Nouveautés thérapeutiques dans le diabète de type 1 Situation

Dossier : Diabètes
Nouveautés thérapeutiques
dans le diabète de type 1
Situation actuelle
et perspectives
I. L’approche biologique
Laurence Kessler, François Moreau
Service d’endocrinologie, diabète et maladies métaboliques, Pôle NUDE, Clinique médicale B,
1, Place de l’Hôpital, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Université de Strasbourg,
67000 Strasbourg
<[email protected]>
La greffe d’îlots pancréatiques est aujourd’hui une alternative thérapeutique chez les diabétiques de type 1 greffés du rein pour lesquels la transplantation pancréatique est contre-indiquée
en raison d’une atteinte macrovasculaire sévère. Du fait de sa faible morbidité par rapport à la
transplantation pancréatique, elle peut être proposée au diabétique de type 1 à fonction rénale
normale et présentant des hypoglycémies sévères malgré un traitement insulinique bien
conduit. La détermination du degré de l’instabilité glycémique est fondamentale afin de bien
évaluer pour le patient le rapport bénéfice/risque de ce nouveau traitement. Le but actuel de la
greffe d’îlots pancréatiques n’est pas l’insulino-indépendance à tout prix, bien que souhaitable,
mais le retour à une stabilité glycémique avec normalisation de l’HbA1c et disparition des
hypoglycémies sévères permettant une amélioration de la qualité de vie. La poursuite des essais
cliniques avec des molécules de plus en plus ciblées et le développement de nouvelles stratégies de greffe sont indispensables pour améliorer l’efficacité de la greffe d’îlots et permettre son
extension à un plus grand nombre de patients diabétiques pour la décennie à venir.
Mots clés : diabète de type 1, greffe d’îlots pancréatiques, instabilité glycémique, qualité
de vie
doi: 10.1684/met.2010.0241
L’
mt
Tirés à part : L. Kessler
épidémie mondiale de diabète
concerne principalement le diabète de type 2 sans pour autant épargner le diabète de type 1 (DT1). En
effet, l’incidence du DT1 est en augmentation dans tous les pays européens et non européens, touchant
principalement les sujets de moins
de 15 ans [1]. Dans cette population,
l’incidence du diabète est passée de
0,6 % à 9,3 % de 1989 à 2003.
Selon l’étude EURODIAB, le nombre
de nouveaux cas de diabète en Europe
est estimé à 15 000 en 2005 et à
24 400 en 2020. Ces données suggèrent que la prévalence du DT1 en
Europe va augmenter chez les moins
de 15 ans de 94 000 en 2005 à
160 000 en 2020 [2]. Ces données
épidémiologiques auront pour consé-
mt, vol. 16, n° 2, avril-mai-juin 2010
quence une ancienneté du diabète de
plus en plus grande chez les patients
et un risque augmenté de complications dégénératives en cas d’hyperglycémie non contrôlée.
Les objectifs thérapeutiques en
matière de traitement du diabète de
type 1 visent à prévenir les complications chroniques et invalidantes de la
maladie tout en assurant au patient
une qualité de vie optimale. Cet objectif
passe par l’obtention d’une glycémie la
plus normale possible, le plus tôt possible et le plus longtemps possible.
À l’heure actuelle, la solution biologique qui consiste à remplacer les
cellules défectueuses autorégulées,
soit dans le cadre d’une transplantation
pancréatique, soit dans le cadre d’une
greffe d’îlots pancréatiques permettrait
87
Dossier : Diabètes
d’atteindre ces résultats. À côté de la transplantation pancréatique, la greffe d’îlots pancréatiques est apparue comme
un traitement potentiel du diabète de type 1 du fait de sa
faible morbidité et de la possibilité d’étendre la source de
recueil d’îlots. Dix ans après les premiers résultats du groupe
d’Edmonton rapportant une insulino-indépendance consécutive à un an chez des diabétiques de type 1 instables [3],
quels sont les résultats actuels de la greffe d’îlots, sa place
dans l’arsenal thérapeutique diabétologique et, enfin, quelles sont les perspectives d’avenir qu’ouvrent ces nouveaux
traitements ?
