.2
Int
1
1
1
1
1
2
2
1
3
1
1
1
3
9
3
3
N°
10
7
16
1
18
19
9
2
4
17
δ (ppm)
166.9
156.3
152.9
145.8
131.1
119.4
117.5
115.1
78.1
68.8
N°
5
3
11
6
15
8
14
12/13
12/13
δ (ppm)
68.2
63.3
50.8
42.9
25.7
18.7
18.1
-4.5
-4.7
253
Chapitre 7 – Partie expérimentale
(2E)-4-[(2S,3S,5S)-5-allyl-3-(tert-butyl-diméthyl-silanyloxy)-4-oxo-tetrahydropyran-2-yl]-3-méthyl-but-2-enoate de methyl (4.94)
O
O
O
TBSO
O
Pd2(dba)3 0.1 eq.
TBSO
(S)-SYNPHOS 0.25 eq.
THF, t.a.
O
O
TBSO
O
4.93
O
O
O
4.94 trans
4.94 cis
O
O
O
O
Une solution de Pd2(dba)3 (0.021g, 0.0229 mmol, 0.1 eq) et de (S)-SYNPHOS (0.037g,
0.058 mmol, 0.25 eq) dans le THF (6 ml), préalablement dégazé, est agitée durant 30 minutes à
température ambiante. Le carbonate d’allyle 4.93 (0.1g, 0.229 mmol, 1 eq) est ensuite injecté. La
solution est agitée à température ambiante jusqu’à disparition de l’allylcarbonate (suivi CCM). Une
fois la réaction finie, le brut réactionnel, concentré sous vide, est placé en tête de colonne de
chromatographie flash (EP/DCM= 1/2).
76 mg d’une huile incolore sont obtenus.
Rendement : 87%
4.94 cis/ 4.94 trans : 5/1 (GC : 100°C pendant 5 min. puis 10°C/min. jusqu’à 280°C)
254
Chapitre 7 – Partie expérimentale
15
14 12
13
Si
O
O 5
1
16
Aspect physique : liquide incolore
Masse moléculaire : 382.21 g.mol-1
HRMS pour C20H35O5Si
Masse théorique: 383.2260 g/mol
Masse calculée: 383.2254g/mol
18
2
17
Ha
4
Ha
He 6 O 3 He
7
9
10
O
19
8
O 11
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
9
17
18a
18b
5
3e
11
3a
4
6e
2
16
6a
8
15
12/13
12/13
δ (ppm)
5.77
5.69
5.10
5.08
4.00
3.97
3.68
3.66
3.55
2.75
2.57
2.40-2.55
2.33
2.20
0.90
0.16
0.00
Mult.
se
ddt
dquad
dquad
d
d
s
dd
dt
d
dt
m
dd
s
s
s
s
Couplages (Hz)
6.6, 10.1, 17.1
1.5, 17.1
1.4, 10.2
9.4
11.7
2.7, 11.7
2.1, 9.4
14.5
2.7, 7.7
10, 14.4
Int
1
1
1
1
1
1
3
1
1
1
2
2
1
3
9
3
3
N°
1
10
7
17
18
9
5
4
3
11
2
6
16
15
8
14
12/13
δ (ppm)
207.5
166.9
156.2
134.2
117.9
117.6
82.2
77.4
70.0
52.3
50.6
44.1
34.9
25.8
19.3
18.4
-4.1
N°
12/13
δ (ppm)
-5.5
M.S. (APCI) m/z:
383.06 (55, M+1); 365.1 (91, -OMe); 351.1 (67); 333.1 (37); 279.2 (50); 251.1 (40, -OTBS); 233.1
(100); 219.1 (50); 173.1 (65); 145.1 (37).
I.R. (cm-1):
2950.8 (moyen, C-H); 2929.6 (moyen, C-H) ; 2856 (moyen, C-H); 1720.3 (fort, C=O); 1650.9
(faible) ; 1434.9 (moyen); 1224.7 (moyen); 1149.5 (fort) ; 838.9 (fort) ; 779.1 (moyen).
[α]D20 :+ 2.2 (C = 1, CHCl3).
255
Chapitre 7 – Partie expérimentale
(+)-(2S,3S)-2-méthyl-3-triethylsilanyloxy-butyraldéhyde
O
OH O 4.95
H
OH
TESO
4.96'
TESO
O
4.96
LDA 3.0 eq.
MeI 10 eq.
THF
O
TESCl 1.2 eq.
imidazole 1.3 eq
DMF, 16h, t.a.
OH O
DIBAL-H 1 eq.
DCM, -78°C
O
TESO
O
Etape 1 :
Une solution de nBuLi (71 ml, 1.6M, 113 mmol, 3.0 eq.) dans l’hexane est concentrée
jusqu’à obtention d’une huile visqueuse, qui est alors reprise par du THF sec (65 ml) et
immédiatement refroidie à 0°C. De la diisopropylamine (16.4 ml, 12.6 g, 125 mmol, 3.3 eq.) est
injectée. Après 30 min d’agitation à 0°C, le réacteur est refroidi à –78°C puis l’alcool 4.95 (4.91 ml,
5.0 g, 37.8 mmol, 1.0 eq.) est injecté lentement (7 min). Après 30 min à –78°C, de l’iodure de
méthyle (23.5 ml, 53.7 g, 378 mmol, 10 eq.) est additionné. Le milieu réactionnel remonte
lentement à température ambiante (2h). Le traitement de la réaction est effectué par dilution à l’eau,
neutralisation par une solution diluée d’acide chlorhydrique (1M, 20 ml) puis extraction à l’éther
diéthylique (4 fois). L’ensemble des phases éthérées est lavé à la saumure, séché sur Na2SO4, filtré
et le solvant est évaporé.
Etape 2 :
Après concentration, le produit brut de la réaction d’alkylation (6.5 g) est repris par du DMF
(25 ml). De l’imidazole est ajouté (3.34 g, 49 mmol, 1.3 eq.) suivi, après purge à l’argon et
refroidissement à 0°C, par le triéthylchlorosilane (7.6 ml, 6.8 g, 45.4 mmol, 1.2 eq.). Le milieu
réactionnel revient lentement à température ambiante et y est maintenu durant 16h. La solution est
diluée à l’éther diéthylique et lavée avec de petites portions d’eau. La phase organique est séchée
puis concentrée jusqu’à obtention d’une huile jaune.
Etape 3 :
Du DIBAL-H, en solution dans l’hexane (1M, 37.8 ml, 37.8 mmol, 1.0 eq.) est additionné
lentement (1 ml.min-1) à une solution refroidie à -75°C d’ester (estimé à 37.8 mmol, 1.0 eq.) dans le
DCM (180 ml). La température est contrôlée par un thermomètre interne. Après 90 min, la réaction
est traitée par addition lente (5 min), à –78°C, de méthanol (30 ml). Le mélange réactionnel revient
lentement à température ambiante (2h) puis est coulé sur une solution aqueuse de sel de Rochelle
(tartrate mixte de sodium et de potassium, 107 g, 378 mmol, 10 eq., dilué dans 300 ml d’eau).
Après 16h, la phase organique, claire, est soutirée et la phase aqueuse est extraite 2 fois au DCM.
Après séchage sur Na2SO4 puis évaporation à froid du solvant in vacuo, 9.5 g d’une huile jaune sont
256
Chapitre 7 – Partie expérimentale
obtenus. La purification est menée par M.P.L.C. (silice 1000 g, éluant DCM). 2 fractions sont
isolées, séchées sur Na2SO4, filtrées et le solvant est évaporé.
Fraction 1 : aldéhyde 4.96, 5.40 g.
Fraction 2 : alcool 4.96’, 0.90 g (soit 11% de rendement)
Rendement : 66%
Rem. : la purification n’est pas nécessaire et les étapes suivantes peuvent être enchaînées
directement (rendement sur 5 étapes consécutives : 49%).
5
4
Si
6
3
2
O
1 H
O
Aspect physique : liquide incolore
Masse moléculaire : 216.15 g.mol-1
7
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
1
3
2
4
5
7
6
δ (ppm)
9.75
4.05
2.38
1.21
1.05
0.94
0.58
Mult.
d
quint
ddquad
d
d
t
quad
Couplages (Hz)
2.5
6.2
2.6, 6.1, 7
6.2
7
7.9
7.9
Int
1
1
1
3
3
9
6
N°
1
3
2
4/5
4/5
7
6
δ (ppm)
205.1
69.5
53.7
21.7
10.4
6.8
4.9
M.S. (EI) m/z:
216.2 (5, M•+); 187.1 (100, perte de CO•); 159.2 (90, Me-C=O+SiEt3); 142.8 (20); 115.2 (10).
I.R. (cm-1):
2956 (fort, C-H); 2877 (fort, C-H); 1727 (fort, C=O); 1458 (moyen); 1118 (fort); 742 (fort).
[α]D20 : +13.3 (C = 2, CHCl3).
257
Chapitre 7 – Partie expérimentale
5
4
Si
6
3
2
1 OH
Aspect physique : liquide incolore
Masse moléculaire : 218.15 g.mol-1
O Hb Ha
7
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
3
1a
1b
OH
2
4
7
5
6
δ (ppm)
3.79
3.71
3.54
3.22
1.53-1.67
1.20
0.96
0.92
0.61
Mult.
quint
dd
dd
se
m
d
t
d
q
Couplages (Hz)
6.1
3.5, 10.9
6.1, 10.9
6.1
8.0
6.2
8.0
Int
1
1
1
1
1
3
9
5
6
N°
3
1
2
4/5
4/5
7
6
δ (ppm)
74.2
66.3
41.8
22.1
14.4
6.8
4.9
M.S. (EI) m/z:
219.1 (M+H) ; 189.0 (-CH2OH, 78) ; 103.0 (-TES, 100).
I.R. (cm-1):
3356 (OH, fort et large) ; 2956 (C-H, fort) ; 2877 (C-H, fort) ; 1457 (moyen) ; 1107 (moyen) ; 1077
(moyen) ; 1032 (moyen) ; 1006 (moyen) ; 740 (fort) ; 726 (fort).
258
Chapitre 7 – Partie expérimentale
(+)-(2E,4S,5R)-4-méthyl-5-triethylsilanyloxy-hex-2-en-1-ol (4.97)
O
TESO
H
4.96
LiCl 1.2 eq.
DBU 1.0 eq.
Phosphonate 1.2 eq.
MeCN
OEt
(EtO)2 P
O
O
Phosphonate
O
TESO
OEt
DIBAL-H 3 eq.
OH
MTBE, -78°C
TESO
4.97
Etape 1 :
A une solution de LiCl (séché 16h sous 0.5 mbar, à 120°C, 655 mg, 15.4 mmol, 1.2 eq.)
dans l’acétonitrile (150 ml) sont additionnés successivement, à température ambiante, le
phosphonate (3.1 ml, 3.45 g, 15.4 mmol, 1.2 eq.), le DBU (2.0 ml, 2.0 g, 13.0 mmol, 1.0 eq.) et
enfin l’aldéhyde 4.96 (2.78 g, 12.9 mmol, 1.0 eq.) en solution dans l’acétonitrile (10 ml).
Pratiquement l’intégralité du sel se dissout. Après 4h, le milieu réactionnel est versé sur une
solution aqueuse saturée de NH4Cl puis dilué à l’éther diéthylique (150 ml). Après séparation des
phases, la phase aqueuse est extraite 3 fois par de l’éther diéthylique. L’ensemble des phases
aqueuses est séché par Na2SO4, puis le solvant est évaporé. Après filtration et évaporation du
solvant, une huile légèrement jaune est obtenue.
Etape 2 :
Du DIBAL-H, en solution dans l’hexane (1M, 38.0 mL, 38.0 mmol, 3.0 eq.) est additionné
lentement (en 30 min) à une solution refroidie à –78°C d’ester dans le MTBE (60 ml). Après 1h30 à
–78°C, la réaction est traitée par addition à basse température de méthanol (5.2 ml, 4.13 g, 129
mmol, 10.0 eq.). La température du milieu réactionnel remonte lentement. Le mélange réactionnel
est alors dilué par de l’éther diéthylique (200 ml) puis coulé sur une solution aqueuse de sel de
Rochelle (tartrate mixte de sodium et de potassium, 36 g, 129 mmol, 10 eq. dilué par 300 ml d’eau).
Le mélange devient limpide et jaune intense puis évolue vers un splendide rouge orangé. Après
16h, la phase organique, légèrement jaune, est soutirée puis la phase aqueuse est extraite 3 fois à
l’éther diéthylique. La purification est menée par M.P.L.C. (silice 400 g, éluant EP/AcOEt 8/1).
Une fraction est recueillie, séchée sur Na2SO4 puis filtrée et le solvant évaporé. 2.10 g d’une huile
légèrement jaune sont obtenus.
Rendement : 67%
259
Chapitre 7 – Partie expérimentale
7
6
5
O
Si
2
4
3
OH
1
8
9
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 244.18 g.mol-1
Analyse élémentaire pour C13H28O2Si
Elément
C
H
Calculé (%)
63.95
11.56
Trouvé (%)
64.15
11.61
Ecart (%)
0.20
0.05
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
2 et 3
1
5
4
OH
6
7
9
8
δ (ppm)
5.59-5.65
4.08
3.70
2.13-2.24
1.90
1.05
0.97
0.94
0.56
Mult.
m
d
dquad
m
se
d
d
t
quad
Couplages (Hz)
4.4
4.7, 6.2
6.3
6.8
7.8
8
Int
2
2
1
1
1
3
3
9
6
N°
2/3
2/3
5
1
4
6
7
9
8
δ (ppm)
135.1
128.9
71.6
63.7
43.87
20.5
15.5
6.8
4.9
M.S. (EI) m/z:
215.1 (7); 189.1 (5); 159.1 (100, TESO+CH-Me); 147.0 (47); 131.0 (20, TESO+); 115.0 (TES+);
103.0 (20).
L’ion moléculaire (M•+) n’est pas visible dans les conditions d’enregistrement.
I.R. (cm-1) :
3328 (large, OH); 2958 (fort, H-C); 2877 (fort, H-C); 1457 (moyen); 1378 (moyen); 1098 (fort);
1006 (fort); 973 (fort); 743 (fort); 725 (fort).
260
Chapitre 7 – Partie expérimentale
(+)-(2E,4R,5S)-1[(chlorocarbonyl)oxy]-5-triethylsilanyloxy-4-méthyl-hex-2-ene
(4.98)
Phosgène 1.5 eq.
(IPr)2NEt 1.6 eq.
OH
THF, -78 à -25°C
4.97
TESO
O
TESO
4.98
Cl
O
A une solution refroidie à -78°C d’alcool 4.97 (49 mg, 0.2 mmol, 1 eq.) et de
diisopropyléthylamine (0.56 ml, 41 mg, 0.32 mmol, 1.6 eq.) dans le THF (2 ml) est additionné du
phosgène dans le toluène (1.9 M, 0.158 ml, 0.3 mmol, 1.5 eq.). Le milieu réactionnel est agité
quelques minutes à -78°C puis 3h à -25°C. Le ballon est alors refroidi à -78°C et les composés
volatils sont évaporés sous vide (pompe à palette), pendant que le bain réfrigérant revient à
température ambiante (en 30 minutes).
Le résidu solide est repris au pentane (2 fois), en évitant soigneusement les résidus salins.
Après évaporation du pentane 62 mg de chlorocarbonate 4.98 sont obtenus (pureté > 90% par
R.M.N.). Aucune purification n’est tentée.
Rendement : quantitatif.
7
6
2
5
4
Si
8
O
3
O
1
10
O
Cl
Aspect physique : liquide incolore
Masse moléculaire : 306.14 g.mol-1
9
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
3
2
1
5
4
6
7
9
8
δ (ppm)
5.88
5.59
4.74
3.71
2.22
1.07
1.01
0.96
0.59
Mult.
ddt
ddt
dd
dq
hex
d
d
t
q
Couplages (Hz)
1.0, 7.9, 14.5
1.0, 6.8, 15.5
0.8, 6.8
6.2, 6.8
6.6
6.2
6.8
7.9
7.9
Int
1
1
2
1
1
3
3
9
6
N°
3
2
1
5
4
6
7
9
8
δ (ppm)
142.1
121.4
72.8
71.4
44.2
21.0
15.6
6.9
5.0
I.R. (cm-1) :
2960 (fort, C-H) ; 2874 (fort, C-H) ; 1772 (fort, C=O) ; 1142 (fort, COCl) ; 732 (moyen).
261
Chapitre 7 – Partie expérimentale
Triéthyl(3-méthylpent-4-en-2-yloxy)silane (4.111)
O
OTES
Ph3P Br
THF, 3h
4.96
OTES 4.111
Dans un tricol de 100 ml, muni d’une ampoule à addition et d’un thermomètre est introduit
le bromure de methyltriphenylphosphonium (3.27g, 9.1 mmol, 1.1 eq.) et le THF (25ml). La
solution est refroidie à 0°C et le PhLi (2M dans le diisobutylether, 4.99ml, 9.9 mmol, 1.2 eq.) est
additionné lentement.
Le bain de glace est ôté et la suspension jaune est agitée à température ambiante pendant 30
minutes.
L’aldéhyde 4.96 (1.8g, 8.32 mmol, 1 eq.) en solution dans le THF (7ml) est additionné goutte à
goutte à 0°C.
Le mélange réactionnel est agité, à température ambiante, pendant 3h puis est neutralisé avec 0.5ml
de MeOH.
Après évaporation des composés volatils, l’huile résiduelle est filtrée sur Florisil® (éluant EP).
L’EP est évaporé et l’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP). 1.06 g
d’une huile incolore sont obtenus.
Rendement : 60%
6
5
8
7
Si
4
O
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 214.18 g.mol-1
Analyse élémentaire pour C12H26OSi
Elément
C
H
Calculé (%)
67.22
12.22
Trouvé (%)
67.59
12.23
Ecart (%)
0.37
0.06
H
1
3
2
H'
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
2
1
4
3
6
5
8
7
δ (ppm)
5.75
5.00
3.73
2.13-2.24
1.06
0.97
0.94
0.56
Mult.
ddd
m
dt
m
d
d
t
quad
Couplages (Hz)
6, 7.8, 17.7
1.8, 4.5
6.2
4.5
7.8
7.8
Int
1
2
1
1
3
3
9
6
N°
2
1
4
3
5
6
8
7
δ (ppm)
141.2
114.0
71.4
45.1
20.2
14.8
6.7
4.8
262
Chapitre 7 – Partie expérimentale
M.S. (CI) m/z:
215.2 (30, M+1); 185.2 (100, -1 CH2CH3) ; 159.1 (77, -2 CH2CH3); 133.1 (25); 83.3 (85, - OTES).
I.R. (cm-1) :
2958.6 (C-H, moyen) ; 2368.4 (fort) ; 2337.5 (fort) ; 1103.2 (faible) ; 1064.6 (faible) ; 1008.7
(faible) ; 912.7 (fort) ; 742.5 (fort).
[α]D20 : +2.8 (C = 2.5, CHCl3).
(E)-3,3,12-tetraéthyl-5,6,9,10-tetraméthyl-4,11-dioxa-3,12-disilatetradec-7-ène
(4.112)
Si
MesN NMes
Cl
Cl Ru
PPh3 Ph 2 mol%
O
4.111
O
CH2Cl2, 40°C, 12h
Si
O
Si
4.112
A une solution de catalyseur de Grubbs 2 (3mg, 0.0248 mmol, 0.02 eq.) dans le DCM (1.5 ml) est
introduit l’alcène 4.111 (50mg, 0.124 mmol, 1 eq.).
Le mélange réactionnel est chauffé à 40°C pendant 12h. Après refroidissement, le solvant est
évaporé et le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP). 0.05g d’une
huile incolore est obtenu.
Rendement : quantitatif.
263
Chapitre 7 – Partie expérimentale
7
5'
4'
7'
6'
Si
3'
O
1
2'
O
2
1'
3
6
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 400.32 g.mol-1
Si
4
5
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
1 et 1’
3 et 3’
2 et 2’
4 et 4’
5 et 5’
7 et 7’
7
δ (ppm)
5.34
3.70
2.14
1.03
0.96
0.95
0.59
Mult.
m
m
m
d
d
t
q
Couplages (Hz)
6.3
6.9
7.8
7.8
Int
2
2
2
6
6
18
12
N°
1 et 1’
3 et 3’
2 et 2’
4 et 4’
5 et 5’
7 et 7’
6 et 6’
δ (ppm)
132.5
71.9
44.2
20.2
15.4
6.9
5.0
M.S. (CI) m/z:
401.4 (10) ; 269.2 (40, - OTES) ; 261.2 (65) ; 217.2 (25) ; 159.1 (100) ; 155.2 (35) ; 111.1 (50) ;
85.8 (40) ; 83.8 (60).
I.R. (cm-1) :
2956.6 (fort, C-H) ; 2935.4 (fort, C-H) ; 2912.3 (fort, C-H) ; 2875.6 (fort, C-H) ; 1458 (moyen) ;
1413.7 (faible) ; 1377 (moyen) ; 1238.2 (moyen) ; 1091.6 (fort) ; 1029.9 (fort) ; 1006.7 (fort) ;
973.9 (moyen) ; 740.6 (fort) ; 725.18 (fort).
(E)-méthyl-4-((2S,3R,4S,5S)-5-allyl-3-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-4-hydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3-méthylbut-2-enoate (5.2)
O
OH
TBSO
TBSO
NaBH4 2 eq.
O
O
MeOH, -78°C
5.2
4.94
O
O
O
O
264
Chapitre 7 – Partie expérimentale
Dans un schlenck, sous argon, sont introduit la cétone 4.94 (0.05g, 0. 13 mmol, 1 eq.) et le MeOH
(3ml). Après refroidissement a -78°C, le NaBH4 (0.0098 g, 0. 26 mmol, 2 eq.) est additionné d’un
coup.
Le mélange réactionnel est agité à -78°C pendant 20h puis est quenché à froid avec 1 ml d’une
solution saturée en NaHCO3. Après retour à température ambiante, le MeOH est évaporé et la phase
aqueuse est extraite 3 fois au DCM. Les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, filtrées et le
solvant évaporé.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 4/1).
0.05g d’une huile incolore est obtenue.
Rendement : quantitatif.
12
15
14 Si
13
OH
O 5
6
4 O
2
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 384.2 g/mol
HRMS pour C20H37O5Si
Masse théorique: 385.2422 g/mol
Masse calculée: 385.2410g/mol
18
17
3
7
9
8
10
O
1
16
O
11
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (500 MHz, CDCl3):
N°
17
9
18
3e
1
11
3a
5
4
6
16
8
16’, 2, 6’
15
12 ou 13
12 ou 13
δ (ppm)
5.77
5.71
5.01
3.78
3.66
3.64
3.33
3.27
3.19
2.60
2.43
2.16
1.89-2.11
0.87
0.11
0.08
Mult. Couplages (Hz)
m
s
dd
1.4 ; 17.1
dd
1.8 ; 11.7
m
s
dt
1.25, 2.4 ; 11.7
t
8.6
td
2.1 ; 8.7 ; 10.1
d
14.4
m
s
m
s
s
s
Int
1
1
2
1
1
3
1
1
1
1
1
3
3
9
3
3
N°
10
7
17
9
18
4
1
5
3
11
6
2
16
15
8
14
δ (ppm)
167.0
175.2
137.1
116.9
116.5
79.1
76.7
73.7
67.6
50.7
43.1
41.0
28.8
25.9
18.8
18.6
N°
12
13
δ (ppm)
-3.6
-4.3
265
Chapitre 7 – Partie expérimentale
M.S. (CI) m/z:
384.9 (M, 100) ; 353 (60) ; 335 (20) ; 271 (60) ; 253 (65) ; 235.1 (47) ; 221 (38) ; 203 (26) ; 175.1
(21) ; 157.1 (16) ; 139 (26).
I.R. (cm-1) :
3510.2 (large, OH); 2950.8 (moyen; C-H); 2927.7 (moyen, C-H); 2891.1 (moyen, C-H); 2856.3
(moyen, C-H); 1718.4 (fort, C=O); 1703.03 (fort) ; 1645.1 (moyen) ; 1471.5 (faible) ; 1461.9
(faible) ; 1436.8 (moyen) ; 1386.7 (faible) ; 1359.7 (moyen) ; 1247.8 (fort) ; 1224.7 (fort) ; 1151.4
(fort) ; 1116.7 (fort) ; 1058.8 (moyen) ; 858.2 (fort) ; 837.0 (fort) ; 777.2 (fort) ; 694.3 (moyen).
(+)-(2E)-4[(2S,3S,5S)-3-(tert-butyldiméthylsylanyloxy)-5[(4S,5R)-4-méthyl-5triéthylsilanyloxy-hex-2-enyl]-4-oxo-tetrahydropyran-2-yl]-3-méthyl-but-2enoate de méthyle (4.100)
MesN NMes
Cl
Cl Ru
PPh3 Ph5 mol%
O
TBSO
O
4.94
O
O
Si
O
4.111
O
OTES
TBSO
O
toluène, 60°C, 5h
4.100
O
O
A une solution de catalyseur de Grubbs 2 (0.033 g, 0.039 mmol, 0.05 eq.) dans le toluène (6
ml), sont additionnes simultanément la cétone 4.94 (0.3 g, 0.78 mmol, 1 eq.) et l’alcène 4.111 (0.33
g, 0.156 mmol, 2 eq.).
Le mélange réactionnel est chauffé à 60°C pendant 5h. Après retour à température ambiante, le
toluène est évaporé sous pression réduite et l’huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash
sur gel de silice (EP/Et2O= 10/1).
Deux fractions sont récupérées :
- 0.09 g de cétone de départ 4.94,
- 173.9 mg d’une huile légèrement orange (produit de métathèse croisée 4.100).
Conversion : 70%.
Rendement : 56%.
266
Chapitre 7 – Partie expérimentale
24
23
15
12
O
14
Si
13
18
16
51 2
4 O
6
O
19
17
3
Aspect physique : huile légèrement orange
Masse moléculaire : 568.94 g/mol
HRMS pour C30H57O6Si2
Si
20 21
Masse théorique: 569.9387 g/mol
Masse calculée: 569.9366 g/mol
22
7
9
O
O
8
10
O 11
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (500 MHz, CDCl3):
N°
δ (ppm)
Mult.
9
18
17
5
3e
11
3a et 20
4
6e
2
16
6a
8
19
21
22
24
15
23
12/13
12/13
5.75
5.47
5.33
3.98
3.94
3.66
3.60-3.66
3.55
2.72
2.53
2.37-2.47
2.34
2.18
2.08-2.17
1.01
0.95
0.94
0.92
0.56
0.18
0.02
s
dd
m
dd
d
s
m
dt
d
te
m
q
s
m
d
d
t
s
q
s
s
Couplages
(Hz)
15.6 ; 8.7
9.3 ; 1.1
11.6
9.9 ; 2.1
14.5
7.5
14.5 ; 9.9
6.2
6.8
7.8
8
Int
N°
δ (ppm)
N°
δ (ppm)
1
1
1
1
1
3
2
1
1
1
2
1
3
1
3
3
9
9
6
3
3
1
10
7
18
17
9
5
4
20
3
11
2
6
19
16
15
8
21
14
22
24
207.6
166.8
156.2
136.4
125.6
117.5
82.1
77.3
71.6
69.7
52.7
50.8
44.2
44.1
34.0
25.8
20.4
18.8
15.6
15.2
6.8
23
12/13
12/13
23
4.9
-4.0
-4.1
4.9
M.S. (CI) m/z:
569.4 (10, M+H) ; 457.2 (32) ; 441.2 (62) ; 437.3 (36, perte TESO.) ; 399.2 (42) ; 325.2 (100) ;
315.2 (15).
I.R. (cm-1) :
2955 (fort, C-H); 2877 (fort, C-H); 1724 (fort, C=O); 1150 (moyen).
[α]D20 : + 9.9 (C = 1, CHCl3).
267
Chapitre 7 – Partie expérimentale
(+)-(2E)-4-[(2S,3S,5S)-3-(tert-butyldiméthylsilanyloxy)-5-[(4S,5R)-4-méthyl-5hydroxy-hex-2-enyl]-4-oxo-tetrahydropyran-2-yl]-3-méthyl-but-2-enoate de
méthyle (5.9)
O
THF/AcOH/H2O
2/3/2 v/v/v
O
4.100
O
O
O
OTES
TBSO
OH
TBSO
O
35°C, 16h
5.9
O
O
De l’acide acétique glacial (3.7 ml) est injecté à une solution de cétone 4.100 (100 mg, 0.175
mmol, 1 eq.), dans le THF (2.5 ml) et l’eau (2.5 ml). Après purge à l’argon, le mélange est chauffé à
35°C pendant 16h.
Le milieu réactionnel est dilué au pentane (20 ml) puis neutralisé (pH~8) par addition
d’hydrogénocarbonate de sodium (5 g) et dilution à l’eau. Après séparation, la phase aqueuse est
extraite 3 fois par du DCM. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2SO4, puis le
solvant est évaporé sous pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie flash sur gel de silice (EP/AcOEt= 3/1).
40 mg d’une huile incolore sont obtenus.
Rendement : 71%.
268
Chapitre 7 – Partie expérimentale
15
12
O
14
Si
13
18
16
51 2
4 O
6
OH
19
17
3
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 454.67g/mol
20 21
22
7
9
O
O
8
10
O 11
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (500 MHz, CDCl3):
N°
9
17 et 18
5
3e
11
3a
4 et 20
6e
2 et 16
6a
8
19
21
22
15
12/13
12/13
δ (ppm)
5.75
5.37-5.50
3.99
3.95
3.66
3.64
3.46-3.55
2.72
2.39-2.49
2.30
2.18
2.05
1.13
0.95
0.88
0.14
-0.003
Mult.
s
m
d
d
s
m
m
d
m
dd
s
m
d
d
s
s
s
Couplages (Hz)
9.3
10.5
14.3
14.3 ; 4
6.6
6.8
Int
1
2
1
1
3
1
2
1
3
1
3
1
3
3
9
3
3
N°
1
10
7
18
17
9
5
4
20
3
11
2
6
19
16
15
8
δ (ppm)
207.5
166.8
156.0
135.7
127.7
117.5
82.0
77.2
76.9
76.7
53.4
50.8
44.9
44.1
34.2
25.7
20.2
N°
14
21
22
12/13
12/13
δ (ppm)
18.8
18.4
16.4
-4.0
-5.4
M.S. (CI) m/z:
455.3 (20, M+H) ; 437.0 (30) ; 197.0 (10) ; 157.0 (81) ; 111.0 (27) ; 85.0 (22).
I.R. (cm-1) :
3150 (fort et large, OH) ; 2954 (fort, C-H) ; 2930 (fort, C-H) ; 2857 (fort, C-H) ; 1723 (fort, C=O) ;
1678 (moyen, C=C) ; 1226 (moyen) ; 1151 (fort).
269
Chapitre 7 – Partie expérimentale
(E)-méthyl-4-(2S,3R,4R,5S)-3-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-4-hydroxy-5((4R,5S,E)-5-hydroxy-4-méthylhex-2-enyl)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-3méthylbut-2-enoate (5.10)
O
OTES
OH
TBSO
TBSO
NaBH4
O
4.100
O
OH
OMe
O
MeOH, t.a., 24h
5.10
O
OMe
A une solution de cétone 4.100 (0.1g, 0.175 mmol, 1 eq.) dans le méthanol (1 ml), refroidie
à -78°C, est additionné le borohydrure de sodium (0.019g, 0.527 mmol, 3 eq.).
Le bain de glace est retiré et le mélange réactionnel est agité, à température ambiante, pendant 24h.
Le mélange réactionnel est quenché avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de
sodium et la phase aqueuse est extraite au DCM. Les phases organiques rassemblées sont séchées
sur Na2SO4, filtrées et le solvant évaporé. L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel
de silice (EP/AcOEt = 3/1).
52.9 mg d’une huile incolore sont obtenus.
Rendement : 66%.
270
Chapitre 7 – Partie expérimentale
OH
12
15
14
Si
13
O
OH
19
17
3
7
9
O
51 2
4 O
6
18
16
20
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 456.69g/mol
21
22
8
10
O 11
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (500 MHz, CDCl3):
N°
9
17 et 18
1
3e
11
5
3a
4
6a
2
8
6b et 16
22
21
15
12
13
δ (ppm)
5.71
5.29-5.50
3.75
3.67
3.66
3.34
3.26
3.19
2.62
2.41
2.15
2.04-2.14
1.12
0.95
0.87
0.10
0.07
Mult.
se
m
ddd
m
s
dd
td
ddd
d
m
s
m
d
d
s
s
s
Couplages (Hz)
1.8, 4.7, 13.2
2.1, 11.8
6.4, 8.6
2.0, 8.7, 10.1
13.4
6.2
6.6
Int
1
2
1
1
3
1
1
1
1
1
3
3
3
3
9
3
3
N°
10
7
18
17
9
4
1
5
20
3
11
19
6
2
16
15
21
δ (ppm)
167.02
157.19
134.22
131.22
117.01
79.20
75.52
73.74
71.02
67.94
50.79
44.86
43.16
41.34
27.98
25.31
20.22
N°
11
14
22
12/13
12/13
δ (ppm)
18.18
16.67
16.54
-3.64
-4.30
M.S. (CI) m/z:
455.2 (M-, 20) ; 376.4 (35) ; 341.2 (100) ; 255.6 (37) ; 165 .9 (33) ; 126.9 (35).
I.R. (cm-1) :
3475 (fort, C-H) ; 2955 (fort, C-H) ; 2929 (moyen, C-H) ; 2887 (moyen) ; 2856 (moyen) ; 1718
(fort, C=O) ; 1648 (fort) ; 117 (fort).
271
Chapitre 7 – Partie expérimentale
(+)-monate de méthyle C (5.16)
OH
OH
TBSO
OH
HO
TBAF 1M
THF
t.a., 24h
O
O
5.10
O
O
OH
5.16
O
O
Du TBAF 1M dans le THF (0.164 ml, 0.164 mmol, 1.5 eq.) est additionné, à température
ambiante, à une solution de pyranne (0.05 g, 0.109 mmol, 1 eq) dans le THF (1 ml). La solution est
agitée pendant 24h au bout desquelles une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium est
additionnée. La phase aqueuse est extraite 3x au DCM et les phases organiques rassemblées sont
séchées sur Na2SO4, filtrées et le solvant évaporé. La purification est menée par colonne flash sur
gel de silice (AcOEt). 0.04 g d’une huile incolore est obtenu.
Rendement : quantitatif.
272
Chapitre 7 – Partie expérimentale
OH
HO
OH
15
13
3
16 17
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 342.43 g/mol
18
7
9
O
51 2
4 O
6
14
12
8
10
O 11
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (500 MHz, CDCl3):
N°
9
13 et 14
1
3e
4
11
16 et 3a
5
6e
6a et 2
8
12 et 15
17
18
δ (ppm)
5.75
5.32-5.48
3.87
3.77
3.67
3.66
3.47-3.54
3.40
2.60
2.22-2.27
2.19
2.01-2.18
1.13
0.97
Mult.
s
m
m
dd
m
s
m
dd
de
m
s
m
d
d
Couplages (Hz)
2.75 ; 11.7
2.9 ; 9.2
14.4
6.2
6.6
Int
1
2
1
1
1
3
2
1
1
2
3
3
3
3
N°
10
7
14
13
9
4
16
1
5
3
11
15
6
2
δ (ppm)
167.0
157.1
134.5
129.5
117.1
74.6
71.1
68.8
68.1
64.7
50.8
44.7
43.0
38.7
N°
12
17
8
18
δ (ppm)
31.9
20.3
19.0
16.6
M.S. (APCI) m/z :
342.9 (M+1, 20); 310.9; 307.0; 292.9; 275.0
I.R. (cm-1) :
3413; 2968; 2878; 1717; 1648; 1153; 1058.
[α]D20 : +8.4 (C = 0.5, CHCl3).
273
Chapitre 7 – Partie expérimentale
Methyl 2-(benzyloxy)acetate (3.17):
NH
O
Cl3C
O
OH
O
OBn 2eq.
TfOH 4%
CH2Cl2/hexane
3.16
O
OBn 3.17
Dans un bicol, muni d’une ampoule à addition, le glycolate de methyle 3.16 (1.75g, 1.5 ml, 0.019
mol, 1 eq.) est dissous dans le dichlorométhane (7 ml). A température ambiante, une solution de
benzyltrichloroacétamide (7.34g, 5.4 ml, 0.029 mol, 1.5 eq.) dans l’hexane (51 ml) est additionnée
via l’ampoule à addition, l’acide triflique (0.11g, 0.068 ml, 0.00077 mol, 0.04 eq.) est ensuite
ajouté. Le mélange réactionnel est agité 18h à température ambiante. Le précipité blanc formé est
éliminé par filtration et rincé à l’hexane (15 ml). La solution est traitée par une solution aqueuse
saturée en NaHCO3 (60 ml). La phase aqueuse est séparée et extraite à l’hexane (2 x 30 ml). Les
phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgSO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression
réduite. L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 10/1).
3.2g d’une huile incolore sont obtenus.
Rendement : 91%.
7
8
9
O
6
5
3
1
Aspect physique : huile incolore
2 O
Masse moléculaire : 180.08 g/mol
O
4
R.N. : [31600-43-8].
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
6, 7, 8, 9
4
3
1
δ (ppm)
7.25-7.40
4.53
4.03
3.66
Mult.
m
s
s
s
Couplages (Hz)
Int
5
2
2
3
N°
2
5
6/7/8/9
6/7/8/9
δ (ppm)
169.21
137.50
128.70
127.93
N°
6/7/8/9
4
3
1
δ (ppm)
127.40
74.32
67.00
51.90
M.S. (EI) m/z:
180 (M+, 0.55); 120 (3.2); 107 (77); 91 (100); 79 (11); 74 (46); 65 (16); 43 (22).
274
Chapitre 7 – Partie expérimentale
Benzyloxyacetaldehyde (3.15):
O
O
O
OBn 3.17
DIBAL-H 1 eq.
DCM, -78°C, 1h30
H
OBn 3.15
Du DIBAL-H en solution dans le toluène (2.5M, 2.5g, 6.5 ml, 0.017 mol, 1 eq.) est
additionné lentement à une solution, refroidie à -78°C, d’ester 3.17 (3.2g, 0.017 mol, 1 eq.) dans le
dichlorométhane (78 ml).
Après 90 minutes d’agitation à – 78°C, le mélange réactionnel est traité par addition lente, à -78°C,
d’une solution d’acide chlorhydrique 1N (50 ml). Le milieu revient à température ambiante et la
phase organique est soutirée. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (2 x 25 ml). Les
phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2SO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression
réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O= 5/1). 1.7g d’une
huile incolore sont obtenus.
Rendement : 65%.
7
8
9
O
6
5
3
Aspect physique : huile incolore
2 H1
Masse moléculaire : 150.07 g/mol
O
4
R.N. : [60656-87-3].
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
1
6, 7, 8, 9
4
3
δ (ppm)
9.62
7.24
4.53
3.99
Mult.
s
m
s
s
Couplages (Hz)
Int
1
5
2
2
N°
1
5
6
7
δ (ppm)
200.87
138.58
129.31
127.96
N°
8
3
4
δ (ppm)
127.68
80.02
71.73
275
Chapitre 7 – Partie expérimentale
(Z)-1-(benzyloxy)-5-(tert-butyldimethylsilyloxy)-4-((trimethylsilyl)methyl)-4-en2-ol (3.14):
OH
O
H
OBn 3.15
TMS
OTBS
2.1
Et2AlCl 1 eq.
DCM
-78°C à 0°C
O
TMS
3.14
OTBS
Dans un bicol, purgé sous argon, sont introduits l’aldéhyde 3.15 (0.1g, 0.093 ml, 0.66 mmol,
1eq.), l’allylsilane 2.1 (0.25g, 0.99 mmol, 1.5 eq) et le dichlorométhane (5 ml).
