Nouveautés thérapeutiques dans le diabète de type 1 Situation

Nouveautés thérapeutiques
dans le diabète de type 1
Situation actuelle
et perspectives
I. L’approche biologique
Laurence Kessler, François Moreau
Service d’endocrinologie, diabète et maladies métaboliques, Pôle NUDE, Clinique médicale B,
1, Place de l’Hôpital, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Université de Strasbourg,
67000 Strasbourg
<[email protected]>
La greffe d’îlots pancréatiques est aujourd’hui une alternative thérapeutique chez les diabéti-
ques de type 1 greffés du rein pour lesquels la transplantation pancréatique est contre-indiquée
en raison d’une atteinte macrovasculaire sévère. Du fait de sa faible morbidité par rapport à la
transplantation pancréatique, elle peut être proposée au diabétique de type 1 à fonction rénale
normale et présentant des hypoglycémies sévères malgré un traitement insulinique bien
conduit. La détermination du degré de l’instabilité glycémique est fondamentale afin de bien
évaluer pour le patient le rapport bénéfice/risque de ce nouveau traitement. Le but actuel de la
greffe d’îlots pancréatiques n’est pas l’insulino-indépendance à tout prix, bien que souhaitable,
mais le retour à une stabilité glycémique avec normalisation de l’HbA1c et disparition des
hypoglycémies sévères permettant une amélioration de la qualité de vie. La poursuite des essais
cliniques avec des molécules de plus en plus ciblées et le développement de nouvelles straté-
gies de greffe sont indispensables pour améliorer l’efficacité de la greffe d’îlots et permettre son
extension à un plus grand nombre de patients diabétiques pour la décennie à venir.
Mots clés : diabète de type 1, greffe d’îlots pancréatiques, instabilité glycémique, qualité
de vie
L’épidémie mondiale de diabète
concerne principalement le dia-
bète de type 2 sans pour autant épar-
gner le diabète de type 1 (DT1). En
effet, l’incidence du DT1 est en aug-
mentation dans tous les pays euro-
péens et non européens, touchant
principalement les sujets de moins
de 15 ans [1]. Dans cette population,
l’incidence du diabète est passée de
0,6 % à 9,3 % de 1989 à 2003.
Selon l’étude EURODIAB, le nombre
de nouveaux cas de diabète en Europe
est estimé à 15 000 en 2005 et à
24 400 en 2020. Ces données suggè-
rent que la prévalence du DT1 en
Europe va augmenter chez les moins
de 15 ans de 94 000 en 2005 à
160 000 en 2020 [2]. Ces données
épidémiologiques auront pour consé-
quence une ancienneté du diabète de
plus en plus grande chez les patients
et un risque augmenté de compli-
cations dégénératives en cas d’hyper-
glycémie non contrôlée.
Les objectifs thérapeutiques en
matière de traitement du diabète de
type 1 visent à prévenir les complica-
tions chroniques et invalidantes de la
maladie tout en assurant au patient
une qualité devie optimale.Cet objectif
passe par l’obtention d’une glycémie la
plus normale possible, le plus tôt pos-
sible et le plus longtemps possible.
Àl’heure actuelle, la solution bio-
logique qui consiste à remplacer les
cellules défectueuses autorégulées,
soit dans le cadre d’une transplantation
pancréatique, soit dans le cadre d’une
greffe d’îlots pancréatiques permettrait
doi: 10.1684/met.2010.0241
m
t
Tirés à part : L. Kessler
mt, vol. 16, n° 2, avril-mai-juin 2010
Dossier : Diabètes
87

d’atteindre ces résultats. À côté de la transplantation pan-
créatique, la greffe d’îlots pancréatiques est apparuecomme
un traitement potentiel du diabète de type 1 du fait de sa
faible morbidité et de la possibilité d’étendre la source de
recueil d’îlots. Dix ans après les premiers résultats du groupe
d’Edmonton rapportant une insulino-indépendance consé-
cutive à un an chez des diabétiques de type 1 instables [3],
quels sont les résultats actuels de la greffe d’îlots, sa place
dans l’arsenal thérapeutique diabétologique et, enfin, quel-
les sont les perspectives d’avenir qu’ouvrent ces nouveaux
traitements ?
À côté de la solution biologique, le pancréas artificiel
implantable s’est heurté aux difficultés de développement
des systèmes sanguins d’analyse en continu de la glycémie
et de stabilisation de l’insuline dans les pompes implantées [4].
Toutefois, les avancées biotechnologiques ont permis le
développement de systèmes de contrôle en continu du
glucose interstitiel couplés à des pompes à insuline externe
permettant de mettre « le pied à l’étrier » d’un pancréas
artificiel externe miniaturisé. Quelle est la place actuelle
de ces dispositifs dans le traitement du diabète de type
1 et leur évolution potentielle ? L’approche technologique
du traitement du diabète de type 1 fera l’objet de la partie II
de cet article dans une revue spécifique.