À côté de la solution biologique, le pancréas artificiel
implantable s’est heurté aux difficultés de développement
des systèmes sanguins d’analyse en continu de la glycémie
et de stabilisation de l’insuline dans les pompes implantées [4].
Toutefois, les avancées biotechnologiques ont permis le
développement de systèmes de contrôle en continu du
glucose interstitiel couplés à des pompes à insuline externe
permettant de mettre « le pied à l’étrier » d’un pancréas
artificiel externe miniaturisé. Quelle est la place actuelle
de ces dispositifs dans le traitement du diabète de type
1 et leur évolution potentielle ? L’approche technologique
du traitement du diabète de type 1 fera l’objet de la partie II
de cet article dans une revue spécifique.
L’allogreffe d’îlots pancréatiques
Pour la première fois en 2000, le groupe canadien
d’Edmonton montre chez 7 diabétiques de type 1 que la
greffe d’îlots pancréatiques permet d’obtenir un parfait
contrôle glycémique en l’absence d’injection d’insuline [3].
Depuis cette date, de nombreux groupes américains
et européens ont réalisé des greffes d’îlots pancréatiques
afin de reproduire ces résultats [5-8]. Dix ans plus tard,
quelle est la place de la greffe d’îlots pancréatiques dans
le traitement diabète de type 1, quelles sont ses avantages
et limites et enfin quelles perspectives d’avenir ouvrent
cette nouvelle thérapeutique ?
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La première étape au laboratoire consiste à réaliser
l’isolement des îlots pancréatiques, c’est-à-dire la séparation des îlots pancréatiques du tissu pancréatique exocrine par une technique semi-automatique faisant appel
à une digestion enzymatique (libérase) du pancréas [9].
Une des limites actuelles de la technique d’isolement
d’îlots est sa faible prédictibilité du fait des variations
importantes d’activité de la libérase observées aux différents lots. Après digestion pancréatique, les îlots pancréatiques sont isolés des acini exocrines par séparation selon
un gradient de densité. Il est possible d’obtenir, à partir
d’un pancréas humain qui comprend environ un million
d’îlots, 200 000 à 400 000 îlots pancréatiques avec un
niveau de pureté de 60 à 70 % (présence de 40 à 30 %
de tissu exocrine) ; l’ensemble de la préparation d’îlots
représentant un volume total de 2 à 4 mL de tissu. Les îlots
sont ensuite cultivés dans l’attente de la greffe. Cette
période de culture, qui permet de réaliser l’ensemble
des tests microbiologiques et fonctionnels des îlots, a
montré son efficacité sur le plan immunologique en améliorant la tolérance immunologique de la greffe. Toutefois,
cette période de culture ne doit pas excéder 48 heures
car au-delà de cette période elle conduit à une lyse des
cellules (figure 1).
L’étape hospitalière va consister à réaliser la greffe
d’îlots pancréatiques chez le patient diabétique sous
anesthésie locale ou générale par injection intraportale
de la suspension des îlots au moyen d’un cathétérisme
transhépatique réalisé sous contrôle échographique.
La suspension d’îlots (200 000 à 400 000 îlots) est diluée
dans 250 mL de sérum physiologique, puis conditionnée
sous poche de transfusion avant d’être injectée par gravité
dans le foie sous surveillance de la pression veineuse portale (figure 2). Certaines équipes réalisent l’injection des
îlots chirurgicalement par cathétérisation d’une veine épiploïque au décours d’une incision de Mc Burney. Son
avantage réside dans un meilleur contrôle des incidents
hémorragiques mais au prix de la morbidité plus élevée
du geste chirurgical.