Le chlorure de diéthylaluminium (1.5M, 0.44 ml, 0.66 mmol, 1 eq.) est additionné goutte à goutte à
– 78°C.
Le mélange réactionnel est agité 2h à -60°C puis 2h à 0°C. Le milieu est dilué au dichlorométhane
(50 ml) et neutralisé par une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase aqueuse est extraite au
dichlorométhane (3 x 20 ml) puis les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2SO4.
Après filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, l’huile résiduelle est purifiée par
chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 7/1).
0.06g d’une huile incolore est obtenu.
Rendement : 21%.
276
Chapitre 7 – Partie expérimentale
13
OH
3
Si
10
6 4
2
14
15
O 12
1
Aspect physique : huile incolore
11
5
O
Masse moléculaire : 408.72 g/mol
Si
8
9
7
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
13, 14, 15
5
11
2
1
3
6
9
7
10
δ (ppm)
7.26
6.00
4.48
3.80
3.32
1.94
1.34
0.83
0.03
-0.06
Mult.
m
s
s
m
m
m
se
s
s
s
Couplages (Hz)
Int
5
1
2
1
1
2
2
9
6
9
N°
12
5
13
14
4
1
11
2
3
9
δ (ppm)
136.62
136.66
128.80
128.00
114.68
74.08
73.11
68.76
41.19
25.62
N°
6
8
10
7
δ (ppm)
22.53
18.20
1.62
-5.24
M.S. (EI) m/z:
409.6 (M+H+, 18) ; 332.6 (-PhCH2+, 35) ; 316.6 (-PhCH2O+, 100) ; 187.3 (32) ; 129.1 (15), 129.2
(63).
277
Chapitre 7 – Partie expérimentale
(8R,9S,E)-11,11-diethyl-2,2,3,3,8,9-hexamethyl-4,10-dioxa-3,11-disilatridec-6ene (5.14)
TBSCl 1.5 eq.
imidazole 3.0 eq.
DMF
16h, 0°C à 25°C
OH
OTES
4.97
OTBS
OTES
5.14
A une solution, refroidie à 0°C, de TBSCl (184 mg, 1.22 mmol, 1.5 eq) et d’imidazole
(167 mg, 2.44 mmol, 3.0 eq) dans du DMF (2 ml) est additionné l’alcool 4.97 (200 mg, 0.82
mmol, 1.0 eq.). La solution revient lentement à température ambiante après fusion du bain de
glace. L’agitation est maintenue 16 h.
La solution jaune est diluée par de l’hexane (10 ml) puis lavée deux fois à l’eau distillée. La
phase organique est séchée sur du carbonate de potassium et le solvant évaporé. L’huile
résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ AcOEt= 16/1).
298 mg d’une huile incolore sont obtenus.
Rendement: quantitatif.
7
2
5
6
4
8
9
Si
O
3
O
1
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 358.27 g/mol
Si
10
11
12
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (500 MHz, CDCl3):
N°
2 et 3
1
5
4
6
7
9
12
8
10
δ (ppm)
5.57
4.13
3.70
2.13-2.24
1.05
0.97
0.94
0.90
0.56
0.01
Mult.
m
d
dquad
m
d
d
t
s
quad
s
Couplages (Hz)
4.6
4.7, 6.2
6.3
6.8
7.8
8
Int
2
1
1
1
3
3
9
9
6
6
N°
3
2
5
1
4
12
6
11
7
9
δ (ppm)
133.36
129.23
71.70
64.13
43.87
25.97
20.37
18.41
15.33
6.89
N°
8
10
δ (ppm)
5.00
-5.07
M.S. (ESI) m/z :
358.1 (M+, 10); 357.3 (M-1, 15).
278
Chapitre 7 – Partie expérimentale
I.R. (cm-1) :
2956.67 (fort, C=C); 2929.67 (fort, C=C); 2856.38 (moyen); 1461.94 (faible); 1253.54 (fort);
1097.42 (fort); 1004.84 (faible); 835.12 (fort); 775.33 (fort).
2S,3R,E)-6-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-3-méthylhex-4-en-2-ol (5.15)
OTES
OH
NaBH4
TBSO
TBSO
MeOH, t.a., 24h
5.14
5.15
A une solution de diol 5.14 (0.1g, 0.278 mmol, 1 eq.) dans le méthanol (1.6 ml), refroidie
à -78°C, est additionné le borohydrure de sodium (0.031 g, 0.834 mmol, 3 eq.).
Le bain de glace est retiré et le mélange réactionnel est agité, à température ambiante, pendant 24h.
Le mélange réactionnel est quenché avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de
sodium et la phase aqueuse est extraite au DCM. Les phases organiques rassemblées sont séchées
sur Na2SO4, filtrées et le solvant évaporé. L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel
de silice (EP/DCM = 2/1).
67 mg d’une huile incolore sont obtenus.
Rendement : quantitatif.
7
6
2
5
4
OH
3
O
1
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 244.19 g/mol
8
10
Si
9
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (500 MHz, CDCl3):
N°
2 et 3
1
5
4
6
7
10
8
δ (ppm)
5.53
4.11
3.67
2.13-2.24
1.01
0.95
0.84
0.03
Mult.
m
d
dquad
m
d
d
s
s
Couplages (Hz)
4.6
4.7, 6.2
6.2
6.7
Int
2
1
1
1
3
3
9
6
N°
3
2
5
1
4
10
6
9
δ (ppm)
133.21
129.27
71.81
64.11
43.92
25.97
20.62
18.41
N°
7
10
δ (ppm)
15.89
-5.07
M.S. (APCI) m/z :
226.7 (M-OH, 66); 178.7 (21); 158.7 (89); 146.7 (40).
279
280
PARTIE B :
Réaction aldol organocatalysée d’aldéhydes
α,β-insaturés : application à la synthèse de
dérivés de la goniothalamine
281
282
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
Chapitre 1:
La réaction aldol
organocatalysée
Chapitre 1 : La réaction aldol organocatalysée
283
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
I.1. Introduction
Par définition, l’organocatalyse est l’accélération de réactions chimiques par ajout d’une
quantité substoechiométrique d’un composé organique qui ne contient aucun atome de métal.227
D’ailleurs, depuis sa découverte, de nombreuses transformations ont été réalisées par
organocatalyse.
Parmi celles-ci ont trouve les réactions de Mannich,228 de Michael,229 de Henry,230 de Diels-Alder231
et même de réduction232 et d’oxydation.233
Malgré l’intérêt énorme de ces transformations, ce chapitre sera essentiellement consacré à la
condensation aldol.
L’organocatalyse est l’un des domaines les plus en vogue ces dernières années
(Schéma 1.1).
Publications en organocatalyse
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
Schéma 1.1
La tendance exponentielle de la courbe dans le Schéma 1.1 démontre bien l’intérêt croissant pour
l’organocatalyse ces derniers temps. En effet, nous ne sommes qu’au tiers de l’année 2007, et déjà
plus de publications qu’en 2004 sont parues. Ce phénomène est observé depuis le début des années
2000 puisqu’on passe de 11 publications en 2001 à 399 publications en 2006.
227
Dalko, P. I.; Moisan, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5138.
Chen, Y. K.; Yoshida, M.; McMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9328.
228
List, B. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9336.
229
Yamaguchi, M.; Yokota, N.; Minami, T. Chem. Commun. 1991, 1088.
230
Palomo, C.; Oiarbide, M. ; Mielgo, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5442.
231
Asato, A. E.; Watanabe, C.; Li, X. –Y.; Liu, R. S. H. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3105.
232
List, B.; Jang, J. W. Org. Lett. 2006, 8, 5653.
233
Andrus, M. B.; Lashley, J. C. Tetrahedron 2002, 58, 845.
284
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
En continuelle expansion, le sujet compte aujourd’hui plus d’un millier de publications avec,
pour chefs de troupes, des personnes telles que Weinberg, C. F. Barbas,234 Karl A. Jørgensen,235
David W. C. MacMillan,236 Steven Ley237 et Benjamin List.238
Bien que les molécules organiques aient été utilisées depuis le début de la chimie en tant que
catalyseurs, leur application en catalyse énantiosélective vient seulement d’être reconnue comme un
concept de première importance ces dernières années.239
Suite à la reconnaissance du potentiel énorme de ce nouveau domaine, l’organocatalyse a reçu une
attention considérable.
I.2. Généralités sur la réaction aldol
I.2.a. Introduction
La réaction d’aldolisation est l’une des méthodes synthétiques les plus utiles pour la
formation d’une nouvelle liaison C-C, faisant intervenir une cétone 1.1 et un aldéhyde 1.2
(Schéma 1.2). Le produit issu de cette réaction est une β-hydroxycétone 1.3 (R = CH3) ou un
β-hydroxyaldéhyde 1.3 (R = H), appelé « aldol » (contraction de aldéhyde + alcool).
O
R
O
R2
1.1
H
O
Cata.
OH
R
R1
R1
R2
1.3
1.2
R2 = allyle, alkyle, OR, NR, ....
Schéma 1.2
234
Barbas III, C. F. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 580.
Jørgensen, K. A. ; Bogevig, A. ; Kumaragurubaran, N. Chem. Commun. 2002, 620
Jørgensen, K. A.; Bogevig, A.; Poulsen, T. B.; Zuang, W. Synlett 2003, 1915.
Jørgensen, K. A.; Halland, N.; Aburel, P. S. Angew. Chem. 2004, 116, 1292.
236
MacMillan, D. W. C. ; Goodwin, N. C.; Brown, S. P. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 1192.
MacMillan, D. W. C.; Paras, N. A. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 4370.
MacMillan, D. W. C. ; Austin, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1172.
237
Ley, S. V.; Papageorgiou, C. D.; Gaunt, M. J. Angew. Chem. 2003, 115, 852.
Ley, S. V.; Bremeyer, N.; Smith, S. C.; Gaunt, M. J. Angew. Chem. 2004, 116, 2735.
Ley, S. V.; Papageorgiou, C. D.; Cubillo de Dios, M. A.; Gaunt, M. J. Angew. Chem. 2004, 116, 4741.
238
List, B.; Pojarliev, P.; Biller, W. T.; Martin, H. J. Synlett 2003, 1903.
List, B.; Castello, C. Synlett 2001, 1687.
List, B.; Pojarliev, P.; Biller, W. T.; Martin, H. J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 827.
239
Dalko, P. I. ; Moisan, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3726.
Berkessel, A.; Gröger, H. Metal-Free Organic Catalysis in Asymmetric Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, 2004.
Benaglia, M.; Puglisi, A.; Cozzi, F. Chem. Rev. 2003, 103, 3401.
« Special issue: Asymmetric Organocatalysis »: Acc. Chem. Res. 2004, 37, 487.
Tye, H.; Comina, P. J. J. Chem Soc. Perkin Trans. I 2001, 1729.
Bräse, S.; Lauterwasser, F.; Zieger, R. E. Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 869.
McMorn, P.; Hutchings, G. J. Chem.Soc. Rev. 2004, 33, 108.
Ma, J. A.; Cahard, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4566.
235
285
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
Sous certaines conditions, le produit aldol 1.3 peut subir une déshydratation formant ainsi une
cétone ou un aldéhyde α,β-insaturé 1.4 (Schéma 1.3).
O
OH
R1
R
Base ou Acide
-H2O
1.3
O
R
R1
1.4
Schéma 1.3
L’énol ou l’énolate est généré à partir d’un carbonyle, souvent un aldéhyde ou une cétone,
sous l’action d’un acide ou d’une base. Si l’énol ou l’énolate est généré in situ en présence de
l’autre partenaire réactionnel, la réaction peut être considérée comme un couplage catalytique acide
ou basique d’un carbonyle avec un autre. Ainsi, on peut observer l’addition d’un aldéhyde ou d’une
cétone avec eux-mêmes, mais aussi la réaction entre deux carbonyles différents. Dans ce dernier cas
nous parlerons de « cross-aldol » ou « aldol croisée ».
Pour que ces réactions soient utiles comme méthode de synthèse, il faut pouvoir contrôler le
partenaire carbonylé qui servira d’électrophile et celui qui sera utilisé comme précurseur d’énolate.
Souvent, ce problème est surmonté par l’utilisation d’un aldéhyde aromatique 1.5, en présence d’un
aldéhyde ou d’une cétone non aromatique 1.6 (Schéma 1.4). Comme les aldéhydes aromatiques ne
possèdent pas de proton énolisable, ils ne peuvent pas jouer le rôle de nucléophile. De plus, dans ces
cas, la déshydratation est souvent favorisée car l’énone résultante 1.8 est conjuguée avec le cycle
aromatique.
O
H
1.5
O
R1
R2
R1
R
OH O
O
1.6
R
R2
1.7
R1
R
R2
1.8
Schéma 1.4
En fonction du milieu dans lequel la réaction aldol s’effectue, acide ou basique, deux
mécanismes différents sont observés.
I.2.b. Mécanisme de la réaction aldol
Si un aldéhyde ou une cétone est converti en énol ou énolate, il devient alors nucléophile sur
le carbone en position α. Cela lui permet d’attaquer un électrophile (un carbonyle protoné ou non)
pour former le produit aldol.
286
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
I.2.b.1. Catalyse acide
Sous catalyse acide, la réaction a lieu entre un nucléophile faible (énol 1.9) provenant de
l’aldéhyde ou de la cétone et un électrophile fort (carbonyle protoné 1.10) (Schéma 1.5).
O
O
R
H
1.1
O
H+
R1
H
O
H
R
1.2
1.9
H
O
OH
R
R1
R1
1.3
1.10
Schéma 1.5
L’étape initiale est un équilibre de tautomérisation céto-énol du carbonyle 1.1 (mais cela pourrait
aussi se faire sur l’aldéhyde).
Par ailleurs, l’acide va activer le site électrophile, donnant lieu à un phénomène d’assistance
électrophile 1.10. La position au pied du carbonyle de l’aldéhyde 1.2 étant rendue plus électrophile,
l’attaque de l’énol. 1.9 se fera plus facilement, conduisant, après protonation, à l’adduit aldol 1.3.
En général, il est fréquent qu’une déshydratation s’en suive pour mener au produit de crotonisation
1.4.
Plusieurs choses sont observées en catalyse acide. Premièrement, la formation de l’aldol
branché à lieu plus rapidement que la formation de l’aldol linéaire. Cela s’explique très facilement
sachant que l’énolisation en milieu acide donnera préférentiellement l’énol 1.12 le plus substitué et
également le plus stable (Schéma 1.6).
O
OH
OH
H+
1.11
1.12
1.13
majoritaire
minoritaire
Schéma 1.6
Parallèlement, on remarque que le produit linéaire 1.14, ainsi que le produit branché 1.18, sont
rapidement déshydratés. De plus, la réaction de rétro-aldol menant aux produits de départ 1.16 et
1.17 est également fréquemment observée (Schéma 1.7).
OH O
O
HCl
1.15
1.14
OH O
1.18
O
1.16
O
HCl
1.19
O
1.16
O
H
1.17
O
H
1.17
Schéma 1.7
287
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
Deux exemples simples, tirés de la littérature et menant à des produits intéressants sont
décrits dans le Schéma 1.8.
Le premier exemple décrit la condensation de l’acétone 1.20 en présence d’une résine acide.240
Cette condensation est accompagnée d’une déshydratation pour conduire au dérivé terpénique 1.21.
O
O
résine Dowex-50
Rdt: 79%
H+
1.20
1.21
O
HCl
O
Rdt: 71%
Cl
1.22
1.23
Schéma 1.8
Le deuxième cas, quant à lui, décrit la condensation de la cyclohexanone.241 L’addition d’acide
chlorhydrique sur l’énone initialement formée induit la formation d’une β-chlorocétone 1.23.
I.2.b.2. Catalyse basique
Sous catalyse basique, il se forme un nucléophile assez puissant (l’énolate 1.24) pour
pouvoir réagir avec un carbonyle non activé 1.2 (Schéma 1.9).
O
O
O
B
R
1.1
-
R
H
1.2
R1
1.24
O
OH
R
1.3
R1
Schéma 1.9
Si le catalyseur est une base de force moyenne, comme un ion hydroxyle ou un alcoolate, la
formation de 1.24 est réversible. La réaction s’effectue par attaque nucléophile de l’énolate du
carbonyle 1.24 sur une autre fonction aldéhyde 1.2 ou cétone. Le produit est alors l’alcoolate du
produit aldol 1.3. Ensuite, l’aldol 1.3 se forme en déprotonant un réactif de départ ou le solvant. Il
peut éventuellement subir une déshydratation subséquente.
Si une base plus forte, comme le LDA ou le NaHMDS est utilisée, en quantité stoechiométrique, la
formation de l’énolate 1.24 devient irréversible. L’addition d’un second partenaire réactionnel
conduira, comme dans le premier cas, à l’alcoolate du produit aldol qui, par protonation lors du
« work up » donnera l’adduit désiré 1.3.
240
241
Lorette, N. B. J. Org. Chem. 1952, 22, 346.
Wenkert, E. ; Bhattacharya, S. K. ; Wilson ; E. M. J. Chem. Soc. 1964,5617.
288
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
En catalyse basique, comme en catalyse acide, quelques constatations ont été faites. La
première est la formation sélective du produit linéaire 1.15. En effet, si l’on examine le devenir des
produits aldols en milieu basique, on peut observer que seul le produit linéaire 1.15 se déshydrate.
Le produit branché 1.18, quant à lui, fait marche arrière et régénère l’aldéhyde et la cétone de départ
(Schéma 1.10).
O
OH O
1.15
1.14
OH O
1.17
O
H
1.17
1.16
1.18
H
1.16
O
NaOH
O
O
NaOH
Schéma 1.10
Cette étape de rétro-aldol est une étape relativement rapide par rapport à la déshydratation, d’autant
plus rapide que le branchement est important et que l’encombrement stérique est élevé. Nous
sommes donc en présence d’une série d’équilibres qui vont conduire à l’accumulation du produit
α,β-insaturé 1.15.
Deux exemples illustratifs de la littérature sont repris dans le Schéma 1.11.
O
1.25
O
H
OH O
KOH
H
Rdt: 75%
1.26
Ba(OH)2
1.20
OH O
Rdt: 71%
1.27
Schéma 1.11
Le première réaction de condensation du butyraldéhyde 1.25 en présence d’hydroxyde de potassium
conduit au β-hydroxyaldéhyde 1.26.242
Par contre, la deuxième réaction illustre une manière intelligente de surmonter l’équilibre
défavorable de l’étape d’addition.243 En effet, le catalyseur basique est placé dans un Soxhlet.
L’acétone passe continuellement sur le catalyseur basique, par distillation, puis retourne dans le
milieu réactionnel entraînant avec elle, un peu de 1.27. La concentration du produit de condensation
1.27 augmente dans le mélange réactionnel tandis que l’acétone, plus volatile, est distillée.
242
243
Grignard, V.; Vesterman, A. Bull. Chim. Soc. Fr. 1925, 37, 425.
Conant, J. B. ; Tuttle, N. Org. Synth. 1941, 1, 199.
289
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
De plus, comme le catalyseur basique ne se trouve pas dans le ballon de réaction, le produit aldol
1.27 reste stable.
I.2.c. Stéréosélectivité de la réaction aldol
Le contrôle de la réaction d’aldolisation croisée entre un aldéhyde et une cétone qui
possèdent plusieurs sites d’énolisation, est un vrai défi. Ce genre de réaction est normalement
effectuée par conversion complète du carbonyle qui sert de nucléophile en énolate, en éther d’énol
silylé ou en énamine. Le réactif nucléophile réagit ensuite avec le second partenaire de la réaction.
Tant que l’étape d’addition est plus rapide que le transfert de proton, ou que d’autres mécanismes
d’interconversion des composés nucléophiles et électrophiles, l’adduit final aura la structure
désirée.
Ces réactions sont appelées « réactions aldols dirigées ».244 Celles-ci doivent être effectuées sous
des conditions qui assurent la formation du produit désiré. En général, la structure du produit est
contrôlée par des facteurs cinétiques qui évitent que les diverses étapes de la réaction soient
réversibles.
Le passage par un énolate métallique (lithium, bore, étain, titane ou zirconium) ou par une énamine
permet de contrôler la stéréosélectivité de la réaction aldol.
I.2.c.1. Les énolates de lithium
Le Schéma 1.12 décrits deux exemples de réactions d’aldolisation utilisant un énolate de
lithium comme nucléophile.
O
1.28
OTMS
O
O
1. LDA, -78°C
OH
Rdt: 65%
2. 1.25, 15 min.
-78°C
3. CH3CO2H
1. LDA, -78°C
2. (CH3)2CHCHO
3. NH4Cl
1.30
1.29
OH O
Rdt: 61%
CH3 OTMS
1.31
Schéma 1.12
Dans les deux cas, les énolates de lithium sont formés dans des conditions cinétiques. Ceux-ci sont
très réactifs vis-à-vis des aldéhydes et s’additionnent très rapidement lorsque l’aldéhyde est ajouté
dans le milieu réactionnel.
244
Mukaiyama, T. Org. React. 1982, 28, 203.
290
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
Lorsque l’étape d’addition est terminée, la réaction est neutralisée et les produits 1.29 et 1.31,
possédant la structure désirée, sont isolés avec des rendements de 65% et 61% respectivement.
D’un point de vue mécanistique, ces réactions passent par un état de transition cyclique 1.32
dans lequel le lithium se coordonne simultanément à l’oxygène de l’énolate et à l’oxygène du
carbonyle (Schéma 1.13).245
R1
R2
R1
H
O
R
Li
R2
O
H
O
R
1.32
R2
H+
Li
R1
O
R
O
1.33
OH
1.34
Schéma 1.13
Cet état de transition modèle, impliquant un cycle à 6 chaînons, est appelé plus communément état
de transition de Zimmerman-Traxler.
La plupart des énolates peuvent exister sous forme de deux stéréoisomères 1.35 et 1.36.
Donc, tous les produits aldols formés à partir d’un énolate de cétone et d’un aldéhyde peuvent avoir
deux structures diastéréoisomériques. Elles sont appelées syn 1.37 et anti 1.38. L’état de transition
cyclique fournit un modèle simplifié pour comprendre la relation qui existe entre la géométrie de
l’énolate intermédiaire et la stéréochimie du produit aldol obtenu (Schéma 1.14).
R2
O
O
Li
R1
H
R1
enolate Z
1.35
H
OH
R
R2
syn 1.37
O
O Li
OH
R
R1
R2
R1
enolate E
1.36
R2
anti 1.38
Schéma 1.14
En général, l’énolate Z fournit le produit de stéréochimie syn, tandis que l’énolate E conduit à
l’isomère anti.
245
Zimmerman, H. E. ; Traxler, M. D. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79,1920.
Heathcock, C. H.; buse, C. T.; Kleschick, W. A.; Pirrung, M. C.; Sohn, J. E.; Lampe, J. J. Org. Chem. 1980, 45,
1066.
291
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
Par exemple, l’énolate formé à partir de la 2,2-diméthyl-3-pentanone 1.39 sous des
conditions cinétiques est de géométrie Z. Lorsque celui-ci réagit avec le benzaldéhyde 1.40, seul le
produit aldol syn est formé (Schéma 1.15).246
H
CH3
C(CH3)3
H3C
PhCHO 1.40
O Li
(H3C)3C
-72°C
1.39
1.41 O
δ− CH3
O
Li
Ph
Ph
OH Rdt: 72%
Syn: 100%
H
H
O
δ−
tBu
1.42
Schéma 1.15
La stéréochimie du composé 1.41 est expliquée par le passage par un état de transition cyclique de
conformation chaise 1.42 dans lequel le groupement phényle adopte une position
pseudo-équatoriale.
Les cétones possédant un substituant encombré en α du groupement carbonyle génèrent
préférentiellement un énolate Z. Le produit aldol syn est donc formé majoritairement.247
Les énolates de cétones possédant un substituant moins encombré sont moins stéréosélectives
(tert-butyle> iso-propyle> éthyle). Ceci est du à une diminution de la sélectivité lors de la formation
préférentielle de l’énolate Z (Schéma 1.16).
R
O
LDA
H3C
R
H
1.43
R = C2H5
CH(CH3)2
C(CH3)3
O Li
1.44
E
70
40
02
H3C
O Li
H
O
PhCHO
R
1.45
OH
R
Ph
1.46 CH3
Z
30
60
98
anti
36
18
02
O
OH
R
Ph
1.47 CH3
syn
64
82
98
Schéma 1.16
Les énolates dérivés de cétones cycliques ont nécessairement la géométrie E. Par exemple,
l’énolate de la cyclohexanone 1.48 réagit avec le benzaldéhyde, sous des conditions cinétiquement
contrôlées, pour donner deux produits stéréoisomériques 1.49 et 1.50 (Schéma 1.17).
246
247
Fellman, P.; Dubois, J. E. Tetrahedron 1978, 34, 1349.
Hall, P. L.; Gilchrist, J. H.; Collum, D. B. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9571.
292
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
O-Li+
O
OH
PhCHO
1.48
O
Ph
1.49
16%
OH
Ph
1.50
84%
Schéma 1.17
Sous des conditions optimales, la sélectivité peut s’élever jusqu’à 6/1 en faveur de l’isomère anti.248
Quelques généralisations peuvent être retirées de tous les exemples que nous venons de
249
voir :
-1) l’état de transition chaise fournit un modèle de base pour expliquer la stéréosélectivité observée
lors des réactions aldols de cétones possédant un substituant encombré ; la préférence étant :
énolate Z Æ aldol syn et énolate E Æ aldol anti.
- 2) lorsque l’énolate ne possède pas de substituant volumineux, la sélectivité est faible.
- 3) les énolates Z sont plus stéréosélectifs que les énolates E.
I.2.c.2. Les énolates de bores
Une autre version de la réaction aldol implique l’utilisation d’énolates de bore. Un état de
transition cyclique est aussi impliqué et, en général, la stéréosélectivité est plus élevée que dans le
cas des énolates de litihium. La liaison O-B étant plus courte que la liaison O-Li, un état de
transition plus compact est formé. Dans cet état de transition resserré, les interactions stériques qui
contrôlent la stéréosélectivité sont plus importantes (Schéma 1.18).
248
Majewski, M. ; Gleave, D. M. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5681.
Evans, D. A.; Nelson, J. V. Taber, T. R. Top. Stereochem. 1982, 13, 1.
Heathcock, C. H. Comprehensive Carbanion Chemistry, Part B, E. Buncel, T. Durst, eds., Elsevier, Amsterdam,
1984, 177.
Heathcock, C. H. Asymmetric Synthesis, vol. 3, Morisson, J. D., ed., Academic Press, New York, 1984, 111.
249
293
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
R1
H
BL2
O
R2
R1
H
O
R
H
Enolate E 1.51
R1
H
R1
H
O
BL2
O
H
R
R2
O
R
H
anti 1.52
BL2
O
H
BL2
O
R2
O
R
R2
syn 1.54
Enolate Z 1.53
Schéma 1.18
Les énolates de bore peuvent être préparés par réaction de la cétone avec le triflate de
dialkylborane et une amine tertiaire.250 Le stéréoisomère Z 1.56 est formé préférentiellement pour
les cetones éthyliques 1.55 possédant divers substituants R1. Les produits aldols obtenus sont
essentiellement syn (Schéma 1.19).
O
L2BOSO2CF3
R1
(iPr)2NEt
1.55
L2BO
O
CH3
RCHO
OH
R1
R1
H
1.56
R
1.57
CH3
Schéma 1.19
L’énolate de bore dérivé de la cyclohexanone montre une préférence pour le produit aldol de
stéréochimie anti (Schéma 1.20).
O
OBL2
OH
RCHO
1.58
O
OH
R
majoritaire 1.59
R
minoritaire 1.60
Schéma 1.20
Le ratio exact des aldols stéréoisomériques dépend de la taille des substituants sur le bore et du
solvant utilisé.
Les énolates de bore E de certaines cétones peuvent être obtenu par utilisation de chlorures
de dialkylboranes. Par contre, l’emploi de triflates de bore avec une amine encombrée favorise la
formation de l’énolate Z. La différence de stéréosélectivité observée entre les chlorures et les
triflates de bore est expliquée par la conformation du réactif et par des facteurs électroniques
250
Evans, D.A. ; Vogel, E. ; Nelson, J. V. ; Taber, T.R. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3099.
294
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
(alignement perpendiculaire entre l’hydrogène qui est abstrait et le groupement carbonyle).251 Les
deux états de transitions sont décrits dans le Schéma 1.21.
CF3SO3
BR2
R
O
H
CH3
H
B:
1.61
R
H3C
R
H
CH3
1.62
O
Cl
B
H R2
R
H
B:
OBR2
H3C
1.63
OBR2
H 1.64
Schéma 1.21
Tout comme dans les cas des énolates de lithium, les énolates de bore E montrent une
sélectivité modeste en faveur de la formation du produit aldol anti.
En résumé, les énolates de bores ont des stéréosélectivités qui vont dans le même sens que
celles de énolates de lithium. Par contre, les énolates de bores ont une stéréosélectivité beaucoup
plus élevée à cause de la formation d’un état de transition cyclique compact.
I.2.c.3. Les énolates de titane, d’étain et de zirconium
Les métaux tels que le titane, l’étain ou le zirconium fournissent des énolates qui ont un
caractère structurel intermédiaire entre l’énolate de lithium ionique et l’énolate de bore covalent.
Les énolate de titane, d’étain et de zirconium possèdent des liaisons métal-oxygène qui sont
largement covalentes, mais ils peuvent aussi accommoder des ligands supplémentaires sur le métal.
En fonction du degré de substitution du métal, des états de transitions cycliques ou acycliques
peuvent être impliqués.
Les énolates de titanes peuvent être préparés à partir d’énolates de lithium par réaction avec
des chlorures de trialkoxytitane tel que le chlorure d’isopropoxytitane.252
Les énolates de cétones peuvent aussi être préparés directement à partir de la cétone par réaction
avec du TiCl4 et une amine tertiaire (Schéma 1.22).253
251
Goodman, J. M.; Paterson, I. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7223.
Siegel, C. ; Thornton, E. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 5722.
253
Evans, D. A. ; Rieger, D. L. ; Bilodeau, M. T., Urpi, F. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1047.
252
295
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
O
2. (iPr)2NEt
1.65
O
OTiCl3
1. TiCl4
OH
(CH3)2CHCHO
1.66
1.67
Schéma 1.22
Sous ces conditions, l’énolate Z 1.66 est formé et les adduits aldols ont la stéréochimie syn.
L’addition passe par un état de transition cyclique autour du titane (Schéma 1.23).
R
Ti
O
H
R'
O
1.68
R
Ti
R
R'
O
E
H
O
RZ
1.69
RE
RE = H syn
RZ = H anti
RZ
Schéma 1.23
Quant aux énolates d’étains, ils peuvent être générés par réaction entre la cétone et du triflate
d’étain, en présence d’une amine tertiaire.254 Les produits aldols sont de stéréochimie syn
(Schéma 1.24).255
O
1. Sn(OTf)2
N-éthylpipéridine
1.65
2. (CH3)2CHCHO
O
1. Sn(OTf)2
N-éthylpipéridine
O
OH
O
OH
1.70
anti 5%
1.67
syn 68%
OH
Ph
2. PhCHO
1.71
O
syn >95%
1.49
Schéma 1.24
De plus, l’addition non catalysée d’énolates de trialkylétain 1.72, de géométrie E, sur le
benzaldéhyde conduit majoritairement au produit anti 1.73 (Schéma 1.25). Ces résultats suggèrent
le passage par un état de transition cyclique à 6 chaînons.256
254
Mukaiyama, T., Kobayashi ; S. Org. React. 1994, 46, 1.
Shibata, I.; Babu, A. Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26, 85.
255
Mukaiyama, T. ; Stevens, R. W. ; Iwasawa, N. Chem. Lett. 1982, 353.
256
Labadie, S. S. ; Stille, J. K. Tetrahedron 1984, 40, 2329.
296
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
Ph
CH3
PhCHO
OSnEt3
-78°C
CH3
CH3
Ph
Ph
OH O
1.73
1.72
Ph
Ph
OH O
1.74
9/1 : anti/ syn
Schéma 1.25
En dernier lieu, il y a les énolates de zirconium. Ceux-ci sont préparés par réaction de
l’énolate de lithium avec du (Cp)2ZrCl2.257 Ils jouent le rôle de nucléophiles lors des réactions aldols
(Schéma 1.26).
H3C
OZr(Cp)2Cl
H
O
PhCHO
OH
O
OH
Ph
CH2CH3
Ph
CH3
1.75
CH3
1.76
syn 67%
OZr(Cp)2Cl
O
1.77
anti 33%
OH
PhCHO
O
OH
Ph
1.78
Ph
1.79
anti 83%
1.80
syn 17%
Schéma 1.26
Une comparaison de la diastéréosélectivité syn/anti entre les énolates de lithium, de bore et
de zirconium de la 3-méthyl-2-hexanone avec le benzaldéhyde a été effectuée (Schéma 1.27).258
MO
CH2CH3
H3C
CH3
O
OH
PhCHO
Me
Ph
Et
1.82
1.81
Enolate E
syn/anti
Enolate Z
syn/anti
Li
Bu2B
(Cp)2ZrCl
17/83
3/97
9/91
Li
Bu2B
(Cp)2ZrCl
44/55
94/6
86/14
O
Et
OH
Ph
Me
1.83
Schéma 1.27
L’ordre de stéréosélectivité est Bu2B> (Cp)2ZrCl> Li. Ces résultats sont en parfait accord avec une
réaction qui passe par un état de transition cyclique.
257
Evans, D. A.; McGee, L. R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3975.
Braun, M.; Sacha, H. Angew. Chem. Int. Ed. 1991, 30, 1318.
258
Hollis, T. K.; Robinson, N. P.; Bosnich, B. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6423.
Hong, Y.; Norris, D. J.; Collins, S. J. Org. Chem. 1993, 58, 3591.
297
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
I.2.c.4. Les énamines
L’utilisation d’une amine secondaire lors de la réaction d’aldolisation, permet la formation
d’un équivalent d’énolate appelé énamine.259
La réaction passe alors par un cycle généralisé de l’énamine ou par un mécanisme accéléré grâce à
la charge apparue lors de la formation d’un intermédiaire iminium. Le nucléophile peut être activé
par la formation de l’énamine 1.86, conduisant à une augmentation de la densité électronique sur le
centre réactionnel, tandis que l’électrophile peut être activé par formation d’un sel d’iminium 1.85
impliquant une diminution de la densité électronique sur le centre réactionnel (Schéma 1.28).
R
O
R
N
H 1.84
H+
1.20
R
N
R
N
1.86
1.85
Schéma 1.28
Les amines secondaires peuvent former des sels d’iminium avec des cétones ou des
aldéhydes. Cet intermédiaire va subir l’abstraction d’un proton pour former une énamine
nucléophile 1.88. Cette énamine pourra, quant à elle, facilement attaquer un électrophile π activé,
comme par exemple un aldéhyde ou une cétone (Schéma 1.29).
R4
O
R2
O
R5
N
R3
1
R
R1
N
H
R
-H2O
1.87
R4
2
1.89
1.88
R5
R4
1.93
R5
N
O
R2
O
OH
R1
R2
R3
1.92
+H2O
R4
1.90
R5
R1
R3
N
OH
R2
1.91
R1
3
R
Schéma 1.29
La réaction passe par un état de transition ouvert 1.90 dans lequel la cétone se place de manière anti
par rapport à l’énamine de configuration E.
259
Stork,G. ; Brizzola, A. ; Landesman, H. ; Szmuszkovicz, J.; Terrel, R. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 207.
298
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
Après hydrolyse de l’iminium intermédiaire 1.91, le produit aldol 1.92 est formé et l’amine
secondaire 1.93 est libérée.
Le passage par un état de transition de type 1.90 conduit à la formation d’adduits aldols de
stéréochimie anti.
I.2.d. Conclusions
Nous venons de voir que la réaction d’aldolisation est un outil de synthèse très important
pour la formation de nouvelles liaisons C-C.
La réaction aldol peut s’effectuer soit en milieu acide (passage par un énol) soit en milieu basique
(passage par un énolate).
Grâce à l’utilisation d’enolates métalliques ou d’énamines, la diastéréosélectivité de la réaction
aldol a pu être contrôlée.
Les facteurs déterminant la stéréosélectivité syn ou anti de la réaction aldol ont été identifiés. Ils
proviennent de la nature de l’état de transition (cyclique ou acyclique) et de la configuration de
l’énolate (E ou Z).
Tous les produits formés ci-dessus sont des diastéréoisomères et ils se trouvent donc sous la
forme de deux énantiomères.
Le contrôle de la configuration absolue de ces nouveaux centres stéréogéniques représente un défi
supplémentaire. En effet, effectuer la réaction aldol de manière asymétrique constitue un outil
intéressant pour la synthèse de produits naturels.
La réaction aldol énantiosélective est donc le thème abordé dans la suite de ce chapitre.
I.3. La réaction aldol asymétrique organocatalysée
I.3.a. Introduction
Il existe de nombreuses méthodes permettant la synthèse énantiosélective de composés
aldols. Les deux grandes voies les plus étudiées sont l’utilisation d’un auxiliaire chiral260 et l’emploi
de catalyseurs chiraux métalliques.261
260
Evans D. A., Bartroli J., Shih T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127.
Evans, D. A.; Urpi, F.; Somers, T. C.; Clark, J. S.; Bilondeau, M. T. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 8215.
Walker, M. A.; Heathcock, C. H. J. Org. Chem. 1991, 56, 5747.
Oppolzer, W.; Lienhardt, P. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4321.
Crimmins M. T., Chaudhary K. Org. Lett. 2000, 2,775.
261
Carreira, E. M. ; Singer, R. A. ; Lee, W. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8837.
Keck, E. G.; Krishnamurthy, D.; Li, X. –Y. J. Org. Chem. 1995, 60, 5998.
Corey, E. J.; Barnes-Seeman, D.; Lee, T. W. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1699.
Evans, D. A.; MacMillan, D. W. C.; Campos, K. R. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10859.
299
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
Etant donné l’ampleur de ce domaine, nous nous focaliserons exclusivement sur l’utilisation
d’organocatalyseurs, possédant une amine secondaire, pour réaliser la réaction aldol asymétrique.
La première condensation aldol asymétrique organocatalysée a été effectuée par deux
groupes industriels au début des années 1970 pendant leurs recherches sur la synthèse économique
de stéroïdes. D’un côté, Hajos et Parrish de Hoffmann La Roche ont décrits les réactions aldols
intramoléculaires, catalysées par la proline, de tricétones telles que 1.94 et 1.95. Les produits aldols
1.96 et 1.97 sont obtenus avec de bons rendements et de bonnes énantiosélectivités (Schéma 1.30,
réactions (a) et (b)).262 La déshydratation, en milieu acide, fournit les produits de condensation aldol
1.98 et 1.99 dans un second temps.
Tandis que de l’autre côté, Eder, Sauer et Wiechert de Schering ont démontré que les produits de
condensation aldol peuvent être obtenus directement, à partir des tricétones 1.94 et 1.95, si la
cyclisation est effectuée en présence de proline et d’un co-catalyseur acide (Schéma 1.30, réactions
(c) et (d)).263
O
O
(a)
DMF, t.a.
20h
100%
O
1.94
O
O
(S)-proline
(30 mol%)
O
p-TsOH
O
O
(S)-proline
(30 mol%)
(b)
DMF, t.a.
72h
52%
O
1.95
O
(c)
p-TsOH
O
OH
1.97 74% e.e.
1.98 84% e.e.
(S)-proline
(47 mol%)
O
1.95
1.99
O
O
(d)
O
O
(S)-proline
(47 mol%)
1N HClO4
MeCN, 80°C,20h
87%
O
1.94
O
1.98
O
O
O
O
OH
1.96 93% e.e.
1N HClO4
MeCN, 80°C, 25h O
83%
1.99
O
71% e.e.
Schéma 1.30
262
263
Hajos, Z. G. ; Parrish, D. R. J. Org. Chem. 1974, 39, 1615.
