27/04/15 Drouilly Marie L3 CR : MACIOW Benjamin
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SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE – Marqueurs de la souffrance myocardique 27/04/15 Drouilly Marie L3 CR : MACIOW Benjamin Système cardiovasculaire Pr Guieu 10 pages Marqueurs de la souffrance myocardique Plan A. Généralités B. L'ischémie myocardique C. Marqueurs biologiques de l'ischémie myocardique I. La troponine II. La myoglobine III. La CK-MB IV. La troponine V. Les recommandations VI. La cinétique VII.Autres marqueurs D. Marqueurs de l'insuffisance cardiaque E. Marqueurs de la fibrose myocardique F. Conclusion A. Généralités Quand il y a un défaut d'oxygène (par une augmentation des besoins ou un défaut d'apport),cela va retentir sur la glycolyse qui se fait en deux parties, une cytosolique et une mitochondriale. A partir du stade de glyceraldéhyde-3-phosphate, il y a deux voies qui s'installent, anaérobie et aérobie : - La voie aérobie, mitochondriale, avec la formation de 30 ATP à partir d'un glucose - La voie anaérobie, elle, produira 6 ATP mais en consommera 4, il n'y a donc que 2 ATP fournis, ce qui va être insuffisant pour assurer le métabolisme basal, entraînant la mort des cellules et de la nécrose. Le rôle du dioxygène va être indispensable pour le passage de molécules riches en électrons et en énergie (NADH, NADPH) qui vont passer la membrane mitochondriale et participer à la chaîne respiratoire et à la formation de l'ATP. Le métabolisme anaérobie aboutit à l'acide lactique alors que le métabolisme aérobie aboutit à l'acide pyruvique. Un des marqueurs de la souffrance tissulaire est l'acide lactique car il témoigne de la dysoxie cellulaire,et du fait que l'organisme n'a pas été suffisamment oxygéné et qu'il y a eu nécrose. En cas de défaut d'oxygènation, il n'y aura pas d'accepteur d’électrons dans la chaîne mitochondriale, il va y avoir une élévation de NADH+ et de H+ qui inhibent le cycle de l'acide citrique. De plus, ils ne vont pas pouvoir pénétrer dans la mitochondrie, ne peuvent donc pas participer à la formation d'ATP. Cela va entraîner une inhibition de la pompe à proton (nécessaire à la formation d'ATP), il y a donc un déficit énergétique et 1/10 SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE – Marqueurs de la souffrance myocardique l'accumulation d'acide lactique. Chez le mammifère, il y a ingestion d'aliments hydrocarbonés (sucres, protéines, lipides) qui vont être dégradés dans le système digestif et, grâce à la respiration cellulaire, ils vont être oxydés par l'oxygène pulmonaire. Il y aura alors formation de CO2 qui sera éliminé par la respiration. L'O2 va accepter des électrons de la chaîne respiratoire mitochondriale et va se combiner aux protons du plasma pour donner de l'eau. Le rôle du dioxygène est double: - permet le transport des molécules riches en électron et des électrons eux-même dans la mitochondrie et donc leur permettre d'accéder à la chaîne respiratoire - sera réduit en eau B. L'ischémie myocardique L'ischémie myocardique se traduit par l'association de plusieurs signes: - Clinique : Douleur rétro sternale : témoin d'une insuffisance d'apport d'oxygène au myocarde perdurant au moins 30 minutes. Cette douleur est sensible à la trinitrine en spray (vasodilatateur coronarien qui augmente les apports d'oxygène). - Electrocardiographiques : sus/sous-décalage du segment ST - Biologiques :élévation de marqueurs plus ou moins spécifiques de la souffrance myocardique. Il faut au moins deux de ces signes pour diagnostiquer un infarctus du myocarde. S'il n'y a pas de douleur, on dit que c'est un infarctus silencieux. Dans 40% des cas il n'y a pas de signes électriques. Le diagnostic se fera alors sur la clinique et la biologie. C. Marqueurs biologiques de l'ischémie myocardique I. La troponine Ce sont des protéines étroitement associées aux filaments d'actine et de myosine dans les fibres musculaires striées et en particulier myocardiques. Il en existe 3 isoformes. Au contact des filaments d'actine, on voit les filaments de tropomyosine assurant les interactions entra actine et