Technique de greffe d’îlots pancréatiques
chez l’homme
Modalités de la greffe d’îlots pancréatiques
La greffe d’îlots comprend deux étapes : la première
est réalisée au laboratoire où sont pratiqués l’isolement,
la purification, puis la culture des îlots pancréatiques.
La seconde est une étape hospitalière où est réalisée la
greffe chez le patient diabétique. Après prélèvement du
pancréas humain dans le cadre d’un prélèvement multiorgane chez un patient en état de mort cérébrale, le
pancréas est acheminé au laboratoire dans un délai
inférieur à 8 heures. La qualité du prélèvement du pancréas, et notamment la préservation de la capsule péripancréatique, sont des facteurs pronostiques importants
qui vont conditionner les étapes ultérieures d’isolement
et de purification des îlots.
Depuis les dix dernières années, les progrès réalisés
dans les techniques d’isolement d’îlots ont constitué une
avancée importante permettant de greffer un plus grand
nombre d’îlots chez le patient diabétique. Les données
récentes des groupes nord-américains rapportent que la
greffe d’îlots nécessite pour un patient l’injection de
10 000 îlots/kg de receveur nécessitant, compte tenu
du rendement de la procédure d’isolement d’îlots,
l’injection d’un nombre équivalent en îlots provenant
au moins de deux pancréas humains (figure 3). Deux
injections itératives d’îlots au minimum seront pratiquées
à trois mois d’intervalle chez un même patient. Comme
pour toute greffe, la greffe d’îlots est réalisée en compati-
mt, vol. 16, n° 2, avril-mai-juin 2010
1. Digestion
4. Implantation
2. Purification
3. Transplantation
Figure 1. Les principales étapes d’isolement d’îlots pancréatiques humains.
bilité ABO entre le donneur et le receveur et après un
cross match négatif (ganglion du donneur + lymphocytes
du receveur).
La deuxième avancée dans le domaine de la greffe
d’îlots pancréatiques a été le recours à des protocoles
d’immuno-suppression n’utilisant plus de corticoïdes et faisant appel à des associations de sirolimus (Rapamune®)
à des inhibiteurs de calcineurine (tacrolimus, Prograf®)
utilisés à faibles doses du fait de leur effet diabétogène.
L’induction de la greffe est actuellement réalisée à l’aide
d’anticorps anti-récepteur de l’interleukine 2 (daclizumab,
Zenapax®) administrés juste avant la greffe et toutes les
deux semaines pendant un mois et demi après la greffe.
La durée d’hospitalisation pour la greffe d’îlots est en
moyenne d’une semaine.
Les indications de la greffe d’îlots
Les indications de la greffe d’îlots pancréatiques
concernent actuellement des diabétiques de type 1 en
insuffisance rénale terminale, relevant d’une transplantation simultanée de rein et d’îlots pancréatiques ou des
diabétiques de type 1 insuffisants rénaux déjà greffés du
rein. Chez ces patients, la transplantation pancréatique
n’a pu être réalisée du fait de leur état macrovasculaire
très altéré, notamment coronarien, incompatible avec la
morbidité particulièrement élevée de la transplantation de
pancréas. Dans cette indication, l’immunosuppression,
déjà en place pour la greffe de rein, permet d’induire
la tolérance des îlots pancréatiques. L’obtention d’un
équilibre glycémique optimal est recherchée afin de protéger le greffon rénal de l’effet délétère de l’hyperglycémie.
La deuxième indication de greffe d’îlots pancréatiques
concerne les diabétiques de type 1 non compliqués à
grande instabilité glycémique en échec thérapeutique.
Ce type de diabète, malgré un traitement insulinique optimisé, se caractérise par la survenue d’hypoglycémies sévères définies par la nécessité d’avoir recours à une tierce
personne pour la correction de l’hypoglycémie et soumettant par conséquent le patient à un risque vital. Dans cette
indication, le risque évolutif spontané de la maladie diabétique est jugé plus important que le risque lié à la technique
de greffe d’îlots et à la mise en place du traitement immunosuppresseur. Chez ces patients, la transplantation isolée
de pancréas peut être une alternative thérapeutique mais
au prix de complications chirurgicales plus importantes.