Eder, U. ; Sauer, G. ; Wiechert, R. Angew. Chem. Int. Ed. 1971, 10, 496.
300
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
La cyclisation aldol intramoléculaire asymétrique, catalysée par la proline, est appelée plus
communément la réaction de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert.264 Depuis son invention il y a une
trentaine d’années, elle a été largement utilisée pour la synthèse de composés autres que les
stéroïdes.265
Ce n’est que plus récemment que la proline a été utilisée pour catalyser la réaction aldol
intermoléculaire énantiosélective.266
I.3.b. La réaction aldol intermoléculaire asymétrique catalysée par la proline
I.3.b.1. Introduction
Il existe plusieurs raisons pour expliquer le choix de la proline comme catalyseur de la
réaction aldol intermoléculaire asymétrique.
Tout d’abord, la proline est une molécule chirale abondante, peu coûteuse et disponible sous ses
deux formes énantiomériques.
De plus, la proline est bifonctionnelle, avec une partie acide carboxylique et une partie amine
(Schéma 1.31). Ces deux groupements fonctionnels peuvent agir en tant qu’acide et base et faciliter
ainsi les transformations chimiques désirées, tout comme dans les cas de catalyses enzymatiques.
Tandis que les enzymes utilisent toute une machinerie catalytique complexe, la catalyse
asymétrique bifonctionnelle est devenue une stratégie très importante en laboratoire.267
N
H
CO2H
Bifonctionnelle
Catalyse acide/base
CO2
N
R
Catalyse par
un iminium
CO2H
N
R
Catalyse par
une énamine
Schéma 1.31
Tous les critères cités ci-dessus s’appliquent à tous les acides aminés alphas. Toutefois, la proline
sort du lot car elle possède une amine secondaire et elle est cyclique. Une conséquence unique de
ces propriétés est la valeur élevée du pKa de l’amine de la proline (pKa = 10.6) par rapport aux
acides aminés primaires (pKa = 9.0 à 9.8).
264
Diverses variantes de ce nom ont été utilisées dans la littérature.
Pour une revue sur la réaction de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert voir :
Cohen, N. Acc. Chem. Res. 1976, 9, 412.
266
List, B. ; Lerner, R. A. ; Barbas III, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395.
267
Steinhagen, H. ; Helmchen, G. Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 2339.
Shibazaki, M. Enantiomer 1999, 4, 513.
265
301
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
La plus grande qualité de la proline est sa capacité à effectuer l’aminocatalyse, une catalyse de type
base de Lewis qui facilite les transformations fondées sur des iminiums et des énamines.
La réactivité nucléophile de la proline est surtout due à la partie pyrrolidine qui forme très
facilement des ions iminiums et des énamines avec des composés carbonylés ; en tout cas, plus
aisément que la plupart des autres amines, même celles qui sont cycliques, telle que la pipéridine.268
La partie acide carboxylique contribue à l’aminocatalyse de la proline en agissant en tant que cocatalyseur de Brønsted.
Après avoir intensément étudié les aldolases de type I et la réaction de Hajos-Parrish-EderSauer-Wiechert, List et Barbas ont développé la première réaction aldol directe catalysée par la
proline.265
Il a été démontré, initialement, que la proline ne réagissait pas avec des aldéhydes. Toutefois, la
réaction intermoléculaire entre une cétone et un aldéhyde est possible si un large excès de cétone est
utilisé.
Par exemple, l’acétone (20 vol. %, ca. 27 eq.) réagit avec l’isobutyraldéhyde 1.100 dans le DMSO
pour donner le produit aldol correspondant 1.101 avec un excellent rendement et un excès
énantiomérique remarquable (Schéma 1.32).
(S)-proline
(30 mol%)
O
O
H
1.20
DMSO
97%
1.100
O
OH
1.101 96% e.e.
Schéma 1.32
I.3.b.2. Domaine de réaction avec la proline
Depuis, d’autres aldéhydes et d’autres cétones ont été employés avec succès dans la réaction
aldol catalysée par la proline. Les adduits aldols sont isolés avec de bons rendements et de bonnes
sélectivités si la cétone nucléophile est utilisée en excès (Schéma 1.33).
Les rendements et les sélectivités obtenus sont fonction de l’aldéhyde utilisé. Les aldéhydes
aromatiques conduisent typiquement à des sélectivités de l’ordre de 70% tandis que des valeurs de
l’ordre de 90% sont atteintes avec des aldéhydes branchés en α et des aldéhydes trisubstitués en α.
268
Hickmott, P. W. Tetrahedron 1982, 38, 1975.
302
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
H
R1
R2
1.102
O
DMSO ou DMF
OH
68%, 76% e.e.
62%, 72% e.e.
O
OH
R3
R1
R2
1.104
O
1.106
1.105
O
R3
O
1.103
O
OH
(S)-proline
(10-30 mol%)
O
O
OH
O
1.107
NO2
1.108
97%, 96% e.e.
O
OH
OH
85%, >99% e.e.
O
OH
OH
OH
1.110 OH
1.109
34%, 73% e.e.
1.111
60%, > 20:1 d.r., > 99% e.e.
1.112
77%, 2.5:1 d.r., 95% e.e.
68%, >20:1 d.r., 97% e.e.
Schéma 1.33
Même les aldéhydes aliphatiques non branchés peuvent être employés lorsque l’acétone ou des
mélanges acétones/chloroforme sont utilisés comme solvant. Dans ces cas, les rendements en
produits aldols dépassent rarement les 40% et les excès énantiomériques sont de l’ordre de 70%
avec l’acétone. Le sous-produit principal formé lors de cette réaction aldol est le produit de
crotonisation.
D’autres cétones telles que la cyclohexanone, la cyclopentanone ou l’hydroxyacétone ont été
utilisées dans la réaction aldol catalysée par la proline. Le produit anti est obtenu majoritairement,
avec de bons excès énantiomériques.
Une variante exceptionnelle de la réaction aldol catalysée par la proline, a été décrite
récemment par MacMillan et al.269 Ils ont montré que des aldéhydes branchés en α peuvent être
utilisés comme donneurs lors de la réaction aldol avec des aldéhydes accepteurs.
Par exemple, Le propionaldéhyde 1.113 (donneur) réagit avec l’isobutyraldéhyde 1.100 (accepteur)
pour fournir le produit aldol désiré 1.114 avec un excès énantiomérique supérieur à 99%
(Schéma 1.34).
O
O
(S)-proline
H
H
1.100
1.113
82%, 24:1 d.r.
> 99% e.e.
OH O
H
1.114
Schéma 1.34
269
Northrup, A. B. ; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6798.
303
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
Finalement, quelques réactions aldols intermoléculaires, catalysées par la proline, ont été
effectuées avec succès en utilisant une proline supportée sur du poly(éthylène glycol).270
I.3.b.3. Mécanisme de la réaction catalysée par la proline
Le mécanisme originellement proposé pour la réaction aldol intermoléculaire, catalysée par
la proline, est basé sur le mécanisme connu de l’enzyme aldolase de classe I. Celui-ci implique des
intermédiaires carbinolamine, imine ou iminium et énamine.271
Les groupements fonctionnels responsables de l’activité catalytique des aldolases de classe I sont le
groupement amino d’un résidu lysine et, en fonction du sous-type d’enzyme, d’une série de
co-catalyseurs de Brønsted requis pour les divers transferts de proton.
Dans le cas de la catalyse par la proline, l’amine catalytique est représentée par la pyrrolidine de la
proline. Tandis que le groupement carboxylate fonctionne en tant que co-catalyseur de Brønsted
pour les divers transferts de proton qui font partie de ce mécanisme multi-étapes (Schéma 1.35).
HN
O
1.20
HO
1.115
N
H
O
OH
HO
1.116
H
O
N+
-H2O
-
O
1.117
Carbinolamine
N
H
O
HO
1.118
Iminium
H
O
RCHO
Enamine
R
OH O
1.122
HO
R
OH
N
-
O
1.121
H
O
+ H2O
N+
R
OH
-
1.120
O
H
O
N
OH O
R
H
H
1.119 O
Attaque par la face Re
Schéma 1.35
270
Sakthivel, K. ; Notz, W. ; Bui, T. ; Barbas III, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5260.
Pour des revues utilisant la réaction aldol catalysée par la proline dans différents contextes voir:
Bahnmayar, S.; Houk, K. N. Chemtracts 2000, 13, 904.
Gröger, H.; Wilken, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 529.
Palomo, C.; Oiarbide, M.; Garcia, J. M. Chem. Eur. J. 2001, 8, 37.
Alcaide, B. ; Almendros, P. Eur. J. Org. Chem. 2002, 1595.
271
Heine, A. ; DeSantis, G. ; Luz, J. G.; Mitchell, M.; Wong, C. –H.; Wilson, I. A. Science 2001, 294, 369.
304
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
L’énantiosélectivité a, tout d’abord, été expliquée en utilisant l’état de transition B, qui peut
être vu comme une version sans métal du modèle classique de Zimmermann-Traxler C ; ce dernier
étant un modèle qui explique avec succès la stéréosélectivité observée lors des réactions aldols
impliquant un énolate métallique (Schéma 1.36).
De plus, le modèle B est très similaire à l’état de transition A calculé par Houk pour la réaction de
Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert.272 Cependant, d’après ces mêmes calculs, une liaison
hydrogène N-H n’est pas nécessaire pour faire baisser l’énergie de l’état de transition B. Celui-ci a
donc été modifié et l’état de transition D, qui est superposable à l’état de transition calculé pour la
réaction aldol intramoléculaire catalysée par la proline, a été proposé.273
O
N
O H O
N
OH O
R
H
A
O
H
O
O
R
O
H
B
N
O H O
M
R
C
O
H
D
Schéma 1.36
Le mécanisme multi-étapes décrit dans le Schéma 1.35 a été récemment appuyé par des
calculs théoriques utilisant la densité fonctionnelle.274 De plus, les stéréosélectivités des réactions
aldols obtenues par des calculs théoriques sont en parfait accord avec celles observées
expérimentalement. Ces résultats suggèrent fortement que l’on passe bien par l’état de transition
D.275
I.3.c. La réaction aldol asymétrique catalysée par des dérivés de la proline
Malgré son énorme potentiel, la proline montre quelques limitations. En effet, sa faible
solubilité ne permet son utilisation que dans une gamme restreinte de solvants et de températures.
De bonnes sélectivités ne sont obtenues que pour une certaine catégorie de substrats. De plus, en
dessous de 30 mol%, la proline n’est plus efficace en terme de rendements et d’énantiosélectivités.
De nouveaux analogues, basés sur la proline, ont donc été élaborés afin d’étendre le champ
d’application de la réaction aldol.
Deux grandes modifications ont été apportées à la proline. Les premières se situent au niveau de la
fonction acide carboxylique tandis que les deuxièmes se font au niveau du cycle de la pyrrolidine.
272
Bahnmayar, S.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 12911.
Bahnmayar, S.; Houk, K. N. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11273.
273
List, B. Synlett 2001, 1675.
274
Rankin, K. N. ; Gauld, J. W. ; Boyd, R. J. J. Phys. Chem. A. 2002, 106, 5155.
275
Bahnmayar, S. ; Houk, K. N. ; List, B. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2475.
305
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
I.3.c.1. Modifications au niveau de la fonction acide carboxylique
De nombreuses modifications ont été apportées au niveau de la fonction acide carboxylique
de la proline. Quelques exemples de dérivés de la proline, modifiés au niveau de la fonction acide et
développés pour la réaction aldol directe, sont repris dans le Schéma 1.37276, 276
H
N
N
N
H
NH
N
HN N
1.123275a
1.124275b
N
H
N
H
N
H
1.126274d
CO2Et
CO2Et
OH
275c
1.125
O
O
NH
SO2Me
Ph
O
O
O
NH
O
N
H
NH
N
H
NH
SO2CF3
N
H
N
1.128275f
1.127275e
Ph
O
NH HN
HN
NH
276a
1.128
N
H
O
N
NH HN
NH
O
NH
1.129276b
N
1.131276d
H
N
N
H
O
276e
1.132
O
Ph
O
Ph
N
H
CO2H
O
1.130276c
N
H
Ph
O
H
N
OMe
O
N
N
H . 2TfOH
1.133276f
Schéma 1.37277
276
(a) Cobb, A. J. A.; Shaw, D. M.; Ley, S. V. Synlett, 2004, 558.
Tori, H.; Nakadai, M.; Ishihara, K.; Saito, S.; Yamamoto, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1983.
(b) Guillena, M.; Hita, M. C. Tetrahedron Asym. 2006, 17, 1493.
Ma, G. N.; Zhang, Y. P.; Shi, M. Synthesis 2007, 197
(c) Tang, Z.; Yang, Z. H.; Chen, X. H.; Cun, L. F.; Mi, A. Q.; Jiang, Y. Z.; Gong, L. Z. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127,
9285.
(d) Cobb, A. J. A.; Shaw, D. M.; Longbottom, D. A.; Gold, J. B.; Ley, S. V. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 84.
(e) Wang, W.; Li, H.; Wang, J. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5077.
(f) Tang, Z.; Yang, Z. H.; Cui, X.; Cun, L. F.; Mi, A. Q.; Jiang, Y. Z.; Gong, L. Z. Org. Lett. 2006, 8, 1263.
277
(a) Samanta, S.; Liu, J.; Dodda, R.; Zhao, C. G. Org. Lett. 2005, 7, 5321.
306
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
Lorsque la fonction acide carboxylique est remplacée par un groupement tetrazole
(catalyseur 1.123) ou par un groupement acylsulfonamide (catalyseurs 1.126 et 1.127) comme
« bio-isostères », la même acidité que celle de l’acide carboxylique est conservée tout en modifiant
les propriétés physiques du catalyseur. Ce proton acide est nécessaire pour former une liaison
hydrogène avec l’aldéhyde ou la cétone agissant en tant qu’accepteur (voir état de transition avec la
proline, Schéma 1.36 D). L’augmentation de la solubilité de ces catalyseurs permet d’utiliser une
gamme de solvant plus large et également de diminuer la quantité de catalyseur requise pour obtenir
de bons résultats (Schéma 1.38).
OH O
O
O
H
1.126 5 mol%
DMSO, t.a., 24h
O2N
1.20
1.136
OH
HO
CCl3
1.123 5 mol%
OH
CCl3
MeCN, 40°C, 48h
1.136
1.135
Rdt: 91%
e.e.: 95%
1.106
O
O
1.134
O2N
Rdt: 75%
e.e.: 92%
Schéma 1.38
La réaction entre le nitrobenzaldéhyde 1.136 et l’acétone 1.20 en présence de 5 mol% du catalyseur
1.126 fournit le produit aldol 1.106 avec un rendement de 91% et une sélectivité de 95%. Ce même
produit aldol est obtenu avec un rendement inférieur à 5% lorsque 5 mol% de proline sont utilisés.
Même l’emploi de 20 mol% de proline ne permettent d’obtenir 1.106 qu’avec un rendement de 68%
et un excès énantiomérique de 76%.
Le catalyseur 1.123 permet la réaction aldol entre l’acétophénone 1.134 et le chloral monohydrate
1.135. Le composé 1.136 est obtenu avec un rendement de 76% et une excellente énantiosélectivité
de 92%. Cette réaction n’a pas lieu lorsque la proline est utilisée comme catalyseur.
Les modifications effectuées au niveau de la fonction acide carboxylique de la proline ont
aussi permit le développement de catalyseurs efficaces dans des réactions où la proline ne donne
(b) Chen, J.; Lu, H.; Li, X.; Cheng, L.; Wan, J.; Xiao, W. Org. Lett. 2005, 7, 4543.
(c) Krattiger, P.; Kovasy, R.; Revell, J. D.; Ivan, S.; Wennemers, H. Org. Lett. 2005, 7, 1101.
(d) Mase, N.; Nakai, Y.; Ohara, N.; Yoda, H. Takabe, K.; Tanaka, F.; Barbas III, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128,
734.
(e) Tang, Z.; Yang, Z. H.; Cun, L. F.; Gong, L. Z. ; Mi, A. Q.; Jiang, Y. Z. Org. Lett. 2004, 6, 2285.
(f) Nakadai, M.; Saito, S. Yamamoto, H. Tetrahedron 2002, 58, 8167.
307
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
que des résultats modestes en terme d’énantiosélectivité et de rendement. Trois exemples sont
décrits dans le Schéma 1.39.
O
Ar
O
CF3
1.20
1.137
O
R
TFA 10 mol%
Ar
H
1.140
O
O
H
1.136
OH O
1.125 20 mol%
HO
H
R
1.142
Rdts: 76-99%
e.e.: 81-95%
1.138
O
1.139
O2N
HO CF3 O
1.126 10 mol%
THF/H2O 2/1
-15°C
OH
R
O
1.133 10 mol%
DMSO, t.a.,48h
Rdts: 28-95%
e.e.: 84-99%
1.141
H
OH
R
1.143
NO2
Rdts: 91-97%
e.e.: 89-96%
d.r.: 62:38-85:15
Schéma 1.39
La réaction entre l’acétone et diverses trifluorométhylcétones α,β-insaturées 1.137 en présence de
10 mol% de 1.126 et de 10 mol% d’acide trifluoroacétique conduit à des alcools allyliques tertiaires
1.138 avec des rendements allant jusqu’à 99% et des excès énantiomériques compris entre 81% et
95%.278 Par contre, la réaction ne donne de bons résultats qu’avec des cétones acycliques. Lorsque
la cyclohexanone ou la cyclopentanone sont utilisées comme cétones donneuses, de mauvais
rendements et des sélectivités médiocres sont obtenues.
Le catalyseur 1.125 utilisé à 20 mol% dans un mélange 2/1 de THF/H2O, permet la synthèse de
diols 1,4 1.141, précurseurs de tétrahydrofurannes 3,5 disubstitués optiquements purs, avec de bons
rendements et de bonnes énantiosélectivités.
Cette réaction est intéressante car l’utilisation de proline ou d’autres dérivés ne conduit qu’à la
formation de diols 1,2.279
Le troisième exemple décrit la synthèse de β-hydroxyaldéhydes 1.143 possédant un centre
stéréogénique quaternaire.280 L’aldéhyde 1.142 est utilisé en tant que donneur dans cette réaction
aldol, c'est-à-dire que l’énamine intermédiaire se formera à partir de cet aldéhyde. Afin d’accélérer
la formation lente de cette énamine, l’utilisation du catalyseur acide 1.133 est nécessaire. Les
278
Wang, X. J.; Zhao, Y.; Liu, T. J. Org. Lett. 2007, 9, 1343.
Chen, X. H.; Luo, S. W.; Tang, Z.; Cun, L. F.; Mi, A. Q.; Jiang, Y. Z.; Gong, L. Z. Chem. Eur. J. 2007, 13, 689.
280
Mase, N.; Tanaka, F.; Barbas III, C. F. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2420.
279
308
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
produits aldols 1.143 sont obtenus avec d’excellents rendements et de bonnes dia- et
énantiosélectivités.
Un dernier exemple démontrant l’avantage des modifications apportées au niveau de la
fonction acide carboxylique de la proline est donné dans le Schéma 1.40.
O
O
R1
R2
1.102
H
O
1.131 10 mol%
R3
1.103
TFA 10 mol%
H2O, t.a.
OH
R1
R3
R2
1.104
Rdts: 46-96%
d.r.: 61:39-91:9
e.e.: 22-99%
Schéma 1.40
Effectuer la réaction aldol asymétrique dans l’eau, sans aucune trace de solvants organiques, est très
intéressant car l’eau est un solvant « vert », sûr et peu coûteux.281 Toutefois, l’utilisation d’eau
comme solvant pose problème dans la plupart des cas car elle interrompt les liaisons hydrogènes
nécessaires à la stabilisation de l’état de transition de la réaction aldol. Le greffage de longues
chaînes hydrophobes sur le catalyseur 1.131 va favoriser la coexistence des réactifs hydrophobes
1.102 et 1.103 dans une poche hydrophobe.
Les produits aldols anti 1.104 sont obtenus avec de bons rendements et d’excellentes sélectivités
lorsque des cétones non solubles dans l’eau sont utilisées.
Les réactions avec des cétones solubles dans l’eau (butanone et pentanone) se font avec des
rendements de 40% et 49% et des sélectivités de 55% et 54% respectivement.
Dans tous les exemples cités ci-dessus et afin d’expliquer la sélectivitée observée, les
auteurs postulent un état de transition de type E (Schéma 1.41). Dans tout les cas, plus le proton
responsable de la formation de la liaison hydrogène sera acide, plus l’état de transition sera compact
et la stéréosélectivité élevée.
N X
R
H
O
R
H
E
Schéma 1.41
I.3.c.2. Modifications au niveau de la pyrrolidine
281
Lindstrom, U. M. Chem. Rev. 2002, 102, 2751.
309
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
Quoique moins nombreuses, les modifications au niveau de la pyrrolidine forment des
catalyseurs possédant des propriétés intéressantes.
Quelques exemples sont repris dans le Schéma 1.42.282
TBDPSO
N
O2S
CO2H
N
H
N
H
CO2H
1.144
O
N
H
1.146281c
1.145281b
281a
O
CO2H
O
O
EtO2C
OBn
Cl
N
H
Cl
O
PEG5000
O
O
O
CO2H
1.147281d
N
H
CO2H
1.148281e
Schéma 1.42
Comme déjà mentionné dans le chapitre précédent, l’utilisation d’eau comme solvant
représente un défi très intéressant en synthèse asymétrique. Dans la nature, les aldolases catalysent
la réaction aldol dans l’eau, avec un contrôle parfait de l’énantiosélectivité, par un mécanisme
passant par une énamine ou utilisant un co-facteur au zinc.283 Par contre, l’utilisation de proline
pour catalyser la réaction aldol dans l’eau ne fournit que des produits racémiques.284
Le catalyseur 1.144, généré par protection de la trans-4-hydroxyproline avec un groupement
tert-butyl-diphénylsilyle, donne d’excellents résultats lorsque la réaction aldol est effectuée dans
l’eau. La réaction fonctionne bien avec des aldéhydes aromatiques et aliphatiques, mais donne de
bons excès qu’avec des cétones cycliques (Schéma 1.43). En effet, les réactions avec l’acétone et
l’hydroxyacétone conduisent à des excès énantiomériques de 67% et 64% respectivement.
282
(a) Hayashi, Y.; Sumiya, T.; Takahashi, J.; Gotoh, H.; Urushima, T.; Shoji, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 958.
(b) Wang, Y.; Wei, S.; Sun, J. Synlett 2006, 3319.
(c) Bellis, E.; Kokotos, G. Tetrahedron 2005, 61, 8669.
(d) Pandey, J.; Dwivedi, N.; Singh, N.; Srivasta, A. K.; Tamarkar, A.; Tripathi, R. Bioorg. Med. Chem. 2007, 17,
1321.
(e) Benaglia, M.; Cinquini, M.; Cozzi, F.; Puglisi, A. ; Celentano, G. Adv. Synth. Catal. 2002,344, 533.
283
Machajewski, T. D.; Wong, C. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1352
284
Cordova, A. ; Notz, W. ; Barbas III, C. F. Chem. Comm. 2002, 3024.
310
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
O
O
R2
R1
1.149
H
OH O
1.144 10 mol%
R3
H2O, t.a.
R3
R2 R1
Rdts: 21-92%
1.104
d.r.: 5:1-25:1
e.e.: 95->99%
1.103
Schéma 1.43
L’efficacité du catalyseur silylé 1.144 peut être expliquée par sa solubilité. Tandis que la proline ou
l’hydroxyproline sont complètement solubles dans l’eau, le catalyseur 1.144 est partiellement
soluble dans l’eau et forme une phase organique avec l’aldéhyde et la cétone, permettant ainsi à la
réaction aldol de se faire avec une bonne sélectivité.
Les catalyseurs 1.145 et 1.146 donnent de bons rendements et de bons excès
énantiomériques même lorsqu’ils sont utilisés à des taux de 10 mol% (Schéma 1.44).
O
O
Ar
H
1.150
1.151
O
Ar
1.150
OH O
1.145 10 mol%
O
H
1.20
TFA 10 mol%
DMF, 0°C
Ar
1.152
OH O
1.146 10 mol%
Et3N 10 mol%
DMF
Rdts: 43-99%
dr: 94:6-99:1
e.e.: 97->99%
Ar
1.153
Rdts:71-78%
e.e.:74-90%
Schéma 1.44
La réaction aldol entre la cyclohexanone 1.151 et divers aldéhydes aromatiques et
hétéroaromatiques, en présence de 10 mol% du catalyseur 1.145, conduit aux produits aldols 1.152
avec d’excellentes dia- et énantiosélectivités.
En présence de 10 mol% de proline, la réaction entre la cyclohexanone et le nitrobenzaldéhyde ne
fournit le produit aldol qu’avec une diastéréosélectivité de 46 :54 et un excès énantiomérique de
83% pour l’isomère majoritaire.
Le catalyseur 1.145 n’est toutefois pas efficace pour les aldéhydes aliphatiques.
L’amine 1.146, possédant un substituant chiral volumineux en position 4, catalyse la réaction aldol
entre l’acétone et divers aldéhydes aromatiques 1.150. Lorsque l’on compare cette condensation à
celle effectuée en présence de 10 mol% de proline, on constate que les composés 1.153 sont obtenus
avec de bons rendements mais des sélectivités modestes. Il est à noter que la proline fournit les
adduits 1.153 avec des rendements inférieurs à 5%.
Signalons que seuls des aldéhydes aromatiques ont été utilisés avec 1.146 et qu’aucune observation
n’a été faite quant à son efficacité avec des aldéhydes aliphatiques.
311
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
I.3.d. La réaction aldol asymétrique catalysée par d’autres organocatalyseurs
Les bisphosphoramides catalysent aussi la réaction aldol asymétrique d’aldéhydes. Les
énolates de trichlorosilyle 1.154, de géométrie définie, subissent une réaction aldol avec différents
aldéhydes aromatiques ou α,β-insaturés pour fournir les produits aldols 1.157 et 1.158 avec de très
bonnes dia- et énantiosélectivités (Schéma 1.45).285
Me
N
O
P
N
N
Me Me
R1
1.154
1.
O
OSiCl3
R2
H
1.155
1.156 (5 mol%)
(CH2)5
2
CHCl3/CH2Cl2 (4/1)
-78°C, 6h
2. MeOH
R1 = alkyle
R2 = alkyle, aryle, allyle
OH OMe
R2
OMe
OH OMe
OMe
R2
R1
R1
1.157
1.158
Rdts: 42-99%
syn/anti: 99:1-1-99
e.e.: 99%
Schéma 1.45
Le mécanisme de cette transformation passe par un état de transition de type chaise 1.159 centré
autour de l’atome de silicium hexacoordinné (Schéma 1.46).
H OP(NR2)3
O
OSiCl3
R1
O Si L
O
Cl
Cl
1.159 enolate E
R1
1.160
Schéma 1.46
Cet état de transition implique que les énolates E vont donner préférentiellement des adduits aldols
anti, tandis que les énolates Z vont former des composés aldols syn.
285
Denmark, S. E. ; Ghosh, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4759.
312
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
D’autres types de phosphoramides ont été employées avec succès dans la réaction aldol avec des
énolates silylés (Schéma 1.47).286
Me
N O
P
N N
Me
Me
N O
P
N N
Me
Ph
Ph
1.161
Ph
Ph
1.162
Me
N O
P
N N
Me
1.163
Schéma 1.47
Des éthers d’énol silylés aromatiques et aliphatiques réagissent de manière efficace dans cette
condensation avec des aldéhydes riches en électrons. Plus l’aldéhyde accepteur est riche en
électrons et plus l’état de transition sera compact, permettant ainsi l’accroissement des énantio- et
des diastéréosélectivités.
L’addition de l’acétate de cétène 1.164 sur des cétones, en présence du catalyseur chiral
1.166, a été décrite récemment (Schéma 1.48).287
Me
Me
OSiCl3
OMe
1.164
N+
OBu O--
O
N+
BuO
O
Ph
Me
Me
Me
1.166 (10 mol%)
R
Me
Me
Me
DCM
1.165
OH O
Ph
OMe
R
1.167
Rdts: 89-96%
e.e.: 80-86%
Schéma 1.48
De bonnes énantiosélectivités sont observées avec des cétones aromatiques (80-86%) mais des
sélectivités médiocres de 20-41% sont obtenues lorsque des cétones aliphatiques sont utilisées.
286
Denmark, S. E. ; Pham, S. M. Org. Lett. 2001, 3, 2201.
Denmark, S. E.; Heemstra, J. R. Org. Lett. 2003, 5, 2303.
287
Denmark, S. E.; Fan, Y. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 4233.
313
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
Maruoka et al. ont développé l’organocatalyseur 1.168, basé sur un motif binaphtyl chiral.
Celui-ci est obtenu en sept étapes à partir du dinéopentyl-1,1’-binaphtyl-2,2’-dicarboxylate
(Schéma 1.49).288
CO2H
NH
O
O
R
1.20
OH O
1.168 (5 mol%)
H
R
DMF, t.a., 24h
1.139
Rdts: 61-91%
e.e.: 90-96%
1.169
Schéma 1.49
La réaction aldol entre l’acétone et des aldéhydes pauvres en électrons conduit à de bons résultats
lorsque seulement 5 mol% de catalyseur 1.168 sont utilisées. Des aldéhydes oléfiniques,
hétéroaromatiques et aromatiques fournissent les produits aldols correspondants 1.169 avec des
rendements moyens à bons. De plus, d’excellentes sélectivités sont observées dans la plupart des
cas.
Plus récemment, Barbas III et al. ont utilisé un autre acide aminé, la L-thréonine 1.171, pour
catalyser la réaction aldol entre des aldéhydes et des α-hydroxycétones 1.170 (Schéma 1.50).289
O
O
R
H
1.139
R1
OH
1.170
H3C
OH
H2N
CO2H
1.171 (20 mol%)
NMP, 4°C, 16-48h
O
OH
R1
R
1.172
OH
Rdts: 60-95%
dr: 6:1-18:1
e.e.: 80-97%
Schéma 1.50
La même transformation, médiée par la proline ou ses dérivés, conduit à des diols de configuration
anti. L’utilisation de L-thréonine 1.171 permet donc de générer des diols 1.172 de configuration syn
par réaction aldol directe. Ces diols sont obtenus avec de bons rendements et des sélectivités allant
de 80% à 97%.
288
289
Kano, T. ; Takai, Tokuda, O., Maruoka, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3055.
Ramasastry, S. S. V. ; Zhang, H. ; Tanaka, F.; Barbas III, C. F. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 288.
314
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
L’inversion de configuration est expliquée par le passage par une énamine Z 1.174, plus stable que
l’énamine E 1.173, à cause d’une liaison hydrogène stabilisante (Schéma 1.51).
R
R
O
HN
OH
OH
1.175
OH
Aldol syn
Z
1.174
O
HO
O
N
HO
1.173
N
H
<<
OH
O
<<
E
N
OH
Aldol anti
OH 1.176
Schéma 1.51
Dans le cas de la proline, cette liaison hydrogène n’existe pas et c’est l’énamine de configuration E
1.176 qui est donc plus stable.
315
Chapitre 1 - La réaction aldol organocatalysée
I.4. Conclusions
Nous venons de voir dans ce chapitre que la réaction aldol est l’une des méthodes les plus
puissantes pour la création de nouvelles liaisons C-C.
Le contrôle de la configuration absolue des centres stéréogéniques formés est d’une importance
cruciale lors de la synthèse de produits naturels optiquement purs.
De nombreuses méthodes permettant d’effectuer la réaction aldol de manière asymétrique
ont été développées. Parmi celles-ci, les approches basées sur l’utilisation des auxiliaires chiraux ou
des catalyseurs métalliques ont été largement employées. Les désavantages majeurs de ces deux
méthodes sont la faible économie en atomes et l’utilisation de conditions de réaction très strictes
(sous argon, sans oxygène, …).
L’organocatalyse employe des catalyseurs chiraux qui possèdent une faible masse moléculaire
(économie d’atomes) et qui sont souvent faciles d’accès, peu coûteux et insensibles à l’air et à
l’humidité.
Tous ces avantages ont suscité l’intérêt croissant des chercheurs qui ont contribué à développer de
façon phénoménale l’organocatalyse ces 7 dernières années.
En effet, depuis sa découverte en 1970 en tant que catalyseur organique, la proline a été utilisée
dans de nombreuses réactions aldols intra- et intermoléculaires de façon efficace et propre.
De nombreuses modifications ont été apportées au niveau de la fonction acide carboxylique ou au
niveau du cycle pyrrolidine de la proline.
Celles-ci ont permis de créer de nouveaux organocatalyseurs encore plus efficaces. Les propriétés
physico-chimiques de ces entités modifiées conduit à un élargissement de la gamme de solvants
utilisés et donc des températures. De plus, la quantité de catalyseur nécessaire à la réaction a été
diminuée de 30 mol% à 5 mol% tout en conservant d’excellents rendements et excès
énantiomériques.
Les substrats utilisés pour la réaction aldol sont beaucoup plus nombreux qu’initialement et divers
produits aldols optiquement purs intéressants, ne pouvant être obtenus avec la proline, ont été
synthétisés.
Ces produits (diols 1,2 syn ou anti, diols 1,4, alcools allyliques, …) sont d’ailleurs des précurseurs
majeurs pour la synthèse de produits naturels.
316
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
Chapitre 2 : Synthèse des produits aldols et fonctionna
Chapitre 2:
Synthèse des produits aldols
et fonctionnalisation
317
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
2.1. Introduction
Comme nous l’avons vu dans le Chapitre 1, lorsqu’un aldéhyde 2.1 est engagé dans une
réaction aldol organocatalysée, il joue exclusivement le rôle de nucléophile tandis que la cétone 2.5
se comporte en tant qu’électrophile (Schéma 2.1).
O
H
R
2.1
R1
2.2 H
N
R2
R1
N
R1
R2
H
H
H+
R2
N
2.3
R
R
2.4
O
R3
R4
2.5
O
OH
H
R
R1
H2O
R4
R3
N
R2
OH
R4
R3
H
2.7
2.6
R
Schéma 2.1
Désireux d’inverser cet ordre de réactivité, nous avons décidé de travailler avec des
aldéhydes α-β-insaturés 2.11. Comme ce type d’aldéhyde ne possède pas de proton énolisable, il ne
pourra pas générer l’énamine correspondante. Dès lors, celle-ci se fera au départ de la cétone 2.8 et
2.10 agira en tant que nucléophile (Schéma 2.2).
O
R
R'
2.8
R1
2.2 H
N
R2
R1
N
R1
R2
R2
R
R
H+
N
2.9
R'
2.10
R'
O
H
R3
2.11
O
OH
H2O
R3
R
R
2.13
R1
N
R2
R3
R
2.12
OH
R'
Schéma 2.2
318
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
De plus, l’utilisation d’aldéhydes α-β-insaturés devrait nous permettre d’obtenir des
composés aldols 2.13 hautement fonctionnalisés. La présence d’un alcool énantiomériquement
enrichi, d’une double liaison et d’une fonction cétone sur ces structures ouvre l’accès à de
nombreuses utilisations synthétiques intéressantes. Quelques unes d’entre elles sont décrites dans le
Schéma 2.3.
O
OH
R
*
*
*
*
R' 2.14
O
R3
O
R
OH OH
r-V
ill
ig
e
Epoxydation
asymétrique
c
du
Ré
R' 2.19
n
tio
O
R
O
OH
*
*
ozonolyse
O
R
OH
R
R3
O
lé
fin
at
io
n
*
2.15 R'
*
*
R3
OH
Acylation
O
O
*
*
OH OH
*
R
2.13
R'
OH
O
Dihydroxylation
asymétrique
*
*
R' 2.18
R4
R' 2.20b
r
R3
R3
ey
e
R
*
*
*
*
O
Ba
*
OP
R3
O
R' 2.17
R
O
*
*
R'
Transposition
R4
2.16
R3
O
R4
*
R
R'
O
* R3
2.20a
Schéma 2.3
Malgré l’intérêt synthétique énorme de ces composés, un seul exemple de réaction aldol
organocatalysée d’aldéhydes α-β-insaturés est décrit dans la littérature (Schéma 2.4).
CO2H
NH
O
H
5 mol%
Cl
2.21
OH O
1.168
O
DMF, t.a., 24h
Cl
Rdt: 73%
e.e.: 90%
2.22
1.20
Schéma 2.4
319
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
Maruoka a développé le catalyseur 1.168 basé sur le motif binaphtyl qu’il prépare en 7 étapes à
partir du 1,1’-binaphtyl-2,2’-dicarboxylate.290 En présence de 5 mol% de ce complexe chiral, la
réaction aldol entre le chlorocinnamaldéhyde et l’acétone s’effectue avec un rendement de 73% et
une énantiosélectivité de 90% (Schéma 2.4).
2.2. Résultats préliminaires
Dans le cadre de ce projet de réaction aldol impliquant des aldéhydes α-β-insaturés, notre
choix s’est porté sur le cinnamaldéhyde, un composé très particulier de par sa conjugaison tout au
long de la molécule.
Les premiers essais de condensation ont été effectués par Michaël de Paolis lors de son stage
post-doctoral. Ils ont tout de suite mis en évidence une limitation de la méthodologie. En effet, dès
les premières tentatives de couplage entre le cinnamaldéhyde et l’acétone, en présence d’une
quantité catalytique de L-proline, il s’est avéré que la base de Mannich, formée intermédiairement,
subissait une élimination rapide menant au produit de crotonisation 2.24 (Schéma 2.5).
O
H
2.23
O
L-proline
O
1.20
2.24
Schéma 2.5
Le mécanisme proposé pour cette élimination est décrit dans le Schéma 2.6.
O
O
O
O
H2N
O
N
O
H
H
O
O
H
H
N
O
H
2.23
1.115
2.25
2.26
2.27
O
2.24
Schéma 2.6
290
Kano, T.; Takai, J.; Tokuda, O.; Maruoka, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3055.
320
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
Le cinnamaldéhyde 2.23, en présence de L-proline, forme un sel d’imminium 2.25 sur lequel
s’additionne la forme énol de l’acétone 2.26. Finalement, la présence côte à côte d’un groupe
partant, la proline, et d’un proton acide va mener à l’élimination vers le produit complètement
conjugué 2.24, favorisé thermodynamiquement.
Afin de surmonter ce problème d’élimination, l’atome d’hydrogène vinylique en position α
du groupe carbonyle du cinnamaldéhyde a été substitué par un groupe inductif capteur et
stériquement gênant, de manière à éviter l’addition de proline sur ce centre.
Durant son mémoire, Fanny Hausman a donc testé la réaction aldol entre différents aldéhydes
α-substitués (tels que le chlorocinnamaldéhyde, le bromocinnamaldéhyde et le
thiophénylcinnamaldéhyde) et différentes cétones (Schéma 2.7). Ces réactions ont été catalysées
par la L-proline.
O
H
X
2.28
R
OH O
L-proline 30%
O
R1
DMSO, t.a.
X
2.29
R
R1
2.30
X = Br R = CH3, R1 = CH3
X = Br R = CH3, R1 = iBu
Rdt: 53%; e.e.: 64%
Rdt: 52%; e.e.: 59%
X = Cl R = CH3, R1 = CH3 Rdt: 92%; e.e.: 40%
Rdt: 40%; e.e.: 58%
X = Cl R = CH3, R1 = iBu
X = SPh R = CH3, R1 = CH3 Rdt: 88%, e.e.: 73%
Schéma 2.7
L’utilisation de L-proline comme catalyseur permet d’obtenir les produits aldols désirés de
manière propre et efficace. Les rendements et les excès énantiomériques restent toutefois modestes.
Afin de générer 2.30 avec une pureté optique élevée, nous avons développé, en collaboration avec
la société Rhodia, le catalyseur 2.31. Basé sur la proline, il est beaucoup plus volumineux et
possède deux centres chiraux supplémentaires (Schéma 2.8).