myosine lors de la contraction musculaire. Au contact de ce complexe actine/tropomyosine se trouvent les 3 2/10 SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE – Marqueurs de la souffrance myocardique isoformes de troponine. • • • La troponine C fixe le calcium (c'est le primo movens de la contraction des muscles striés) avec un site de fixation à forte affinité pour le Ca2+ qui sera saturé et un site à faible affinité qui va pouvoir servir de régulateur. La troponine T est au contact de la tropomyosine et elle va induire le basculement des têtes de myosine sur les filaments d'actine et donc initier la contraction. La troponine I inhibe l'activité ATPasique et initie la décontraction par l'hydrolyse de l'ATP. Au cours de l'ischémie myocardique, il y a une période silencieuse où il y a des anomalies métaboliques mais pas de douleurs, pas de modifications à l'ECG et pas de modifications des marqueurs de nécrose. Si l'ischémie perdure, il va y avoir des nécroses irréversibles et on rentre dans la nécrose musculaire avec une élévation des marqueurs, et des signes ECG comme l'onde Q de nécrose. On a ensuite l'insuffisance cardiaque lorsque la nécrose est massive au niveau du ventricule gauche avec une élévation des marqueurs témoins de l'insuffisance cardiaque (BNP et pro-BNP). Cinétique des marqueurs: La vitesse d'apparition des marqueurs dépend de leur délai de passage dans le sang qui va être fonction de deux paramètres: - la taille de la molécule: plus elle est petite plus elle passe vite, - la liposolubilité : capacité à traverser les membranes. II. La myoglobine La myoglobine est le plus précoce des marqueurs. C'est une protéine de stockage du dioxygène dans le muscle strié. C'est donc un marqueur précoce, élévation détectable dans les 2 heures qui suivent l'apparition de la douleur thoracique avec un pic 12 heures plus tard, et un retour rapide à la normale si l'ischémie est résolue en 24 heures. C'est un marqueur non spécifique, il s'élève des qu'il y a une contusion musculaire strié, on ne peut pas l'utiliser comme marqueur de l'ischémie myocardique chez les polytraumatisés (accident de la route). Il n'a en fait d'intérêt que par sa valeur prédictive négative, s'il est négatif, il y a alors très peu de chance d'avoir une ischémie. III. La CK-MB La créatine kinase est un groupe d'enzymes qui va permettre la phosphorylation de la créatine phosphate (réserve d’énergie du muscle) . La créatine kinase a 3 isoformes: CK-MM, CK-B, et CK-MB qui sont chacune spécifique d'un organe donné : MM: spécifique du muscle strié squelettique B: spécifique du cerveau MB: spécifique du muscle cardiaque 3/10 SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE – Marqueurs de la souffrance myocardique IV. La troponine La troponine est un marqueur spécifique, c'est elle qu'on utilise le plus dans la pratique. On préfère la troponine I plutôt que la T car la T pose des problèmes de réactions croisées avec le dosage d'anticorps. De plus la troponine T a des cinétiques moins fiables que la I. Lorsque on regarde la cinétique des ces 3 marqueurs, la cinétique d'ascension de la CK-MB et de la troponine est similaire mais pour la descente, la CKMB se normalise en 72 heures ,alors que la troponine va rester positive pendant 6-7 jours. Cela a un intérêt pour des diagnostics rétrospectifs (expliquer un accident...) Au CHU, on dose la troponine C (oui oui il a dit la troponine C mais je pense qu'il pensait à la I...) mais la CKMB peut avoir un intérêt. Lors d'une nécrose myocardique, dans le suivi post-angioplastique, la troponine ne sera pas redescendu après l'ischémie (cinétique : élévation persiste 5-6 jours), alors que la CK-MB sera redescendue, et si elle remonte ça signe une récidive. Les troponines cardiaques (I) sont les marqueurs préférés de nécrose myocardique, c'est plus fiable que les enzymes cardiaques comme la CK-MB. (NB : troponine n'est pas une enzyme!!) Toute élévation de la troponine est le reflet d'une nécrose cellulaire myocardique irréversible. Il peut toutefois y avoir des erreurs : • Faux positif: – diminution de la clairance de la troponine due