Du fait de la toxicité néphrologique des protocoles
d’immunosuppression actuels, seuls les diabétiques à
fonction rénale conservée et stable dans le temps peuvent
bénéficier d’une greffe d’îlots sans risquer de voir leur
fonction rénale se dégrader.
Les résultats de la greffe d’îlots pancréatiques
Une efficacité clinique démontrée au plan métabolique
et sur la qualité de vie
En 2008, le CITR (Cell Islet transplant Registry) rapporte à partir de l’évaluation de 352 patients diabétiques
de type 1 avec instabilité glycémique ou greffé du rein
représentant 649 infusions intraportales que la greffe
d’îlots pancréatiques selon le protocole d’Edmonton
permet d’obtenir une insulinodépendance à 1 an dans
80 % des cas associée à une fonction des cellules à insuline chez 95 % des patients. Huit ans après la greffe,
mt, vol. 16, n° 2, avril-mai-juin 2010
89
Dossier : Diabètes
A
A
B
B
Figure 3. Préparation d’îlots pancréatiques humains colorés par
la dithizone en vue d’une greffe (A) avant et après (B) purification
(les îlots apparaissent en rouge et le tissu exocrine en jaune).
Figure 2. Injection dans le foie des îlots pancréatiques sous
contrôle échographique (A) : portographie après injection intraportale des îlots (B).
90
Évolution de la fonction β
l’insulino-indépendance chute à 13 % alors que la fonction bêta-insulaire (C peptide > 0,5 ng/mL) est présente
chez 67 % des patients chez qui est réintroduit de faibles
doses d’insuline. Le degré de la compensation métabolique, c’est-à-dire la quantité d’insuline exogène nécessaire à l’obtention d’une HbA1C < 6,5 %, est directement
corrélée à la quantité d’îlots greffés [10] (figure 4).
Malgré la perte progressive d’insulino-indépendance,
les patients ayant une production endogène d’insuline ont
une réduction d’au moins 50 % de leurs besoins en insuline associé à une normalisation d’HbA1C en absence
d’hypoglycémies sévères et mineures. Cet effet constitue
un bénéfice métabolique majeur notamment chez le
diabétique instable en échec thérapeutique malgré une
1,00
0,75
0,50
0,25
0,00
0
5
10
15
20
Mois
25
30
35
40
Figure 4. Évolution de la fonction des îlots pancréatiques (C peptide > 0,5 ng/mL) – courbe bleue – et de l’insulino-indépendance
– courbe noire – chez des diabétiques de type 1 instables après
greffe d’îlots ; données du CITR [10].
mt, vol. 16, n° 2, avril-mai-juin 2010
insulinothérapie intensive par multi injection ou pompe à
insuline [11]. Cette amélioration a été confirmée lors des
enregistrements continus du glucose sous cutané [12]
(figure 5). Cette abolition des hypoglycémies sévères
s’explique par la restauration d’une inhibition de la
sécrétion endogène d’insuline associée à la réponse
sympatho-adrénergique durant l’hypoglycémie sans que
la contre-régulation de la sécrétion de glucagon ne soit
complètement corrigée.
Sur le plan lipidique, la greffe d’îlots améliore le profil
lipidique avec une diminution du cholestérol et des triglycérides plasmatiques chez des patients diabétiques recevant une greffe d’îlots après greffe rénale comparé à des
patients diabétiques de type 1 uniquement greffé du rein
A
400
[13]. Chez le diabétique instable non insuffisant rénal,
une dyslipidémie peut apparaître nécessitant le recours à
un traitement par satine du fait de l’utilisation de rapamycine dans les protocoles d’immunosuppression.