O
NH
N
H
NH
SO2CF3
2.31
Schéma 2.8
321
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
2.3. Synthèse du catalyseur Rhodia
Comme nous pouvons le constater, le catalyseur Rhodia 2.31 est constitué d’une diamine
chirale, la (S,S)-1,2-diphényl-éthylènediamine, substituée par la (L)-proline d’un côté et par un
groupement triflate de l’autre. Sept étapes sont nécessaires pour parvenir au catalyseur Rhodia.
Les premières étapes sont consacrées à la synthèse de la diamine chirale 2.35 car celle-ci,
bien que disponible commercialement, est très onéreuse.
Une condensation entre le benzil 2.32 et la cyclohexanone 2.33, en présence d’acétate d’ammonium
et d’acide acétique, permet la formation de l’imidazole 2.34, précurseur de la diamine racémique,
avec un rendement quantitatif (Schéma 2.9).
Ph
O
Ph
O
2.32
O
NH4OAc
Ph
N
AcOH, reflux
quantitatif
Ph
N
2.33
1. Li, THF, NH3
EtOH
2. HCl
3. NaOH
42%
2.34
Ph
NH2
Ph
NH2
(+/-) 2.35 rac.
Schéma 2.9
Une réduction au lithium-ammoniac de l’imidazole 2.34 conduit à la diamine racémique 2.35 avec
un rendement de 42%.
Finalement, une résolution en présence d’acide tartrique permet la séparation des deux
énantiomères (Schéma 2.10).
Ph
NH2
Acide tartrique
Ph
NH2
Ph
NH2
Ph
NH2
EtOH
54%
Ph
NH2
Ph
NH2
(+/-) 2.35 rac.
(S,S) 2.35
(R,R) 2.35
Schéma 2.10
Les deux énantiomères sont obtenu avec la même pureté (>99%), nous pouvons donc tout aussi
bien utiliser la diamine (S,S) que la diamine (R,R) pour synthétiser le catalyseur Rhodia. Ceci nous
donne donc la possibilité d’obtenir, lorsque associés aux énantiomères de la proline, l’un ou l’autre
énantiomère des produits aldols
322
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
Ensuite, les protections de la L-proline avec un groupement benzyloxy et de la diamine avec un
groupement triflate sont effectuées. Un couplage, en présence d’isobutylchloroformate et de
triéthylamine, entre les deux composés protégés 2.36 et 2.37 fournit l’adduit 2.38 avec un
rendement de 48% (Schéma 2.11).
Ph
NH2
Ph
NH2
TfCl
DCM, t.a.
Ph
NH2
Ph
N SO2CF3
H
64%
(S,S) 2.35
2.36
O
NH
Et3N, THF
O
N
H
CO2H
NaHCO3
CO2H
N
CBz
dioxanne
O
O
N O
O
O
Ph
Cl
N
CBz
NH
SO2CF3
O
48%
2.38
2.37
93%
Schéma 2.11
Enfin, une hydrogénation en présence d’hydroxyde de palladium permet la déprotection du
groupement benzyloxy de manière propre et sélective. Le catalyseur de Rhodia 2.31 est obtenu avec
un rendement de 95% (Schéma 2.12). Une filtration sur un pad de célite et de charbon actif, en
utilisant du dichlorométhane comme éluant, est nécessaire pour retirer toute trace de palladium. En
effet, lorsqu’une filtration est effectuée sur un simple pad de célite en utilisant de l’éthanol comme
éluant, d’énormes quantités de palladium restent présentes dans le catalyseur.
O
NH
NH
SO2CF3
O
H2, Pd(OH)2
N
CBz
NH
THF, EtOH
95%
N
H
NH
SO2CF3
2.31
2.38
Schéma 2.12
Sept étapes sont peut être nécessaires à la synthèse de ce catalyseur, mais force est de
constater que la possibilité de pouvoir faire facilement varier la stéréochimie des trois centres de
2.31 est un avantage majeur.
En effet, l’utilisation de la diamine (S,S) ou (R,R) et de la proline (L) ou (S) permettrait d’obtenir
sélectivement les 4 isomères possibles du catalyseur 2.31 (Schéma 2.13). L’utilisation de l’un ou
l’autre de ces isomères nous donnerait peut être l’accès à des produits aldols de configuration
différente et possédant une énantiosélectivité plus élevée par effet match ou plus faible par effet
mismatch.
323
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
O
NH
O
NH
N
H
NH
SO2CF3
N
H
NH
SO2CF3
2.31
O
NH
O
NH
N
H
NH
SO2CF3
N
H
NH
SO2CF3
Schéma 2.13
2.4. La réaction aldol
Durant ses essais préliminaires sur la réaction aldol catalysée par l’amine de Rhodia,
Michaël de Paolis a mis au point des conditions réactionnelles précises. Il a démontré l’importance
de l’addition d’un co-acide. De tous les co-acides testés c’est l’acide o-nitrobenzoïque qui donne les
meilleurs excès énantiomériques. Celui-ci est utilisé avec un ratio de 2 : 1 par rapport au catalyseur.
En général, 0.1 équivalent de catalyseur est employé en présence de 0.2 équivalent d’acide
o-nitrobenzoïque.
L’acétonitrile est le solvant de choix et la concentration du milieu réactionnel est de 0.15M.
De plus, 10 équivalents d’eau sont ajoutés car sa présence permet d’améliorer les rendements et les
excès énantiomériques.
En résumé, toutes les réactions aldols, décrites ci-dessous, ont été effectuées dans les conditions
suivantes :
- 1 équivalent d’aldéhyde,
- 0.1 équivalent de catalyseur Rhodia et 0.2 équivalent d’acide o-nitrobenzoïque,
- 10 équivalents d’eau,
- un excès (+/- 4 équivalents) de cétone,
- de l’acétonitrile de sorte à ce que la concentration du milieu réactionnel soit de 0.15M.
2.4.a. Synthèse des α-bromoaldols
Nos premiers essais ont été réalisés sur le bromocinnamaldéhyde 2.39. Ce dernier est
disponible commercialement et nous n’avons donc pas du le synthétiser.
324
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
Le bromocinnamaldéhyde 2.39 a été engagé dans des réactions aldols avec une petite bibliothèque
de cétones. Les résultats obtenus sont décrits dans le Schéma 2.14.
Cétone
Catalyseur Rhodia 0.1 eq.
Acide o-nitrobenzoique 0.2 eq.
O
H
Br
produit aldol
H2O 10 eq., MeCN, t.a.
2.39
Entrée
Cétone
Produit aldol
O
Temps
Rendement
e.e.291
72h
99%
89.8%
72h
68%
90.2%
(l/b = 2/1)292
-
0%
n.d.
48h
65%
70.2%
48h
63%
91.0%
-
0%
n.d.
OH O
1
Ph
Br
OH O
Ph
2
Br
O
OH O
Ph
Br
3
OH O
O
Ph
Br
OH O
O
4
Ph
Br
OH O
O
5
Ph
Br
HO
O
6
O
Ph
Br
Schéma 2.14
291
Les excès énantiomériques ont été déterminés par HPLC chirale sur une colonne OD-H (éluant : Hexane/MTBE).
Les analyses RMN-1H effectuées sur le diol, protégé sous forme d’acétonide, démontrent que le produit ramifié est
de stéréochimie trans.
292
325
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
Les premières réactions de condensation aldol ont été effectuées sur des cétones acycliques
(entrées 1, 2, et 3).
La réaction avec l’acétone (entrée 1) s’effectue en 72h et le produit aldol est obtenu avec un
rendement de 99% et un excès énantiomérique de 89.8%. Ces résultats sont excellents lorsqu’on les
compare à ceux obtenus avec la (L)-proline où seuls un rendement de 69% et un excès
énantiomérique de 63% sont atteints.
La condensation avec la 2-butanone, cétone non symétrique, nous fournit 2 isomères (entrée 2).
L’isomère linéaire et l’isomère branché sont obtenus avec un ratio de 2 pour 1. En temps normal,
c’est l’énol le plus substitué qui est favorisé sous conditions thermodynamiques et le produit
branché est obtenu préférentiellement.
Nous pouvons expliquer l’inversion de cette tendance dans notre cas par l’encombrement stérique
généré par le catalyseur Rhodia. En effet, lorsque le catalyseur utilisé est la (L)-proline un rapport
de 2 pour 1 est obtenu en faveur du produit branché.
Aucune réaction n’est observée lorsque nous employons une cétone plus encombrée telle que la
méthylisobutylcétone (entrée 3).
Nous avons dans un deuxième temps effectué la réaction aldol sur des cétones cycliques
(entrées 4, 5 et 6).
La condensation avec la cyclopentanone (entrée 4) nous fournit l’adduit aldol désiré sous la forme
d’un seul diastéréoisomère. Un rendement de 65% et une sélectivité de 70.2% sont atteints au bout
de 48h. Ces résultats sont toutefois modestes.
La réaction avec la cyclohexanone (entrée 5) génère aussi un seul diastéréoisomère mais le produit
est obtenu avec un excès énantiomérique nettement plus élevé de 91%.
Finalement, l’utilisation de cycloheptanone comme partenaire de la réaction ne conduit à aucun
produit de condensation. Il se peut que la taille du cycle et le gros volume stérique du catalyseur
soient gênants pour la formation de l’énamine.
326
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
2.4.b. Synthèse des α-chloroaldols
Nous avons ensuite réitéré ces réactions aldols avec le chlorocinnamaldéhyde au lieu de son
analogue bromé 2.39. Le chlore est un élément plus petit que le brome mais il est plus inductif
capteur que ce dernier.
Le Schéma 2.15 reprend les divers résultats obtenus.
Cétone
Catalyseur Rhodia 0.1 eq.
Acide o-nitrobenzoique 0.2 eq.
O
H
Cl
produit aldol
H2O 10 eq., MeCN, t.a.
2.20
Entrée
Cétone
Produit aldol
O
Temps
Rendement
e.e.293
72h
99%
91.2%
72h
70%
90.0%
(l/b = 2/1)
-
0%
n.d.
48h
99%
88.8%
48h
63%
93.6%
-
0%
n.d.
OH O
1
Ph
Cl
OH O
Ph
2
Cl
O
OH O
Ph
Cl
3
OH O
O
Ph
Cl
OH O
O
4
Ph
Cl
OH O
O
5
Ph
Cl
OH O
O
6
Ph
Cl
Schéma 2.15
293
Les excès énantiomériques ont été déterminés par HPLC chirale sur une colonne OD-H (éluant : Hexane/MTBE).
327
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
Si nous comparons les sélectivités obtenues par rapport à celles atteintes avec le
bromocinnamaldéhyde, nous constatons que celles-ci sont, en général, un peu plus élevées pour le
chlorocinnamaldéhyde.
La réaction avec l’acétone fournit le produit aldol avec un rendement de 99% et un excès
énantiomérique de 91.2% (1.4% plus élevé qu’avec le bromocinnamaldéhyde).
La réaction avec la 2-butanone s’effectue avec une sélectivité de 2 pour 1 en faveur de l’isomère
linéaire tout comme dans le cas du bromocinnamaldéhyde. Une sélectivité similaire de 90% est
obtenue.
Aucune réaction ne se produit avec la méthylisobutylcétone (entrée 3). L’encombrement stérique de
cette cétone est certainement à l’origine de l’inertie de cette réaction.
Les réactions avec les cétones cycliques conduisent à de bons résultats. Ceux obtenus pour la
cyclohexanone (entrée 5) sont très proches des résultats acquis avec le dérivé bromé. Par contre,
une différence plus importante est observée avec la cyclopentanone (entrée 4). En effet, un excellent
rendement de 99% est réalisé et la sélectivité monte jusqu’à 88.8%.
De nouveau, aucune réaction n’est observée avec la cycloheptanone (entrée 6).
Les faibles différences observées en termes de rendements et d’excès énantiomériques, entre
le bromocinnamaldéhyde et le chlorocinnamaldéhyde, ne permettent pas de tirer des conclusions
valables quant à l’influence du brome et du chlore sur le cours de la réaction d’aldolisation.
2.4.c. Synthèse des α-thiophénylaldols
Un seul essai a été effectué avec le thiophénylcinnamaldéhyde 2.40 (Schéma 2.16). La
condensation aldol avec l’acétone dans les conditions optimales fournit l’adduit désiré 2.41 avec un
rendement de 81% et un excès énantiomérique de 73.1%. Ces résultats sont similaires à ceux
obtenus avec la (L)-proline (Rdt : 88% et e.e.: 73%).
O
H
SPh
O
OH O
Catalyseur Rhodia 0.1 eq.
Acide o-nitrobenzoique 0.2 eq.
SPh
H2O 10 eq., MeCN, t.a.
2.41
2.40
Rdt: 81%
e.e.: 73.1%
Schéma 2.16
328
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
Par rapport au brome et au chlore, le substituant thiophényle donne des résultats moyens.
Nous avons donc décider de laisser ce substituant de côté pour nous consacrer davantage aux
dérivés bromés et chlorés.
2.4.d. Synthèse des nitrophényl-α-bromoaldols
Nous avons décidé de placer un substituant électro-capteur en position 2 du cycle
aromatique afin d’évaluer son influence sur la vitesse et le sélectivité de la réaction aldol. Notre
choix s’est porté sur le groupement nitro.
Les résultats obtenus lors de la condensation entre le 2-nitro-bromocinnamaldéhyde 2.42 et trois
cétones sont repris dans le Schéma 2.17.
NO2
O
H
Cétone
Catalyseur Rhodia 0.1 eq.
Acide o-nitrobenzoique 0.2 eq.
Br
produit aldol
H2O 10 eq., MeCN, t.a.
2.42
Entrée
Cétone
O
Produit aldol
NO2
Temps
Rendement
e.e.294
36h
99%
86%
24h
95%
33.6%
24h
85%
93.4%
OH O
1
Br
O
NO2
OH O
2
Br
O
NO2
OH O
3
Br
Schéma 2.17
Dans les trois cas, la présence d’un groupement nitro en position 2 du cycle aromatique à
une forte influence sur la vitesse de réaction. Les réactions sont terminées au bout de 24h, dans le
cas des cétones cycliques, et au bout de 36h pour l’acétone. Les temps sont divisés par deux à
chaque fois.
La réaction avec l’acétone (entrée 1) fournit le produit aldol avec un rendement quantitatif et une
énantiosélectivité de 86%. Celle-ci est plus faible que dans les cas précédents utilisant les dérivés
bromés et chlorés simples. L’augmentation de la vitesse se fait donc au détriment de la sélectivité.
294
Les excès énantiomériques ont été déterminés par HPLC chirale sur une colonne OD-H (éluant : Hexane/MTBE).
329
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
Dans le cas de la cyclopentanone (entrée 2) un excellent rendement de 95% est réalisé mais la
sélectivité de 33.6% est plus que modeste.
Par contre, la condensation avec la cyclohexanone s’effectue avec de très bons rendement et excès
énantiomériques (entrée 3). Au bout de 24h, le produit aldol est obtenu avec 93.4% d’excès
énantiomérique et 85% de rendement. Ce dernier est 20% supérieur à celui obtenu avec le
chlorocinnamaldéhyde ou le bromocinnamaldéhyde.
2.4.e. Conclusions
L’utilisation d’un catalyseur possédant un volume stérique plus important que la proline
permet l’obtention de meilleurs excès énantiomériques. De plus l’addition de deux centres chiraux
supplémentaires peut aussi être responsable de l’élévation de cette sélectivité. En effet,
l’amélioration des résultats obtenus lors de la réaction aldol, par rapport à ceux obtenus avec la
proline qui ne possède qu’un seul centre chiral, peut s’expliquer par un effet match entre 2.31 et les
substrats utilisés.
Nous allons maintenant tirer profit de la présence d’une fonction carbonyle et d’un halogénure de
vinyle pour tenter de fonctionnaliser ces produits. Nous avons choisi comme substrat test l’adduit
aldol dérivé du bromocinnamaldéhyde et de l’acétone.
2.5. Fonctionnalisation des α-bromoaldols
2.5.a. Synthèse de diols
La première transformation que nous avons effectuée tient compte de la présence du
groupement carbonyle en β’ de l’alcool. La réduction diastéréosélective de cette cétone nous
conduira à des diols 1,3 de relation syn ou anti.
La réduction utilisant du diéthylméthoxyborane, en association avec du borohydrure de
sodium, est connu pour donner quasi exclusivement des diols 1,3 syn.295 Le diol 2.44 est obtenu
avec un rendement de 70% après réduction diastéréosélective de la cétone 2.43 par ce système
(Schéma 2.18).
295
Chen, K.-M ; Hardtmann, G. E. ; Prasad, K.; Kepic, O.; Shapiro, M. J. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 155.
330
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
Et2BOMe
OH O
OH OH
NaBH4
MeOH, THP
-78°C, 3h
70%
Br
2.43
Br
2.44
Schéma 2.18
Afin de nous assurer de la relation cis des deux fonctions alcool de 2.44, nous avons
synthétisé l’acétonide correspondant 2.45 (Schéma 2.19). Lorsque le diol 2.44 est traité par du
2,2-diméthoxypropane en présence d’une quantité catalytique d’APTS, l’acétonide 2.45 se forme
quantitativement. Sa pureté RMN 1H est supérieure à 95% et aucune purification n’est donc
nécessaire.
OH OH
2,2-diméthoxypropane
APTS, AcOEt
O
quantitatif
Br
O
Br
2.45
2.44
Schéma 2.19
La structure cyclique à 6 chaînons de conformation chaise de l’acétonide, nous permet de
mesurer les constantes de couplages des protons H3 (Schéma 2.20). Le proton H3 équatorial existe
sous la forme d’un doublet de triplet, possédant une grande constante de couplage géminale de
13Hz et une petite constante de couplage de 2.4Hz correspondant à un couplage équatorial-axial.
Les protons en H2 et en H4 sont donc en position axiale. De même, la grande constante de couplage
de 11.5 Hz observée pour le proton H3 axial correspond à un couplage axial-axial confirmant ainsi
la position axiale de H2 et de H4. Ces valeurs confirment que le diol 2.45 est bien syn.
H4
2.4 Hz
R
H3eq.
13.0 Hz
Me
H3ax.
11.5 Hz
H2
O
H4
R
H3eq.
O
Me
H3ax.
H2
O
O
11.5 Hz
Schéma 2.20
331
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
L’obtention du diol anti peut se faire en utilisant le triacétoxyborohydrure de
tetraméthylammonium développé par Evans.296 Lorsque le bromoaldol 2.43 est mis en présence de
ce borohydrure, dans un mélange 2/1 d’acétonitrile et d’acide acétique à -25°C, le diol 2.46 est
obtenu avec un rendement de 75% (Schéma 2.21).
OH O
OH OH
Me4NBH(OAc)3
MeCN, AcOH
-25°C, 48h
75%
Br
2.43
Br
2.46
Schéma 2.21
Le diol 2.46 est aussi transformé en acétonide en utilisant les mêmes conditions que ci-dessus
(Schéma 2.22). L’acétonide 2.47 est obtenu quantitativement.
OH OH
2,2-diméthoxypropane
APTS, AcOEt
O
quantitatif
Br
O
Br
2.47
2.46
Schéma 2.22
Les valeurs observées pour les constantes de couplages, reprises dans le Schéma 2.23, confirment la
relation trans entre les deux fonctions alcool.
H4
3.3 Hz
R
Me
H3eq.
13.0 Hz
H2
H3ax.
H4
6.2 Hz
O
R
O
9.0 Hz
Me
H3eq.
H2
H3ax.
6.3 Hz
O
O
Schéma 2.23
Nous avons donc réussi à réduire de manière diastéréosélective la β-hydroxyénone 2.43 en
diols syn 2.44 et anti 2.46 avec de bons rendements.
296
Evans, D.A.; Chapman, K. T.; Carreira, E. M. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3560.
332
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
2.5.b. Réactions de couplage
Nous nous sommes intéressés, dans un deuxième temps, au bromure vinylique présent sur le
composé 2.47. Cet atome de brome est un point d’ancrage intéressant pour d’éventuelles réactions
de couplages.
C’est pour cela que nous avons testé trois types de couplages classiques qui sont largement décrits
dans la littérature : le couplage de type Ullmann,297 le couplage de Suzuki,298 et le couplage de
Grignard croisé catalysé au nickel.299
Nous avons effectué la réaction de type Ullmann en utilisant des conditions particulières.300
Afin d’éviter l’emploi de quantités steochiométriques de sels de cuivre, la présence d’un ligand tel
que la proline est recommandée.
La réaction de couplage entre le bromure 2.45 et le malonate d’éthyle est décrite dans le
Schéma 2.24.
O
O
O
EtO
Br
2.45
CuI 0.1 eq.,
Proline 0.2 eq.
O
OEt
O
Cs2CO3 2 eq.
DMSO, 90°C, 20h
2.48
O
2.50
Schéma 2.24
Après 20h de chauffage à reflux, la réaction est arrêtée et le brut réactionnel est purifié par
chromatographie sur gel de silice. L’analyse RMN 1H est étonnante car le spectre correspond au
produit de départ. Toutefois, le singulet à 7 ppm correspondant au proton vinylique a disparu. Les
analyses RMN 13C et de masse nous confirment que c’est le produit d’élimination 2.50 qui à été
formé (Schéma 2.25).
BO
O
Addition oxydante
H
O
O
Cs2CO3
Br
CuBr
2.45
2.49
O
O
2.50
Schéma 2.25
297
Hassan, J.; Sévignon, M.; Gozzi, C.; Schulz, E.; Lemaire, M. Chem. Rev. 2002, 102, 1359.
Ley, S.V.; Thomas, A. W. Angew. Chem.Int. Ed. 2003, 42, 5400.
298
Miyaura, N. ; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457.
Suzuki, A. J. Organometallic 1999, 576, 147.
299
Organ, M. J. ; Murray, A.P. J. Org. Chem. 1997, 62, 1523.
300
Pei, L. ; Qian, W. Synlett 2006, 11, 1719.
333
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
Après addition oxydante du cuivre dans la liaison C-Br de 2.45, l’intermédiaire 2.49 se forme. Le
proton vinylique de 2.49 est relativement acide et la présence de 2 équivalents de base va entraîner
l’élimination de ce proton pour former l’acétylène 2.50 quantitativement.
La réaction de couplage intermoléculaire étant plus lente, aucun produit résultant de la formation
d’une nouvelle liaison C-C n’est observé.
Le couplage de Suzuki entre le bromure 2.47 et l’acide boronique 2.51, en présence d’un
catalyseur au palladium,301 fournit le composé 2.52 avec un rendement de 96% (Schéma 2.26).
O
O
B(OH)2
O
2.51
2.47
Pd(PCy3)2Cl2 10 mol%
Cs2CO3 2 eq., dioxane
115°, 20h
96%
MeO
Br
O
2.52
OMe
Schéma 2.26
La même base que précédemment est utilisée en excès mais cette fois-ci nous n’observons pas le
produit d’élimination 2.50.
Enfin, le dernier couplage que nous avons mis en œuvre s’effectue entre le magnésien 2.53
(disponible commercialement) et le bromure 2.47. Une quantité catalytique, 0.02 équivalent, de
Ni(acac)2 est nécessaire pour promouvoir la réaction (Schéma 2.27).
O
O
TMS
Br
2.47
2.53
MgCl
O
Ni(acac)2 0.02 eq.
THF, 0°C, 2h
54%
O
TMS
2.54
Schéma 2.27
Le composé 2.54 est obtenu avec un rendement modeste de 54%. Cet adduit 2.54 est fort intéressant
car il contient une fonction allylsilane. Or, comme largement décrit dans la littérature,302 les
allylsilanes sont des composés extrêmement intéressants en synthèse organique.
301
302
Banks, J. C. ; Van Mele, D. ; Frost, G. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2863.
Pour des revues sur l’utilité synthétique des allylsilanes en synthèse organique voir :
Landais, Y. ; James, P. ; Chabaud, L. Eur. J. Org. Chem. 2004, 3173.
Flemming, I. ; Barbero, A. Chem. Rev. 1997, 97, 2063.
334
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
De nombreuses réactions d’additions (dihydroxylation, aminohydroxylation, epoxydation,
cyclopropanation, …) peuvent s’effectuer de manière régiosélective sur les allylsilanes. Le Schéma
2.28 illustre les divers types de réactions que l’on pourrait éventuellement faire subir à 2.54.
O
OH O
O
O
1.hydroboration
2. NaOH
H2O2
dihydroxylation
2.54
O
2.59
O
TMS
am
in
ohy
dr
ox
yl
époxydation
ati
on
O
2.57
O
TMS
NIS
couplage
I
O
O
TMS
cyc
lop
rop
an
atio
n
TMS
2.61
OH O
OH
O
2.55
RHN
TMS
O
OH
2.56
O
TMS
OH O
O
2.58
Alcool
allylique
O
2.59
Schéma 2.28
De nombreux composés, qui peuvent être à leur tour fonctionnalisés par d’autres types de réactions,
peuvent être synthétisés à partir de l’allylsilane 2.54.
D’autres réactions telles que la SE’, la réaction ène ou l’addition sur un aldéhyde peuvent
être mises en œuvre (Schéma 2.29).
Une des particularités du silicium est sa capacité à stabiliser les charges négatives en α.303 Ces
carbanions, au pieds du silicium, peuvent être couplés avec des aldéhydes, après transmétallation de
l’espèce lithiée par un alkoxyde de titane. Des β-hydroxysilanes 2.62 peuvent donc être préparés
sélectivement.
Langkopf, E.; Schinzer, D. Chem. Rev. 1995, 95, 1375.
Masse, C. E.; Panek, J.S. Chem. Rev. 1995, 95, 1293.
303
Bassindale, A.R.; Taylor, P.G. The Chemistry of Organosilicon Compounds Eds.: Patai, S.; Rappaport, Z., Wiley,
Chichester, 1989, vol. 2, chapter 14, p. 893.
335
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
O
O
E
SE'
2.64
Clivage
oxydatif
nBuLi
Ti(OiPr)4
RCHO
HO
R
O
O
O
O
E
O
2.66
R
CM
Ene
E
O
O
TMS
2.54
O
O
O
O
R
2.65
TMS
OH
2.62
TMS
2.63
Schéma 2.29
Les Schémas 2.28 et 2.29 montrent bien l’utilité synthétique de composés tel que 2.54.
2.6. Conclusions
La L-proline, petit acide aminé de structure cyclique rigide, a été largement employé dans
les réactions d’aldolisations énantiosélectives. De bons résultats sont d’ailleurs obtenus avec un
certain nombre d’aldéhydes.
Dans ce chapitre, nous nous sommes intéressés à la réaction d’aldolisation énantiosélective
d’aldéhyde α-β-insaturés. Malheureusement, dans ces cas, la L-proline ne conduit qu’à des
rendements et des sélectivités modestes.
Le catalyseur Rhodia, élaboré à partir de L-proline et de diphényl-éthylènediamine chirale, possède
un volume stérique beaucoup plus important que la L-proline.
Grâce à cet encombrement, les réactions aldols effectuées sur le chlorocinnamaldéhyde et le
bromocinnamaldéhyde se font avec des excès énantiomériques allant de 70% à 94%. Des cétones
cycliques et acycliques ont également été testées.
La présence d’une cétone dans les adduits aldols nous a permis de fabriquer
diastéréosélectivement des diols 1,3 syn et 1,3 anti à volonté.
336
Chapitre 2 - Synthèse des produits aldols et fonctionnalisation
De plus, le bromure vinylique présent dans ces composés aldols a été utilisé lors de réactions de
couplages. Nous avons réalisés avec succès un couplage de Suzuki et un couplage sur un magnésien
silylé, catalysé par des sels de nickel.
Ce dernier composé est d’ailleurs hautement fonctionnalisable de par la présence d’un allylsilane.
337
338
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
Chapitre 3:
Synthèse de dérivés de
la goniothalamine
Chapitre 3 : Synthèse de dérivés de la goniothalamine
339
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
3.1. Introduction
La goniothalamine 3.1 (Schéma 3.1) est une styril lactone qui a été isolée, pour la première
fois, en 1967 de l’écorce de Cryptocarya Caloneura.304
O
(E)
O
(R)
(R)-(+)-goniothalamine 3.1
Schéma 3.1
Elle possède une double liaison de géométrie E et un seul centre stéréogénique. La configuration (S)
a d’abord été attribuée à ce centre. Une décennie plus tard, la configuration absolue de ce
stéréocentre a été révisée et la stéréochimie (R) lui a été accordée.305
La goniothalamine a aussi été isolée à partir de Cryptocarya mosquita,306 Bryonopsis
laciniosa307 et à partir de diverses espèces de Goniothalamus.
La famille Goniothalamus est constituée d’environ 115 espèces d’arbustes et d’arbres qui poussent
essentiellement en Asie.308
Un bon nombre de ces plantes sont utilisées comme source de fibres, comme répulsif contre les
moustiques et surtout en médecine traditionnelle.309
Par exemple, des extraits des graines de Goniothalamus amuyon sont utilisés près de la côte du sud
de Taiwan pour soigner les oedèmes et le rhumatisme.310 Les feuilles broyées de différentes espèces
de Goniothalamus sont employées en Malaisie pour provoquer l’avortement et dans la région du
Manipur (Inde) pour diminuer les douleurs pendant l’accouchement.311
304
Hlubucek, J. R.; Robertson, A. V. Aust. J. Chem. 1967, 20, 2199.
Meyer, H.H. Liebigs Ann. Chem. 1979, 484.
306
Cavalheiro, A. J. ; Yoshida, M. Phytochemistry 2000, 53, 811.
307
Kabir, K.; Khan, A. R.; Mosaddik, M. A. J. Appl. Ent. 2003, 127, 112.
308
La goniothalamine a aussi été isolée à partir de :
Goniothalamus giganteus : El-Zayat, A. E. ; Ferrigni, N. R.; McCloud, T.; McKenzie, A. T.; Byrn, S.R.; Cassady,
J.M.; Chang, C.; McLaughlin, J. L. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 955.
Goniothalamus uvaroids: Ahmad, F. B.; Tukol, W. A.; Omar S.; Sharif, A. M. Phytochemistry 1991, 30, 2430.
Goniothalamus malayanus, G. andersonni, G. macrophyllus et G. velutinus : Jewers, K. ; Blunden, G. ; Wetchapinan,
S. ; Dougan, J. ; Manchada, A. H. ; Davis, J. B. ; Kyi, A. Phytochemistry 1972, 11, 2025.
Goniothalamus dolicharpus : Goh, S. H. ; Ee, G. C. L. ; Chuah, C. H.; Wei, C. Aust. J. Chem. 1995, 48, 199.
309
Kan, W. S. Pharmaceutical Botany; National Research Institute of Chinese Medicine : Taipei, 1979, p. 247.
310
Sam, T. W. ; Sew-Yeu, C. ; Matsjeh, S.; Gan, E. K.; Razak, D.; Mohamed, A. L. Tetrahedron Lett. 1985, 28, 2541.
311
Talapatra, S. K. ; Basu, D. ; Deb, T. ; Goswami, S., Talapatra, B. Indian J. Chem. Sect. B 1985, 24, 29.
305
340
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
En 1972, Geran et al. ont démontré, lors d’un screening in vivo, que les phases éthanoliques
extraites de l’écorce de Goniothalamus giganteus sont très toxiques vis-à-vis de la lignée P-388 de
cellules cancéreuses chez la souris.312
Jusqu’à aujourd’hui, environ vingt styril lactones ont été isolées à partir de plantes. Le
Schéma 3.2 illustre quelques unes de ces lactones qui sont structurellement proches de la
goniothalamine.
O
O
O
O
O
O
OH O
O
OH
(R)-(+)-oxyde de goniothalamine 3.2
goniodiol 3.3
OH
Ph
(+)-9-deoxygoniopypyrone 3.4
Schéma 3.2
La (R)-(+)-goniothalamine 3.1 exhibe une activité cytotoxique in vitro sur différentes
souches de cellules cancéreuses telles que : MCF-7, T47D et MDA-MB-231 (carcinome du sein),
les cellules HeLa (carcinome cervical), HGC-27 (carcinome gastrique), HL-60 (leucémie) et
Caov-3 (carcinome ovarien).313
Cette activité cytotoxique, qui résulte d’une induction sélective de l’apoptose des cellules
cancéreuses,314 est remarquablement faible sur les cellules non malignes. Une étude récente a même
indiquée que la goniothalamine induit l’apoptose des cellules T JurKat par activation de caspases-3
et 7, deux membres de la famille des cystéines proteases.10
La dérégulation de l’apoptose est impliquée dans le début et dans la progression du cancer.
L’apoptose représente donc une défense cellulaire innée contre les dégâts induits sur les cellules par
destruction ou inhibition de la croissance des cellules modifiées à différents stades de la
carcinogénèse.
Des études in vivo ont révélées que (R)-(+)-3.1 possède des propriétés anti-tumorales sur les
tumeurs mammaires, induites avec du 7,12-diméthylbenzanthracène (DMBA), chez le rat
Sprague-Dawley.315
312
Geran, R. I. ; Greenberg, N. H. ; Mac Donald, M. M.; Schumacher, A. M.; Abott, B. J. Cancer Chemother. Rep.
1972, 3, 1.
313
Inayat-Hussain, S.H.; Ossman, A.B.; Din, L.B.; Ali, A. M.; Snowden, R. T. McFarlane, M.; Cain, K. FEBS Lett.
1999, 456, 379.
Pihie, A. H. L.; Stanslas, J.; Bin Din, L. Anticancer Res. 1998, 18, 1739.
Chien, A. L. T.; Pihie, A. H. L. Biochem. Mol. Biol. 2003, 36, 269.
Teoh, P. L.; Azimahtol, H. L. P. Malays Appl. Biol. 1999, 28, 107.
de Fátima, A.; Kohn, L. K.; Antonio, M. A. ; de Carvalho, J. E. ; Pilli, R. A. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2927.
314
Hengartner, M. O. Nature 2000, 12, 770.
315
Meenakshii, N.; Lee, A. ; Azimathol, H. L. P.; Hasidah, S. Malays Appl. Biol. 2000, 29, 121.
341
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
Plus récemment, Pilli et al. 312 ont étudié l’activité antiproliférative de de la goniothalamine et des
5,6-dihydro-2-H-pyran-2-ones 3.5, 3.6 et 3.7 vis à vis de différentes cellules cancéreuses
(Schéma 3.3).
O
O
O
O
O
BnO
Ph
O
HO
3.5
3.6
3.7
Schéma 3.3
Les activités de ces composés ont été évaluées sur les cellules cancéreuses humaines suivantes :
MCF-7 (sein), NCI-ADR (sein), NCI 460 (poumons), UACC62 (mélanome), 786-0 (foie),
OVCAR03 (ovaires), PCO 3 (prostate) et HT-29 (colon). La doxorubicine 3.8 (DOX), drogue
couramment utilisée pour le traitement des cancers, est employée comme référence (Schéma 3.4).
O
OH
O
OH
OH
OMe O
OH O
3.8
OH NH2
Schéma 3.4
Les valeurs IC50 (données en μM) obtenues sont reprises dans le tableau 3.1.
Composé
3.1
3.5
3.6
3.7
DOX
MCF-7
10.5
8.2
51.9
35.5
3.3
NCI-ADR
2.3
13.3
38.2
31.5
48.7
NCI 460 UACC62
6.4
17.4
21.0
36.6
34.3
>100
35.2
40.0
1.8
9.8
Tableau 3.1
786-0
6.4
20.6
>100
38.0
>100
OVCAR03
39.0
19.2
67.5
28.0
11.7
PCO 3
>100
61.7
>100
26.0
18.6
HT 29
11.2
50.1
>100
29.0
5.3
Tous les composés testés ont exhibé une activité antiproliférative contre les cellules
cancéreuses. Pour la plupart des cellules cancéreuses testées (NCI-ADR, NCI 460, UACC62, 786-0,
et HT-29), c’est la (R)-goniothalamine qui s’est montrée la plus efficace.
Le composé 3.7 est plus puissant que (R)-3.1 contre le cancer de la prostate (PCO 3) tandis que 3.5
a une activité plus importante contre les cellules cancéreuses du sein (MCF-7) et des ovaires
(OVCAR03).
342
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
Dans le cas des souches NCI-ADR et 786-0, la (R)-goniothalamine possède une activité
antiproliférarive plus importante que celle de la doxorubicine.
Il est intéressant de noter que la configuration (E) de la double liaison de la goniothalamine est
essentielle pour son activité anti-tumorale puisque en général le composé 3.7 démontre une activité
moins importante (excepté pour les cellules de la prostate).
De manière intéressante, nous pouvons aussi constater que le composé 3.5 est plus puissant dans
l’inhibition de la croissance des cellules cancéreuses que le composé 3.6. Il est très probable que
l’efficacité de 3.5 soit due à la présence d’un groupement benzyle lipophile sur la molécule.
Ces résultats permettent de conclure que la présence simultanée d’une double liaison (E) et d’un
groupement benzyle sur la goniothalamine sont essentiels pour son excellente activité
antiproliférative.
Au vu de toutes ces activités, un accès efficace vers ces petites structures prometteuses est
désirable.
3.2. Précédentes synthèses de la goniothalamine
A cause de son potentiel chimiothérapeutique, de nombreux groupes se sont intéressés à la synthèse
de la goniothalamine.
Deux caractéristiques importantes doivent être gouvernées lors de la synthèse :
- la configuration (R) de l’unique centre stéréogénique présent et
- la géométrie (E) de la double liaison.
L’ensemble des synthèses totales de la goniothalamine est rapporté ici. Par contre, les synthèses de
dérivés ou de composés de la famille des Goniothalamus ne sont pas décrites.
3.2.a. La synthèse de Meyer
Meyer a publié la première synthèse des (+) et (-)-goniothalamines 3.1 (Schéma 3.5).304
L’ester éthylique (R)- 3.9, obtenu à partir de cinnamaldéhyde par une séquence : réaction de
Reformatsky, et résolution enzymatique, est transformé en deux étapes en ester méthylique (R)-3.10
correspondant. Après protection de l’alcool secondaire avec un groupement tetrahydropyranyle,
l’ester méthylique est réduit en alcool primaire avec de l’aluminohydrure de lithium.
L’alcool 3.11 est oxydé avec du PCC pour fournir l’aldéhyde 3.12 avec un rendement de 59%.
L’addition de l’énolate lithié de l’acétate d’éthyle sur l’aldéhyde, suivie d’une déprotection du
groupement THP, conduit à l’intermédiaire 3.13.
343
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
O
O
OEt
Ph
a, b
OMe
H OH
Ph
(R)-3.9
OH
c, d
Ph
H OH
(R)-3.10
H OTHP
3.11
e
OH
O
O
Ph
CO2Et
h-j
Ph
(R)-3.1
H OH
3.13
O
f, g
Ph
H OTHP
3.12
(a) NaOH, 79%, (b) diazométhane, AcOEt, 100%, (c) 2,6-dihydropyranne, H+, 100%, (d) LiAlH4, Et2O, 91%,
(e) PCC, NaOAc, CH2Cl2, 59%, (f) LiCH2CO2Et, (g) APTS, CH2Cl2, (h) NaOH, (i) APTS, (j) POCl3, pyridine
Schéma 3.5
Après déprotection de l’ester éthylique en milieu basique, l’acide carboxylique intermédiaire cyclise
en conditions acides pour fournir la lactone désirée qui, est directement déshydratée en
(R)-(+)-goniothalamine 3.1.
En utilisant la même séquence réactionnelle, la (S)-(-)-goniothalamine est obtenue au départ de
(S)-3.9.
3.2.b. La synthèse de Just
Just et al. ont rapporté en 1986 la deuxième synthèse énantiosélective de la
(R)-(+)-goniothalamine (Schéma 3.6).316
Le substrat de départ est l’oléfine 3.14 préparée à partir du D-glucose en six étapes.317
L’hydroboration de l’oléfine 3.14 en présence de 9-BBN, suivie d’une oxydation de Jones et d’une
méthylation, fournit l’ester 3.15 avec un rendement de 73%.
316
317
O’Connor, B.; Just, G. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 5201.
Cleophax, J.; Hildesheim, J.; Gero, S. Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 4111.