par exemple à une insuffisance rénale (l'élévation de la troponine est alors modérée) – maladie autoimmune (lupus, thyroidite,...) avec des croisements d'anticorps lors du dosage (l'élévation du marqueur sera ici très élevée). - •Faux négatif: la troponine est normale avec des signes évidents de nécrose myocardique c'est plus rare, on dose alors CKMB. Dans un contexte d'ischémie myocardique (douleurs thoraciques, modifications du segment ST), ceci doit être catalogué comme un infarctus selon le consensus ESC/ACC. 4/10 SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE – Marqueurs de la souffrance myocardique À partir de quand peut-on dire qu'une élévation de troponine est témoin d'une nécrose myocardique ? On utilise le 99ème percentile de la population. 1% de la population a des taux qui sont considéré comme pathologique, le taux de troponine est considéré comme normal s'il est inférieur à 0,006ng/mL. Il est préférable d'utiliser le 99ème percentile que le 95ème percentile. Si le taux est limite mais qu'il n'y a aucun signe clinique, on demande un dosage 3 heures plus tard, , si le taux est élevé,c'est qu'il y a nécrose. S'il reste au même taux, c'est que c'est le est taux normal et le malade pourra sortir. Importance de la cinétique ++ La valeur peut être limite si le malade est insuffisant cardiaque ou rénal, à ce moment on a une explication de ce taux, soit il n'y a pas d'explication et il faudra alors faire une nouveau dosage 3 h après, et un deuxième marqueur si signes cliniques ou ECG apparaissent ( CK-MB++) V. Les recommandations Si le taux est normal mais que les signes cliniques persistent au deuxième dosage 6 à 12 heures plus tard (mais avec les techniques actuelles on peut faire le deuxième dosage seulement 3 heures plus tard selon le professeur) alors on dose la CK-MB en complémentaire (sert également à établir une valeur avant l'angioplastie). On réalise un monitoring électrocardiographie et on a deux possibilités : - sus décalage du segment ST → dans ce cas on réalise une thrombolyse ou une angioplastie - pas de sus-décalage persistant de ST → on traite le patient avec aspirine, héparine, beta-bloquants,dérivés nitrés IV. • Si le patient est considéré comme à haut risque de part ses antécédents personnels et/ou familiaux, on donnera en plus des anti-agrégants plaquettaires et on réalisera une coronarographie + angioplastie • Si le patient est considéré comme à bas risque alors on réalise une deuxième mesure du taux de troponine. Si il est élevé, on traite le patient comme étant à haut risque. Si il est normal on réalisera une épreuve d'effort avec si besoin une coronarographie. 5/10 SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE – Marqueurs de la souffrance myocardique VI. La cinétique 1. Troponine C'est un marqueur très spécifique de l'IDM Le délai d'apparition est entre 3 et 8 heures avec un pic vers 14 heures qui reste élevé une semaine. La troponine a une spécificité cardiaque de 99% et sensibilité de 95%. 2. CK-MB La CK-MB est une isoforme de la CK quasiment spécifique du muscle strié cardiaque. Elle a la même cinétique d’ascension que la troponine, mais il y a un pic vers 12 heures qui se négative rapidement à 48 heures si l'ischémie disparaît. C'est un marqueur précoce mais pas spécifique à 100% du myocarde. 3. Myoglobine Elle est non spécifique, présentes dans tous les muscles striés. Son délai d'apparition est entre 2 et 4 heures après la douleur. Le pic se fait entre 9 et 12 heures, et la normalisation rapide entre 24 et 36 heures. Elle est intéressante dans le but d'un diagnostic d'exclusion, la VPN est à 99%. Toutefois elle n'est quasiment jamais demandée. La myoglobine tend à être laissée de coté au profit de la copeptine. Mais elle peut être utile en médecine de campagne ou service d'urgence (interet de sa VPN négative) car permet un diagnostic d'exclusion. 