La greffe d’îlots pancréatiques du fait de la restauration
d’une stabilité glycémique avec disparition des hypoglycémies améliore de façon significative la qualité de
vie des patients diabétiques instables même chez les
patients chez qui il est nécessaire de reprendre le traitement insulinique à faible dose. Cette amélioration porte
sur une meilleure satisfaction de l’état de santé globale
et une diminution du retentissement du diabète [14].
Chez le diabétique greffé du rein, la greffe d’îlots n’améliore pas de façon significative la qualité de vie. En effet,
chez ces patients déjà soumis à un traitement immunosuppresseur, la greffe d’îlots est proposée principalement
pour améliorer le contrôle glycémique en vue de la protection métabolique du greffon rénal et pas nécessairement pour la présence d’une instabilité glycémique avec
hypoglycémie sévère [15].
Glucose interstitiel (mg/dL)
350
Une efficacité potentielle qui reste à confirmer
sur la survie des patients et les complications dégénératives
300
250
200
150
100
50
0
- 50
12:00
4:00
8:00
12:00
4:00
8:00
12:00
8:00
12:00
Évolution journalière
B
400
Glucose interstitiel (mg/dL)
350
300
250
200
150
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50
0
- 50
12:00
4:00
8:00
12:00
4:00
Évolution journalière
Figure 5. Enregistrement continu du glucose sous-cutané au moyen
d’un holter glycémique chez un patient diabétique de type 1 traité par
pompe portable à insuline avant (A) et après transplantation d’îlots
pancréatiques humains (B).
Peu d’articles sont dévolus à l’influence de la greffe
d’îlots sur la survie des patients. Un travail récent
compare la survie de deux populations de patients diabétiques greffés du rein et d’îlots pancréatiques : une première population ayant une fonction des îlots avec un
taux de C peptide sanguin > 0,5 ng/mL et une population
ayant perdu dans les 6 premiers mois la fonction des îlots
[16]. À 7 ans, la survie des patients avec fonction persistante des îlots est de 90 % contre 51 % pour les diabétiques en échec de greffe d’îlots avec un nombre de décès
d’origine cardiovasculaire supérieur dans ce dernier
groupe. Cette étude préliminaire nécessite d’être confirmée par des études contrôlées portant sur un plus grand
nombre de patients.
Quelques études suggèrent un effet protecteur de la
greffe d’îlots envers les complications dégénératives du
diabète. Il s’agit toutefois d’études concernant des petits
échantillons de patients et pour la plupart non contrôlées
et rétrospectives. Sur le plan macrovasculaire, le groupe
de Fiorina rapporte une augmentation de l’épaisseur
intima média chez des diabétiques de type 1 greffés du
rein en échec de greffe d’îlots, en comparaison avec un
groupe présentant les mêmes caractéristiques mais ayant
une greffe d’îlots fonctionnelle [16]. Sur le plan rénal,
le même groupe montre une augmentation de la survie
du greffon rénal chez des patients diabétiques recevant
une greffe rein-îlots pancréatiques avec îlots fonctionnels
comparés aux patients ayant perdu leur fonction
bêta-insulaire. Cet effet positif est objectivé par une diminution de l’excrétion urinaire d’albumine et de sodium.
Les auteurs suggèrent que la restauration d’une sécrétion
endogène de C peptide pourrait activer la pompe Na/K
mt, vol. 16, n° 2, avril-mai-juin 2010
91
Dossier : Diabètes
des cellules tubulaires rénales [17]. Au plan ophtalmologique, la greffe d’îlots pancréatique a été associée à une
stabilité de la rétinopathie diabétique, mais ces études
n’ont porté que sur un suivi d’une année [18]. Enfin, au
plan de la neuropathie périphérique des membres inférieurs, le groupe de Milan a rapporté une amélioration
de la neuropathie périphérique objectivée par des données électromyographiques chez des diabétiques de
type 1 greffés du rein recevant une greffe d’îlots fonctionnelle [19]. Ces données sont en accord avec la grande
sensibilité de l’atteinte neurologique périphérique diabétique à la normoglycémie.