Just, G.; Luthe, C. Can. J. Chem. 1980, 58, 1799.
344
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
MeO2C
O
O
a-c
O
SEt
d
MeO2C
O
O
3.14
3.15
O
SEt
OH OH
3.16
e, f
O
i, j
O
Ph
MeO2C
O
3.1
O
3.18
O
g, h
MeO2C
H
O
O
3.17
(a) 9-BBN, THF, reflux, 5h, 99%, (b) oxydation de Jones, (c) CH2N2, 73% (2 étapes),
(d) ZnCl2, EtSH, EtOAc, 0°C, 20 min., 83%, (e) acétone, 2,2-diméthoxypropane, APTS, 83%,
(f) HgO, HgCl2, acétone, H2O, (g) PhCH2PPh3Cl, n-BuLi, THF, 57%, E/Z = 1/9, (h) PhSH, AIBN,
reflux, 6h, E/Z = 7/3, (i) TFA, THF, H2O, (j) MeSO2Cl, Et3N, CH2Cl2, -50°, 54%.
Schéma 3.6
La formation du thioacétal 3.16 nécessite un suivi rigoureux car une quantité importante de produits
secondaires est formée lorsque le temps de réaction devient trop long. Le diol 3.16 est ensuite
transformé en acétonide et le thioacétal est déprotégé par un mélange d’oxyde de mercure et de
chlorure de mercure pour fournir l’aldéhyde 3.17.
Celui-ci est engagé dans une réaction de Wittig avec l’ylure dérivé du chlorure de
benzyltriphénylphosphonium afin de produire l’oléfine 3.18 avec un rendement de 57%.
Malheureusement, la sélectivité est de 1/9 en faveur de l’isomère Z non désiré. L’isomérisation de
la double liaison est possible lorsque 3.18 est soumis à des conditions radicalaires. Un mélange 7/3
en faveur de l’isomère E est obtenu au bout de 6h de reflux.
La séparation des deux isomères suivie d’un recyclage permet d’atteindre un rendement de 75% en
oléfine 3.18.
La cyclisation en milieu acide, suivie d’une élimination de l’alcool résultant fournit la
(R)-(+)-goniothalamine 3.1.
Just et al. ont donc synthétisé la goniothalamine en 10 étapes avec un rendement global de 11.6%.
345
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
3.2.c. La synthèse de Knight
Deux ans plus tard,318 Knight et al. proposent une synthèse de (R)-3.1 et (S)-3.1 basée sur
une séquence : réduction enzymatique, oléfination et sélénolactonisation (Schéma 3.7).
O
OTBS
OTBS
OH
a
b, c
CO2Me
d
CO2Me
3.19
CO2Me
O
3.20
Ph
3.21
O
(S)-3.1
O
i
Ph
O
3.22
e, f
OH
Ph
CO2Me
O
OH
g, h
3.24 trans
CO2H
Ph
OH
3.23
Ph
O
(R)-3.1
O
Ph
O
O
3.24 cis
(a) Baker's yeast, 74% e.e.; (b) TBSCl, imidazole, MeCN, 75%; (c) O3, Me2S, 94%; (d) CH2=PPh3Br, PhLi,
85%, (e) HF 40%, MeCN, 77%; (f) NaOH 2M, 69%; (g) PhSeCl, THF, 73%; (h) NaIO4, THF, MeOH, H2O,
63%, cis/trans: 1/1; (i) POCl3, pyridine, 70°C, 73%.
Schéma 3.7
La réduction de 3.19 en présence de la levure de boulanger permet l’obtention de l’alcool 3.20 avec
un excès énantiomérique de 74%. Après protection de l’alcool avec un groupement
tert-butyldiméthylsilyle et ozonolyse de la double liaison, l’aldéhyde 3.21 est formé. Ce dernier est
relativement stable et peut être purifié par chromatographie sur gel de silice.
Une oléfination de Wittig est ensuite effectuée sur l’aldéhyde 3.21 par réaction du
phénéthylidènetriphénylphosphorane, généré par addition de phényllithium sur le bromure de
vinyltriphénylphosphonium (aussi appelé réactif de Schweizer).319
L’utilisation de 4 équivalents de phosphorane est nécessaire pour obtenir l’oléfine Z désirée avec un
rendement de 85%.
Les premiers essais de sélénolactonisation sur l’acide carboxylique, obtenu à partir de l’ester 3.22
par saponification, en présence de chlorure de phénylsélenyle ont échoués car ce dernier attaque
préférentiellement le groupement protecteur silylé.
318
Bennett, F. ; Knight, D. W. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4625.
Bennett, F.; Knight, D. W.; Fenton, G. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1991, 519.
319
Seyferth, D. ; Fogel, J. S. ; Heeren, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 307.
346
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
Pour surmonter ce problème, l’hydroxyacide 3.23 a été préparé par clivage du groupement silylé et
saponification de la fonction ester.
Lorsque 3.23 est traité par du PhSeCl, un mélange de sélénolactones sensibles est obtenu. Celles-ci
sont directement oxydées par du periodate de sodium pour fournir les produits d’élimination 3.24
trans et 3.24 cis dans un mélange 1/1.
Après séparation par chromatographie sur gel de silice, la déshydratation de 3.24 trans conduit à la
(S)-goniothalamine, de configuration non naturelle, tandis que la déshydratation de la lactone cis
fournit (R)-3.1 qui possède la même valeur de rotation optique que la goniothalamine naturelle
([α]D = + 126, C = 0.5 CHCl3).
Cette voie de synthèse permet l’accès aux deux énantiomères de la goniothalamine en 9 étapes et
avec un rendement global de 7.6%.
3.2.d. La synthèse de Honda
En utilisant comme étape-clé une résolution cinétique du 2-furylméthanol 3.25 par le réactif
de Sharpless (L-(+)-diisopropyl tartrate, Ti(iOPr)4), Honda et al. ont réussi à synthétiser la
(R)-(+)-goniothalamine en 8 étapes consécutives (Schéma 3.8).320
OH
Ph
O
O
O
a
b, c
O
O
Ph
OH
O
3.25
Ph
3.26
OH
3.27
d-f
O
O
g, h
Ph
O
O
O
(R)-3.1
Ph
3.28
(a) TBHP 0.5 eq., L-DIPT 0.15 eq., Ti(iOPr)4 0.10 eq., CH2Cl2, 3A MS, -30°C, 19%,
(b) éther vinyl éthylique, APTS, t.a., 32%, (c) NaBH4, THF, 0°C, 60%, (d) NaH, imidazole, CS2, THF, reflux,
(e) MeI, THF, reflux, 92%, (f) Bu3SnH, AIBN, toluene, reflux, 82%, (g) HCl 2M, THF, 0°C,
(h) PCC, NaOAc, CH2Cl2,t.a., 72%.
Schéma 3.8
La résolution cinétique du furane 3.25, obtenu à partir du 2-lithiofurane et du (E)-cinnamaldéhyde,
est réalisée en présence d’hydroperoxyde de tert-butyle (TBHP) et de quantités catalytiques de
320
Honda, H. ; Kametani, T. ; Kanai, K. ; Tatsuzaki, Y.; Tsubuki, M. J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1990, 1733.
347
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
L-(+)-diisopropyl tartrate (L-DIPT) et de tetraisopropoxyde de titane. La pyranone 3.26 est obtenue
avec un rendement faible de 19%.
Le lactol 3.26 est protégé par un groupement ethoxyéthyléther avant d’être réduit avec du
borohydrure de sodium pour fournir l’alcool 3.27. Le groupement hydroxy est ensuite supprimé en
utilisant la méthode de Barton.321 Le traitement de l’alcool 3.27 par du disulphure de carbone et du
NaH, suivi d’une méthylation à l’iodure de méthyle, conduit au dithiocarbonate correspondant qui,
lorsque soumis à de l’hydrure de tributylétain en présence d’une quantité catalytique
d’azoisobutyronitrile, fournit le composé 3.28 désiré avec un rendement de 82%.
Finalement, la déprotection en milieu acide du groupement méthoxyéthyléther suivie d’une
oxydation avec du PCC produit la (R)-(+)-goniothalamine avec un rendement de 72%.
D’après les mesures de rotation optique, la pureté de (R)-3.1 est estimée à 85%. Puisqu’aucune
racémisation n’est détectée lors des diverses opérations menant à la goniothalamine, les auteurs
assument que la pureté optique de 3.1 provient de la résolution cinétique initiale de l’alcool 3.25.
3.2.e. La synthèse de Takano
Takano et al. ont tiré profit de la stéréochimie présente dans la (R)-épichlorohydrine
(R)-3.28 pour préparer la (+)-goniothalamine (Schéma 3.9).322
H
a
Cl
TMS
O
3.30
(R)-3.29
b
Cl
OH
O
TMS
H
TMS
3.32
3.31
c, d
SPh
CO2Me
g
H
O
e,f
O
SPh OH
3.34
3.35
SPh OH
3.33
h
H
O
O
(a) nBuLi, BF3.Et2O, 3.30, 93%, (b) KOH, THF, 0°C, 99%,
(c) PhCH2SPh, nBuLi, 80%, (d) K2CO3, MeOH, t.a., 80%,
(e) PdCl2, CuCl2, NaOAc, MeOH, CO, 71% (f) H2, lindlar,
(g) HCl cc., 93%, (h) mCPBA puis CaCO3, toluene, reflux, 93%
(R)-3.1
Schéma 3.9
321
322
Barton, D. H. R. ; McCombie, S. W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1975, 1574.
Takano, S. ; Kamikubo, T. ; Sugihara, T. ; Ogasawara, K. Tetrahedron Ass. 1992, 3, 853.
348
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
La (R)-épichlorohydrine réagit avec le triméthylsilylacétylure de lithium, généré à partir de
triméthylacétylène, en présence de BF3.Et2O,323 pour fournir la (R)-chlorohydrine 3.31.
L’époxyacétylène clé 3.32 est obtenu quantitativement après traitement de 3.31 à l’hydroxyde de
potassium.
La réaction entre 3.32 et le carbanion, généré à partir du sulfure de benzylphényle, conduit à
l’hydroxysulfure avec un rendement de 80%. Un mélange inséparable d’épimères au niveau du
centre benzylique est obtenu.
Après clivage du groupement silylé en présence de carbonate de potassium dans le méthanol,
l’acétylène terminal 3.33 est obtenu. Lorsque celui-ci est exposé à du monoxyde de carbone, à
pression atmosphérique, en présence de chlorure de palladium, de chlorure de cuivre et d’acétate de
sodium, le propiolate de méthyle intermédiaire est formé avec un rendement de 71%.
Ce dernier est directement soumis aux conditions d’hydrogénation, en présence du catalyseur de
Lindlar, pour mener à l’ester (Z) 3.34.
La δ-lactone 3.35 est facilement générée par addition d’une quantité catalytique d’acide dans le
méthanol à 3.34.
Finalement, le traitement de 3.35 par de l’acide m-chloroperbenzoique, à basse température, suivi
d’une thermolyse dans le toluène à reflux en présence de carbonate de calcium permet l’accès à la
(R)-(+)-goniothalamine 3.1 quantitativement et sous la forme d’un seul isomère.
Au départ de la (S)-épichlorohydrine, cette voie de synthèse permet également l’accès à la
ent-goniothalamine non naturelle.
3.2.f. La synthèse de Servi
Servi et al. utilisent une réduction enzymatique, avec la levure de boulanger, d’une
δ-lactone α,β-insaturée pour instaurer le seul centre stéréogénique présent dans la goniothalamine
(Schéma 3.10).324
L’addition de bromure de propargylmagnésium sur le cinnamaldéhyde 2.23 conduit à l’alcool
propargylique racémique 3.37 avec un rendement de 60%.
L’anion acétylénique de 3.37, généré par addition de butyllithium, réagit avec une suspension solide
de dioxyde de carbone pour fournir l’acide carboxylique 3.38.
323
Nicolaou, K. C. ; Skokotas, G. ; Maligres, P. ; Zucarello, Z. ; Schweiger, E. J.; Toshima, K.; Wenderborn, S. Angew.
Chem. Int. Ed. 1989, 28, 1272.
324
Fuganti, C. ; Pedrocchi-Fantoni, G. ; Sarra, A. ; Servi, S. Tetrahedron Ass. 1994, 5, 1135.
349
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
O
OH
a
H
2.23
3.36
Br
b
3.37
OH
CO2H
3.38
c
O
O
O
(R)-3.1 99% e.e.
O
3.39
O
d
77% e.e.
O
3.1 rac.
(a) Mg, THF, 3.36, 60%, (b) nBuLi, THF, CO2, -40°C à t.a., 88%, (c) H2, Lindlar, AcOEt, SiO2, 71%,
(d) Baker yeast, D-glucose, H2O, DMSO, 36°C, 6h, 50% de conversion.
Schéma 3.10
La réduction de la triple liaison de 3.38 sous les conditions de Lindlar génère l’oléfine Z qui cyclise
spontanément sous l’action de la silice. La goniothalamine racémique 3.1 est formée avec un
rendement de 71%.
Lorsque 3.1 racémique est incubée avec de la levure de boulanger, seule la réduction de
l’énantiomère (S) est observée.
Les auteurs arrêtent la réaction après 50% de conversion et ne donnent aucune information sur les
rendements obtenus pour chaque composé. Le brut réactionnel est directement injecté en H.P.L.C.
afin de calculer les excès énantiomériques.
La (R)-goniothalamine est récupérée avec un excès énantiomérique de 99% tandis que l’isomère (S)
réduit 3.39 est obtenu avec une énantiosélectivité de 77%.
Donc, (R)-3.1 est obtenu en 4 étapes consécutives avec un rendement global de 18% (si l’on
suppose que la réduction se fait avec un rendement de 50%).
3.2.g. La synthèse de Brown
La synthèse de Brown et al. de la (R)-(+)-goniothalamine est basée sur une séquence
allylboration asymmétrique, estérification et RCM (Schéma 3.11).325
L’allylboration du cinnamaldéhyde avec le (+)-B-allyldiisopinocampheylborane 3.40 fournit
l’alcool 3.41 avec un rendement de 72% et un excès énantiomérique de 92%.
325
Ramachandran, P. V.; Reddy, M. V. R.; Brown, H. C. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 583.
350
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
O
H
OH
a
B
2
3.40
2.23
3.41 92% e.e.
b
O
O
O
(R)-3.1
c
PCy3
Cl
Ru
Cl
PCy3 Ph
3.43
O
3.42
(a) 3.40 1 eq., Et2O, pentane, -100°C, 72%, (b) chlorure d'acryloyle, Et3N, 92%,
(d) 3.43 10 mol%, CH2Cl2, reflux, 76%
Schéma 3.11
L’estérification de 3.41 avec le chlorure d’acryloyle conduit à l’intermédiaire 3.42 qui, lorsqu’il est
soumis aux conditions de métathèse en présence de 10 mol % de catalyseur de Grubbs 3.43, génère
la (R)-goniothalamine 3.1.
Brown est le premier à proposer une synthèse énantiosélective courte et efficace de la
goniothalamine. En effet, celle-ci est accédée en 3 étapes et avec un rendement global de 74%.
3.2.h. La synthèse de Enders
Tout comme Knight et Servi, Enders et al. proposent une approche enzymatique pour
construire l’énantiomère (S) non naturel de la goniothalamine (Schéma 3.12).326
La réduction énantiosélective du dioxohexanoate 3.44 en présence de Lactobacillus brevis
(recLABDH) fournit l’hydroxycétoester 3.45 avec une pureté optique supérieure à 99%.
326
Job, A. ; Wolberg, M., Müller, M. ; Enders, D. Synlett 2001, 11, 1796.
351
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
O
O
Cl
O
a
OtBu
OH O
Cl
3.44
O
O
b, c
O
OtBu
Cl
3.46
3.45 99% e.e.
d, e
OiPr
(S)-3.1
j
O
Ph
3.49 E/Z =3/1
OiPr
h, i
OiPr
f, g
O
O
OH
3.48
Cl
3.47
(a) recLBADH, iPrOH, pH 5.5, 72%, (b) NaBH4, EtOH, 0°C, (c) p-TSOH cat., toluène,120°C, 78%,
(d) DIBAL-H, CH2Cl2, -78°C, (e) iPrOH, PPTS,benzène, 80°C, 79%, (f) TBAA, NMP, 85°C,
(g) K2CO3, MeOH, t.a., 79%, (h) (COCl)2, DMSO, EtNiPr2, CH2Cl2, -78°C, (i) PhCH2Br, Bu3P, MeCN,
tBuOK, 0°C, (j) PCC, CH2Cl2, t.a., 41%
Schéma 3.12
La cétone 3.45 est réduite avec du borohydrure de sodium pour former le dihydroxyester
intermédiaire qui, lorsqu’il est chauffé au reflux du toluène, en présence d’une quantité catalytique
d’acide, subit une lactonisation avec élimination d’eau, pour donner la chlorolactone α,β-insaturée
3.46 correspondante.
La conversion directe de l’atome de chlore en groupement acétoxy, par action d’acétate de
tetrabutylammonium (TBAA) dans la 1-méthyl-2-pyrrolidinone, n’est pas possible. Dans ces
conditions, seule la décomposition de 3.46 est observée.
Afin de surmonter ce problème, la lactone est transformée en lactol protégé 3.47. Le traitement de
3.47 par du TBAA fournit l’acétate intermédiaire qui est directement saponifié en présence de
carbonate de potassium. Le composé 3.48 est obtenu avec 79% de rendement.
Une oxydation de Swern, suivie d’une réaction de Wittig utilisant les conditions introduites par
Crimmins327 (bromure de benzyl tributylphosphonium, tert-butanolate de potassium), fournit
l’oléfine 3.49 avec une sélectivité modérée de 3/1 en faveur de l’isomère E. Même la diminution de
la température (jusqu’à – 30°C) ne permet pas d’augmenter le ratio E/Z.
Finalement, l’oxydation au PCC conduit à la (S)-(-)-goniothalamine 3.1 optiquement pure avec un
rendement de 41%.
327
Crimmins, M. T.; King, B. W. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9084.
352
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
3.2.i. La synthèse de Kalesse
Kalesse et al. ont développé une voie de synthèse élégante de la lactone de (R)-3.1 à l’aide
d’une cycloaddition de type hétéro-Diels-Alder asymmétrique (Schéma 3.13).328
a
O
O
OEt
3.50
OMe
3.51
b, c
EtO2C
O
HO
OMe
3.52 98% e.e.
O
OiPr
3.53
d, e
(a) (R)-BINOL, Ti(iOPr)4, CH2Cl2, -30°C, 65%
(b) LiAlH4, Et2O, 0°C, (c) iPrOH, PPTS,
(d) (COCl)2, DMSO, 79%, (e) PhCH2P(nBu)3Br,
tBuOK, 79%, (f) PPTS, acétone, H2O,
(g) MnO2, CH2Cl2, 60%.
f, g
(R)-3.1
Ph
O
OiPr
3.54
Schéma 3.12
La réaction de Diels-Alder entre le glyoxalate d’éthyle 3.50 et le 1-méthoxy-1,3-butadiène 3.51,
catalysée par un mélange 2/1 de (R)-BINOL et de tetraisopropoxyde de titane, permet la formation
du composé 3.52 avec un rendement de 65% et un excès énantiomérique de 98%.
La fonction ester de 3.52 est réduite en alcool correspondant par du LiAlH4. L’aldéhyde, issu de cet
alcool par oxydation, s’épimérise au cours de la réaction de Wittig.
Afin de surmonter cet obstacle, le groupement méthoxy est changé en groupement isopropxyle
convertissant ainsi l’anomère β en anomère α thermodynamiquement plus stable.
Le Schéma 3.13 démontre comment ce changement de configuration au niveau du centre
anomérique permet d’éviter la racémisation de l’aldéhyde durant la réaction de Wittig.
OHC
H
OHC
H
Epimérisation au cours
de la réaction de Wittig
H
O
OMe
O
H
O
La déprotonation est défavorisée
à cause de l'interaction 1,3-diaxiale
Schéma 3.13
328
Quitschalle, M. ; Christmann, M. ; Bhatt, U. ; Kalesse, M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1263.
353
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
L’oxydation de Swern de l’anomère 3.53 suivie d’une oléfination de Wittig avec le bromure de
benzyltributylphosphonium conduit au composé 3.54 avec un rendement de 79%.
Aucune mention n’est faite quand à la sélectivité E/Z de cette réaction.
L’hydrolyse de l’acétal 3.54 puis l’oxydation à l’oxyde de permanganate du lactol intermédiaire
fournit la (+)-goniothalamine optiquement pure.
3.2.j. La synthèse de Pilli
Tout comme Brown, Pilli et al. emploient une allylation asymétrique du cinnamaldéhyde
pour installer le centre stéréogénique de la (+)-goniothalamine (Schéma 3.14).329
OH
O
H
2.23
Bu3Sn
a
3.41 96% e.e.
3.55
O OiPr
Ti
O
O
O
Ti
O
OiPr
b, c
3.56
O
(a) 3.56 10 mol%, Ag2O 10 mol%, 3.55 1.1 eq., CH2Cl2, -20°C,94%,
(b) chlorure d'acryloyle, Et3N, CH2Cl2, 0°C, 80%,
(c) 3.43 10 mol%, CH2Cl2, 98%.
O
(R)-3.1
Schéma 3.14
L’utilisation catalytique du complexe de titane (S,S)-3.56, développé par Maruoka pour l’allylation
d’aldéhydes,330 permet l’addition énantiosélective d’allyltributylétain sur le cinnamaldéhyde avec
un excès énantiomérique de 96%.
L’efficacité de ce catalyseur bidentate est probablement due à sa capacité à coordiner et à activer
simultanément les deux réactifs 2.23 et 3.55.
L’addition de 10 mol% d’oxyde d’argent, fraîchement préparé, permet d’augmenter le rendement de
la réaction d’allylation (de 78% à 94%) sans modifier l’excès énantiomérique.
329
330
de Fátima, A. ; Pilli, R. A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8721.
Hanawa, H.; Hashimoto, T.; Maruoka, K. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 1708.
354
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
Une acylation au chlorure d’acryloyle suivie d’une fermeture du cycle par métathèse en présence du
catalyseur de Grubbs 3.43 conduit à la (+)-goniothalamine.
Dans ce cas-ci aussi (R)-3.1 est obtenu en seulement 3 étapes.
3.2.k. La synthèse de Hansen
La synthèse de Hansen et al. utilise une résolution enzymatique catalysée par une lipase en
présence d’acrylate de vinyle en tant que donneur d’acyle (Schéma 3.15).331
O
OH
H
2.23
BrMg
a
3.41
3.57
b
O
OH
(a) 3.57, THF, 93%
(b) CALB, acrylate de vinyle, hexane
(c) chlorure d'acryloyle, Et3N, THF, 97%
(d) 3.43 8 mol%, CH2Cl2, 81% pour (R)-3.1
et 92% pour (S)-3.1
O
3.42 74% e.e.
3.58 93% e.e.
d
c, d
O
O
O
(S)-3.1
O
(R)-3.1
Schéma 3.15
L’alcool racémique 3.41 est préparé par réaction de Grignard entre le bromure d’allylmagnésium
3.57 et le cinnamaldéhyde 2.23.
Cet alcool est résolu cinétiquement par une réaction de transestérification utilisant de l’acrylate de
vinyle en présence de l’enzyme Candida Antartica lipase B (CALB). En accord avec la
stéréopréférence de CALB,332 c’est l’énantiomère (R) qui réagit le plus rapidement.
331
332
Sundby, E. ; Perk, L. ; Anthonsen, T.; Aasen, A. J.; Hansen, T. V. Tetrahedron 2004, 60, 521.
Anthonsen, T. ; Hoff, B. H. Chem. Phys. Lipids 1998, 93, 199.
355
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
En fin de réaction l’acrylate 3.58, obtenu avec un rendement de 45% et un excès énantiomérique de
93%, est séparé de l’alcool 3.41 (S) qui n’a pas réagit.
La (R)-goniothalamine naturelle est obtenue par métathèse de 3.58 en présence du catalyseur de
Grubbs 3.43.
Deux étapes d’acylation et de métathèse à partir de 3.41 sont nécessaires pour parvenir à la
(S)-goniothalamine non naturelle avec un excès énantiomérique de 74%.
3.2.l. La synthèse de Markó
Dans notre laboratoire, J. Pospísil a utilisé, comme étape-clé, la réaction modifiée de Julia
pour connecter l’aldéhyde 3.62 et le sulfoxide 3.63. Cette oléfination lui permet d’obtenir une
sélectivité totale envers l’isomère E (Schéma 3.16).333
O
O
OH
a
O
OPMB
b-d
O
OPMB
(R)-3.59
3.60
3.61
e, f
O
O
O
g
(R)-3.1
O
O
Ph
3.62
(a) NaH, PMBCl, TBAI, 86%, (b) CH2CHMgBr, CuCN, THF, 99%, (d) acide acrylique, DCC, CH2Cl2, 91%,
(d) Grubbs 2eme génération 5 mol%, DCM, Ti(OiPr)4, 99%, (e) DDQ, CH2Cl2, 92%, (f) (COCl)2, DMSO,
(g) LDA, THF, PhCH2S(O)Ph 3.63 puis 3.62 puis BzCl puis Me2N(CH2)3NH2 puis SmI2, HMPA, 78%
Schéma 3.16
La synthèse débute à partir du (R)-glycidol commercial 3.59 qui est protégé avec un groupement
para-méthoxybenzyle (PMB) pour fournir l’époxyether 3.60.
Une ouverture de l’époxyde 3.60 par du bromure de vinylmagnésium catalysée au cuivre fournit
l’alcool allylique intermédiaire quantitativement.
L’acylation de cet alcool, suivie par une réaction de métathèse en présence du catalyseur de Grubbs
de seconde génération, permet l’accès à la lactone 3.61 avec de très bons rendements.
Afin d’éviter des problèmes de coordination compétitive entre les oléfines et la fonction benzyl
ether durant la réaction de métathèse, du tetraisopropoxyde de titane est additionné dans le milieu
333
Pospísil, J. ; Markó, I. E. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5933.
356
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
réactionnel. Ce dernier va bloquer préférentiellement les paires libres de l’oxygène de l’éther et de
l’ester et éviter donc toute compétition avec le ruthénium.334
Une déprotection du PMB au DDQ suivie d’une oxydation de Swern fournit l’aldéhyde 3.62.
Celui-ci est engagé immédiatement dans la réaction modifiée de Julia avec le sulfoxide 3.63 pour
conduire à la (+)-goniothalamine avec un ratio E/Z de 98/2.
Au départ du (R)-glycidol, 7 étapes sont nécessaires pour atteindre la (+)-goniothalamine naturelle,
tandis que l’utilisation de (S)-glycidol devrait permettre de synthétiser la ent-goniothalamine.
3.3. Analyse critique
Bien que la réalisation de ces 12 synthèses totales se soit étalée sur près de 30 ans, quelques
similarités sont rencontrées.
Par exemple, l’introduction du centre chiral se fait soit :
- au départ d’un réactif optiquement pur (synthèses de Just, Takano et Markó),
- par voie enzymatique (synthèses de Knight, Servi, Enders et Hansen)
- par allylation asymétrique sur le (E)-cinnamaldéhyde (synthèses de Brown et Pilli).
Quant à la double liaison de géométrie E, elle est soit présente dès le départ ou bien introduite par
une réaction d’oléfination sur un aldéhyde intermédiaire.
La réaction de Wittig se révèle décevante sur le plan de la sélectivité E/Z (7/3 dans le cas de Just et
3/1 dans le cas de Enders).
Tandis que la réaction modifiée de Julia, introduite par Markó, permet d’obtenir l’oléfine désirée
avec une excellente sélectivité E/Z de 98/2.
Depuis sa découverte, la fermeture par métathèse croisée a été largement utilisée. On la retrouve
dans les quatre dernières synthèses publiées de la goniothalamine.
Parmi ces 12 synthèses, deux sont plutôt atypiques. Honda utilise une résolution cinétique d’un
furylméthanol avec le réactif de Sharpless pour construire la partie lactone tandis que Kalesse met à
profit une réaction hétéro-Diels-Alder asymmétrique pour former ce même motif.
En sus du contrôle spatial des différentes étapes réactionnelles, une synthèse totale se doit
d’être concise. Selon ces critères, les synthèses de Brown et de Pilli, réalisées en 3 étapes, se
révèlent les plus intéressantes.
La plus longue est celle de Just qui comptabilise 10 étapes.
334
Fürstner, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3012.
357
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
3.4. Analyse rétrosynthétique
Nous avons vu que la géométrie E de la double liaison C-C et la présence du groupement
benzyle sont deux facteurs essentiels à l’activité anti-proliférative de la (R)-goniothalamine (c. ƒ. §
3.1).
Il serait donc particulièrement utile de synthétiser des dérivés qui possèdent des modifications
structurelles au niveau du noyau lactonique. Ceux-ci pourraient être dotés de propriétés
anti-cancérigènes intéressantes.
Or, aucune des synthèses décrites précédemment ne permet l’introduction aisée d’une
modification au niveau de la lactone.
Voulant combler cette lacune et voulant aussi mettre à profit la réaction aldol développée dans le
chapitre 2, nous avons imaginé une rétrosynthèse permettant éventuellement un accès aisé à des
dérivés de la goniothalamine tels que 3.64 (Schéma 3.17).
O
O
O
O
X2
O
Ph
R1
Ph
R1
X
R
3.64
Ph
X
2.28
R1
R1
X
R
R
3.66
OH O
O
H
O
Ph
3.65
O
O
R
2.29
Ph
R1
X
R
2.30
Schéma 3.17
La première disconnection concerne la liaison C=C de la lactone 3.65. Cette double liaison
peut être construite par une réaction de type Wittig intramoléculaire ou par une réaction de
Reformatsky intramoléculaire. Bien sûr, si aucune des ces deux voies ne fonctionnent nous
pourrons toujours nous tourner vers une réaction de fermeture par métathèse.
La disconnection suivante conduit à un produit 2.30 de type aldol. Ce dernier peut être obtenu, de
manière optiquement enrichie, par réaction aldol entre la cétone 2.29 et l’aldéhyde α,β-insaturé 2.28
en présence du catalyseur Rhodia.
358
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
3.5. Synthèse des dérivés de la goniothalamine
3.5.a. Les produits aldols de départs
Parmi les produits aldols obtenus (c.ƒ. § 2.4.a. et 2.4.b.), nous avons décidé d’employer ceux
qui ont été générés avec les meilleurs excès énantiomériques (Schéma 3.18).
OH O
Ph
Br
O
2.43
89.8% e.e.
O
ou
OH O
Ph
4
3.68
3.67
91.2% e.e.
Cl
OH O
O
3.69
91.0% e.e.
Ph
Br
O
ou
OH O
Ph
3.71
3.70
93.6% e.e.
Cl
Schéma 3.18
Les composés 2.43 et 3.67, formés par réaction aldol entre l’acétone et le bromocinnamaldéhyde ou
le chlorocinnamaldéhyde respectivement, ont des puretés optiques de 89.8% et 91.2%. Au départ de
ces deux composés 2.43 et 3.67 on peut synthétiser le dérivé 3.68 possédant un substituant méthyle
en position 4.
Les composés 3.69 et 3.70, issus de la réaction aldol entre le bromocinnamaldéhyde ou le
chlorocinnamaldéhyde et la cyclohexanone, ont été obtenus avec des excès énantiomériques de
91.0% et 93.6% respectivement.
La préparation de la styril lactone correspondante au départ de 3.69 ou 3.70 permettrait l’obtention
du dérivé 3.71 possédant un bicycle fusionné [4,4,0].
Nous allons donc maintenant tenter de construire la lactone au départ de ces substrats.
359
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
3.5.b. Cyclisation via la réaction de Horner-Emmons
Notre première idée pour former la lactone a été de tenter une réaction de HornerWadsworth-Emmons intramoléculaire.
La synthèse du phosphonate 3.73, par réaction entre l’acide phosphonique 3.72 et le composé 3.67,
n’est pas aisée. En effet, le phosphonate 3.73 est relativement sensible et enclin à l’élimination. Les
conditions utilisées (acide phosphonique, DCC, DMAP) fournissent 3.73 avec un faible rendement
de 10%. Les 90% restant sont constitués du produit d’élimination 2.24 (Schéma 3.19).
O
OH O
HO
Cl
O
P OEt
OEt
3.72
O
(EtO)2P
DCC, DMAP, CH2Cl2
0°C à t.a.
3.67
O
O
O
O
Cl
Cl
3.73
10%
2.24
90%
Schéma 3.19
Par la suite, diverses conditions de cyclisation ont été testées sur le phosphonate 3.73.
Celles-ci sont décrites dans le Schéma 3.20.
O
(EtO)2P
O
O
O
O
O
Conditions de réaction
Cl
Cl
3.73
3.74
Entrée
Conditions de réaction
Observations
1
K2CO3, MeOH, t.a.
Produit d’élimination 2.24
2
NaH
Produit d’élimination 2.24
3
DBU, LiCl, MeCN, t.a.
Produit d’élimination 2.24
Schéma 3.20
L’utilisation des conditions classiques pour les réactions de Horner-Wadsworth-Emons
intramoléculaires (entrées 1 et 2) ne permettent aucune cyclisation. Le produit d’élimination 2.24
est formé quantitativement.
De même, 2.24 est le seul produit obtenu lorsque des conditions plus douces sont employées
(entrée 3).
360
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
Des résultats aussi peu encourageants (faibles rendements en phosphonate et impossibilité à
cycliser), nous ont décidé à adopter une autre stratégie pour former la lactone.
3.5.c. Cyclisation via la réaction de Reformatsky
Dans un deuxième temps, nous avons décidé d’utiliser la réaction de Reformatsky
intramoléculaire.335 Pour cela, nous avons d’abord synthétisé le bromoacétate 3.76 nécessaire à
cette transformation (Schéma 3.21).
O
OH O
Br
O
Br
Br
Cl
3.67
O
2,6-lutidine
DCM, 0°C, 12h
85%
O
Cl
3.76
3.75
Schéma 3.21
Le couplage entre l’alcool 3.67 et le bromure de bromoacétyle 3.75, en présence de 2,6-lutidine et à
0°C, se déroule sans difficultés. Le bromoacétate 3.76 est formé avec un rendement de 85%.
Celui-ci est relativement stable et peut être purifié par chromatographie sur gel de silice. Il est
même conservé intact plusieurs semaines dans le réfrigérateur.
Nous avons ensuite testé deux conditions différentes de cyclisation de 3.76 (Schéma 3.22).
O
Br
O
O
O
O
Conditions de réaction
Cl
OH
Cl
3.76
3.77
Entrée
Conditions de réaction
Observation
1
Zn, TMSClcat., THF, 50°C, 1h
Réactif de départ 3.76
2
SmI2, THF, 0°C, 2h
3.77
Schéma 3.22
L’utilisation de zinc métallique en présence de quelques gouttes de chlorure de triméthylsilyle n’est
pas concluante puisque le réactif de départ 3.76 est récupéré (entrée 1).
335
Pratap Reddy, P. ; Yen, K. F.; Uang, B. J. J. Org. Chem. 2002, 67, 1034.
361
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
Par contre, l’iodure de samarium généré à partir de samarium métallique et de diiodoéthane conduit
à la formation propre et efficace de 3.77 (entrée 2).
Afin de raccourcir la longueur de la séquence réactionnelle, 3.77 n’est pas purifié mais est
directement engagé dans la réaction de déshydration catalysée par de l’acide
para-toluènesulphonique (APTS). La lactone 3.74 est donc obtenue en deux étapes, one pot, avec un
rendement global de 66% (Schéma 3.23).
O
O
O
OH
Cl
3.77
O
APTS 0.2 eq.
benzène, 80°C, 12h
Cl
66% (2 étapes)
3.74
Schéma 3.23
Ces conditions ont été ensuite appliquées aux composés 2.43, 3.69 et 3.70 (Schéma 3.24).
O
OH O
O
O
3.75, 2,6-lutidine
DCM, 0°C, 12h
85%
Br
O
Br
2.43
1. SmI2, THF,
0°C, 2h
Br
2. APTS 0.2 eq.
benzène, 80°C, 12h
3.78
55 % (2 étapes)
O
Br
3.79
O
OH O
Br
O
3.75, 2,6-lutidine
DCM, 0°C, 12h
80%
Br
O
1. SmI2, THF,
0°C, 2h
2. APTS 0.2 eq.
benzène, 80°C, 12h
Br
3.69
O
50 % (2 étapes)
3.80
O
Br
3.81
O
Br
OH O
O
3.75, 2,6-lutidine
Cl
3.70
DCM, 0°C, 12h
80%
Cl
3.82
O
O
1. SmI2, THF,
0°C, 2h
2. APTS 0.2 eq.
benzène, 80°C, 12h
50 % (2 étapes)
O
Cl
3.83
Schéma 3.24
Les lactones 3.79, 3.81 et 3.83 ont été obtenues en deux étapes avec des rendements de
l’ordre de 50%.
362
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
Afin d’accéder aux dérivés de la goniothalamine 3.68 et 3.71, les atomes de chlore et de brome
doivent être supprimés.
3.5.d. Dehalogénation
De nombreuses méthodes d’abstraction d’un atome de chlore ou de brome sont décrites dans
la littérature.336
Nos premiers essais ont été effectués sur le composé 3.74 qui possède un atome de chlore vinylique
(Schéma 3.25).
O
O
O
O
Conditions de réaction
Cl
3.74
3.68
Entrée
Conditions de réactions
Observations
1
TTMSS 5 eq., AIBNcat., toluène, reflux
dégradation
2
Bu3SnH 5 eq., AIBNcat.,benzène, reflux
dégradation
3
Et3SiH 6 eq., RhCl(PPh3)3 0.12 eq., benzène, 35°C
réactif de départ 3.74
Schéma 3.25
L’emploi de tris(triméthylsilyl)silane (entrée 1) ou d’hydrure de tributylétain (entrée 2), en présence
d’une quantité catalytique d’AIBN, semble trop drastique. Nous n’observons que de la dégradation
dans ces conditions.
L’utilisation de triéthylsilane, en présence d’une quantité catalytique de catalyseur de Wilkinson, ne
conduit à aucune réaction. En effet la lactone 3.74 est récupérée intacte en fin de réaction.
Ces résultats démontrent bien que cet atome de chlore n’est pas si aisé à enlever. Nous nous
sommes donc tournés vers le composé 3.79, similaire au composé 3.74, mais possédant un atome de
brome à la place de l’atome de chlore.
La liaison C-Br (280 KJ/mol) étant moins forte que la liaison C-Cl (331 KJ/mol), l’atome de brome
devrait être plus aisé à abstraire.
Les différentes conditions essayées sont reprises dans le Schéma 3.26.
336
Pour des revues sur l’abstraction d’un halogène voir :
Alonso, F. ; Beletskaya, I. P. ; Yus, M. Chem. Rev. 2002, 102, 4009.
Studer, A. ; Amrein, S. Synthesis 2002, 7, 835.
363
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
O
O
O
O
Conditions de réaction
Br
3.79
3.68
Entrée
Conditions de réaction
Observations
1
TTMSS 5 eq., AIBNcat., toluène, reflux
dégradation
2
Bu3SnH 5 eq., AIBNcat.,benzène, reflux
dégradation
3
Et3SiH 6 eq., RhCl(PPh3)3 0.12 eq., benzène, 35°C
réactif de départ 3.74
4
tert-BuLi, THF, -90°C, AcOH
réactif de départ 3.74
5
tert-BuLi, THF, -78°C, AcOH
réactif de départ 3.74
6
tert-BuLi, THF, -0°C, AcOH
réactif de départ 3.74
7
3.82, iPrOH, tBuOK, 60°C
8
Bu3SnH 5 eq., AIBNcat.,benzène, reflux
ouverture de cycle 3.85
a
3.68, Rdt : 66%
a. utilisation de Bu3SnH neuf (c-à-d employé pour la première fois)
Schéma 3.26
Tout comme dans le cas du dérivé chloré 3.74, l’utilisation de TTMSS ou de Bu3SnH ne conduit
qu’à de la dégradation (entrées 1 et 2).
