Actualités sur les effets indésirables gastro

Le Courrier de la Transplantation - Volume V - n
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Actualités sur les effets indésirables
gastro-intestinaux des immunosuppresseurs
L
es effets indésirables gastro-intesti-
naux demeurent fréquents chez les
sujets transplantés (1). La diarrhée, en
particulier, constitue un événement
indésirable souvent rapporté dans les
études thérapeutiques randomisées,
quelles que soient les molécules immu-
nosuppressives utilisées, même si
quelques associations, particulièrement
celles qui adjoignent le tacrolimus ou le
sirolimus au mycophénolate mofétil
(MMF), semblent être responsables des
incidences les plus élevées (1).
L’objectif de cet article est d’effectuer
une brève synthèse des données les plus
récentes, exposées en particulier lors
des derniers congrès de l’American
Society of Nephrology et de la Société
francophone de transplantation, rela-
tives à la prise en charge diagnostique et
thérapeutique de ces effets indésirables.
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA DIARRHÉE
DU TRANSPLANTÉ
Les causes de la diarrhée post-trans-
plantation sont multiples et peuvent
faire intervenir des éléments prédispo-
sants liés à la pathologie sous-jacente
(neuropathie diabétique…), des patho-
logies infectieuses, les colites postanti-
biothérapie, les effets indésirables
digestifs de nombreux médicaments uti-
lisés chez les transplantés (cimétidine,
inhibiteurs de la pompe à protons, hypo-
glycémiants…) et, enfin, les immuno-
suppresseurs (2).
L’absence d’études ciblées sur l’explora-
tion de la diarrhée chez les sujets trans-
plantés rendait jusqu’alors impossible
une standardisation de la prise en charge
et du traitement. Les travaux conduits par
Maes et al., par une exploration exhaus-
tive de la diarrhée survenant chez des
transplantés rénaux traités par MMF,
apportent des informations intéressantes
sur sa physiopathologie, et permettent
d’en déduire des conclusions importantes
pour améliorer sa prise en charge (3).
Dans une étude portant sur vingt-six
transplantés rénaux présentant une diar-
rhée chronique (poids des selles supé-
rieur à 200 g/j et une durée supérieure
à2 semaines), Maes et al. ont évalué par
des examens microbiologiques, mor-
phologiques et fonctionnels les caracté-
ristiques de ces diarrhées (3). Les
concentrations résiduelles de l’acide
mycophénolique et de ses métabolites,
du tacrolimus et de la ciclosporine ont
également été surveillées. La sévérité de
la diarrhée était attestée par une perte
moyenne de 6 kg et par la présence de
signes de déshydratation et de malab-
sorption. Le temps de vidange gastrique
était allongé chez 74 % des patients,
alors que le temps de transit de l’intes-
tin grêle n’était que peu modifié. La
motricité colique était elle aussi aug-
mentée chez 70 % des sujets et s’avérait
significativement associée aux concen-
trations résiduelles de l’acide mycophé-
nolique (r = - 0,73 ; p = 0,01) et à l’acide
mycophénolique libre (r = - 0,72 ;
p=0,04). Des troubles de l’absorption
des nutriments au niveau de l’intestin
grêle étaient fréquents en cas de diar-
rhée afébrile, survenant chez plus de
70 % des sujets, suggérant l’atteinte des
fonctions entérocytaires au niveau de
l’intestin grêle.
L’absorption des immunosuppresseurs
était également altérée. En particulier,
une altération de l’assimilation de tacro-
limus était responsable d’une augmen-
tation des concentrations résiduelles de
tacrolimus nécessitant une réduction de
30 % des doses. Ce phénomène, en
revanche, n’était pas observé avec la
ciclosporine (4). Deux abstracts rappor-
tés par la même équipe lors du dernier
congrès de l’ASN ont étudié le méca-
nisme de cette modification des para-
mètres pharmacocinétiques du tacroli-
mus. Ils ont montré que, d’une part,
l’effet de la diarrhée sur la pharmacoci-
nétique du tacrolimus se situait essen-
tiellement au niveau de la phase d’ab-
sorption, l’effet de la diarrhée sur l’aug-
mentation des concentrations sanguines
de tacrolimus survenant essentiellement
entre 90 et 240 minutes après la prise, et
que, d’autre part, ces modifications
observées s’expliquaient par une inhibi-
tion de la P-glycoprotéine dans la
muqueuse intestinale.