Les grandes orientations
de la greffe d’îlots pancréatiques
La source de recueil d’îlots
La greffe d’îlots pancréatiques se heurte actuellement,
sur le plan clinique, au nombre limité de pancréas
humains disponibles pour permettre l’isolement des îlots.
Cette difficulté se trouve accrue par la nécessité d’utiliser,
chez plus de 80 % des patients, deux pancréas humains
pour obtenir la quantité minimale d’îlots susceptible de
pouvoir reverser le diabète. Afin d’augmenter le rendement en îlots, le groupe d’Hering propose une standardisation de la procédure d’isolement permettant de greffer
l’équivalent en îlots issu d’un seul pancréas [20]. D’autres
groupes essayent d’améliorer la fonction des îlots en traitant les patients greffés par analogue du GLP-1 afin de
diminuer l’apoptose cellulaire. Ainsi l’équipe de Chicago
a rapporté chez 5 patients une efficacité comparable de la
greffe d’îlots à partir de deux donneurs comparés à
5 autres patients recevant moitié moins d’îlots mais traités
par exénatide [21]. Un grand essai multicentrique international randomisé prospectif contrôlé est en cours visant à
évaluer l’effet du liraglutide sur l’efficacité de la greffe
d’îlots pancréatiques.
Même si l’amélioration des techniques d’isolement
et de purification du pancréas humain permet d’espérer
des meilleurs rendements avec une plus grande reproductibilité, le nombre de pancréas humains disponibles
constituera une sévère limitation à l’extension des indications de la greffe d’îlots face à un nombre croissant de
patients diabétiques. Le développement de nouvelles
sources de tissu insulino-sécréteur représente un avenir
prometteur, que ce soit les cellules souches embryonnaires ou les lignées cellulaires. De nombreuses équipes
de recherche essayent de mettre en évidence au plan
expérimental les conditions de culture et l’ensemble
des facteurs de différentiation des cellules souches en
cellules à insuline. Récemment, un laboratoire nordaméricain a pu transformer des cellules souches
embryonnaires de souris en cellules à insuline autorégulée [22]. L’application de ces données à l’Homme
se heurte aux limitations éthiques d’utilisation des
92
cellules souches embryonnaires. Cette difficulté peut
être contournée par la mise en évidence de cellules souches adultes dans le pancréas humain mais aussi par
l’utilisation de cellules comme les fibroblastes qu’il est
possible dans certaines conditions de culture de dédifférentier en cellules souches [23].
La réaction inflammatoire précoce
La transplantation d’îlots pancréatiques est limitée par
l’absence de cause identifiée de perte de fonction des cellules greffées, dans la mesure où nous ne disposons
actuellement ni de marqueur de suivi de la masse insulaire, ni de marqueurs de rejet des cellules. Or, du fait
de la procédure d’isolement, la ramification vasculaire
péri-insulaire est détruite, soumettant les îlots à des conditions d’hypoxie très délétère. Très précocement après la
greffe, les îlots endommagés vont libérer des substances
chimiotactiques capables d’activer le macrophage. En
réponse à cette stimulation, les macrophages vont migrer
sur le site de la greffe, libérer des cytokines et entraîner
une destruction des îlots greffés. Par ailleurs, il existe au
niveau du foie une réaction inflammatoire locale médiée
par la production de facteur tissulaire libéré par les îlots
pouvant être responsable d’un état procoagulant in situ au
site de la greffe et d’une perte initiale des îlots [24]. Afin
de contrôler cette « CIVD » localisée au niveau du foie, a
été proposé un traitement par héparine au moment de la
procédure d’injection d’îlots puis une anticoagulation
prophylactique dans la semaine qui suit la greffe [25].
Ce traitement est bien sûr à mettre en balance avec un
des effets indésirables les plus fréquents de la greffe d’îlots
qui est l’hémorragie au cours de la ponction transcutanée
de la veine porte.