De même, aucune réaction n’est observée lorsque 3.79 est mis en présence de triéthylsilane et du
catalyseur de Wilkinson (entrée 3).
Nous avons ensuite voulu mettre en œuvre une réaction de transmétallation brome-lithium. Le
dérivé lithié est ensuite traité avec de l’acide acétique pour fournir l’oléfine désirée.
L’utilisation de tert-BuLi, suivi par un traitement à l’acide acétique, ne conduit à aucune réaction et
cela, quelle que soit la température utilisée (entrées 4, 5 et 6).
Le catalyseur 3.84 (Schéma 3.27) développé par Nolan pour l’abstraction d’un chlore ou d’un
brome benzylique, 337 engendre l’ouverture de la lactone pour former l’acide conjugué 3.85
(entrée 7).
O
iPr N
Cl
N iPr
HO
Pd
3.84
3.85
Schéma 3.27
337
Grasa, G. A.; Güveli, T.; Singh, R.; Nolan, S. P. J. Org. Chem. 2003, 68, 2812.
364
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
Toutes les méthodes testées ne fonctionnant pas, nous avons voulu réitérer l’essais avec l’hydrure
de tributylétain (entrée 8). Cette fois-ci, nous avons employé de l’hydrure de tributylétain
fraîchement acheté.
A notre plus grande joie, nous obtenons le produit désiré 3.68 avec un rendement de 66%.
Nous avons aussi utilisé de l’hydrure de tributylétain, en présence d’une quantité catalytique
d’AIBN, sur le dérivé bromé 3.81. La styril lactone bicyclique 6,6 fusionnée 3.71 est obtenue avec
85% de rendement (Schéma 3.28).
O
O
O
O
Bu3SnH 5 eq., AIBN 0.6 eq.
Br
3.81
benzène, reflux, 16h
85%
3.71
Schéma 3.28
En conclusion, seule l’utilisation d’hydrure de tributylétain neuf ou fraîchement distillé
permet une réaction propre et efficace d’abstraction de l’atome de brome vinylique.
365
Chapitre 3 - Synthèse de dérivés de la goniothalamine
3.6. Conclusions
Depuis sa découverte en 1967, la goniothalamine à suscité beaucoup d’intérêt, notamment à
cause de son excellente activité antiproliférative vis-à-vis des cellules cancéreuses.
Il a été démontré que la géométrie E de la double liaison et la présence du groupement
benzyle sont deux facteurs essentiels à l’activité anti-proliférative de la (R)-goniothalamine
(c. ƒ. § 3.1).
Il est donc intéressant de synthétiser des dérivés qui ne possèdent que des modifications
structurelles au niveau du noyau lactonique. Ceux-ci pourraient être dotés de propriétés
anti-tumorales insoupçonnées.
Or, aucune des synthèses décrites précédemment ne permet l’introduction aisée d’une
modification au niveau de la lactone.
Nous avons utilisés les produits aldols 2.43 et 3.69, obtenus avec une pureté optique élevée par
réaction aldol organocatalysée entre une cétone et un aldéhyde α,β-insaturé, pour construire de
manière rapide et efficace les dérivés de la goniothalamine 3.68 et 3.71 (Schéma 3.29).
OH O
O
3 étapes
O
Rdt: 30.8%
Br
2.43 89.8% e.e.
3.68
O
OH O
3 étapes
Br
89.8% e.e.
O
Rdt: 32.5%
3.71 91% e.e.
3.69 91% e.e.
Schéma 3.29
En effet, ces derniers sont obtenus en quatre étapes, à partir du bromocinnamaldéhyde, avec des
rendements respectifs de 30.8% et 32.5%.
Les composés 3.67 et 3.70 sont obtenus avec de bonnes puretés optiques de 89.8% et 91%
correspondant à celles des réactifs de départ 2.43 et 3.68. Nous pouvons donc admettre qu’aucune
racémisation ne se produit au cours de cette séquence réactionnelle.
366
Chapitre 4- Conclusions et perspectives
Chapitre 4 : Conclusions et perspectives
Chapitre 4:
Conclusions et Perspectives
367
Chapitre 4- Conclusions et perspectives
4.1. Conclusions
La réaction aldol organocatalysée est un domaine très vaste et en continuelle expansion.
Au cours de cette fin de thèse, nous nous sommes particulièrement intéressé au développement de la
réaction aldol énantiosélective des aldéhydes α,β-insaturés par organocatalyse.
Les premiers tests effectués sur le cinnamaldéhyde, en présence de (L)-proline comme catalyseur,
ont été peu encourageants car seul le produit d’élimination 2.24 est observé (Schéma 4.1).
O
H
2.23
O
L-proline
O
1.20
2.24
Schéma 4.1
Afin de surmonter ce problème d’élimination, l’atome d’hydrogène en position α du groupe
carbonyle a été substitué par un groupe inductif capteur et stériquement gênant, de manière à éviter
l’addition de proline sur ce centre.
Durant son mémoire, Fanny Hausman a donc testé la réaction aldol entre différents
aldéhydes α-substitués (tels que le chlorocinnamaldéhyde, le bromocinnamaldéhyde et le
thiophénylcinnamaldéhyde) et différentes cétones (Schéma 4.2). Ces réactions ont été catalysées
par la L-proline.
O
H
X
2.28
X = Cl R = CH3, R1 = CH3
X = Cl R = CH3, R1 = iBu
R
OH O
L-proline 30%
O
R1
DMSO, t.a.
2.29
X
R
R1
2.30
Rdt: 92%; e.e.: 40%
Rdt: 40%; e.e.: 58%
X = Br R = CH3, R1 = CH3
X = Br R = CH3, R1 = iBu
Rdt: 53%; e.e.: 64%
Rdt: 52%; e.e.: 59%
X = SPh R = CH3, R1 = CH3 Rdt: 88%, e.e.: 73%
Schéma 4.2
L’utilisation de L-proline comme catalyseur permet l’obtention des produits aldols de
manière propre et efficace. Les rendements et les excès énantiomériques restent toutefois modestes.
368
Chapitre 4- Conclusions et perspectives
Nous avons donc décidé d’utiliser le catalyseur 2.31, basé sur la (L)-proline, développé en
collaboration avec la société Rhodia. Celui-ci contient deux centres chiraux supplémentaires qui
peuvent avoir une influence sur la sélectivité de la réaction aldol par effet match ou mismatch
(Schéma 4.3).
O
NH
N
H
NH
SO2CF3
2.31
Schéma 4.3
Effectivement, les résultats obtenus avec le catalyseur 2.31, dans les conditions optimales, sont bien
meilleurs que ceux obtenus avec la (L)-proline (Schéma 4.4). La réaction entre le
bromocinnamaldéhyde ou le chlorocinnamaldéhyde et des cétones linéaires donne des excès
énantiomériques compris entre 89.8% et 90.2%, tandis que des énantiosélectivités comprises entre
70% et 93.6% sont atteintes lors de la condensation entre ces aldéhydes et des cétones cycliques.
O
O
H
R
X
2.28
X = Br
X = Br
X = Br
X = Br
R1
H2O 10 eq.
MeCN, t.a.
48-72h
2.29
R = CH3, R1 = CH3
R = CH3, R1 = Et
R = R1 = (CH2)4
R = R1 = (CH2)5
OH O
2.31 0.1 eq.
Acide o-NO2Bz 0.2 eq.
Rdt: 99%; e.e.: 89.8%
Rdt: 68%; e.e.: 90.2%
Rdt: 65%; e.e.: 70.2%
Rdt: 63%; e.e.: 91.0%
X
R
R1
2.30
X = Cl
X = Cl
X = Cl
X = Cl
R = CH3, R1 = CH3
R = CH3, R1 = Et
R = R1 = (CH2)4
R = R1 = (CH2)5
Rdt: 99%; e.e.: 91.0%
Rdt: 70%; e.e.: 90.0%
Rdt: 99%; e.e.: 88.8%
Rdt: 63%, e.e.: 93.6%
Schéma 4.4
L’introduction d’un substituant électro-capteur, en position 2 du groupement aromatique,
conduit à une accélération de la réaction. Malheureusement, une certaine diminution de la
sélectivité est observée dans certains cas (Schéma 4.5).
NO2
O
H
Br
2.42
O
R
2.29
R1
2.31 0.1 eq.
Acide o-NO2Bz 0.2 eq.
H2O 10 eq.
MeCN, t.a.
24-36h
NO2
OH O
Br
R
R1
4.1
R = CH3, R1 = CH3
R = R1 = (CH2)4
R = R1 = (CH2)5
Rdt: 99%; e.e.: 86.0%
Rdt: 95%; e.e.: 33.6%
Rdt: 85%; e.e.: 93.4%
Schéma 4.5
369
Chapitre 4- Conclusions et perspectives
Les composés aldols 2.30 et 4.1 sont hautement modulables. Nous avons mis à profit la
présence d’une fonction carbonyle et d’un halogénure de vinyle pour tenter de fonctionnaliser ces
produits. Nous avons choisi comme substrat-test l’adduit aldol 2.43, dérivé du
bromocinnamaldéhyde et de l’acétone.
L’utilisation de deux agents réducteurs différents nous a permis de transformer l’adduit 2.43 en
diols cis et trans. Le triacétoxyborohydrure de tetraméthylammonium conduit au diol 2.46 de
stéréochimie trans tandis que le diéthylméthoxyborane en association avec du borohydrure de
sodium mène au diol cis 2.44 (Schéma 4.6).
Et2B(OMe)
MeOH, THP
NaBH4, -78°C, 3h
OH O
Br
2.43
70%
OH OH
Br 2.44
Me4NHB(OAc)3
MeCN, ACOH
-25°C, 48h
75%
OH OH
2,2-dimethoxy
propane
APTS, AcOEt
O
99%
Br 2.45
2,2-dimethoxy
propane
APTS, AcOEt
O
99%
Br
2.46
O
O
Br
2.47
Schéma 4.6
Les diols 2.44 et 2.46 ont ensuite été protégés, quantitativement, sous forme d’acétonides 2.45 et
2.47. La formation d’un cycle rigide à 6 chaînons permet la détermination de la stéreochimie des
deux diols 2.44 et 2.46.
Nous avons ensuite utilisé la présence d’un bromure vinylique sur le composé 2.47 pour
réaliser quelques réactions de couplages (Schéma 4.7).
Le couplage de Suzuki entre 2.47 et l’acide boronique 2.51, en présence d’un catalyseur au
palladium, s’effectue avec un excellent rendement de 96%.
L’addition du Grignard 2.53 sur le bromure 2.47, catalysée par des sels de nickel, permet la
synthèse de l’allylsilane 2.54. Ce composé est d’ailleurs très intéressant d’un point de vue
synthétique et quelques exemples de transformations futures sur 2.54 sont décrits dans les
perspectives.
Un couplage de Ullmann, entre 2.47 et le diacétoacétate 2.48, a été tenté. Malheureusement, nous
observons la formation quantitative du produit d’élimination 2.50.
370
Chapitre 4- Conclusions et perspectives
B(OH)2
2.51
O
O
O
OMe
2.52
OMe
O
TMS
MgCl
2.53
Ni(acac)2
O
THF, 0°C, 2h
Pd(PCy3)2Cl2
Br
54%
2.47
Cs2CO3, dioxane
115°C, 20h
96%
O
O
CuI, proline
Cs2CO3, DMSO EtO
OEt
2.48
90°C
99%
O
2.54
O
TMS
O
2.50
Schéma 4.7
Enfin, nous avons utilisé ces composés aldols pour synthétiser, en 4 étapes, deux dérivés de
la (R)-goniothalamine (Schéma 4.8).
La voie réactionnelle développée propose une synthèse, courte et efficace, de dérivés de la
(R)-goniothalamine possédant une fonctionnalisation supplémentaire au niveau de la lactone.
O
OH O
Br 2.43
89.8% e.e.
Br
Br
3.75
2,6-lutidine
DCM, 0°C, 16h
85%
O
Br
O
Br
O
3.77
O
1. SmI2
THF, 0°C, 2h
O
2. APTScat.
benzene, 80°C, 12h
55%
3.78
Br
Bu3SnH, AIBN
benzene, 85°C,12h
66%
O
O
3.67
Schéma 4.8
Le dérivé 3.67 est construit, à partir de 2.43, via une séquence acylation, réaction de Reformatsky
intramoléculaire, déshydratation et déhalogénation. Cette séquence réactionnelle s’effectue avec un
371
Chapitre 4- Conclusions et perspectives
rendement global de 30.8% (au départ du bromocinnamaldéhyde) et avec une pureté optique de
89.8%.
Le dérivé 3.70, possédant un bicycle fusionné [4,4,0], est obtenu par la même voie à partir du
composé aldol 3.68 (Schéma 4.9). Un rendement global de 32.5% et une pureté optique de 91%
sont atteints.
O
OH O
3 étapes
Br
O
32.5%
3.70
3.68
91% e.e.
Schéma 4.9
De toutes les synthèses décrites ces 30 dernières années, nous sommes les seuls à proposer
la fonctionnalisation au niveau du cycle lactonique. Les composés 3.68 et 3.70 possèdent peut être
une activité anti-proliférative similaire voir supérieure à celle de la (R)-goniothalamine. Des tests
seront réalisés dans un proche avenir.
4.2. Perspectives
Certaines opportunités, entre aperçues au cours de nos recherches, n’ont pu être exploitées
faute de temps.
Celles-ci sont mentionnées ci-dessous.
4.2.a. Sur les composés aldols
L’ adduit 2.54 est fort intéressant car il contient une fonction allylsilane. Or, comme largement
décrit dans la littérature,338 les allylsilanes sont des composés extrêmement intéressants en synthèse
organique.
De nombreuses réactions d’additions (dihydroxylation, aminohydroxylation, epoxydation,
cyclopropanation, …) peuvent s’effectuer de manière régiosélective sur les allylsilanes. Le Schéma
4.10 illustre les divers types de réactions que l’on pourrait éventuellement faire sur 2.54.
338
Pour des revues sur l’utilité synthétique des allylsilanes en synthèse organique voir :
Landais, Y. ; James, P. ; Chabaud, L. Eur. J. Org. Chem. 2004, 3173.
Flemming, I. ; Barbero, A. Chem. Rev. 1997, 97, 2063.
Langkopf, E.; Schinzer, D. Chem. Rev. 1995, 95, 1375.
Masse, C. E.; Panek, J.S. Chem. Rev. 1995, 95, 1293.
372
Chapitre 4- Conclusions et perspectives
De nombreux composés, qui peuvent être à leur tour fonctionnalisés par d’autres types de réactions,
peuvent être synthétisés à partir de l’allylsilane 2.54.
O
OH O
O
O
1.hydroboration
2. NaOH
H2O2
dihydroxylation
2.54
O
2.59
O
TMS
am
in
ohy
dr
ox
yl
époxydation
ati
on
O
2.57
O
TMS
NIS
couplage
I
O
O
TMS
cyc
lop
ro
pan
atio
n
TMS
2.61
OH O
OH
O
2.55
RHN
TMS
O
OH
2.56
O
TMS
OH O
O
2.58
Alcool
allylique
O
2.59
Schéma 4.10
D’autres réactions telles que la SE’, la réaction ène ou l’addition sur un aldéhyde peuvent
être mises en œuvre (Schéma 4.11).
Une des particularités du silicium est sa capacité à stabiliser les charges négatives en α.339 Ces
carbanions, au pieds du silicium, peuvent être couplés avec des aldéhydes, après transmétallation de
l’espèce lithiée par du tétraisopropoxyde de titane. Des β-hydroxysilanes 2.62 peuvent donc être
préparés sélectivement.
339
Bassindale, A.R.; Taylor, P.G. The Chemistry of Organosilicon Compounds Eds.: Patai, S.; Rappaport, Z., Wiley,
Chichester, 1989, vol. 2, chapter 14, p. 893.
373
Chapitre 4- Conclusions et perspectives
O
O
E
SE'
2.64
Clivage
oxydatif
O
HO
R
O
O
O
O
E
O
2.66
R
CM
Ene
E
O
O
TMS
2.54
nBuLi
Ti(OiPr)4
RCHO
O
O
O
R
2.65
TMS
OH
2.62
TMS
2.63
Schéma 4.11
Les Schéma 4.10 et 4.11 montrent bien l’utilité synthétique que l’on peut trouver dans le composé
2.54.
De plus, d’autres types de fonctionnalisation que celles déjà effectuées (à savoir la réduction
en diol ou le couplage sur le bromure vinylique) peuvent être réalisées sur les composés 2.30.
Par exemple, la réduction de la double liaison par hydrogénation en présence d’un catalyseur au
rhodium ou à l’iridium340 fournirait le composé 4.2 qui, en milieu basique, cycliserait en époxyde
4.3.
D’autre part, un époxyde de type 4.4 pourrait être obtenu de manière optiquement pure soit par
époxydation de Sharpless341 ou soit par utilisation d’oxone avec un ligand chiral de type 4.5,
développé par Denmark,342 ou un dérivé du fructose 4.6, aussi appelé ligand de Shi.343 (Schéma
4.12).
340
Noyori, R. ; Takaya, H. Acc. Chem. Res. 1990, 23, 345.
Crabtree, R. H.; Davies, M. W. J. Org. Chem. 1986, 51, 2655.
341
Pfenninger, A. Synthesis 1986, 89.
Johnson, R. A. ; Sharpless, K. B. Catalytic Asymmetric Synthesis, Ojima, I., ed., VCH publishers, New York, 1993,
pp 103.
342
Denmark, S. E. ; Wu, Z. C. Synlett 1999, 847.
343
Frohn, M.; Shi, Y. Synthesis 2000, 14, 1979.
374
Chapitre 4- Conclusions et perspectives
OH O
OH O
H2
X
R
Base
[Rh] ou [Ir]
R1
X
Epoxydation
Asymétrique
O
R
R1
4.2
2.30
*
R
O
O
4.3
Sharpless: (+) ou (-)-diéthyltartrate, Ti(OiPr)4, tBuOOH
Denmark: KSO5H, K2CO3, 4.5
Shi: KSO5H, 4.6
OH O
F
*
X
R
Me
R1
O
Me
4.4
O
O
O
O
O
F 4.5
O
4.6
Schéma 4.12
Une autre réaction intéressante à effectuer sur le composé 2.30 est la dihydroxylation asymétrique
de Sharpless (Schéma 4.13).344
OH OH O
HO
OH O
R
X
X R
AD mix α
ou
R1
R1
4.7
ou
AD mix β
OH OH O
2.30
X OH R
AD mix α = OsO4, K3Fe(CN)6, DHQ
AD mix β = OsO4, K3Fe(CN)6, DHQD
4.8
Et
HO
H
N
MeO
R1
Et
H
H
OH
N
H
MeO
N
N
DHQ
DHQD
Schéma 4.13
Le choix entre les réactifs AD mix α ou AD mix β permettrait d’obtenir sélectivement le triol 4.7 ou
le triol 4.8.
344
Becker, H.; Soler, M. A.; Sharpless, K. B. Tetrahedron 1995, 51, 1345.
Sharpless, K. B.; Amberg, M.; Bennani, Y. L.; Crispino, G. A.; Hartung, J. J. Org. Chem. 1992, 57, 2768.
375
R1
Chapitre 4- Conclusions et perspectives
En fonction de l’agent réducteur choisi, la réduction du groupement carbonyle de 4.7 et 4.8
permettrait de former quatre tetraols différents (Schéma 4.14).
OH OH OH
Me4NHB(OAc)3
MeCN, AcOH
OH OH O
HO
X R
R1
4.9
HO
X R
4.7
Et2B(OMe)
MeOH, THP
NaBH4
R1
OH OH OH
HO
Me4NHB(OAc)3
MeCN, AcOH
OH OH O
X OH R
X R
4.10
R1
OH OH OH
X OH R
4.11
Et2B(OMe)
MeOH, THP
NaBH4
R1
4.8
R1
OH OH OH
X OH R
R1
4.12
Schéma 4.14
Une dernière fonctionnalisation intéressante serait de cliver, par ozonolyse, la double C=C
du diol protégé 4.13. On formerait ainsi un aldéhyde 4.14 qui pourrait servir de précurseur pour des
réactions d’allylation, aldols ou d’oléfination, … (Schéma 4.15).
O
O
HO
R
4.15
O
O
O
O3
R
4.13
R1
O
O
H
R
R1
4.14
O
R1
O
R3
R
R1
4.16
O
O
R2
O
OH R
4.17
R1
Schéma 4.15
376
Chapitre 4- Conclusions et perspectives
Bien sûr, beaucoup d’autres fonctionnalisations peuvent être réalisées sur ces composés
aldols. Nous nous sommes limité ici à décrire celles qui nous semblaient être les plus intéressantes.
4.2.b. Sur les dérivés de la goniothalamine
Lors de l’extraction de l’écorce des plantes de la famille des Goniothalamus, deux composés
structurellement proches de la (R)-goniothalamine sont isolés. Ces deux composés sont l’oxyde de
goniothalamine 3.2 et le goniodiol 3.3.
Les dérivés 3.68 et 3.70 pourraient être transformés, en oxydes 4.18 et 4.19 respectivement, par
simple époxydation à l’acide méta-chloroperbenzoique (Schéma 4.16).
O
O
O
O
OH O
OH 3.3
3.2
O
O
mCPBA
O
O
3.68
3.70
HCO2H
O
OH O
H2O
OH
4.18
O
O
O
O
O
mCPBA
O
O
4.20
4.19
HCO2H
OH O
H2O
OH
4.21
Schéma 4.16
De plus, l’ouverture de ces époxydes, en milieu acide, conduirait aux dérivés du goniodiol 4.19 et
4.21. En milieu acide l’ouverture de l’époxyde se fait exclusivement à la position benzylique car le
benzyle à une meilleure capacité à stabiliser le carbocation intermédiaire formé.345 La bonne
stéréochimie devrait être obtenue car l’ouverture se fait, en général, en anti par rapport à l’époxyde.
D’autre part, la présence d’une double liaison conjuguée à la lactone sur le composé 3.68
pourrait être utilisée pour créer un nouveau centre chiral en position 4.
345
Lin, R. ; Whalen, D. L. J. Org. Chem. 1994, 59, 1638.
377
Chapitre 4- Conclusions et perspectives
L’addition conjuguée sur l’énone permettrait de construire ce centre quaternaire supplémentaire
(Schéma 4.17).
O
LiCuR2
ou
RMgBr, CuI
O
O
R
Ph
R = alkyle, aryle, allyle
4.22
O
O
Ph
3.68
O
4.24
R'
O Al
R'
Ph
OLi
Ph
O
Ph
4.23
3
4.24
4.25
Schéma 4.17
L’addition d’un cuprate ou d’un réactif de Grignard, en présence d’un sel de cuivre, conduirait à
l’introduction d’une chaîne alkyle, allyle ou aryle sur 3.68. Des composés de type 4.22 seraient
formés.346
Par contre, l’utilisation de tris(2,6-diphénylphénoxide) d’aluminium 4.24 permettrait l’addition 1,4
d’un énolate 4.25 afin de synthétiser des composés du genre 4.23.347
De plus la réduction de la lactone de 4.22, au DIBAL-H par exemple, conduirait au lactol
4.26 (Schéma 4.18).
O
OR
OH
Wittig
O
O
Ph
Ph
OH
R
O
DIBAL-H
R
4.27
R
Ph
4.22
R'
4.26
1. Ac2O, Et3N
2. Acide de Lewis, R'X
O
R
Ph
4.28
Schéma 4.18
L’adduit 4.26 pourrait subir une réaction de type Wittig pour mener au composé 4.27.
346
House, H. O.; Respess, W. L.; Whitesides, G. M. J. Org. Chem. 1966, 31, 3128.
Takano, S.; Youichi, S.; Kunio, O. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3325.
347
Saito, S. ; Shimada, I. ; Takamori, M. ; Tanaka, K.; Maruoka, K.; Yamamoto, H. Bull. Chem. Jpn 1997, 70, 1671.
378
Chapitre 4- Conclusions et perspectives
Des composés de type 4.28 pourrait aussi être synthétisé par transformation du lactol 4.26 en son
acétate correspondant, suivie d’une réaction d’addition d’un nucléophile sur l’oxonium
intermédiaire, formé en présence d’un acide de Lewis.
On pourrait aussi construire un dérivé spiro de type 4.30, à partir de 4.22, en utilisant les
conditions réactionnelles décrites dans le Schéma 4.19.348
L’alcoolate de 4.29, généré par réaction avec le nBuLi, s’additionne sur la fonction carbonyle de
4.22. L’addition subséquente de 4-tert-butylphényle de lithium et de trichlorure de cérium permet la
cyclisation en composé spiro 4.30.
Me
O
O
R
PhS
(CH2)3
O
1. nBuLi
2. (4-tBuC6H4)Li, CeCl3
OH
Ph
4.20
Me
4.29
O
R
Ph
4.30
Schéma 4.19
348
Cohen, T.; Tong, S. J. Org. Chem. 1995, 60, 2022.
379
380
Chapitre 5 - Partie expérimentale
Chapitre 5:
Partie
expérimentale
Chapitre 5 : Partie expérimentale
381
Chapitre 5 - Partie expérimentale
5.1. Matériel et techniques
Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été réalisés sur des appareils
Varian Gemini-200 (1H 250 MHz et 13C 50 MHz), Bruker (1H 250 MHz et 13C 50 MHz), VarianGemini-300 et Bruker Ultrashield (1H 300 MHz et 13C 75 MHz) et sur appareil Brucker AM 500
(1H 500 MHz et 13C 125 MHz). Les spectres ont été effectués dans le CDCl3 et les déplacements
chimiques sont exprimés en parts par million sur l’échelle delta (δ). Le tétraméthylsilane est la
référence pour les spectres proton (δ = 0.0 ppm) et le signal du chloroforme deutéré, pour les
spectres carbone (δ = 77.00 ppm).
Les abréviations utilisées pour caractériser la multiplicité sont :
s (singulet), se (singulet élargi), d (doublet), de (doublet élargi), t (triplet), q (quadruplet), quint
(quintuplet), hex (sextuplet), m (multiplet), dt (doublet de triplet),…etc. Les constantes de
couplages (J) seront toujours exprimées en Hertz (Hz).
Les spectres de masse (MS) ont été enregistrés dans le service du Pr. De Hoffmann et du Pr.
Habib (UCL) sur un spectromètre Finnigan-Matt TSQ-70 en impact électronique (IE, 70 eV) et sur
un spectromètre Varian Matt 44S en ionisation chimique (CI).
Les spectres infra-rouge ont été enregistrés sur un appareil BIO-RAD FTS 135 à
transformée de Fourrier et Shimadzu FTIR8400s calibré sur le polystyrène (1601 cm-1). Les
échantillons ont été analysés sous forme de film pur.
Les analyses élémentaires ont été effectuées dans les laboratoires de microanalyse du Pr.
Jäger (Institut für Organische Chemie, Universität Stuttgart, Allemagne) et du Pr. Z. Riedl
(Hongire).
Les chromatographies éclairs ont été réalisées sur Silica gel 60 ROCC (40-63 μm). Les
chromatographies sur couches minces (CCM) ont été effectuées sur plaques Silica gel 60 F254
Merck. Les révélations de celles-ci se sont faites sous ultra-violet (UV) ou par réaction avec une
solution de KMnO4, de vanilline ou d’acide phosphomolybdique.
Les chromatographies en phase gazeuse (CPG) ont été réalisées sur appareil Carlo Erba
Instruments GC 8000 Top. La détection est de type F.I.D. L’injecteur et le détecteur sont portés à
280°C. Les pressions de gaz sont : Hélium (gaz vecteur) 75 KPa, Air (comburant) 95 KPa,
Hydrogène (carburant) 55 KPa. La colonne achirale est du modèle Optima 5 (30 m x 0.25 mm,
0.25 μm). La colonne chirale est du modèle Chirasil-Dex CB de Chrompack (β-cyclodextrine liée
de façon covalente à une silice modifiée).
Les séparations H.P.L.C. sont menées sur un système Gilson (Pump 306 Dynamic Mixer
811D ; Manomètre Module 805 ; Détection UV visible UV/VIS-155).
382
Chapitre 5 - Partie expérimentale
5.2. Purification des solvants et des réactifs
Tous les solvants de qualité technique ont été distillés avant usage sous atmosphère d’argon
(acétate d’éthyle, éther de pétrole). Le DCM a été distillé sur CaH2. L’éther diéthylique, le
benzène et le THF ont été distillés sur sodium/benzophénone. Les amines comme la pyridine, la
triéthylamine et la 2,6-lutidine ont été distillées sur KOH.
383
Chapitre 5 - Partie expérimentale
5.3. Synoptique des composés synthétisés
CO2H
N
O
O
2.37
p. 387
Ph
N
Ph
N
2.34
p. 388
NH2
NH2
NH2
(+/-) 2.35
p.389
NH2
(S,S) 2.35
p. 390
O
NH2
HN
N
CBz
2.38
2.36
NH
SO2CF3
p. 391
NH
SO2CF3
p. 392
O
O
HN
N
H
NH
2.31
SO2CF3
H
Br 2.39
p. 395
p. 394
O
OH O
H
SPh 2.40
p. 396
3.67
Cl
O
p. 397
O
Br
O
Cl
O
3.76
O
p. 398
Cl
p. 400
OH O
OH O
Cl
3.74
Cl
p. 401
384
Chapitre 5 - Partie expérimentale
OH O
Cl
3.70
OH O
Cl
p. 403
O
OH O
Br
2.43
p. 404
Br
p. 406
O
Br
O
3.78
O
p. 407
O
O
O
Br
3.79
p. 408
3.68
OH OH
2.44
Br
O
p. 411
Br
2.46
O
O
2.45
Br
OH OH
O
p. 414
p. 410
p. 412
O
2.47
Br
p. 415
O
O
O
2.52
TMS
OMe
p. 418
p. 416
OH O
OH O
Br
2.54
Br
p. 419
385
Chapitre 5 - Partie expérimentale
O
OH O
Br
3.69
Br
O
Br
3.80
p. 421
p. 422
O
O
O
Br
3.81
O
3.71
p. 423
OH O
Br
NO2
OH O
NO2
SPh
NO2
p. 429
p. 432
2.41
p. 428
OH O
Br
p. 430
O
OH O
Br
p. 425
OH O
p. 426
Br
O
O
2.50
p. 433
386
Chapitre 5 - Partie expérimentale
5.4. Procédures expérimentales
acide (S)-1-(benzyloxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylique (2.37)
CO2H
N
H
1. NaHCO3
Dioxanne
O
N O
CO2H
N
O
O
O
O
2.37
O
Dans un ballon sont introduits la (L)-Proline (6.9 g, 0.06 mol, 1 eq.), la N(benzyloxycarbonyloxy)-succinimide (15 g, 0.06 mol, 1 eq.), la solution aqueuse saturée en
NaHCO3 (70 ml) et le dioxanne (70 ml).
Après 5 minutes, la solution devient transparente et de consistance uniforme. Le mélange
réactionnel est agité, à température ambiante pendant 16h.
Le dioxanne est évaporé puis la phase aqueuse est lavée à l’éther. La phase aqueuse est acidifiée
avec une solution 0.5N d’HCl jusqu’à pH= 2 puis est extraite 3 fois au DCM.
Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4, filtrées et le solvant évaporé sous
pression réduite.
14 g d’une huile très visqueuse sont obtenus.
Rendement : 93%.
4
5
3 O
7
6
O
Aspect physique : huile visqueuse incolore
Masse moléculaire : 249.26 g.mol-1
R.N. : [6404-31-5]
1 OH
N 2
O
8
9
10
11
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
9, 10,11
7
2
5
3, 4
δ (ppm)
7.37
5.15
4.43
3.59
1.95-2.21
Mult.
m
m
m
m
m
Couplages (Hz)
Int
5
2
1
2
4
N°
1
6
8
9
10
11
δ (ppm)
176.55
155.46
136.24
128.37
128.26
127.78
N°
7
2
5
3
4
δ (ppm)
66.86
59.08
46.46
29.44
24.13
387
Chapitre 5 - Partie expérimentale
M.S. (APCI) m/z:
250.1 (M+H, 15); 248.1 (M-H, 100); 141.5 (32); 140.21 (85); 112.2 (30).
I.R. (cm-1):
3500 (faible et large, OH) ; 2977.89 (fort, C=C) ; 2957.67 (fort, C=C) ; 2883.39 (fort, C=C) ;
1650.95 (fort, C=O) ; 1417.58 (fort) ; 1355.86 (fort) ; 1240.14 (moyen) ; 1172.64 (fort) ; 1120.56
(fort) ; 1089.71 (fort) ; 983.63 (moyen) ; 651.89 (fort).
Synthèse imidazole : précurseur de la diamine (2.34)
Ph
O
Ph
O
O
NH4OAc
AcOH, reflux
2.32
Ph
N
Ph
N
2.34
2.33
Dans un tricol, muni d’un agitateur mécanique et d’un condenseur, sont introduit l’acide
acétique (1 l), le benzil 2.32 (158 g, 0.75 mol, 1 eq.), l’acétate d’ammonium (400 g) et la
cyclohexanone 2.33 (75.5 g, 80 ml, 0.77 mol, 1.02 eq.).
Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 1h30 puis est coulé chaud dans 3 l d’eau.
La solution est refroidie pendant toute la nuit puis les cristaux obtenus sont filtrés, lavés 4 fois à
l’eau, écrasés dans un mortier puis séchées sous vide (pompe à palette) pendant 24h.
225g de cristaux verts sont obtenus.
Rendement : quantitatif.
1
3
2
4
N
6
7
8
N5
Aspect physique : cristaux verts
Masse moléculaire : 288.16 g.mol-1
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
1 et 2
6, 7 et 8
δ (ppm)
7.37
1.81-196
Mult.
m
m
Couplages (Hz)
Int
10
10
N°
3 et 4
1/2
1/2
1/2
1/2
δ (ppm)
165.02
133.01
129.96
128.85
128.24
N°
5
6
8
7
δ (ppm)
104.05
34.67
25.64
24.07
388
Chapitre 5 - Partie expérimentale
M.S. (APCI) m/z:
289.3 (M+H, 100); 247.3 (25); 234.3 (55); 233.2 (20); 194.2 (18).
I.R. (cm-1):
2933.53 (fort, C-H) ; 2850.59 (moyen, C-H) ; 1546.80 (moyen) ; 1487.01 (moyen) ; 1444.58 (fort) ;
1272.93 (fort) ; 1159.14 (faible) ; 1107.06 (faible) ; 1074.28 (faible) ; 1024.13 (faible) ; 985.56
(fort) ; 848.62 (faible) ; 765.69 (fort).
(+/-)-1,2-diphényl-1,2-éthylènediamine (2.35)
Ph
N
1. Li, THF-NH3
EtOH
Ph
Ph
N
2. HCl
3. NaOH
Ph
NH2
(+/-) 2.35
2.34
NH2
Dans un quadricol, muni d’un agitateur mécanique, d’un thermomètre et d’un condenseur
sont introduit l’imidazole 2.34 (100 g, 0.347 mol, 1 eq.) et le THF (555 ml).
La suspension est agitée jusqu’à dissolution complète puis est refroidie à -78°C. Un courant
d’ammoniac gazeux est fait passer jusqu’à ce que le volume double. Ensuite le lithium (9.69 g, 1.38
mol, 4 eq.) est additionné par petites portions afin d’éviter une augmentation de la température au
dessus de -60°C.
La solution est agitée pendant 30 minutes puis l’EtOH (41 ml, 1.38 mol, 4 eq.) est additionné.
Agitation pendant 20 minutes puis addition de NH4Cl (400 g).
Le bain refroidissant est ôté puis de l’eau (300 ml) est additionnée à 0°C. Les phases sont séparées
et la phase aqueuse est extraite 3 fois à l’éther. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec
de la saumure, séchées sur Na2SO4, filtrées puis les ¾ du solvant évaporés sous pression réduite.
La solution est transférée dans un monocol, muni d’un agitateur mécanique, puis refroidie à 0°C
afin d’être traitée avec une solution d’HCl 2N (150 ml). Le mélange est agité pendant 1h au bout de
laquelle de l’eau (150 ml) est additionnée.
Les phases sont séparées et la phase organique est lavée à l’eau et les phases aqueuses rassemblées
sont extraites au DCM.
La phase aqueuse est traitée avec une solution de NaOH 2N (150 ml) et est ensuite extraite 4 fois au
DCM.
Les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2SO4, filtrées et le solvant évaporé sous
pression réduite.
31 g d’un solide blanc sont obtenus.
Rendement : 42%.
389
Chapitre 5 - Partie expérimentale
3
1
2 NH2
Aspect physique : solide blanc
Masse moléculaire : 212.29 g.mol-1
4 NH2
6
5
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
3, 5
2, 4
1, 6
δ (ppm)
7.30
4.11
1.74
Mult.
m
s
s
Couplages (Hz)
Int
10
2
4
N°
3/5
3/5
3/5
δ (ppm)
143.38
129.22
126.91
N°
2/4
δ (ppm)
61.90
Résolution de la (+/-)-1,2-diphényl-1,2-éthylènediamine (2.35)
Ph
Ph
NH2
NH2
(+/-) 2.35
Acide tartrique
EtOH
NH2
Ph
NH2
Ph
NH2
(S,S) 2.35
Ph
NH2
Ph
(R,R) 2.35
Dans un ballon d’1 litre muni d’un agitateur mécanique, on place la diamine 2.35 (36.5 g,
172 mmol, 1 eq.) et de l’EtOH absolu (200 ml). Le solide est dissous par chauffage à 70°C. On
additionne une solution à 70°C d’acide L-(+)-tartrique (25.77 g, 172 mmol, 1 eq.) dissous dans de
l’EtOH absolu (200 ml). Le tartrate précipite immédiatement.
La solution est refroidie à température ambiante et les cristaux sont récoltés et lavés 2 fois avec de
l’EtOH absolu (60 ml). Le solide est séché sous pression réduite puis les cristaux obtenus sont
recristallisés 2 fois avec un mélange 1/1 eau/EtOH (230 ml/ 230 ml). Un solide blanc est obtenu.
Celui-ci est placé dans un ballon d’1 litre, muni d’un agitateur mécanique, contenant de l’eau
(300 ml) et du DCM (150 ml). Après refroidissement à 0°C, une solution de NaOH 50% est
additionnée. Le mélange réactionnel est agité vigoureusement pendant 30 minutes.
La phase aqueuse est extraite au DCM (3 x 50 ml). Les phases organiques rassemblées sont lavées
avec une solution aqueuse saturée en NaCl (100 ml) et puis séchées sur MgSO4. Après filtration le
solvant est évaporé et un solide légèrement jaune est obtenu. Après recristallisation dans l’hexane,
10 g d’une poudre blanche sont obtenus.
Rendement : 54 %.
390
Chapitre 5 - Partie expérimentale
(Contrôle de l’excès énantiomérique par HPLC).
3
1
2 NH2
Aspect physique : solide blanc
Masse moléculaire : 212.29 g.mol-1
R.N. : [35132-20-8] (R, R)
[29841-69-8] (S, S).
4 NH2
6
5
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
3, 5
2, 4
1, 6
δ (ppm)
7.30
4.11
1.74
Mult.
m
s
s
Couplages (Hz)
Int
10
2
4
N°
3/5
3/5
3/5
δ (ppm)
143.38
129.22
126.91
N°
2/4
δ (ppm)
61.90
N-((1R,2R)-2-amino-1,2-diphényl)trifluorométhanesulfonamide (2.36)
Ph
NH2
Ph
NH2
(S,S) 2.35
TfCl
DCM, t.a.
Ph
NH2
Ph
NH
2.36 SO2CF3
Dans un bicol, sous argon, sont introduit la diamine 2.35 (10 g, 0.0471 mol, 1 eq.), le DCM (200
ml) et le chlorure de trifluoromethanesulfonyl (7.86 g, 5 ml, 0.0471 mol, 1 eq.). Le mélange
réactionnel est agité à température ambiante pendant 16h puis est filtré.