À la condition de la rechercher de
manière exhaustive, une origine infec-
tieuse a pu être démontrée chez 60 %
des sujets (3 infections par le cytoméga-
lovirus, 3 infections par Campylobacter
et 7 proliférations bactériennes dans
l’intestin grêle). La cause la plus fré-
quente était une pullulation microbienne
de l’intestin grêle mise en évidence par
le Breath Test à l’acide glycocolique ou
au D-xylose. Ces résultats suggéreraient
donc que, en cas d’impossibilité de réa-
*Service de transplantation rénale et de soins
intensifs, hôpital Necker, 75015 Paris.
" D. Anglicheau*
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liser ces tests fonctionnels, une antibio-
thérapie empirique pourrait être discu-
tée avant toute modification du traite-
ment immunosuppresseur.
Des lésions inflammatoires de l’intestin
sont apparues comme particulièrement
fréquentes. Tous les sujets sauf un
avaient une entérocolite érosive. Un
sous-groupe de patients présentait des
lésions proches de celles observées au
cours de la maladie de Crohn.
En conclusion, l’exploration exhaustive
de 23 sujets a conduit Maes et al. à lais-
ser en deux groupes les sujets souffrant
de diarrhée persistante afébrile post-
transplantation.
Pour 60 % des sujets, il s’agissait d’une
entérocolite d’origine infectieuse. Chez
ces patients, aucune corrélation n’a pu
être mise en évidence entre la dose des
immunosuppresseurs et la survenue de
cette complication infectieuse. La rémis-
sion de la diarrhée a pu être obtenue
grâce au traitement antibiotique, sans
qu’il soit nécessaire de réduire l’immu-
nosuppression, chez tous les sujets sauf
chez l’un d’eux, qui présentait égale-
ment un lymphome post-transplantation.
Chez les 40 % restants, les sujets pré-
sentaient une entérocolite dont les carac-
téristiques histologiques la rappro-
chaient de la maladie de Crohn. Aucune
infection n’a été retrouvée chez ces
patients, qui semblaient beaucoup plus
difficiles à traiter. Finalement, seule la
réduction du MMF paraissait efficace,
mais pas chez tous les patients. Avec un
recul de 2 ans, rapporté lors du dernier
congrès de la SFT, 2 patients souffrent
toujours de diarrhée, bien que l’adminis-
tration de MMF ait été arrêtée depuis
longtemps. De plus, après la réduction
des doses de MMF, 2 patients ont eu un
rejet aigu et 2 autres un rejet chronique,
avec, chez 2 d’entre eux, une évolution
vers la maladie rénale terminale. Chez
ces 40 % de sujets présentant une enté-
rocolite de type Crohn-like, il a été
constaté une accélération du transit
colique liée aux concentrations d’acide
mycophénolique et ne répondant qu’à
une diminution de la dose de MMF. Ces
résultats ont fait suggérer le rôle de l’aci-
de mycophénolique ou de l’un de ses
métabolites (particulièrement l’acylglu-
curonide). Cependant, une perturbation
de la flore intestinale ou des effets cyto-
statiques sont également possibles.
QUE FAIRE DEVANT UNE DIARRHÉE
SURVENANT CHEZ UN TRANSPLANTÉ ?
L’ensemble de ces résultats a conduit
Maes et al. à proposer un algorithme de
prise en charge de la diarrhée persistante
après transplantation (figure 1).
Cet algorithme appelle quelques
remarques :
$Le diagnostic de diarrhée non infec-
tieuse est un diagnostic d’élimination.
$La recherche d’une cause infectieuse
doit être exhaustive. Le Campylobacter
jejuni, en particulier, n’est pas recher-
ché systématiquement sur les coprocul-
tures habituelles. Même en l’absence de
tout signe associé évoquant une infec-
tion, Maes et al. retrouvent une origine
infectieuse dans 60 % des cas !
$Si le diagnostic de pullulation micro-
bienne ne peut être confirmé par les
explorations adaptées, un traitement
empirique doit être envisagé (cycline,
fluoroquinolone).