L’allogreffe d’îlots pancréatiques
Pour la première fois en 2000, le groupe canadien
d’Edmonton montre chez 7 diabétiques de type 1 que la
greffe d’îlots pancréatiques permet d’obtenir un parfait
contrôle glycémique en l’absence d’injection d’insuline [3].
Depuis cette date, de nombreux groupes américains
et européens ont réalisé des greffes d’îlots pancréatiques
afin de reproduire ces résultats [5-8]. Dix ans plus tard,
quelle est la place de la greffe d’îlots pancréatiques dans
le traitement diabète de type 1, quelles sont ses avantages
et limites et enfin quelles perspectives d’avenir ouvrent
cette nouvelle thérapeutique ?
Technique de greffe d’îlots pancréatiques
chez l’homme
La greffe d’îlots comprend deux étapes : la première
est réalisée au laboratoire où sont pratiqués l’isolement,
la purification, puis la culture des îlots pancréatiques.
La seconde est une étape hospitalière où est réalisée la
greffe chez le patient diabétique. Après prélèvement du
pancréas humain dans le cadre d’un prélèvement multi-
organe chez un patient en état de mort cérébrale, le
pancréas est acheminé au laboratoire dans un délai
inférieur à 8 heures. La qualité du prélèvement du pan-
créas, et notamment la préservation de la capsule péri-
pancréatique, sont des facteurs pronostiques importants
qui vont conditionner les étapes ultérieures d’isolement
et de purification des îlots.
La première étape au laboratoire consiste à réaliser
l’isolement des îlots pancréatiques, c’est-à-dire la sépara-
tion des îlots pancréatiques du tissu pancréatique exo-
crine par une technique semi-automatique faisant appel
à une digestion enzymatique (libérase) du pancréas [9].
Une des limites actuelles de la technique d’isolement
d’îlots est sa faible prédictibilité du fait des variations
importantes d’activité de la libérase observées aux diffé-
rents lots. Après digestion pancréatique, les îlots pancréa-
tiques sont isolés des acini exocrines par séparation selon
un gradient de densité. Il est possible d’obtenir, à partir
d’un pancréas humain qui comprend environ un million
d’îlots, 200 000 à 400 000 îlots pancréatiques avec un
niveau de pureté de 60 à 70 % (présence de 40 à 30 %
de tissu exocrine) ; l’ensemble de la préparation d’îlots
représentant un volume total de 2 à 4 mL de tissu. Les îlots
sont ensuite cultivés dans l’attente de la greffe. Cette
période de culture, qui permet de réaliser l’ensemble
des tests microbiologiques et fonctionnels des îlots, a
montré son efficacité sur le plan immunologique en amé-
liorant la tolérance immunologique de la greffe. Toutefois,
cette période de culture ne doit pas excéder 48 heures
car au-delà de cette période elle conduit à une lyse des
cellules (figure 1).
L’étape hospitalière va consister à réaliser la greffe
d’îlots pancréatiques chez le patient diabétique sous
anesthésie locale ou générale par injection intraportale
de la suspension des îlots au moyen d’un cathétérisme
transhépatique réalisé sous contrôle échographique.
La suspension d’îlots (200 000 à 400 000 îlots) est diluée
dans 250 mL de sérum physiologique, puis conditionnée
sous poche de transfusion avant d’être injectée par gravité
dans le foie sous surveillance de la pression veineuse por-
tale (figure 2). Certaines équipes réalisent l’injection des
îlots chirurgicalement par cathétérisation d’une veine épi-
ploïque au décours d’une incision de Mc Burney. Son
avantage réside dans un meilleur contrôle des incidents
hémorragiques mais au prix de la morbidité plus élevée
du geste chirurgical.
Modalités de la greffe d’îlots pancréatiques
Depuis les dix dernières années, les progrès réalisés
dans les techniques d’isolement d’îlots ont constitué une
avancée importante permettant de greffer un plus grand
nombre d’îlots chez le patient diabétique. Les données
récentes des groupes nord-américains rapportent que la
greffe d’îlots nécessite pour un patient l’injection de
10 000 îlots/kg de receveur nécessitant, compte tenu
du rendement de la procédure d’isolement d’îlots,
l’injection d’un nombre équivalent en îlots provenant
aumoinsdedeuxpancréashumains(figure 3).Deux
injections itératives d’îlots au minimum seront pratiquées
à trois mois d’intervalle chez un même patient. Comme
pour toute greffe, la greffe d’îlots est réalisée en compati-
mt, vol. 16, n° 2, avril-mai-juin 2010
Dossier : Diabètes
88

bilité ABO entre le donneur et le receveur et après un
cross match négatif (ganglion du donneur + lymphocytes
du receveur).