Sur le plan expérimental, les recherches portent sur le
développement de marqueurs de suivi de la masse et de la
fonction bêta-insulaire. Le dosage du mRNA de l’insuline
des îlots a été proposé par l’équipe de Genève mais ne
permet pas d’identifier la cause de la perte cellulaire [26].
Les microparticules (MP) qui sont des fragments de membrane plasmique aux propriétés procoagulantes, émis par
les cellules stimulées ou apoptotiques, pourraient présenter un intérêt dans le monitoring de la greffe d’îlots. En effet,
la composition membranaire et le contenu protéique des
MP permet l’identification des cellules émettrices et
des molécules mobilisées en réponse au stress cellulaire.
Son intérêt déjà évalué en transplantation cardiaque
suggère que les MP pourraient être un candidat pour le
monitoring de la greffe d’îlots pancréatiques [27].
L’immunosuppression
Depuis le premier rapport du groupe d’Edmonton, les
protocoles d’immunosuppression ont évolué au vu de
la mise en évidence de l’effet antiangiogénique de la
rapamune, très délétère pour les îlots au début de la
greffe, mais aussi de la tolérance clinique parfois mauvaise de cette molécule [28, 29]. Par ailleurs, il est apparu
mt, vol. 16, n° 2, avril-mai-juin 2010
fondamental de mieux contrôler la réaction inflammatoire
locale au niveau du foie et son « orage » cytokiniques, là
encore très délétère pour les îlots. Si l’absence d’utilisation de corticoïde reste la règle, les nouveaux protocoles
s’orientent vers l’utilisation d’une induction plus puissante
à base de thymoglobuline, le contrôle de la réaction
inflammatoire précoce par l’utilisation d’anti-TNFα (étanercept), et enfin le recours à la rapamune uniquement
en début de greffe pour bénéficier de son rôle antimacrophagique puis secondairement relayée par les inhibiteurs
des calcineurines (Prograf®) afin de limiter son effet
antiangiogénique.
Différents agents dépléteurs en lymphocyte T ont été testés au plan expérimental. Une combinaison d’antithymoglobuline et de rituximab (anti-CD20) a permis de
prolonger l’efficacité de la greffe d’îlots chez le primate [30].
Extension des indications de la greffe d’îlots
au diabète insulino prive non auto-immun
La transplantation pulmonaire représente l’ultime
possibilité de traitement chez le patient atteint de mucoviscidose au stade de l’insuffisance respiratoire terminale.
À ce stade, un patient sur deux présente un diabète
d’équilibration souvent difficile du fait de l’association
d’une sécrétion insulinique endogène altérée dans un
contexte d’insulino-résistance sévère liée à l’infection
chronique. L’existence d’un diabète antérieur à la greffe
pulmonaire augmente la morbi-mortalité post-greffe [31].
Du fait de sa faible morbidité, la greffe d’îlots pancréatiques combinée à la transplantation issue du même donneur est apparue comme une nouvelle approche du traitement de la mucoviscidose. Deux observations récentes
de greffe combinée de poumon et d’îlots pancréatiques
ont été rapportées chez des patients atteints de mucoviscidose au stade de l’insuffisance respiratoire terminale.
La greffe d’îlots a permis l’obtention d’un contrôle glycémique optimal avec une normalisation de l’HbA1C, la
disparition des hypoglycémies et une réduction de 50 %
des besoins en insuline [32].
regroupe 6 CHU français (Nancy, Strasbourg, Besançon,
Grenoble, Lyon, Montpellier) autour du laboratoire d’isolement d’îlots de Genève, est un des premiers réseaux
multicentriques à avoir démontré la faisabilité et l’efficacité de la greffe d’îlots dans ce mode de fonctionnement
(figure 6) [33]. Afin d’augmenter la production d’îlots, le
groupe GRAGIL dispose depuis fin 2009 d’un autre laboratoire d’isolement d’îlots localisé à Grenoble. L’expérience du GRAGIL a donné l’impulsion à la création du
groupe G-4 du nord de la France qui réunit les CHU
d’Amiens, Caen, Rouen, autour du laboratoire d’isolement d’îlots de Lille et également au regroupement
d’équipes nord-américaines et scandinaves. Ce travail
en réseau permet d’optimiser les procédures de prélèvement, de transport, de greffe des îlots pancréatiques. Il a
l’avantage également de pouvoir réaliser des protocoles
cliniques et d’évaluer ainsi de nouvelles modalités
thérapeutiques.