$La réduction des immunosuppres-
seurs s’accompagne d’une majoration
du risque de rejet aigu. Elle doit donc
Diarrhée après transplantation rénale
Diarrhée infectieuse
(fièvre, hyperleucocytose, éléments
inflammatoires dans les selles…)
Diarrhée non infectieuse
Diagnostic d'élimination
Traitement anti-infectieux adapté
sans modification
des immunosuppresseurs
Arrêter les médicaments
potentiellement responsables
des diarrhées (hors immunosuppresseurs)
Réduire les doses de tacrolimus
ou de rapamycine
si les taux résiduels s'élèvent
Réduction progressive
de la dose de MMF
Surveillance rapprochée
de la fonction rénale
Diarrhée persistante :
reprendre
les explorations
Réintroduction
progressive
des immunosuppresseurs
après guérison
de la diarrhée
Discuter un traitement empirique
en cas de suspicion
de pullulation microbienne
Figure 1. Algorithme de prise en charge de la diarrhée post-transplantation. (D’après B. Maes et al.).
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être réservée aux patients pour lesquels
l’enquête étiologique exhaustive
demeure négative.
VALIDATION DE L’ALGORITHME :
ÉTUDE DIDACT
Cet algorithme a été utilisé chez
108 patients inclus dans l’étude DIDACT,
dont les résultats ont été présentés lors du
dernier congrès de la SFT. DIDACT
(Diarrhea Diagnosis Aid and Clinical
Treatment) est une étude observationnelle
prospective réalisée chez des patients
transplantés rénaux présentant une diar-
rhée (plus de 3 selles par jour pendant une
période supérieure à une semaine). Le but
de cette étude était de recueillir, de manière
prospective, des données concernant le
diagnostic et la prise en charge thérapeu-
tique de la diarrhée survenant chez des
patients transplantés rénaux, indépendam-
ment du schéma immunosuppresseur et
en utilisant une définition uniforme de la
diarrhée.
Une approche par paliers a été appliquée
pour rechercher les infections et les ano-
malies morphologiques du tractus gastro-
intestinal et pour documenter les modifi-
cations du traitement immunosuppres-
seur. Au total, 108 patients (61 hommes
et 47 femmes, 48,6 ± 13,2 ans à 4,02 ±
4,78 ans de la greffe) présentant une fré-
quence moyenne de 5,4 ± 2,5 selles par
jour (3-15) pendant 20 jours (7-100) en
moyenne et recevant divers schémas
immunosuppresseurs ont été enrôlés dans
neuf centres. À l’inclusion, le protocole
immunosuppresseur comportait tacroli-
mus/MMF/corticoïde dans 41 % des cas,
la bithérapie tacrolimus + MMF dans
15% des cas et la trithérapie ciclosporine
+MMF + corticoïde dans 16 % des cas.
Un total de 89 % des patients recevait du
MMF. Chez 6,5 % des patients, la diar-
rhée a cessé après l’arrêt des médica-
ments concomitants non immunosup-
presseurs, potentiellement responsables
d’une telle symptomatologie. Chez
40,7 % des sujets, une cause infectieuse a
été documentée, avec disparition de la
diarrhée dans 80 % des cas après traite-
ment adapté. L’examen microbiologique
des selles s’est révélé positif chez
22 sujets ; 8 infections à CMV ont été
diagnostiquées et une pullulation micro-
bienne a été évoquée chez 14 patients. En
l’absence de diagnostic infectieux, une
modification du traitement immunosup-
presseur (essentiellement une diminution
ou l’arrêt du MMF) s’est traduite par une
rémission (c’est-à-dire moins de 3 selles
par jour) dans 23,1 % des cas. Parmi les
patients présentant des lésions inflamma-
toires à la biopsie du côlon (13/17), 12 %
ont guéri après adaptation du traitement
immunosuppresseur. Sur les 20 patients
restants, 11 ont constaté un soulagement
de leurs symptômes en utilisant des médi-
caments antidiarrhéiques ou des régula-
teurs de la flore. En conclusion, à la fin de
cette évaluation prospective, seuls
17 patients (15,7 %) n’ont pas obtenu
de diagnostic ni de rémission de leur
diarrhée.