Le solide est lavé 2 fois à l’AcOEt.
10.4 g d’un solide jaune sont obtenus.
Rendement : 64%.
391
Chapitre 5 - Partie expérimentale
3
1
2 NH2
6
4 NH
O
5
Aspect physique : solide jaune
Masse moléculaire : 344.35 g.mol-1
S
O
CF3
7
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
3 et 5
1, 2, 4, 6
δ (ppm)
7.18
4.46
Mult.
m
m
Couplages (Hz)
Int
10
5
N°
3/5
3/5
3/5
3/5
3/5
3/5
3/5
δ (ppm)
146.55
144.96
131.05
130.84
129.83
127.00
126.23
N°
3/5
7
7
7
4
2
δ (ppm)
125.50
121.88
114.01
106.13
70.17
63.97
M.S. (ESI) m/z:
345.9 (M+1, 15) ; 344.9 (100) ; 328.0 (75) ; 237.2 (80) ; 196.2 (85).
Benzyl 2-((1R, 2R)-1,2-diphényl-2-(trifluorométhylsulfonamide)
éthylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate (2.38)
Ph
Ph
O
NH2
NH
SO2CF3
2.36
Et3N, THF
CO2H
N
CBz
2.37
Ph
O
Cl
O
Ph
HN
N
CBz
NH
2.38
SO2CF3
Dans un bicol, sous argon, sont introduit la (L)-ProlineCbz 2.37 (6.94 g, 0.0278 mol, 1 eq.),
le THF (450 ml), la triethylamine (4 ml, 0.029 mol, 1.05 eq.) et l’isobutylchloroformate (3.58 g,
3.39 ml, 0.0264 mol, 1 eq.).
Après 30 minutes d’agitation à température ambiante, la diamine triflate 2.36 (9.6 g, 0.0278 mol, 1
eq.) est additionnée. Le mélange réactionnel est agité pendant 16h puis est filtré.
Après évaporation du solvant sous pression réduite, le solide obtenu est purifié par chromatographie
sur gel de silice (EP/Et2O= 3/1 puis Et2O).
392
Chapitre 5 - Partie expérimentale
7.8 g d’un solide légèrement beige sont obtenus.
Rendement : 48%.
3
1
2
O
HN 8
11
12
N
6
4 NH
5
10
9
15
13
O
O 14
Aspect physique : solide beige
Masse moléculaire : 575.60 g.mol-1
S
O
O
CF3
7
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
1
15/5/3
14
2
4
6
9
12
10
11
δ (ppm)
8.07-8.28
6.90-6.71
5.12
5.02
4.76
4.41-4.53
4.10
3.44
1.90
1.60
Mult.
m
m
d
d
d
m
t
d
s
s
Couplages (Hz)
8.73
12.3
8.25
7.15
24.69
Int
1
15
2
1
1
1
1
2
2
2
N°
8
13
3/5/15
3/5/15
3/5/15
3/5/15
3/5/15
3/5/15
3/5/15
3/5/15
δ (ppm)
168.82
155.27
137.37
136.25
128.57
128.47
128.33
128.07
128.03
127.34
N°
3/5/15
7
7
4
14
9
2
12
10
11
δ (ppm)
127.14
121.88
114.01
67.50
66.93
60.30
59.29
46.88
44.63
27.85
C7 et C9 ne sont pas visibles dans les conditions d’enregistrement.
M.S. (APCI) m/z:
598.4 (100) ; 576.3 (M+H, 47) ; 532.5 (65) ; 286.5 (17) ; 196.4 (27) ; 160.4 (42) ; 91.2 (53).
I.R. (cm-1):
3089.75 (moyen, C-H) ; 3066.61 (moyen, C-H) ; 2891.10 (moyen, C-H) ; 1660.6 (fort, C=O) ;
1546.8 (fort) ; 1454.23 (fort) ; 1415.65 (fort) ; 1371.29 (fort) ; 1357.79 (fort) ; 1190.0 (fort) ;
1145.64 (fort) ; 1120.56 (fort) ; 1087.76 (fort) ; 1027.99 (moyen) ; 769.54 (fort).
393
Chapitre 5 - Partie expérimentale
N-((1R,2R)-1,2-diphényl-2-(trifluorométhylsulfonamido)éthyl)pyrrolidine-2carboxamide (2.31)
O
Ph
HN
Ph
O
N
CBz
NH
SO2CF3 2.38
Ph
H2, Pd(OH)2
THF, EtOH
Ph
HN
N
H
NH
SO2CF3 2.31
Dans un tricol, sont introduit le catalyseur protégé (1.2 g, 2.73 mmol, 1 eq.), l’hydroxyde de
palladium (0.12 g, 10% en masse), le THF (10 ml) et l’EtOH (2 ml). Deux ballons (triple épaisseur)
remplis d’hydrogène sont placés et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant
5h.
La solution est filtrée sur un pad de célite/ charbon actif (éluant : DCM). Après évaporation 874 mg
d’un solide blanc sont obtenus.
Rendement : 95%.
3
1
2
O
HN 8
10
9
6
4 NH
5
O
11
N 12
H13
Aspect physique : solide blanc
Masse moléculaire : 441.13 g.mol-1
S
O
CF3
7
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
3 et 5
2
1
6
4
7
9
10 et 11
12
δ (ppm)
7.05-7.36
6.02
5.35
5.15
4.77
4.52
4.36
3.15-3.69
2.23
Mult.
m
m
m
m
m
m
m
m
m
Couplages (Hz)
Int
10
1
1
1
1
1
1
4
2
N°
8
3/5
3/5
3/5
3/5
3/5
7
7
δ (ppm)
172.87
137.81
137.71
128.05
127.64
127.22
121.57
117.15
N°
7
4
2
9
12
10
11
δ (ppm)
113.04
67.66
66.78
60.50
46.81
30.31
28.53
M.S. (APCI) m/z:
442.48 (M+H, 100) ; 410.43 (10) ; 196.4 (16) ; 160.4 (13) ; 91.26 (31).
394
Chapitre 5 - Partie expérimentale
I.R. (cm-1):
3087.82 (C-H, moyen) ; 3068.83 (C-H, moyen) ; 3031.89 (C-H, moyen) ; 2958.60 (C-H, moyen) ;
2883.38 (C-H, moyen) ; 1666.38 (C=O, fort) ; 1650 .95 (fort) ; 1531.37 (moyen) ; 1454.23 (fort) ;
1417.58 (fort) ; 1371.29 (fort) ; 1357.29 (fort) ; 1224.71 (fort) ; 1186.14 (fort) ; 1145.64 (fort) ;
1120.56 (fort). 956.63 (fort) ; 904.55 (fort).
Bromocinnamaldéhyde (2.39)
O
H
2.23
1. Br2
DCM, 0°C
O
2. Et3N, 0°C
Br 2.39
H
Du brome (1.68 g, 0.54 ml, 0.0105 mol, 1 eq.) est additionné goutte à goutte, à 0°C, à une
solution de cinnamaldéhyde 2.23 (1.39 g, 0.0105 mol, 1 eq.) dans le DCM (53 ml).
Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 2h, puis est neutralisé à 0°C avec de la triéthylamine
(1.27 g, 1.75 ml, 0.0126 mol, 1.2 eq.).
Quelques gouttes de Na2S2O3 sont ajoutées afin de neutraliser l’excès de brome. La phase aqueuse
est extraite 3 fois au DCM et les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution
aqueuse saturée en NaHCO3 et avec de la saumure.
Après séchage sur Na2SO4, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, l’huile
résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O = 10/1).
1.02 g d’un solide blanc sont obtenus.
Rendement : 50%
6
7
5
4
3
O
2
Br
1 H
Aspect physique : solide blanc
Masse moléculaire : 209.97 g.mol-1
R.N. : E/Z: [5443-49-2]
E : [99686-39-2]
Z : [33603-90-6]
395
Chapitre 5 - Partie expérimentale
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
1
5
3
6 et 7
δ (ppm)
9.35
7.99
7.90
7.51
Mult.
s
m
s
m
Couplages (Hz)
Int
1
2
1
3
N°
1
2
3
4
δ (ppm)
187.06
149.08
133.0
132.30
N°
5
6 et 7
δ (ppm)
131.57
128.75
Thiophénylcinnamaldéhyde (2.40)
O
O
PhSH, DBU
THF, t.a.
H
Br 2.39
H
SPh 2.40
A une solution de bromocinnamaldéhyde 2.39 (1 g, 0.00476 mol, 1 eq.) et de DBU (0.74 g,
0.73 ml, 0.0049 mol, 1.03 eq.) dans le THF (24 ml) est additionné le thiophénol (O.54 g, 0.5 ml,
0.0049 mol, 1.03 eq.).
La suspension orange est agitée à température ambiante pendant 45 minutes puis est traitée avec de
l’eau (30 ml).
Le mélange réactionnel est extrait 3 fois au DCM puis les phases organiques rassemblées sont
lavées avec des solutions aqueuses saturées en NaHCO3 et NaCl. Après séchage sur Na2SO4,
filtration et évaporation sous pression réduite, l’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur
gel de silice (EP/Et2O = 10/1).
0.92 g d’une huile jaune vif est obtenu.
Rendement : 80%.
6
7
5
4
3
O
2
1 H
S
8
9
10
11
Aspect physique : huile jaune
Masse moléculaire : 240.32 g.mol-1
R.N. : [234764-16-0].
396
Chapitre 5 - Partie expérimentale
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
1
3
5, 6 et 7
9, 10 et 11
δ (ppm)
9.57
7.90
7.47
7.26
Mult.
s
s
m
m
Couplages (Hz)
Int
1
1
5
5
N°
1
3
2
8
7
11
δ (ppm)
190.83
150.92
131.33
131.11
129.13
129.02
N°
9
10
6
5
4
δ (ppm)
128.86
128.63
128.40
126.71
125.51
(R, Z)- 5-chloro-4-hydroxy-6-phénylhex-5-en-2-one (3.67)
O
H
Cl
O
OH O
Catalyseur Rhodia
acide o-nitrobenzoique
MeCN/ H2O
Cl
3.67
O
Ph
NH
Ph
HN
NH
SO2CF3
Catalyseur Rhodia
Dans un tube à essai sont introduits successivement le chlorocinnamaldéhyde (0.1 g, 0.6
mmol, 1 eq.), l’acétonitrile (3.4 ml), l’acétone (0.6 ml), l’eau (0.108 ml, 6 mmol, 10 eq.), l’acide onitrobenzoique (0.02 g, 0.012 mmol, 0.2 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.026 g, 0.06 mmol, 0.1 eq.).
Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours puis est séché avec du
Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 7/3).
0.13 g d’une huile jaune est obtenu.
Rendement : quantitatif.
e.e. : 91.2 % . (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE = 75/25, débit : 1
ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 27.23 min et t2 = 32.29 min).
397
Chapitre 5 - Partie expérimentale
9
8
6 5
7
OH O
4
Cl
10
3
2
Aspect physique : huile jaune
Masse moléculaire : 244.68 g.mol-1
1
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (500 MHz, CDCl3):
N°
8
9 et 10
6
4
3
3’
1
δ (ppm)
7.61
7.33
6.87
4.77
2.97
2.90
2.23
Mult.
d
m
s
dd
dd
dd
s
Couplages (Hz)
7.35
0.9 ; 4.25
3.3
8.6
Int
2
3
1
1
1
1
3
N°
2
7
5
9
10
8
6
δ (ppm)
208.4
134.2
133.2
129.4
128.3
128.2
124.9
N°
4
3
1
δ (ppm)
72.0
48.3
30.9
M.S. (CI) m/z:
225.5 (M+H, 9); 208.9 (21); 207.1 (-H20, 63); 189 (-Cl, 22); 173 (18); 166.9 (41); 132.7 (100).
I.R. (cm-1):
3417.63 (fort, OH) ; 3055.03 (faible, C=C) ; 1708.81 (fort, C=O) ; 1492.82 (fort) ; 694.33 (fort).
[α]D = + 27.5 (C = 0.84, CHCl3)
(Z)-2-chloro-5-oxo-1-phénylhex-1-en-3-yl-2-bromoacétate (3.76)
O
Br
Cl
3.67
Br
O
OH O
Br
O
2,6-lutidine
DCM, 0°C
Cl
O
3.76
A une solution de l’aldol 3.67 (0.1 g, 0.445 mmol, 1 eq.) dans le DCM (3 ml), refroidie à
0°C, sont additionnés la 2,6-lutidine (0.095 g, 0.105 ml, 0.89 mmol, 2 eq.) et le bromure de
bromoacétyle (0.143 g, 0.061 ml, 0.712 mmol, 1.6 eq.).
Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 16h puis est neutralisé par une solution 0.5N de HCl
jusqu’à pH= 7.
398
Chapitre 5 - Partie expérimentale
Le mélange est extrait 3 fois à l’AcOEt puis les phases organiques sont rassemblées, séchées sur
Na2SO4, filtrées puis le solvant évaporé sous pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 7/3).
131 mg d’une huile jaune sont obtenus.
Rendement : 86 %.
O
Br 12
9
8
11 O
6 5
7
4
10
Cl
O
3
2
Aspect physique : huile jaune
Masse moléculaire : 345.62 g.mol-1
1
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (500 MHz, CDCl3):
N°
8
9 et 10
6
4
12
3
3’
1
δ (ppm)
7.65
7.35
6.94
6.01
3.86
3.17
2.99
2.23
Mult.
d
m
s
dd
s
dd
dd
s
Couplages (Hz)
7.9
4.45 ; 8.4
8.4 ; 17.65
4.5 ; 17.65
Int
2
3
1
1
2
1
1
3
N°
2
11
7
6
9
5
10
8
δ (ppm)
205.25
163.25
133.81
132.79
130.26
130.24
129.57
129.51
N°
4
3
1
12
δ (ppm)
77.80
47.26
31.53
26.19
M.S. (APCI) m/z:
206.9 (100, - BrCH2CO2H); 208.9 (42); 270.96 (20).
I.R. (cm-1):
3886.3 (moyen, C=C); 3340.4 (fort, C=C); 3226.6 (fort, C=C); 2964.3 (moyen, C=C); 1718.4 (fort,
C=O); 1492.8 (faible); 1415.6 (faible); 1361.6 (moyen); 1267.1 (fort); 1163.0 (fort); 1141.7 (fort);
1126.3 (fort) ; 1103.2 (fort) ; 1035.7 (fort) ; 948.9 (moyen); 756.04 (moyen); 694.3 (fort).
399
Chapitre 5 - Partie expérimentale
(R,Z)-6-(1-chloro-2-phénylvinyl)-4-méthyl-5,6-dihydropyran-2-one (3.74)
O
O
Br
O
O
O
Cl
3.76
Cl
O
OH
SmI2
THF, 0°C
O
3.77
APTS
Toluene, reflux
Cl
3.74
Etape 1:
Dans un schlenk, flambé sous argon, est introduit le samarium métallique (0.142 g, 1.25
mmol, 2.5 eq.). Le diiodoéthane (0.213 g, 0.758 mmol, 2 eq.) en solution dans le THF (10 ml) est
additionné goutte à goutte sur le samarium et le mélange réactionnel est agité à température
ambiante jusqu’à ce que la solution devienne bleue foncé.
Après refroidissement à 0°C, le bromoacétate 3.76 (0.131 g, 0.379 mmol, 1 eq.) en solution dans le
THF (0.5 ml) est additionné.
Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 2h puis est traité avec une solution aqueuse saturée
en NH4Cl. Le brut est extrait 3 fois à l’AcOEt et les phases organiques rassemblées sont séchées sur
Na2SO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression réduite.
Etape 2 :
Le brut issu de la cyclisation 3.77 (0.379 mmol, 1 eq.) est dilué dans le toluène (10 ml) puis
de l’APTS (0.014 g, 0.0758 mmol, 0.2 eq.) est additionné.
La solution est portée à 80°C et est chauffée à cette température là pendant 14h.
Après refroidissement, le toluène est évaporé et l’huile résiduelle est purifiée par chromatographie
sur gel de silice (EP/AcOEt = 4/1).
50 mg d’un solide orange sont obtenus.
Rendement : 63% (sur 2 étapes).
O
10
11
12
9
8
O 4
7
Cl
5
6
3
2
1
Aspect physique : solide orange
Masse moléculaire : 248.7 g.mol-1
400
Chapitre 5 - Partie expérimentale
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (500 MHz, CDCl3):
N°
10
11 et 12
8
3
5
6
6’
1
δ (ppm)
7.66
7.34-7.40
6.96
5.89
5.08
2.82
2.55
2.06
Mult
d
m
s
s
ddd
ddt
dd
s
Couplages (Hz)
8.9
0.8 ; 4.1 ; 11.57
11.6, 17.9
4.1 ; 17.9
Int
2
3
1
1
2
1
1
3
N°
4
2
8
11
7
9
10
12
δ (ppm)
163.75
156.91
133.48
129.34
129.10
128.53
128.28
127.26
N°
3
5
6
1
δ (ppm)
116.18
79.61
33.36
22.98
M.S. (APCI) m/z:
282.2 (100) ; 249.1 (M+1, 35) ; 213.2 (-Cl, 30) ; 195.3 (50) ; 168.4 (45) ; 167.2 (70) ; 152.2 (25).
I.R. (cm-1):
3886.3 (moyen, C=C); 3340.4 (fort, C=C); 3226.6 (fort, C=C); 2964.3 (moyen, C=C); 1720.3 (fort,
C=O); 1382.8 (moyen, C-O); 1242.0 (fort); 1157.2 (faible); 1076.2 (moyen); 1047.2 (moyen) ;
846.6 (faible) ; 757.9 (faible) ; 694.3 (moyen).
[α]D = + 77.2 (C = 0.48, CHCl3).
(R, Z)- 6-chloro-5-hydroxy-7-phénylhept-6-en-3-one
(3S, 4R, Z)- 5-chloro-4-hydroxy-3-méthyl-6-phénylhex-5-en-2-one
O
H
O
Cl
OH O
Catalyseur Rhodia
Acide o-nitrobenzoique
MeCN/H2O
Cl
OH O
Cl
Dans un tube à essai sont introduits successivement le chlorocynnamaldéhyde (0.1 g, 0.6
mmol, 1 eq.), l’acétonitrile (3.4 ml), la 2-butanone (0.6 ml), l’eau (0.108 ml, 6.0 mmol, 10 eq.),
l’acide o-nitrobenzoique (0.03g, 0.18 mmol, 0.3 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.039 g, 0.09 mmol,
0.15 eq.).
Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours puis est séché avec du
Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 4/1).
99.9 mg d’une huile jaune sont obtenus.
Rendement : 70%.
Rapport linéaire/branché= 2/1.
401
Chapitre 5 - Partie expérimentale
e.e: 90 % pour les 2 isomères. (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE
= 60/40, débit : 1 ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 17.12 min. et t2 = 18.78 min., t’1 = 21.30 min. et
t’2 = 25.04 min.).
9
10
8
7
OH O
6
5
4
Cl
11
3
1
Aspect physique : huile jaune
Masse moléculaire : 238.71 g.mol-1
2
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (500 MHz, CDCl3):
N°
9
10, 11
7
5
4
2
1
δ (ppm)
7.63
7.27-7.41
6.90
4.82
2.85
2.48
1.12
Mult
d
m
s
dd
d
q
t
Couplages (Hz)
7.1
3.3, 7.9
3.4
7.3
7.3
Int
2
3
1
1
2
2
3
N°
3
8
6
10
11
9
7
δ (ppm)
211.2
134.1
130.6
129.6
129.5
128.3
129.4
N°
5
4
2
1
δ (ppm)
72.1
46.9
36.9
9.8
M.S. (APCI) m/z:
237.1 (M+, 42) ; 221.2 (-H2O, 45) ; 156.1 (11) ; 149.1 (-C4H8O2H, 100).
I.R. (cm-1):
3442.70 (fort, O-H) ; 3056.96 (faible, C-H) ; 1708.81 (fort, C=O) ; 1446.51 (moyen) ; 694.33 (fort,
CH-Cl).
10
11
9 8 7 6
OH O
3
5
Cl
2
4
1
Aspect physique : huile jaune
Masse moléculaire : 238.71 g.mol-1
402
Chapitre 5 - Partie expérimentale
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (500 MHz, CDCl3):
N°
9
10, 11
7
5
3
1
4
δ (ppm)
7.64
7.28-7.40
6.77
4.47
3.15
2.38
1.09
Mult
d
m
s
d
dq
s
d
Couplages (Hz)
7.1
7.6
7.6, 7.6
7.6
Int
2
3
1
1
1
3
3
N°
2
8
6
10
11
9
7
δ (ppm)
212.9
133.9
133.4
129.4
128.4
127.4
125.5
N°
5
3
1
4
δ (ppm)
78.7
49.3
30.6
14.0
M.S. (APCI) m/z:
237.1 (M+, 100) ; 221.2 (-H2O, 23) ; 195.0 (9) ; 149.1 (-C4H8O2H, 95).
I.R. (cm-1):
3419.56 (fort, O-H) ; 3055.03 (faible, C-H) ; 1708.81 (fort, C=O) ; 1448.44 (moyen) ; 694.33 (fort,
CH-Cl).
(S)-2-((R, Z)- 2-chloro-1-hydroxy-3-phenylallyl)cyclohexanone (3.70)
O
O
H
Cl
2.20
Catalyseur Rhodia
Acide o-nitrobenzoique
MeCN/H2O
2.33
OH O
Cl
3.70
Dans un tube à essai sont introduits successivement le chlorocinnamaldéhyde 2.20 (0.1 g,
0.6 mmol, 1 eq.), l’acétonitrile (3.4 ml), la cyclohexanone (0.6 ml), l’eau (0.108 ml, 6.0 mmol, 10
eq.), l’acide o-nitrobenzoique (0.03g, 0.18 mmol, 0.3 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.039 g, 0.09
mmol, 0.15 eq.).
Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours puis est séché avec du
Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 4/1).
99.5 mg d’une huile jaune sont obtenus.
Rendement : 63%.
e.e: 93.6 %. (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE = 75/25, débit :
1 ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 26.88 min. et t2 = 35.63 min.).
403
Chapitre 5 - Partie expérimentale
12
11
9
10
8
OH O
7
Cl
13
6
5
1
2
Aspect physique : huile jaune
Masse moléculaire : 264.75 g.mol-1
3
4
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
11
12
13
9
7
6
2,3,4,5
δ (ppm)
7.85
7.64
7.36
6.74
4.55
2.87
1.42-1.47
Mult.
m
m
m
s
d
dt
m
Couplages (Hz)
8.55
1.25, 8.55
Int
2
2
1
1
1
1
8
N°
1
8
10
9
11/ 12/13
11/ 12/13
11/12/13
δ (ppm)
215.16
133.86
132.54
132.38
130.34
129.35
128.29
N°
7
6
2
5
3
4
δ (ppm)
77.29
53.41
42.63
30.56
27.66
24.60
M.S. (APCI) m/z:
265.1 (100, M+1); 222.1 (-OH, 85).
I.R. (cm-1):
3400.00 (fort et large, OH); 3250.31 (fort, C=C) ; 1768.60 (fort, C=O) ; 1689.53 (fort) ; 1643.24
(fort) ; 1577.66 (fort), 1535.23 (fort) ; 1448.44 (fort) ; 1288.36 (fort) ; 1257.50 (fort) ; 1182.28
(fort) ; 1130.21 (fort) ; 1072.35 (fort) ; 1031.85 (fort).
[α]D = -60.8 (C = 1.2, CHCl3).
(S)-2-((R, Z)- 2-chloro-1-hydroxy-3-phénylallyl)cyclopentanone
O
O
H
Cl 2.20
OH O
Catalyseur Rhodia
Acide o-nitrobenzoique
MeCN/H2O
Cl
Dans un tube à essai sont introduits successivement le chlorocinnamaldéhyde 2.20 (0.1 g,
0.6 mmol, 1 eq.), l’acétonitrile (3.4 ml), la cyclopentanone (0.6 ml), l’eau (0.108 ml, 6.0 mmol, 10
eq.), l’acide o-nitrobenzoique (0.03g, 0.18 mmol, 0.3 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.039 g, 0.09
mmol, 0.15 eq.).
404
Chapitre 5 - Partie expérimentale
Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours puis est séché avec du
Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 4/1).
115 mg d’une huile jaune sont obtenus.
Rendement : 99%.
e.e: 88.8 %. (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE = 75/25, débit : 1
ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 17.99 min. et t2 = 28.60 min.).
10
11
9
12
8
OH O
7
Cl
5
6
1
4
2
Aspect physique : huile jaune
Masse moléculaire : 250.72 g.mol-1
3
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
10
11, 12
8
OH
6
5
2,3,4
δ (ppm)
7.66
7.37
6.77
4.69
4.43
2.43
1.27-2.36
Mult.
m
m
s
se
d
dt
m
Couplages (Hz)
9.21
6.93, 9.21
Int
2
3
1
1
1
1
6
N°
1
9
7
8
10
11
12
δ (ppm)
223.31
133.8
132.49
129.34
128.30
128.19
127.63
N°
6
5
2
4
3
δ (ppm)
77.87
51.36
36.63
26.58
20.32
M.S. (CI) m/z:
251.8 (M+1, 40); 168.8 (66); 130.9 (61); 83.9 (100).
I.R. (cm-1):
3450.41 (fort et large, OH) ; 2964.39 (moyen, C=C) ; 2879.52 (moyen, C=C) ; 1720.39 (fort,
C=O) ; 1492.80 (moyen) ; 1448.44 (moyen) ; 1402.15 (moyen) ; 1259.53 (faible) ; 1159.14
(moyen) ; 1103.21 (moyen) ; 999.06 (moyen) ; 757.97 (moyen) ; 643.33 (moyen).
[α]D = -126.8 (C = 1.45, CHCl3).
405
Chapitre 5 - Partie expérimentale
(R, Z)- 5-bromo-4-hydroxy-6-phénylhex-5-en-2-one (2.43)
O
H
Br
OH O
O
Catalyseur Rhodia
acide o-nitrobenzoique
MeCN/ H2O
2.39
Br 2.43
O
Ph
NH
HN
NH
SO2CF3
Catalyseur Rhodia
Ph
Dans un tube à essai sont introduits successivement le bromocinnamaldéhyde 2.39 (0.1 g,
0.47 mmol, 1 eq.), l’acétonitrile (2.7 ml), l’acétone (0.5 ml), l’eau (0.085 ml, 4.7 mmol, 10 eq.),
l’acide o-nitrobenzoique (0.015 g, 0.095 mmol, 0.2 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.021 g, 0.047
mmol, 0.1 eq.).
Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours puis est séché avec du
Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 4/1).
128 mg d’un solide blanc sont obtenus.
Rendement : quantitatif.
e.e. : 89.8 % . (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE = 75/25, débit :
1 ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 20.63 min. et t2 = 25.06 min.).
9
10
8
6 5
7
Br
OH O
4
3
2
1
Aspect physique : solide blanc
Masse moléculaire : 269.13 g.mol-1
406
Chapitre 5 - Partie expérimentale
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
8
9 et 10
6
4
3 et 3’
1
δ (ppm)
7.63
7.37
7.2
4.81
2.97
2.25
Mult.
d
m
s
ddd
ddAB
s
Couplages (Hz)
8.19
0.8, 3.8, 8.1
3.8, 8.1
Int
2
3
1
1
2
3
N°
2
7
6
8
9
10
δ (ppm)
208.4
134.9
129.1
128.3
128.2
128.1
N°
5
4
3
1
δ (ppm)
126.8
73.1
48.6
30.9
M.S. (APCI) m/z:
269.12 (M+, 4); 253.05 (-CH3, 15); 219.2 (2); 171.09 (9); 140.14 (6); 129.15 (100).
I.R. (cm-1):
3361.69 (fort, OH); 1708.81 (fort, C=O); 1492.80 (faible); 694.53 (fort).
[α]D = + 12.2 (C = 0.56, CHCl3).
(Z)-2-bromo-5-oxo-1-phénylhex-1-en-3-yl-2-bromoacétate (3.78)
O
Br
Br 2.43
Br
O
OH O
Br
2,6-lutidine
DCM, 0°C
O
O
Br 3.78
A une solution de l’aldol 2.43 (0.13 g, 0.483 mmol, 1 eq.) dans le DCM (3 ml), refroidie à
0°C, sont additionnés la 2,6-lutidine (0.103 g, 0.105 ml, 0.96 mmol, 2 eq.) et le bromure de
bromoacétyl (0.156 g, 0.067 ml, 0.77 mmol, 1.6 eq.).
Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 6h puis est neutralisé par une solution 0.5N de HCl
jusqu’à pH= 7.
Le mélange est extrait 3 fois à l’AcOEt puis les phases organiques sont rassemblées, séchées sur
Na2SO4, filtrées puis le solvant évaporé sous pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 4/1).
141 mg d’une huile jaune sont obtenus.
Rendement :85 %.
407
Chapitre 5 - Partie expérimentale
O
Br 12
9
11 O
6 5
7
4
8
Br
10
O
3
2
Aspect physique : huile jaune
Masse moléculaire : 390.15 g.mol-1
1
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
8
9 et 10
6
4
12
3
3’
1
δ (ppm)
7.64
7.35
7.24
5.96
3.86
3.13
2.99
2.23
Mult.
d
m
s
dd
s
dd
dd
s
Couplages (Hz)
6.42
4.47 ; 8.19
8.07 ; 17.58
4.47 ; 17.60
Int
2
3
1
1
2
1
1
3
N°
2
11
7
6
8
9
10
5
δ (ppm)
203.39
165.64
134.22
132.37
129.18
128.65
128.13
121.62
N°
4
3
1
12
δ (ppm)
75.52
46.63
30.48
25.48
M.S. (APCI) m/z:
129.2 (100); 171.1 (84); 253.1 (67, - BrCH2CO2H).
I.R. (cm-1):
3886.3 (moyen, C=C); 3340.4 (fort, C=C); 3226.6 (fort, C=C); 2964.3 (moyen, C=C); 1718.4 (fort,
C=O); 1492.8 (faible); 1415.6 (faible); 1361.6 (moyen); 1267.1 (fort); 1163.0 (fort); 1141.7 (fort);
1126.3 (fort) ; 1103.2 (fort) ; 1035.7 (fort) ; 948.9 (moyen); 756.04 (moyen); 694.3 (fort).
(R,Z)-6-(1-bromo-2-phénylvinyl)-4-méthyl-5,6-dihydropyran-2-one (3.79)
O
Br
O
O
O
O
SmI2
Br 3.78
THF, 0°C
Br
O
OH
APTS
Toluene, reflux
O
Br 3.79
Etape 1:
Dans un schlenk, flambé sous argon, est introduit le samarium métallique (0.057 g, 0.38
mmol, 2.5 eq.). Le diiodoéthane (0.086 g, 0.36 mmol, 2 eq.) en solution dans le THF (5 ml) est
additionné goutte à goutte sur le samarium et le mélange réactionnel est agité à température
ambiante jusqu’à ce que la solution devienne bleue foncé.
408
Chapitre 5 - Partie expérimentale
Après refroidissement à 0°C, le bromoacétate 3.78 (0.06 g, 0.153 mmol, 1 eq.) en solution dans le
THF (0.5 ml) est additionné.
Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 2h puis est traité avec une solution aqueuse saturée
en NH4Cl. Le brut est extrait 3 fois à l’AcOEt et les phases organiques rassemblées sont séchées sur
Na2SO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression réduite.
Etape 2 :
Le brut issu de la cyclisation (0.153 mmol, 1 eq.) est dilué dans le toluène (10 ml) puis de
l’APTS (0.005 g, 0.03 mmol, 0.2 eq.) est additionné.
La solution est chauffée à 80°C pendant 14h.
Après refroidissement, le toluène est évaporé et l’huile résiduelle est purifiée par chromatographie
sur gel de silice (EP/AcOEt = 4/1).
20 mg d’un solide orange sont obtenus.
Rendement : 50% (sur 2 étapes).
O
10
11
9
8
12
O 4
7
Br
5
6
3
2
1
Aspect physique : solide orange
Masse moléculaire : 293.16 g.mol-1
HRMS (ES+, M+Na+) pour C14H13BrO2
Calculé: 314.9997 g/mol
Trouvé: 314.9996 g/mol.
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (500 MHz, CDCl3):
N°
10
11 et 12
8
3
5
6
6’
1
δ (ppm)
7.55
7.26-7.33
7.19
5.18
5.00
2.76
2.51
2.06
Mult.
d
m
s
s
ddd
m
dd
s
Couplages (Hz)
7.2
0.8 ; 3.25 ; 11.55
4.0 ; 17.9
Int
2
3
1
1
2
1
1
3
N°
4
2
9
8
11
10
12
7
δ (ppm)
163.76
156.80
134.47
130.49
129.15
128.59
128.23
121.65
N°
3
5
6
1
δ (ppm)
116.28
79.61
34.33
23.02
M.S. (APCI) m/z:
295.2 (95); 292.2 (M+H, 80); 291.2 (100); 213.0 (-Br, 43); 211.1 (62); 169.1 (32).
I.R. (cm-1):
2918.10 (large, C-H); 1720.39 (fort, C=O); 1691.46 (fort); 1492.80 (faible); 1446.51 (faible);
1431.06 (faible); 1382.87 (moyen); 1261.36 (fort); 1242.07 (fort); 1157.21 (moyen); 1072.35
(moyen); 1045.35 (moyen); 848.62 (moyen) ; 694.33 (fort).
409
Chapitre 5 - Partie expérimentale
[α]D = + 22.4
(C = 5, CHCl3).
(S, E)-3-méthyl-5-styrylcyclohex-2-enone (3.68)
O
O
O
O
Bu3SnH
AIBN
benzène, reflux
12h
Br 3.79
3.68
Dans un monocol, muni d’un refrigerant, sont introduits le bromure 3.79 (0.06 g, 0.204
mmol, 1 eq.) et le benzène (20 ml).
Après purge à l’argon le Bu3SnH (0.137 g, 0.126 ml, 0.47 mmol, 2.3 eq.) et l’AIBN (0.02 g, 0.122
mmol, 0.6 eq.) sont additionnés.
Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12h puis est refroidi à température ambiante
avant d’évaporer le benzène. L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice
(EP/ AcOEt= 4/1).
20 mg d’une huile incolore sont obtenus.
Rendement : 66%.
O
10
9
8
O 1
7
6
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 214.26 g.mol-1
HRMS: (M+Na) pour C14H14O2
Calculé : 237.0891 g/mol
Trouvé : 237.0896 g/mol
2
5 4 3
12
11
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
9, 10 et 11
7
6
2
5
4
4’
12
δ (ppm)
7.26-7.38
6.72
6.26
5.87
5.06
2.53
2.42
2.02
Mult.
m
d
dd
s
m
ddt
dd
s
Couplages (Hz)
16.2
6.3, 16.2
1.2, 6, 17.8
4.5, 17.8
Int
5
1
1
1
1
1
1
3
N°
1
3
8
7
6
10
9
11
δ (ppm)
164.64
156.68
153.80
132.91
128.65
128.27
126.65
125.77
N°
2
5
4
12
δ (ppm)
116.71
77.27
35.03
23.00
410
Chapitre 5 - Partie expérimentale
M.S. (APCI) m/z:
215.0 (M+1, 55); 197.1 (65); 195.2 (43); 169.2 (70); 91.0 (24).
I.R. (cm-1):
2954.74 (faible, C=C) ; 2923.88 (faible, C=C) ; 1718.46 (fort, C=O) ; 1697.24 (moyen) ; 1384.79
(moyen) ; 1244.00 (moyen) ; 1155.2 (faible) ; 1072.35 (faible) ; 1043.42 (faible) ; 1014.49 (faible) ;
938.2 (faible) ; 750.25 (faible).
[α]D = +83,3
(C = 18, CHCl3)
(2R,4R,Z)-5-bromo-6-phénylhex-5-ène-2,4-diol (2.44)
OH O
Br 2.43
OH OH
1. Et2B(OMe)
MeOH, THP, -78°C
2. NaBH4
Br
2.44
A une solution de produit aldol 2.43 (0.1 g, 0.37 mmol, 1 eq.) dans le THP (3.2 ml),
refroidie à -78°C, sont additionnés le MeOH (0.8 ml) et l’Et2B(OMe) (1M dans le toluène, 0.4 ml,
0.4 mmol, 1.1 eq.).
Après 15 minutes d’agitation à -78°C, le NaBH4 (0.015g, 0.4 mmol, 1.1 eq.) est additionné par
petites portions. Le mélange réactionnel est agité à -78°C pendant 2h30 puis est traité avec 2 eq. de
Sel de Rochelle.
La solution est diluée avec de l’AcOEt (10 ml) et une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (10 ml).
Le mélange réactionnel est agité à température ambiante toute la nuit puis la phase aqueuse est
extraite à l’AcOEt (2x 10 ml).
Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4, filtrées puis le solvant évaporé sous
pression réduite.
Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 1/1).
70 mg d’un solide blanc sont obtenus.
Rendement : 70%.
411
Chapitre 5 - Partie expérimentale
9
8
7
10
6
OH OH
5
Br
4
3
2
Aspect physique : solide blanc
Masse moléculaire : 271.15 g.mol-1
1
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
8
9, 10
6
4
2
3
3’
1
δ (ppm)
7.59
7.35
7.14
4.55
4.12
1.98
1.82
1.27
Mult.
d
m
s
dd
m
dt
m
d
Couplages (Hz)
7.4
3.15, 9.45
3.15, 13.2
6.2
Int
2
3
1
1
1
1
1
3
N°
7
8
9
10
6
5
4
2
δ (ppm)
135.04
129.08
128.12
128.10
127.64
126.08
77.58
68.16
N°
3
1
δ (ppm)
43.77
24.42
M.S. (CI) m/z:
271.1 (M., 40), 255.1 (-OH, 74) ; 235.2 (-H2O, 80) ; 237.1 (-2 OH, 100) ; 235.2 (-H2O, 89) ; 211.1
(94) ; 191.2 (72) ; 173.3 (65) ; 155.2 (82).
I.R. (cm-1):
3346.27 (large et fort, O-H) ; 2966.31 (fort, C=C) ; 2920.03 (moyen, C=C) ; 1446.61 (moyen) ;
1415.56 (moyen) ; 1319.22 (moyen) ; 1298.00 (moyen) ; 1134.07 (fort) ; 1076.21 (fort) ; 1029.92
(moyen) ; 752.19 (fort) ; 694.33 (fort).
[α]D = +15.7 (C = 0.7, CHCl3).
(4R,6R,Z)-4-(1-bromo-2-phénylvinyl)-2,2,6-triméthyl-1,3-dioxane (2.45)
OH OH
O
O
2,2-dimethoxypropane
Br 2.44
AcOEt, APTS cat.
Br 2.45
Le diol 2.44 (50 mg, 0.184 mmol, 1 eq.) est dissous dans le 2,2-dimethoxypropane (3.7 ml)
et l’AcOEt (3.7 ml) puis une quantité catalytique d’APTS sont additionnés.
412
Chapitre 5 - Partie expérimentale
Après 1h d’agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé successivement par
une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase
organique est séchée sur MgSO4, filtrée et le solvant évaporé sous pression réduite.
57 mg d’une huile incolore sont obtenus.
(Aucune purification n’est effectuée car la pureté RMN est > 95%).
Rendement : quantitatif.
12
13
9
8
7
10
6
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 310.06 g.mol-1
O 11 O
5
4
Br
3
2
1
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (500 MHz, CDCl3):
N°
8
9 et 10
6
4
2
3 eq
12/13
12/13
3 ax
1
δ (ppm)
7.60
7.33
7.17
4.52
4.09
1.98
1.53
1.51
1.43
1.23
Mult.
d
m
s
ddd
ddq
dt
s
s
dt
d
Couplages (Hz)
7.4
1.0, 2.4, 11.5
2.3, 6.1, 11.5
2.4, 13
11.5, 13
6.1
Int
2
3
1
1
1
1
3
3
1
3
N°
7
6
8/9/10
8/9/10
8/9/10
5
11
4
2
3
δ (ppm)
135.38
129.08
128.01
127.86
127.01
126.12
99.34
74.22
65.15
38.10
N°
12
13
1
δ (ppm)
29.04
22.04
19.95
M.S. (ESI) m/z:
155.19 (- (CH3)2CO2, 100).