La deuxième avancée dans le domaine de la greffe
d’îlots pancréatiques a été le recours à des protocoles
d’immuno-suppression n’utilisant plus de corticoïdes et fai-
sant appel à des associations de sirolimus (Rapamune
®
)
à des inhibiteurs de calcineurine (tacrolimus, Prograf
®
)
utilisés à faibles doses du fait de leur effet diabétogène.
L’induction de la greffe est actuellement réalisée à l’aide
d’anticorps anti-récepteur de l’interleukine 2 (daclizumab,
Zenapax
®
) administrés juste avant la greffe et toutes les
deux semaines pendant un mois et demi après la greffe.
La durée d’hospitalisation pour la greffe d’îlots est en
moyenne d’une semaine.
Les indications de la greffe d’îlots
Les indications de la greffe d’îlots pancréatiques
concernent actuellement des diabétiques de type 1 en
insuffisance rénale terminale, relevant d’une transplanta-
tion simultanée de rein et d’îlots pancréatiques ou des
diabétiques de type 1 insuffisants rénaux déjà greffés du
rein. Chez ces patients, la transplantation pancréatique
n’a pu être réalisée du fait de leur état macrovasculaire
très altéré, notamment coronarien, incompatible avec la
morbidité particulièrement élevée de la transplantation de
pancréas. Dans cette indication, l’immunosuppression,
déjà en place pour la greffe de rein, permet d’induire
la tolérance des îlots pancréatiques. L’obtention d’un
équilibre glycémique optimal est recherchée afin de pro-
téger le greffon rénal de l’effetdélétèredel’hyperglycémie.
La deuxième indication de greffe d’îlots pancréatiques
concerne les diabétiques de type 1 non compliqués à
grande instabilité glycémique en échec thérapeutique.
Ce type de diabète, malgré un traitement insulinique opti-
misé, se caractérise par la survenue d’hypoglycémies sévè-
res définies par la nécessité d’avoir recours à une tierce
personne pour la correction de l’hypoglycémie et soumet-
tant par conséquent le patient à un risque vital. Dans cette
indication, le risque évolutif spontané de la maladie diabé-
tique est jugé plus important que le risque lié à la technique
de greffe d’îlots et à la mise en place du traitement immu-
nosuppresseur. Chez ces patients, la transplantation isolée
de pancréas peut être une alternative thérapeutique mais
au prix de complications chirurgicales plus importantes.
Du fait de la toxicité néphrologique des protocoles
d’immunosuppression actuels, seuls les diabétiques à
fonction rénale conservée et stable dans le temps peuvent
bénéficier d’une greffe d’îlots sans risquer de voir leur
fonction rénale se dégrader.
Les résultats de la greffe d’îlots pancréatiques
Une efficacité clinique démontrée au plan métabolique
et sur la qualité de vie
En 2008, le CITR (Cell Islet transplant Registry) rap-
porte à partir de l’évaluation de 352 patients diabétiques
de type 1 avec instabilité glycémique ou greffé du rein
représentant 649 infusions intraportales que la greffe
d’îlots pancréatiques selon le protocole d’Edmonton
permet d’obtenir une insulinodépendance à 1 an dans
80 % des cas associée à une fonction des cellules à insu-
line chez 95 % des patients. Huit ans après la greffe,
1. Digestion
2. Purification 3. Transplantation
4. Implantation
Figure 1. Les principales étapes d’isolement d’îlots pancréatiques humains.
mt, vol. 16, n° 2, avril-mai-juin 2010 89

l’insulino-indépendance chute à 13 % alors que la fonc-
tion bêta-insulaire (C peptide > 0,5 ng/mL) est présente
chez 67 % des patients chez qui est réintroduit de faibles
doses d’insuline. Le degré de la compensation métabo-
lique, c’est-à-dire la quantité d’insuline exogène néces-
saire à l’obtention d’une HbA1C < 6,5 %, est directement
corrélée à la quantité d’îlots greffés [10] (figure 4).
Malgré la perte progressive d’insulino-indépendance,
les patients ayant une production endogène d’insuline ont
une réduction d’au moins 50 % de leurs besoins en insu-
line associé à une normalisation d’HbA1C en absence
d’hypoglycémies sévères et mineures. Cet effet constitue
un bénéfice métabolique majeur notamment chez le
diabétique instable en échec thérapeutique malgré une
A
B
Figure 2. Injection dans le foie des îlots pancréatiques sous
contrôle échographique (A) : portographie après injection intrapor-
tale des îlots (B).
A
B
Figure 3. Préparation d’îlots pancréatiques humains colorés par
la dithizone en vue d’une greffe (A) avant et après (B) purification
(les îlots apparaissent en rouge et le tissu exocrine en jaune).