6/10 SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE – Marqueurs de la souffrance myocardique 4. La copeptine La copeptine est un marqueur hypophysaire et hypothalamique, c'est le pro-peptide (=précurseur) de l'ADH. Elle est sécrétée en cas de stress intense. Elle n'est pas spécifique de l'atteinte myocardique mais est témoigne d'une angoisse importante liée à l'état de santé (choc septique, OAP,...). C'est un marqueur dont il ne faut tenir compte que s'il est négatif (VPN). Il y a beaucoup de faux positifs, sert en cardiologie au diagnostic d'exclusion de l'infarctus myocardique. La copeptine apparaît dans l'heure qui suit la douleur thoracique et disparaît rapidement. Aux urgences elle permet de renforcer la prédictibilité des signes cliniques et électrocardiographiques. Si un patient se présente avec une douleur thoracique,sans signes ECG, que la troponine est négative et la copeptine négative, on peut le laisser repartir. Si copeptine positive, on garde la patient et on refait un dosage de troponine 3h après. VII. Autres marqueurs 1. L'albumine modifiée par l'ischémie (IMA) L'albumine est une protéine essentielle du plasma. Elle est synthétisée par le foie, elle contient 19 charges négatives avec un système pour transporter les cations (Ca2+, …) et les métaux de transition (Cobalt, Manganèse,...). Quand elle traverse un territoire ischémié, le pH va diminué et la partie N-terminale va être modifiée, on a une protonation des résidus d'acides aminés, les charges deviennent positives et l'albumine va perdre sa capacité à fixer les cations. On dose l'albumine modifiée (IMA) en mettant du cobalt en présence du plasma du patient. Plus il reste du cobalt, plus l'albumine a traversé des zones d'ischémie. L’intérêt c'est que cette modification va se faire très rapidement, quelques minutes après le début de la douleur thoracique. L'inconvénient est que ça n'est pas spécifique de l'ischémie myocardique, cela indique juste une ischémie. De plus, le muscle strié représentant une faible proportion des fibres, les variations de concentration ne seront détectables que si on a une atteinte myocardique très importante (équivalente au quart du ventricule gauche). Quand on dose la troponine et l'IMA, on ne passe pas à coté d'un infarctus du myocarde. Parmi les sujets à risque,on a de fortes chances d'avoir un IMA positif, il ne sert donc que de diagnostic d'exclusion. L'IMA peut également être utile dans l'ischémie des membres, c'est un marqueur des risques cardivasculaires. 7/10 SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE – Marqueurs de la souffrance myocardique 2. HIF: hypoxia inducible factor C'est une protéine qui agit comme un facteur de transcription qui va activer/réprimer des gènes, elle n'est pas très spécifique mais va stimuler la production d'EPO en rapport avec la baisse d'apport en dioxygène. C'est un hétéro-dimère comportant une chaîne alpha et une chaîne bêta. La chaîne alpha a une demi-vie courte en normoxie. Elle est stabilisée pendant l'hypoxie, ce qui va lui permettre de devenir un facteur de transcription pour les gènes qui codent pour l'EPO et la formation d'hématies. HIF n'est pas spécifique de l'ischémie myocardique car il est secrété dès qu'il y a une hypoxie généralisée, comme cela peut être le cas dans les tumeurs ou dans le syndrome de Von Hippel Lindeau. 3. Fatty Acid Binding Protein La Fatty Acid Binding Protein ( FABP) est une protéine qui permet de manière spécifique le transport des lipides et des acides gras dans la cellule musculaire strié du myocarde. Elle pourrait être une aide au diagnostic de l'IDM car plus spécifique que CK-MB mais sa cinétique représente un inconvénient. 4. Anhydrase carbonique L'anhydrase carbonique (qui permet de transformer Co2 en acide carbonique) dont une isoforme spécifique du myocarde qui passe dans le sang et qui est dosable et pourrait traduire une ishcémie myocardique. En résumé, il existe 2 types de marqueurs : -les marqueurs dont l'expression est directement lié aux variations de l'oxygénation tissulaire -les marqueurs liés au stress oxydant D. Marqueurs de l'insuffisance cardiaque Le BNP (Brain Natriuretic peptide) est le marqueur principal de l'insuffisance cardiaque. Il a été découvert dans le cerveau d'un cochon( d'où son nom. Il est sécrété sous forme de pro-BNP (134AA) par les cellules musculaires cardiaques des