I.R. (cm-1):
2989.86 (fort, C=C), 2974.03 (fort, C=C) ; 2869.83 (moyen, C=C) ; 1446.51 (moyen) ; 1379.01
(fort) ; 1261.36 (moyen) ; 1247.86 (moyen) ; 1201.57 (moyen) ; 1170.71 (fort) ; 1139.85 (moyen) ;
1043.42 (faible) ; 995.20 (moyen) ; 939.27 (moyen) ; 838.98 (faible) ; 752.19 (moyen) ; 692.40
(fort).
[α]D = +22.2 (C = 1.5, CHCl3).
413
Chapitre 5 - Partie expérimentale
(2S,4R,Z)-5-bromo-6-phénylhex-5-ène-2,4-diol (2.46)
OH O
OH OH
Me4NBH(OAc)3
MeCN, AcOH, -25°C
Br 2.43
Br 2.46
Dans un schlenck, sous argon, sont introduits le Me4NBH(OAc)3 (0.78 g, 2.9 mmol, 8 eq.),
l’acétonitrile (3.2 ml) et l’acide acétique (1.6 ml).
Après 30 minutes d’agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est refroidi à -25°C et
le produit aldol 2.43 (0.1 g, 0.37 mmol, 1 eq.) est injecté. Le mélange réactionnel est agité à -25°C
pendant 48h puis est traité avec une solution saturée en sel de Rochelle (4 ml).
Après dilution avec du DCM (4 ml), la solution est neutralisée jusqu’à pH~7 avec une solution 2N
de KOH.
Après 3h d’agitation à température ambiante, la phase aqueuse est extraite au DCM. Les phases
organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression réduite.
Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 7/3).
75 mg d’un solide blanc sont obtenus.
Rendement : 75%.
9
8
7
10
6
OH OH
5
4
Br
3
2
Aspect physique : solide blanc
Masse moléculaire : 271.15 g.mol-1
1
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
8
9 et 10
6
4
2
3
3’
1
δ (ppm)
7.61
7.35
7.23
4.64
4.22
2.08
1.90
1.30
Mult.
d
m
s
m
m
m
m
d
Couplages (Hz)
7.4
6.3
Int
2
3
1
1
1
1
1
3
N°
7
8
9
10
6
4
2
3
δ (ppm)
135.21
129.06
128.13
128.01
127.25
75.12
65.52
42.32
N°
1
δ (ppm)
23.94
N.B.: C-5 n’est pas visible dans les conditions d’enregistrement.
414
Chapitre 5 - Partie expérimentale
M.S. (CI) m/z:
271 (M., 40), 255.1 (-OH, 74) ; 235.2 (-H2O, 80) ; 237.1 (-2 OH, 100) ; 235.2 (- 2H2O, 89) ; 211.1
(94) ; 191.2 (72) ; 173.3 (65) ; 155.2 (82).
I.R. (cm-1):
3326.98 (large et fort, O-H) ; 2966.31 (fort, C=C) ; 2920.03 (moyen, C=C) ; 1492.80 (moyen) ;
1446.51 (moyen) ; 1375.15 (moyen) ; 1137.92 (fort) ; 1076.21 (fort) ; 1029.92 (moyen) ; 752.19
(fort) ; 694.33 (fort).
[α]D = +18.9 (C = 1.16, CHCl3).
(4R,6S,Z)-4-(1-bromo-2-phénylvinyl)-2,2,6-triméthyl-1,3-dioxane (2.47)
OH OH
O
O
2,2-dimethoxypropane
AcOEt, APTS cat.
Br 2.46
Br
2.47
Le diol 2.46 (35 mg, 0.129 mmol, 1 eq.) est dissous dans le 2,2-dimethoxypropane (2.6 ml)
et l’AcOEt (2.6 ml) puis une quantité catalytique d’APTS sont additionnés.
Après 1h d’agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé successivement par
une solution aqueuse saturée en NaHCO3 et une solution aqueuse saturée en NaCl. La phase
organique est séchée sur MgSO4, filtrée et le solvant évaporé sous pression réduite.
39 mg d’une huile incolore sont obtenus.
(Aucune purification n’est effectuée car la pureté RMN est > 95%).
Rendement : quantitatif.
12
13
9
10
8
7
6
O 11 O
5
Br
4
3
2
1
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 310.06 g.mol-1
415
Chapitre 5 - Partie expérimentale
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (500 MHz, CDCl3):
N°
8
9 et 10
6
4
2
3 eq.
3 ax.
12
13
1
δ (ppm)
7.63
7.36
7.14
4.57
4.09
2.10
1.90
1.48
1.29
1.28
Mult.
d
m
s
dd
dquint
ddd
ddd
s
s
d
Couplages (Hz)
7.0
6.2, 9.1
6.3, 9.0
3.3, 6.1, 12.9
6.3, 9.1, 12.9
6.2
Int
2
3
1
1
1
1
1
3
3
3
N°
7
6
8/9/10
8/9/10
8/9/10
5
11
4
2
3
δ (ppm)
135.28
129.09
128.03
127.91
127.10
126.93
100.97
71.59
63.03
39.18
N°
12
13
1
δ (ppm)
25.34
24.99
21.55
M.S. (ESI) m/z:
155.19 (- (CH3)2CO2, 100).
I.R. (cm-1):
2983.67 (fort, C=C), 2931.60 (fort, C=C) ; 2891.10 (moyen, C=C) ; 1446.51 (moyen) ; 1379.01
(fort) ; 1240.14 (moyen) ; 1222.79 (moyen) ; 1176.50 (fort) ; 1137.92 (moyen) ; 1004.84 (faible) ;
750.26 (moyen) ; 692.40 (fort).
[α]D = +44.0 (C = 1.1, CHCl3).
(4R,6S,E)-4-(1-(4-méthoxyphényl)-2-phénylvinyl)-2,2,6-triméthyl-1,3-dioxane
(2.52)
O
B(OH)2
O
Br 2.47
O
O
Pd(PCy3)2Cl2
2.51
OMe
Cs2CO3, dioxane
115°C
2.52
O
Dans un schlenk, sous argon, sont introduits le carbonate de césium (0.052g ; 0.161 mmol, 2
eq.), le complexe de palladium (0.00059g, 0.000806 mmol, 0.01 eq.), l’acide boronique 2.51
(0.024g, 0.161 mmol, 2 eq.), le bromure vinylique 2.47 (0.025g, 0.0806 mmol, 1 eq.), le dioxane (1
ml) et l’eau (0.5 ml).
Le mélange réactionnel est chauffé à 115°C pendant 20h puis est versé sur de l’eau (10 ml). La
phase aqueuse est extraite 3 fois à l’AcOEt et les phases organiques rassemblées sont séchées sur
MgSO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression réduite.
416
Chapitre 5 - Partie expérimentale
Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 15/1).
26 mg d’une huile incolore sont obtenus.
Rendement : 96%.
12
13
9
8
10
7
6
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 338.20 g.mol-1
HRMS: (M+Na) pour C22H26O3
O 11 O
5
4
14
3
2
1
15
17
O
Calculé: 361.1780 g/mol
Trouvé : 361.1773 g/mol
16
18
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (500 MHz, CDCl3):
N°
8, 10,16
9
15
6
4
2
18
3 ax
3 eq
12,13
1
δ (ppm)
7.10
6.98
6.85
6.70
4.66
3.98
3.81
1.80
1.54
1.46
1.15
Mult.
m
m
m
s
ddd
dquint
s
ddd
ddd
s
d
Couplages (Hz)
1.1, 6.1, 9.7
6.2, 8.8
6, 9.7, 12.9
6.1, 8.8, 12.9
6.2
Int
5
2
2
1
1
1
3
1
1
6
3
N°
17
5
7
14
8
9
16
15
10
6
11
δ (ppm)
158.77
141.99
136.95
130.77
130.44
129.34
129.33
127.75
126.35
125.57
100.64
N°
4
2
18
3
12
13
1
δ (ppm)
70.50
63.06
55.11
38.94
25.21
25.19
21.61
M.S. (APCI) m/z:
339.2 (M+1, 100); 335.2 (91); 334.2 (50); 236.9 (41).
I.R. (cm-1):
2983.67 (moyen, C=C) ; 2933.53 (faible, C=C) ; 1606.59 (moyen, C-O) ; 1510.16 (fort, C-O) ;
1379.01 (faible) ; 1244.00 (fort) ; 1224.71 (moyen) ; 1174.57 (moyen) ; 1031.85 (faible) ; 1004.84
(faible) ; 696.25 (fiable).
[α]D = -2.9 (C = 2.3, CHCl3).
417
Chapitre 5 - Partie expérimentale
Triméthyl((Z)-3-phényl-2-((4R,6S)-2,2,6-triméthyl-1,3-dioxan-4-yl)allyl)silane
(2.54)
O
O
TMS
Br 2.47
2.53
MgCl
Ni(acac)2
O
THF, 0°C
TMS
O
2.54
A une solution de bromure vinylique 2.47 (0.057g, 0.183 mmol, 1 eq.) et de Ni(acac)2
(0.001g, 0.0036 mmol, 0.02 eq.) dans le THF (2 ml), refroidie à 0°C, est additionné goutte à goutte
le magnésien 2.53 (1M, 0.53 ml, 0.53 mmol, 2.9 eq.).
Le mélange réactionnel, brun foncé, est agité à 0°C pendant 2h puis est dilué avec de l’éther (5 ml)
et neutralisé avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (5 ml). La phase aqueuse est extraite 3
fois à l’éther et les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4, filtrées et le solvant
évaporé sous pression réduite.
Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 50/1).
31 mg d’une huile incolore sont obtenus.
Rendement : 54%.
12
13
9
10
8
7
6
O 11 O
5
14
4
Si
3
2
15
1
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 318.20 g.mol-1
HRMS: (M+Na) pour C19H30O2Si
Calculé: 341.1913 g/mol
Trouvé : 341.1915 g/mol
418
Chapitre 5 - Partie expérimentale
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (500 MHz, CDCl3):
N°
8, 9, 10
6
4
2
3 ex
3 eq
14
12/13
12/13
1
15
δ (ppm)
7.30
6.41
4.31
4.05
1.96
1.73
1.48
1.45
1.44
1.27
0.00
Mult.
m
s
ddd
dquint
ddd
ddd
s
s
s
d
s
Couplages (Hz)
1.0, 6.2, 9.5
6.2, 9.3
6.8, 9.5, 12.8
6.3, 9.1, 12.8
6.2
Int
5
1
1
1
1
1
2
3
3
3
9
N°
5
7
8/9/10
8/9/10
8/9/10
6
11
4
2
3
12/13
δ (ppm)
141.52
138.57
128.72
128.01
127.13
120.96
100.42
70.82
63.12
39.52
25.08
N°
12/13
1
14
15
δ (ppm)
25.04
21.72
18.57
-0.28
M.S. (APCI) m/z :
319.1 (M+1, 86) ; 245.2 (93) ; 171.2 (100) ; 143.1 (53).
I.R. (cm-1):
2985.60 (fort, C=C) ; 2935.46 (fort, C=C) ; 2358.78 (moyen) ; 1444.58 (faible) ; 1379.01 (fort,
C-O) ; 1247.86 (fort) ; 1222.79 (fort) ; 1176.50 (moyen) ; 1080.06 (faible) ; 1006.77 (moyen) ;
854.41 (fort) ; 838.98 (fort) ; 696.25 (moyen).
[α]D = +23.4 (C = 0.7, CHCl3).
(R, Z)- 6-bromo-5-hydroxy-7-phénylhept-6-en-3-one
(3S, 4R, Z)- 5-bromo-4-hydroxy-3-méthyl-6-phénylhex-5-en-2-one
O
H
Br
O
OH O
Catalyseur Rhodia
Acide o-nitrobenzoique
MeCN/H2O
Br
OH O
Br
Dans un tube à essai sont introduits successivement le bromocinnamaldéhyde (0.1 g, 0.47
mmol, 1 eq.), l’acétonitrile (2.7 ml), la 2-butanone (0.5 ml), l’eau (0.085 ml, 4.7 mmol, 10 eq.),
l’acide o-nitrobenzoique (0.024g, 0.14 mmol, 0.3 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.031 g, 0.07 mmol,
0.15 eq.).
Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours puis est séché avec du
Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 4/1).
90.5 mg d’une huile jaune sont obtenus.
419
Chapitre 5 - Partie expérimentale
Rendement : 68%.
Rapport linéaire/branché= 2/1.
e.e: 90.2 % pour les 2 isomères. (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE
= 70/30, débit : 1 ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 11.65 min. et t2 = 16.36 min., t’1 = 29.83 min. et
t’2 = 35.35 min.).
9
10
8
7
OH O
6
5
4
Br
11
3
1
Aspect physique : huile jaune
Masse moléculaire : 282.03 g.mol-1
2
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (500 MHz, CDCl3):
N°
9
10, 11
7
5
4
2
1
δ (ppm)
7.50
7.23-7.29
7.11
4.73
3.33
2.45
1.02
Mult
d
m
s
dd
d
q
t
Couplages (Hz)
7.7
3.7, 7.9
3.7
7.3
7.3
Int
2
3
1
1
2
2
3
N°
3
8
7
10
11
9
6
δ (ppm)
211.2
135.0
129.1
128.7
128.3
128.2
127.0
N°
5
4
2
1
δ (ppm)
73.3
47.3
37.1
7.5
M.S. (CI) m/z:
283.0 (M+H+, 4) ; 265.2 (-H2O, 100) ; 210.8 (18) ; 203.1 (37) ; 185.1 (9).
I.R. (cm-1):
3415.17 (fort, O-H) ; 3055.03 (moyen, C-H) ; 1710.74 (fort, C=O) ; 1446.51 (moyen) ; 694.33
(fort).
10
11
9 8 7
6
OH O
3
5
Br
2
4
1
Aspect physique : huile jaune
Masse moléculaire : 282.03 g.mol-1
420
Chapitre 5 - Partie expérimentale
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (500 MHz, CDCl3):
N°
9
10, 11
7
5
3
1
4
δ (ppm)
7.63
7.34-7.42
7.10
4.40
3.17
2.32
1.13
Mult
d
m
s
d
dq
s
d
Couplages (Hz)
7.3
6.4
6.4, 7.4
7.4
Int
2
3
1
1
1
3
3
N°
2
8
7
10
11
9
6
δ (ppm)
212.2
134.7
130.6
129.2
128.5
128.2
127.3
N°
5
3
1
4
δ (ppm)
79.6
50.0
30.6
14.1
M.S. (APCI) m/z:
283.0 (M+H+, 4) ; 265.2 (-H2O, 100) ; 203.1 (-Br, 43) ; 185.1 (12).
I.R. (cm-1):
3415.7 (fort, O-H) ; 3056.96 (moyen, C-H) ; 1706.88 (fort, C=O) ; 1448.44 (moyen) ; 704.12 (fort).
((R, Z)-2-bromo-1-hydroxy-3-phénylallyl)cyclohexanone (3.69)
O
O
H
Br
2.39
OH O
Catalyseur Rhodia
acide o-nitrobenzoique
MeCN/ H2O
2.33
O
Ph
Br
3.69
NH
HN
NH
SO2CF3
Catalyseur Rhodia
Ph
Dans un tube à essai sont introduits successivement le bromocinnamaldéhyde 2.39 (0.1 g,
0.47 mmol, 1 eq.), l’acétonitrile (2.7 ml), la cyclohexanone (0.5 ml), l’eau (0.085 ml, 4.7 mmol, 10
eq.), l’acide o-nitrobenzoique (0.024 g, 0.14 mmol, 0.3 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.031 g, 0.071
mmol, 0.15 eq.).
Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 jours puis est séché avec du
Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 4/1).
30 mg d’un solide blanc sont obtenus.
Conversion : 30%.
Rendement : 45%
e.e. : 91 % . (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE = 75/25, débit : 1
ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 34.96 min. et t2 = 51.13 min.)
421
Chapitre 5 - Partie expérimentale
12
11
10
9
OH O
8
7
6
Br 5
13
1
4
2
Aspect physique : solide blanc
Masse moléculaire 309.2 g.mol-1
3
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
11
12
13
9
7
6
2
3, 4, 5
δ (ppm)
7.86
7.63
7.36
7.04
4.46
2.87
2.47
1.68-2.06
Mult.
m
m
m
s
d
m
m
m
Couplages (Hz)
m
8.6
Int
2
2
1
1
1
1
2
6
N°
1
8
10
9
12
11
13
7
δ (ppm)
215.09
134.74
132.56
131.35
129.18
128.36
126.14
77.98
N°
6
2
5
3
4
δ (ppm)
54.12
42.66
30.57
27.65
24.62
M.S. (CI) m/z:
310.3 (M+1, 5); 293.2 (90) ; 291.3 (80) ; 229.3 (-Br, 30) ; 220.2 (27) ; 213.0 (30) ; 211.2 (47) ;
150.2 (45) ; 86.0 (65) ; 84.0 (100).
I.R. (cm-1):
3446.56 (fort et large, O-H) ; 2939.31 (fort, C=C) ; 2862.17 (fort, C=C) ; 1701.10 (fort, C=O) ;
1490.87 (faible) ; 1446.51 (moyen) ; 1350.08 (moyen) ; 1259.43 (moyen) ; 114.78 (moyen) ;
1060.78 (moyen) ; 1029.92 (moyen) ; 858.26 (faible) ; 694.33 (fort).
[α]D = -41.6 (C = 10, CHCl3).
((R, Z)-2-bromo-1-((S)-2-oxocyclohexyl)-3-phénylallyl-2-bromoacétate (3.80)
O
Br
OH O
O
Br
Br
3.69
Br
2,6-lutidine
DCM, 0°C
O
O
Br
3.80
422
Chapitre 5 - Partie expérimentale
A une solution d’aldol 3.69 (0.12 g, 0.38 mmol, 1 eq.) dans le DCM (2.2 ml), refroidie à
0°C, sont additionnés la 2,6-lutidine (0.083g, 0.085 ml, 0.77 mmol, 2 eq.) et le bromure d’acétyle
(0.12 g, 0.054 ml, 0.62 mmol, 1.6 eq.).
Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 16h puis est traité avec une solution 1N d’HCl (2
ml). La phase aqueuse est extraite 2 fois à l’AcOEt et les phases organiques rassemblées sont
séchées sur Na2SO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression réduite.
Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 1/1).
141 mg d’une huile jaune sont obtenus.
Rendement : 85%.
O
14
Br 15
12
11
10
9 8
O
7
1
Aspect physique : huile jaune
Masse moléculaire 430.13 g.mol-1
2
5
Br
13
O
6
3
4
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
11
12, 13
9
7
15
6
2
3, 4, 5
δ (ppm)
7.64
7.35
7.19
5.72
3.83
3.056
2.45
1.68-2.13
Mult.
m
m
s
d
s
m
m
m
Couplages (Hz)
Int
2
3
1
1
2
1
2
6
9.7
N°
1
14
10
9
12
11
13
8
δ (ppm)
209.17
165.74
134.50
134.16
129.30
128.82
128.20
121.11
N°
7
6
2
5
4
3
15
δ (ppm)
78.55
52.35
42.56
30.69
28.51
25.94
24.91
(1R,8aR,Z)-1-(1-bromo-2-phénylvinyl)-6,7,8,8a-tetrahydro-1H-isochromen3(5H)-one (3.81)
O
Br
O
O
Br
3.80
O
SmI2
THF, 0°C
O
Br
O
OH
O
APTScat.
benzene, 80°C
Br
3.81
423
Chapitre 5 - Partie expérimentale
Etape 1:
Dans un schlenk, flambé sous argon, est introduit le samarium métallique (0.17 g, 1.16
mmol, 2.5 eq.). Le diiodoéthane (0.26 g, 0.98 mmol, 2 eq.) en solution dans le THF (15 ml) est
additionné goutte à goutte sur le samarium et le mélange réactionnel est agité à température
ambiante jusqu’à ce que la solution devienne bleue foncé.
Après refroidissement à 0°C, le bromoacétate 3.80 (0.2 g, 0.46 mmol, 1 eq.) en solution dans le
THF (1 ml) est additionné.
Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 3h puis est traité avec une solution aqueuse saturée
en NH4Cl. Le brut est extrait 3 fois à l’AcOEt et les phases organiques rassemblées sont séchées sur
Na2SO4, filtrées et le solvant évaporé sous pression réduite.
Etape 2 :
Le brut issu de la cyclisation (0.46 mmol, 1 eq.) est dilué dans le benzène (12 ml) puis de
l’APTS (0.017 g, 0.09 mmol, 0.2 eq.) est additionné.
La solution est chauffée à 80°C pendant 14h.
Après refroidissement, le toluène est évaporé et l’huile résiduelle est purifiée par chromatographie
sur gel de silice (EP/Et2O =1/1).
62.5 mg d’une huile brune sont obtenus.
Rendement : 50% (sur 2 étapes).
O
14
13 12 11 10
15
Br
O 1
9
3
8
7
Aspect physique : huile brune
Masse moléculaire 332.04 g.mol-1
HRMS:(M+Na) pour C17H17BrO2
Calculé : 355.0310 g/mol
Trouvé : 355.0320 g/mol
2
4
5
6
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
13
14 et 15
11
2
9
8
4, 5, 6, 7
δ (ppm)
7.63
7.38
7.11
5.81
4.61
2.86
1.43-2.60
Mult.
d
m
s
s
d
m
m
Couplages (Hz)
6.6
10.7
Int
2
3
1
1
1
1
8
N°
1
3
12
11
13
15
14
10
δ (ppm)
163.87
161.89
134.12
133.99
129.24
128 .82
128 .25
121.60
N°
2
9
8
4
5
7
6
δ (ppm)
114.28
87.54
37.94
33.30
28.68
25.18
24.21
M.S. (APCI) m/z:
333.0 (M+1, 76) ; 253.2 (100) ; 235.3 (58) ; 209.2 (69) ; 207.3 (55).
424
Chapitre 5 - Partie expérimentale
I.R. (cm-1):
2933.53 (moyen, C=C) ; 2856.38 (faible, C=C) ; 1714.60 (fort, C=O) ; 1633.59 (faible) ; 1446.51
(moyen) ; 1251.27 (fort) ; 1238.21 (fort) ; 1178.43 (faible) ; 1062.70 (moyen) ; 1016.42 (moyen) ;
860.19 (moyen) ; 694.33 (moyen).
(1R,8aR,E)-1-stryryl-6,7,8,8a-tetrahydro-1H-isochromen-3(5H)-one (3.71)
O
O
O
O
Bu3SnH, AIBN
Benzène, 85°C
3.71
Br
3.81
A une solution de bromure vinylique 3.81 (0.025g, 0.075 mmol, 1 eq.) dans le benzène (7.5
ml) sont additionnés l’hydrure de tributylétain (0.05g, 0.05 ml, 0.188 mmol, 2.5 eq.) et l’AIBN
(0.007g, 0.045 mmol, 0.6 eq.).
Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12h. Après refroidissement à température
ambiante, le benzène est évaporé sous pression réduite.
Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (EP/Et2O= 1/1).
16 mg d’un solide blanc sont obtenus.
Rendement : 84%.
O
14
15
13 12
11
10
O 1
9
2
3
8
7
4
5
6
Aspect physique : solide blanc
Masse moléculaire 254.32 g.mol-1
HRMS:(M+H) pour C17H18O2
Calculé : 255.1385 g/mol
Trouvé : 255.1378 g/mol
425
Chapitre 5 - Partie expérimentale
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
13, 14, 15
11
10
2
9
4, 5, 6, 7, 8
δ (ppm)
7.35
6.71
6.22
5.82
4.59
1.25-2.59
Mult.
m
d
dd
s
dd
m
Couplages (Hz)
Int
5
1
1
1
1
9
15.8
7.5, 15.8
7.6, 10.6
N°
1
3
12
11
14
10
13
15
δ (ppm)
164.69
162.00
135.86
134.74
128.66
128.32
126.72
124.81
N°
2
9
8
4
7
5
6
δ (ppm)
114.60
82.97
39.96
33.35
29.18
25.44
24.39
M.S. (APCI) m/z:
255.2 (M+1, 83) ; 209.3 (100) ; 167.2 (15) ; 91.1 (14).
I.R. (cm-1):
2935.46 (fort, C=C) ; 2858.31 (moyen, C=C) ; 2358.79 (moyen) ; 2331.78 (moyen) ; 1708.81 (fort,
C=O) ; 1448.44 (faible) ; 1379.01 (faible) ; 1253.64 (moyen) ; 1240.14 (moyen) ; 1016.42
(moyen) ; 800.40 (faible) ; 748.33 (faible) ; 692.40 (faible).
[α]D = +35.6 (C = 0.48, CHCl3).
((R, Z)-2-bromo-1-hydroxy-3-phénylallyl)cyclopentanone
O
O
H
Br
OH O
Catalyseur Rhodia
acide o-nitrobenzoique
MeCN/ H2O
Br
O
Ph
NH
HN
NH
SO2CF3
Catalyseur Rhodia
Ph
Dans un tube à essai sont introduits successivement le bromocinnamaldéhyde (0.1 g, 0.47
mmol, 1 eq.), l’acétonitrile (2.7 ml), la cyclopentanone (0.5 ml), l’eau (0.085 ml, 4.7 mmol, 10 eq.),
l’acide o-nitrobenzoique (0.024 g, 0.14 mmol, 0.3 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.031 g, 0.071
mmol, 0.15 eq.).
Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours puis est séché avec du
Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 3/2).
426
Chapitre 5 - Partie expérimentale
57 mg d’un solide jaune sont obtenus.
Conversion : 62%.
Rendement : 65%
e.e. : 70.2 % . (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE = 60/40, débit : 1
ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 32.16 min. et t2 = 44.84 min.).
11
10
9
12
8
OH O
7
6
Br
5
1
4
Aspect physique : solide jaune
Masse moléculaire 295.15 g.mol-1
2
3
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
10
11 et 12
8
6
5
2, 3 et 4
δ (ppm)
7.61
7.35
7.05
4.31
2.64
1.55-2.42
Mult.
m
m
s
d
dq
m
Couplages (Hz)
9.2
1.2, 9.2
Int
2
3
1
1
1
6
N°
1
9
8
10/11/12
10/11/12
10/11/12
δ (ppm)
223.31
134.67
130.83
129.20
128.38
128.12
N°
7
6
5
2
4
3
δ (ppm)
126.56
78.81
52.24
38.73
26.67
20.32
M.S. (CI) m/z:
296 (M+1, 5) ; 279.2 (-OH, 100) ; 277.2 (-H2O, 93) ; 215.3 (33) ; 197.3 (33) ; 84.0 (41).
I.R. (cm-1):
3456.20 (fort et large, O-H) ; 2962.46 (fort, C=C) ; 2923.88 (moyen, C=C) ; 2877.60 (moyen,
C=C) ; 1716.53 (fort, C=O) ; 1490.87 (moyen) ; 1446.51 (moyen) ; 1259.43 (moyen) ; 1159.14
(moyen) ; 1059.49 (moyen) ; 756.04 (moyen) ; 694.33 (fort).
[α]D = -144.4 (C = 1.7, CHCl3).
427
Chapitre 5 - Partie expérimentale
(R, Z)- 4-hydroxy-6-phényl-5-(phénylthio)hex-5-en-2-one (2.41)
O
OH O
O
H
Catalyseur Rhodia
acide o-nitrobenzoique
MeCN/ H2O
SPh
2.40
SPh 2.41
O
Ph
NH
HN
NH
SO2CF3
Catalyseur Rhodia
Ph
Dans un tube à essai sont introduits successivement le thiophenylcinnamaldéhyde (0.1 g,
0.41 mmol, 1 eq.), l’acétonitrile (2.4 ml), l’acétone (0.4 ml), l’eau (0.074 ml, 4.6 mmol, 10 eq.),
l’acide o-nitrobenzoique (0.014 g, 0.083 mmol, 0.2 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.018 g, 0.041
mmol, 0.1 eq.).
Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours puis est séché avec du
Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 4/1).
100 mg d’un solide jaune sont obtenus.
Rendement : 80%.
e.e. : 73.2 % . (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE = 75/25, débit : 1
ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 26.35 min. et t2 = 38.89 min.).
9
10
8
6 5
7
OH O
4
S
3
2
11
12
13
14
1
Aspect physique : solide jaune
Masse moléculaire : 298.40 g.mol-1
428
Chapitre 5 - Partie expérimentale
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
8
6
9, 10, 12,13 et 14
4
OH
3
3’
1
δ (ppm)
7.67
7.44
7.18-7.36
4.63
3.48
3.1
2.77
2.23
Mult.
d
s
m
d
se
dd
dd
s
Couplages (Hz)
6.93
8.13
2.79 ; 17.6
8.6
9 ; 17.6
Int
2
1
9
1
1
1
1
3
N°
2
5
7
11
12
13
9
10
δ (ppm)
209.44
135.56
135.48
134.51
133.39
129.43
129.20
128.54
N°
8
14
6
4
3
1
δ (ppm)
128.05
126.34
125.01
70.68
49.41
30.69
M.S. (APCI) m/z:
298.87 (M+, 3.5); 280.96 (-H2O, 14); 223.19 (-C6H4, 92); 187.13 (- C6H5S, 6); 171.14 (10); 129.12
(100).
I.R. (cm-1):
3415.70 (moyen, OH) ; 3053.21 (faible, C=C) ; 1704.96 (moyen, C=O) ; 1438.80 (moyen) ; 698.46
(fort).
((R, Z)-5-bromo-4-hydroxy-6-(2-nitrophényl)hex-5-en-2-one
NO2
O
H
Br
O
Catalyseur Rhodia
acide o-nitrobenzoique
MeCN/ H2O
NO2
OH O
Br
Dans un tube à essai sont introduits successivement le nitrobromocinnamaldéhyde (0.1 g,
0.39 mmol, 1 eq.), l’acétonitrile (2.1 ml), l’acétone (0.45 ml), l’eau (0.072 ml, 3.9 mmol, 10 eq.),
l’acide o-nitrobenzoique (0.013 g, 0.078 mmol, 0.2 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.017 g, 0.039
mmol, 0.1 eq.).
Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 jours puis est séché avec du
Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 1/1).
120 mg d’un solide jaune sont obtenus.
Rendement : quantitatif.
e.e. : 86 % . (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE = 75/25, débit : 1
ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 30.86 min. et t2 = 38.68 min.).
429
Chapitre 5 - Partie expérimentale
NO2
9
10
6
8
OH O
5
4
7
11
12
Br
3
2
1
Aspect physique : solide jaune
Masse moléculaire 312.99 g.mol-1
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
10
9, 11,12
6
4
OH
3
1
δ (ppm)
8.10
7.61
7.47
4.86
3.67
2.97
2.26
Mult.
m
m
s
dd
se
ddd
s
Couplages (Hz)
3.2, 8.1
3.2, 8.2, 13.3
Int
1
3
1
1
1
2
3
N°
2
8
11
10
12
7
6
δ (ppm)
208.22
147.32
133.18
131.85
131.70
130.35
128.75
N°
9
5
4
3
1
δ (ppm)
125.97
124.52
73.23
48.22
30.86
M.S. (CI) m/z:
314.2 (M+1, 5) ; 298.1 (-OH, 52) ; 296.2 (-H2O, 50) ; 120.2 (68) ; 87.0 (86) ; 58.9 (100).
I.R. (cm-1):
3413.77 (fort et large, O-H) ; 3153.4 (moyen, C=C) ; 1708.81 (fort, C=O) ; 1606.59 (moyen) ;
1571.88 (moyen) ; 1517.87 (fort, C-O) ; 1342.36 (fort, N-O) ; 1163.00 (moyen) ; 1101.28 (moyen) ;
862.12 (moyen, C-N) ; 786.90 (moyen) ; 742.54 (moyen).
[α]D = +21.6 (C = 0.98, CHCl3).
(S)-2-((R, Z)-2-bromo-1-hydroxy-3-(2-nitrophényl)allyl)cyclohexanone
NO2
O
O
H
Br
Catalyseur Rhodia
acide o-nitrobenzoique
MeCN/ H2O
NO2
OH O
Br
Dans un tube à essai sont introduits successivement le nitrobromocinnamaldéhyde (0.1 g,
0.39 mmol, 1 eq.), la cyclohexanone (2.1 ml), l’acétone (0.45 ml), l’eau (0.072 ml, 3.9 mmol, 10
eq.), l’acide o-nitrobenzoique (0.013 g, 0.078 mmol, 0.2 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.017 g, 0.039
mmol, 0.1 eq.).
430
Chapitre 5 - Partie expérimentale
Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 jours puis est séché avec du
Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 1/1).
116 mg d’un solide jaune sont obtenus.
Rendement : 84.6%.
e.e. : 93.4 % . (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE = 70/30, débit : 1
ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 26.41 min. et t2 = 38.48 min.).
OH O
NO2
11
12
13
14
9 8
6
1
7
10
15
Br
5
4
2
Aspect physique : solide jaune
Masse moléculaire 353.03 g.mol-1
3
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
15
12, 13, 14
9
7
OH
6
2, 3, 4, 5
δ (ppm)
8.12
7.63
7.35
4.54
3.99
2.81
1.69-2.47
Mult.
d
m
s
dd
d
m
m
Couplages (Hz)
8.0
3, 8.6
3
Int
1
3
1
1
1
1
8
N°
1
11
12
15
10
13/14
13/14
9
δ (ppm)
214.94
147.15
133.34
132.33
131.40
129.60
129.03
129.02
N°
8
7
6
2
5
3
4
δ (ppm)
124.48
77.20
54.18
42.67
30.29
27.59
24.66
M.S. (CI) m/z:
354.3 (M+1, 5) ; 338.2 (-OH, 84) ; 336.3 (-H2O, 75) ; 274.3 (44) ; 85.9 (70) ; 84.0 (100).
I.R. (cm-1):
3465.84 (fort et large, O-H), 2939.31 (fort, C=C) ; 2860.24 (moyen, C=C) ; 1701.10 (fort, C=O) ;
1606.59 (faible) ; 1751.88 (moyen) ; 1521.73 (fort, C-O) ; 1342.36 (fort, N-O) ; 1305.72 (moyen) ;
1130.21 (moyen) ; 1060.78 (moyen) ; 862.12 (moyen, C-N) ; 788.83 (moyen) ; 703.97 (moyen).
[α]D = -21.0 (C = 1.0, CHCl3).
431
Chapitre 5 - Partie expérimentale
(S)-2-((R, Z)-2-bromo-1-hydroxy-3-(2-nitrophényl)allyl)cyclopentanone
NO2
O
O
Catalyseur Rhodia
acide o-nitrobenzoique
MeCN/ H2O
H
Br
OH O
NO2
Br
Dans un tube à essai sont introduits successivement le nitrobromocinnamaldéhyde (0.1 g,
0.39 mmol, 1 eq.), la cyclopentanone (2.1 ml), l’acétone (0.45 ml), l’eau (0.072 ml, 3.9 mmol, 10
eq.), l’acide o-nitrobenzoique (0.013 g, 0.078 mmol, 0.2 eq.) et le catalyseur Rhodia (0.017 g, 0.039
mmol, 0.1 eq.).
Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 jours puis est séché avec du
Na2SO4, filtré et le solvant évaporé sous pression réduite.
L’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (EP/ Et2O = 1/1).
125 mg d’un solide jaune sont obtenus.
Rendement : 94.6 %.
e.e. : 33.6 % . (Déterminé par H.P.L.C. sur colonne chirale OD-H, Hexane/MTBE = 75/25, débit : 1
ml/min., U.V. : 254 nm, t1 = 31.29 min. et t2 = 35.12 min.).
NO2
10
11
12
13
9
8
14
OH O
7
Br
6
5
4
1
2
Aspect physique : solide jaune
Masse moléculaire 339.01 g.mol-1
3
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (300 MHz, CDCl3):
N°
14
11, 12, 13
8
6
5
2, 3, 4
δ (ppm)
8.08
7.63
7.35
4.93
2.82
1.76-2.35
Mult.
m
m
s
dd
m
m
Couplages (Hz)
1.3, 3.3
Int
1
3
1
1
1
6
N°
1
14
10
9
11/12/13
11/12/13
11/12/13
δ (ppm)
219.96
133.17
132.07
131.99
130.03
128.71
128.49
N°
8
7
6
5
2
4
3
δ (ppm)
125.48
124.58
74.18
52.13
39.02
26.94
20.46
M.S. (CI) m/z:
340.2 (M+1, 5) ; 324.2 (-OH, 21) ; 120.2 (35) ; 113.1 (19) ; 85.1 (100).
432
Chapitre 5 - Partie expérimentale
I.R. (cm-1):
3456.20 (fort et large, O-H) ; 2962.46 (fort, C=C) ; 2923.88 (moyen, C=C) ; 2877.60 (moyen,
C=C) ; 1716.53 (fort, C=O) ; 1490.87 (moyen) ; 1446.51 (moyen) ; 1342.36 (fort, N-O) ; 1259.43
(moyen) ; 1159.14 (moyen) ; 1059.49 (moyen) ; 862.12 (moyen, C-N) ; 756.04 (moyen) ; 694.33
(fort).
(4R,6R)-2,2,4-triméthyl-6-(phényléthynyl)-1,3-dioxane (2.50)
O
O
O
O
EtO
Br 2.45
O
O
CuI, proline
OEt
Cs2CO3
DMSO, 90°C
2.50
Dans un bicol, sous argon, sont introduits le bromure 2.45 (35 mg, 0.11 mmol, 1 eq.), l’iodure de
cuivre (0.2 mg, 0.011 mmol, 0.1 eq.), la proline (0.25 mg, 0.022 mmol, 0.2 eq.) et le carbonate de
césium (71 mg, 0.22 mmol, 2 eq.).
Après une purge à l’argon, l’acétoacétate d’éthyle (0.028 ml, 28 mg, 0.22 mmol, 2 eq.) et le DMSO
(0.42 ml) sont additionnés.
Le mélange réactionnel est chauffé à 90°C pendant 20h. Après retour à température ambiante, le
solvant est évaporé sous pression réduite et l’huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur
gel de silice (EP/Et2O = 6/1).
25 mg d’une huile incolore sont obtenus.
Rendement : quantitatif.
433
Chapitre 5 - Partie expérimentale
12
13
5
9
8
4
7
Aspect physique : huile incolore
Masse moléculaire : 230.1 g.mol-1
O 11 O
3
2
1
6
10
RMN 13C (75 MHz, CDCl3):
RMN 1H (500 MHz, CDCl3):
N°
8
9 et 10
4
2
3 eq
3 ax
12/13
12/13
1
δ (ppm)
7.37
7.21
4.82
3.97
1.76
1.64
1.44
1.42
1.14
Mult.
d
m
dd
ddq
dt
dd
s
s
d
Couplages (Hz)
9.35
2.8, 11.5
2.5, 6.0, 11.4
2.7, 13.0
11.5, 13.0
6.1
Int
2
3
1
1
1
1
3
3
3
N°
8
10
9
7
11
5
6
2
4
δ (ppm)
131.88
128.90
128.15
122.44
99.21
87.67
84.43
64.83
60.85
N°
3
12
13
1
δ (ppm)
39.11
30.22
21.91
19.46
M.S. (APCI) m/z:
231.1 (45, M+1); 155.19 (- (CH3)2CO2, 43); 129.1 (95); 128.1 (100).
I.R. (cm-1):
2991.39 (fort, C=C), 2975.96 (fort, C=C) ; 2925.81 (moyen, C=C) ; 1490.87 (moyen) ; 1377.08
(fort) ; 1253.64 (fort) ; 1199.64 (fort) ; 1170.71 (fort) ; 1134.07 (fort) ; 993.27 (moyen) ; 842.83
(moyen) ; 690.47 (moyen).
434