1,00
0,75
0,50
Évolution de la fonction β
Mois
0,25
0,00
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Figure 4. Évolution de la fonction des îlots pancréatiques (C pep-
tide > 0,5 ng/mL) –courbe bleue –et de l’insulino-indépendance
–courbe noire –chez des diabétiques de type 1 instables après
greffe d’îlots ; données du CITR [10].
mt, vol. 16, n° 2, avril-mai-juin 2010
Dossier : Diabètes
90

insulinothérapie intensive par multi injection ou pompe à
insuline [11]. Cette amélioration a été confirmée lors des
enregistrements continus du glucose sous cutané [12]
(figure 5). Cette abolition des hypoglycémies sévères
s’explique par la restauration d’une inhibition de la
sécrétion endogène d’insuline associée à la réponse
sympatho-adrénergique durant l’hypoglycémie sans que
la contre-régulation de la sécrétion de glucagon ne soit
complètement corrigée.
Sur le plan lipidique, la greffe d’îlots améliore le profil
lipidique avec une diminution du cholestérol et des trigly-
cérides plasmatiques chez des patients diabétiques rece-
vant une greffe d’îlots après greffe rénale comparé à des
patients diabétiques de type 1 uniquement greffé du rein
[13]. Chez le diabétique instable non insuffisant rénal,
une dyslipidémie peut apparaître nécessitant le recours à
un traitement par satine du fait de l’utilisation de rapamy-
cine dans les protocoles d’immunosuppression.
La greffe d’îlots pancréatiques du fait de la restauration
d’une stabilité glycémique avec disparition des hypo-
glycémies améliore de façon significative la qualité de
vie des patients diabétiques instables même chez les
patients chez qui il est nécessaire de reprendre le traite-
ment insulinique à faible dose. Cette amélioration porte
sur une meilleure satisfaction de l’état de santé globale
et une diminution du retentissement du diabète [14].
Chez le diabétique greffé du rein, la greffe d’îlots n’amé-
liore pas de façon significative la qualité de vie. En effet,
chez ces patients déjà soumis à un traitement immuno-
suppresseur, la greffe d’îlots est proposée principalement
pour améliorer le contrôle glycémique en vue de la pro-
tection métabolique du greffon rénal et pas nécessaire-
ment pour la présence d’une instabilité glycémique avec
hypoglycémie sévère [15].
Une efficacité potentielle qui reste à confirmer
sur la survie des patients et les complications dégénératives
Peu d’articles sont dévolus à l’influence de la greffe
d’îlots sur la survie des patients. Un travail récent
compare la survie de deux populations de patients diabé-
tiques greffés du rein et d’îlots pancréatiques : une pre-
mière population ayant une fonction des îlots avec un
taux de C peptide sanguin > 0,5 ng/mL et une population
ayant perdu dans les 6 premiers mois la fonction des îlots
[16]. À 7 ans, la survie des patients avec fonction persis-
tante des îlots est de 90 % contre 51 % pour les diabéti-
ques en échec de greffe d’îlots avec un nombre de décès
d’origine cardiovasculaire supérieur dans ce dernier
groupe. Cette étude préliminaire nécessite d’être confir-
mée par des études contrôlées portant sur un plus grand
nombre de patients.
Quelques études suggèrent un effet protecteur de la
greffe d’îlots envers les complications dégénératives du
diabète. Il s’agit toutefois d’études concernant des petits
échantillons de patients et pour la plupart non contrôlées
et rétrospectives. Sur le plan macrovasculaire, le groupe
de Fiorina rapporte une augmentation de l’épaisseur
intima média chez des diabétiques de type 1 greffés du
rein en échec de greffe d’îlots, en comparaison avec un
groupe présentant les mêmes caractéristiques mais ayant
une greffe d’îlots fonctionnelle [16]. Sur le plan rénal,
le même groupe montre une augmentation de la survie
du greffon rénal chez des patients diabétiques recevant
une greffe rein-îlots pancréatiques avec îlots fonctionnels
comparés aux patients ayant perdu leur fonction
bêta-insulaire. Cet effet positif est objectivé par une dimi-
nution de l’excrétion urinaire d’albumine et de sodium.
Les auteurs suggèrent que la restauration d’une sécrétion
endogène de C peptide pourrait activer la pompe Na/K
- 50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
12:00
Glucose interstitiel (mg/dL)
Évolution journalière
- 50
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Glucose interstitiel (mg/dL)
A
B
4:00 8:00 12:00 4:00 8:00 12:00
12:00
Évolution journalière
4:00 8:00 12:00 4:00 8:00 12:00
Figure 5. Enregistrement continu du glucose sous-cutané au moyen
d’un holter glycémique chez un patient diabétique de type 1 traité par
pompe portable à insuline avant (A) et après transplantation d’îlots
pancréatiques humains (B).
mt, vol. 16, n° 2, avril-mai-juin 2010 91