Cette étude présente l’intérêt unique
d’avoir évalué de façon prospective la
prise en charge de la diarrhée chronique
post-transplantation. Elle confirme les
résultats antérieurs de Maes et al. en
montrant que la diarrhée peut fréquem-
ment être rapportée à un médicament
non immunosuppresseur ou à une infec-
tion. Elle montre aussi qu’elle n’est pas
l’apanage des patients traités par tacro-
limus et MMF, mais qu’elle peut surve-
nir quel que soit le protocole immuno-
suppresseur.
RISQUES DE LA RÉDUCTION
DE L’IMMUNOSUPPRESSION
En raison de l’hétérogénéité physiopa-
thologique des diarrhées survenant chez
le transplanté, il paraît évident qu’une
attitude se limitant à réduire l’immuno-
suppression semble inadaptée, une
réduction inappropriée des immunosup-
presseurs pouvant conduire à une majo-
ration du risque immunologique pour le
greffon (5). Un travail rapporté par
Schnitzler et al. au cours du dernier
congrès de l’ASN évalue ce risque.
Cette étude a estimé le risque de perte
du greffon rénal après réduction de la
dose ou arrêt du MMF en raison d’effets
indésirables gastro-intestinaux sur un
très grand nombre de patients issus du
registre de l’USRDS entre 1995 et
2001. Cette étude a été menée sur un
total de 3 675 transplantés rénaux ayant
présenté un effet indésirable gastro-
intestinal. La dose médiane de MMF
était de 2 g/j au moment de la survenue
de l’effet indésirable. Le risque relatif
de perte de greffon au cours des
périodes de réduction de dose de MMF
était de 1,9 (p = 0,06) si la dose avait été
réduite de moins de 50 % par rapport à
la dose initiale et de 2,5 (p = 0,0008) si
la diminution de dose dépassait 50 %
par rapport à la dose initiale, lors de la
survenue de l’effet gastro-intestinal. Le
risque relatif de perte de greffon aug-
mentait de 3,7 (p < 0,0001) en cas d’ar-
rêt du MMF. La réduction de dose ou
l’arrêt du MMF après diagnostic d’un
effet indésirable gastro-intestinal étaient
donc associés à une augmentation du
risque de perte de greffon chez des
transplantés rénaux. Ce type d’analyse
ne permet pas d’établir une relation de
cause à effet, mais a montré une relation
dans le temps entre la réduction du
MMF et la perte du greffon, et prouve
que ces patients sont à haut risque de
complication.
LES PISTES POUR AMÉLIORER
LA TOLÉRANCE GASTRO-INTESTINALE
DES IMMUNOSUPPRESSEURS
Le souhait d’une amélioration de la
tolérance gastro-intestinale du MMF est
à la base du développement du myco-
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phénolate sodique, à l’image de l’amé-
lioration de la tolérance digestive de
formulations gastroprotégées d’anti-
inflammatoires non stéroïdiens. Il avait
cependant été antérieurement montré
que la survenue d’effets indésirables
gastro-intestinaux après traitement par
MMF était similaire après administra-
tion orale ou intraveineuse (6), suggé-
rant que la survenue des effets gastro-
intestinaux était d’origine systémique et
non locale. De plus, les résultats des
deux grandes études pivotales du sel
sodique de l’acide mycophénolique
n’ont pas montré d’amélioration de l’in-
cidence de diarrhée par rapport au
MMF (7, 8).
Si l’origine de la diarrhée liée spécifi-
quement à l’acide mycophénolique
s’avère systémique, le suivi thérapeu-
tique pharmacologique de l’acide
mycophénolique pourrait être utile. Les
informations sur ce point demeurent
controversées à l’heure actuelle.
Plusieurs études ont cependant rapporté
l’absence de corrélation entre les
concentrations plasmatiques d’acide
mycophénolique (concentration rési-
duelle, concentration maximale ou aire
sous la courbe) et la survenue d’effets
indésirables (9, 10). Une réponse plus
définitive devrait pouvoir être obtenue à
partir de deux études multicentriques,
l’une européenne, FDCC, et l’autre
française, APOMYGRE, destinées à
évaluer l’intérêt du suivi thérapeutique
pharmacologique de l’acide mycophé-
nolique chez des transplantés rénaux
traités par le MMF. %
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