La reconnaissance par les assurances maladies
En France et dans la plupart des pays, la greffe d’îlots
pancréatiques est réalisée dans le cadre de protocoles
cliniques du fait de la nécessité de poursuivre des améliorations en termes de contrôle de l’inflammation, du traitement immunosuppresseur… Cependant le protocole
d’Edmonton a permis d’ores et déjà de faire la preuve de
l’efficacité de la greffe d’îlots dans le diabète instable par
la disparition des hypoglycémies. Dans ce contexte et afin
d’étendre la greffe d’îlots pancréatiques à un plus grand
nombre de patients et le plus précocement possible, c’està-dire avant la survenue des complications dégénératives,
une étude nationale française (TRIMECO) doit débuter en
2010 afin de réaliser l’évaluation médico-économique de
Nancy
La couverture géographique
La greffe d’îlots pancréatiques se heurte actuellement,
sur le plan clinique, au nombre limité de pancréas
humains disponibles, mais également à la nécessité,
pour obtenir des résultats satisfaisants, de disposer
d’une équipe chirurgicale de prélèvement d’organe
formée à la transplantation, d’un laboratoire d’isolement
d’îlots ayant une expérience et une grande maîtrise dans
la procédure d’isolement des cellules. Afin de permettre
à un plus grand nombre de patients diabétiques de pouvoir bénéficier d’une greffe d’îlots pancréatiques, se sont
développés des réseaux multicentriques regroupant des
équipes cliniques autour d’un laboratoire d’isolement
d’îlots pancréatiques. Le GRAGIL (Groupe Rhin Rhône
Alpe Genève pour la greffe d’IIots Pancréatiques), qui
Strasbourg
Besançon
Dijon
Lyon
Genève
Grenoble
Montpellier
Figure 6. Le réseau GRAGIL.
mt, vol. 16, n° 2, avril-mai-juin 2010
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Dossier : Diabètes
la greffe d’îlots et de proposer un coût de ce traitement à
l’Assurance-Maladie. Cette démarche devrait permettre
ainsi de sortir la greffe d’îlots du domaine de la recherche
clinique et la considérer comme un traitement à part
entière du diabète de type 1.
La greffe d’îlots pancréatiques est aujourd’hui une alternative thérapeutique chez les diabétiques de type 1 greffés
du rein contre-indiqués à la transplantation pancréatique
en raison de leur atteinte macrovasculaire sévère. Du fait
de sa faible morbidité par rapport à la transplantation pancréatique, elle peut être proposée au diabétique de type 1 à
fonction rénale normale et présentant des hypoglycémies
sévères malgré un traitement insulinique bien conduit.
La détermination du degré de l’instabilité glycémique est
fondamentale afin de bien évaluer pour le patient le rapport bénéfice/risque de ce nouveau traitement. La poursuite
des essais cliniques avec des molécules de plus en plus
ciblées et le développement de nouvelles stratégies de
greffe est indispensable pour améliorer l’efficacité de la
greffe d’îlots et permettre son extension à un plus grand
nombre de patients diabétiques pour la décennie à venir.
Remerciements et autres mentions
Financement : aucun ; conflit d’intérêts : FM a participé en qualité
de co-investigateur à l’essai Navigator (Abbott) et à Télédiab, et a
bénéficié d’invitations en qualité d’auditeur (Medtronic-Abbott).
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