oreillettes et des ventricules en réponse à une augmentation de la tension pariétale (du VG++). Le BNP a une action diurétique en réponse à cette distension afin de la corriger. Le BNP est la molécule active et est stable 8 à 10 heures. On peut doser le NT-Pro BNP ou le BNP, le NT Pro BNP est plus stable mais il augmente très fortement en cas d’insuffisance rénale et il vaut toujours mieux doser le principe actif = BNP. Le BNP se fixe sur le récepteur du facteur natriurétique atrial qu'il active, il sera détruit par une endopeptidase neutre. Il existe une corrélation entre le taux de BNP et la fraction d'éjection ventriculaire en particulier chez le patient non encore traité. Avec le traitement cette valeur reste quand même élevé, on perd un peu la corrélation. Les précurseurs (inactifs) sont des molécules plus grosses, leur clairance est diminuée et on aura une augmentation de ces valeurs dans l'insuffisance rénale sans pour autant avoir de problème cardiaque. 8/10 SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE – Marqueurs de la souffrance myocardique E. Les marqueurs de la fibrose myocardique La fibrose myocardique est une source de complication et d'attente de greffe. La fibrose myocardique s'accompagne d'un remodelage du tissu cardiaque d'où l’intérêt de mesurer les acteurs de ce remodelage qui sont de 2 types: -les marqueurs de la biosynthèse de collagène -les marqueurs de la biodégradation Les différents types de collagène se trouvent dans des tissus spécialisés. Le collagène de type I est synthétisé par les cellules myocardiques et est dégradé par des métalloprotéinase en petits peptides qui vont être recyclés ou éliminés par le foie ou les reins. F. Conclusion (Là le professeur a affiché un long tableau plein de molécules, je vous ai mis uniquement celles qu'il avait cité) Lors d'une inflammation, on a élévation -de la CRP -des IL: TNF alpha, IL1, IL6, IL18 Les marqueurs de stress oxydants sont: -oxidized low density -les myeloperoxydases: demi-vie de moins de 40 minutes -tous les lipides peroxydés -les inhibiteurs des metalloprotéases -les pro-peptides du collagène -les pro-peptides du pro-collagène -les neurohormones -la vasopressine Les marqueurs directs de la souffrance myocardique sont : -la troponine -les chaînes légères des myosines kinases -fatty acid binding protein -la CK-MB -le BNP - la proadrenomedullin qui n'a pas de spécificité -le ST2: marqueur spécifique de l'insuffisance cardiaque -Galectin 3 (les lectines interviennent dans le métabolisme de la glycosylation des protéines) Il y a des marqueurs non spécifiques: -la myoglobine -les CK total 9/10 SYSTÈME CARDIOVASCULAIRE – Marqueurs de la souffrance myocardique Lors de l'ischémie myocardique, on retrouve 2 types de marqueurs : -les marqueurs intrinsèques: sécrétés par le myocarde lui même • non spécifique précoce • spécifique mais tardif: c'est le cas des protéines qui mettent beaucoup de temps à passer la membrane basale: troponine, CK-MB, fatty acid binding protein,... -les marqueurs extrinsèques: témoin de la souffrance ischémique myocardique à distance • marqueurs d'hypoxie • marqueurs de stress Le marqueur idéal serait précoce et spécifique, on se penche actuellement sur les miRNA sécrétés par le myocarde, ils passent plus rapidement la membrane basale (ex: témoin de codage de miRNA pour la troponine). Voilàààà dernier ronéo enfin ! Et une fois n'est pas coutume, dédicace... Une dédicace bien dégoulinante, bien cucul et pleine de paillettes pour mon asso d'amour <3 (Même si je sais bien que si 3 d'entre vous arrivent jusque là, ça sera un putin de miracle.) Cette année avec vous ça a été des galères, des imprévus, des heures et des heures de dur labeur et je ne le regretterais jamais. Vous gérez le steak, je sais que j'ai eu une chance incroyable d'être tomber sur une équipe de bras cassés aussi (dys)fonctionnelle. Vous êtes juste absolument géniaux, vous m'avez fait passer des moments complètement barges et inoubliables et je sais que c'est loin d'être terminé. Vous êtes ma famille, et je vous aime mes connards ♥ Et un petit cœur pour tous les critards♥ 10/10
