ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE
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ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE, SANTE, AGRONOMIE, ENVIRONNEMENT Dossier de demande d'allocation de recherche pour la rentrée 2012 Laboratoire d'accueil: Laboratoire GReD. UMR CNRS 6293 - Clermont Université - INSERM 1103 Directeur du laboratoire : Chantal VAURY Directeur de thèse : Jean-Marc LOBACCARO Date d'obtention de l'HDR du Directeur de thèse : 18 juin 1996 Titre de la thèse : Axe « Lipides-HDAC-LXRs » : quels liens dans la survenue et le développement du cancer de la prostate ? Exposé du sujet proposé: Le cancer de la prostate est le plus fréquent et la deuxième cause de mortalité par cancer chez l’homme. Parmi les facteurs de risques identifiés se trouvent l’âge, les facteurs génétiques et des facteurs environnementaux tels que la nutrition. Ces dernières années, la question d’un lien entre l’alimentation et le cancer a été posée mais les mécanismes moléculaires par lesquels un régime gras/riche en cholestérol peut induire la carcinogénèse sont encore mal connus. Notre équipe s’intéresse aux Liver X Receptors (LXR) qui appartiennent à la super famille des récepteurs nucléaires. Les LXRs régulent l’homéostasie du cholestérol, des acides gras et du glucose. Récemment, notre équipe a montré que l’activation des LXRs induit l’apoptose d’une lignée de cancer de la prostate (Pommier et al 2010, Oncogene). De plus, un régime riche en cholestérol engendre une prolifération accrue des cellules de l’épithélium prostatique des souris invalidées pour LXR α et β (Pommier et al, soumis). Les récepteurs LXRs peuvent être considérés comme des cibles pharmacologiques potentielles dans le traitement du cancer de la prostate via leurs effets sur le métabolisme du cholestérol. Ces récepteurs sont activables par les dérivés oxydés du cholestérol, les oxystérols. On comprend donc qu’une modification de la concentration en oxystérols puisse moduler les effets positifs des LXRs sur l’apoptose des cellules cancéreuses. En aval de la liaison LXR-oxystérols, se trouvent les co-activateurs et co-répresseurs qui peuvent augmenter ou diminuer respectivement l’activité transcriptionnelle des LXRs. Parmi les co-represseurs, on trouve les déacétylases des protéines histones (HDAC). Les HDACs constituent une famille d’enzymes dont les premières cibles identifiées sont les histones, même si d’autres protéines cibles ont été identifiées comme des facteurs de transcription, des protéines du cytosquelette et des protéines chaperonnes. Des altérations des protéines HDACs ont été également impliquées dans l’oncogenèse : une élévation de leur expression engendre une augmentation de la prolifération associée à une diminution de l’apoptose des cellules cancéreuses. Les inhibiteurs de HDACs sont donc de très puissants agents anticancéreux. En outre, de plus en plus d’études suggèrent un lien entre lipides et HDACs : un régime riche en graisse induit une augmentation de l’activité des HDACs (Li et al 2011 Mol Cell Endocrinol ; Tang et al 2012 J Nutr Biochem). A l’inverse, les inhibiteurs de HDACs peuvent réduire la concentration de cholestérol dans un modèle pathologique de syndrome de Niemann-Pick type C1 (Pipalia et al 2011 PNAS). On voit donc que les protéines HDACs et les récepteurs LXRs ont a priori des effets antagonistes sur la prolifération des cellules cancéreuses. Le but de ce projet de thèse est d’identifier les liens moléculaires et biochimiques existant entre les lipides, les protéines HDAC et les récepteurs LXRs dans la survenue et le développement du cancer de la prostate. Afin de répondre à cette question, nous proposons d’analyser : 1) les effets d’une augmentation de la concentration cellulaire en cholestérol sur l’expression des différentes HDACs 2) le rôle des HDACs dans l’homéostasie cellulaire des lipides 3) les interactions existant entre les LXRs et l’expression et/ou l’activité des HDACs. Ce travail sera réalisé : • ex vivo, sur lignée de cancer de prostate humaine dont l’expression des LXRs aura été supprimée (siRNA) ou augmentée (surexpression). Les voies métaboliques contrôlant l’homéostasie du cholestérol seront étudiées. • in vivo sur des modèles murins d’altération du métabolisme du cholestérol (souris LXR-/-) et de tumeur de la prostate (souris PB4-CRE-PTEN), tous deux disponibles au laboratoire. • sur pièces tumorales humaines, à partir d’une banque de tissu disponible. Ne pas dépasser l'équivalent d'une page en conservant la taille de police. Liste des 8 meilleures publications du Directeur de thèse de 2007 à 2011. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Mouzat K, Prod’Homme M, Volle DH, Sion B, Déchelotte P, Vanacker JM, Lobaccaro JMA. Oxysterol nuclear receptor LXRβ regulates cholesterol homeostasis and contractility function in mouse uterus. J Biol Chem. 2007; 282: 4693-4701. Cet article a fait la couverture du journal (16 février 2007). FI = 5,6 Volle DH, Duggavathi R, Magnier BC, Houten S, Cummins CL, Lobaccaro JMA, Verhoeven G, Schoonjans K, Auwerx J. The small heterodimer partner is a gonadal gatekeeper of sexual maturation in male mice. Genes Dev 2007 Feb 1;21(3):303-15. FI = 14,7 Volle DH, Mouzat K, Duggavathi R, Siddeek B, Déchelotte P, Sion B, Veyssière G, Benahmed M, Lobaccaro JMA. Multiple roles of the nuclear receptors for oxysterols LXR to maintain male fertility. Mol Endocrinol. 2007; May;21(5):1014-27. Epub 2007 Mar 6. FI = 5,4 Trousson A, Bernard S, Petit PX, Liere P, Pianos A, El Hadri K, Lobaccaro JMA, Ghandour MS, Raymondjean M, Schumacher M, Massaad C. 25 hydroxycholesterol provokes oligodendrocyte cell line apoptosis and stimulates the secreted phospholipase A2 type IIA via LXR beta and PXR. J Neurochem. 2009; 109 (4): 945-958. FI = 4,0 Mouzat K, Volat F, Baron S, Alves G, Pommier AJC, Volle DH, Marceau G, De Haze A, Dechelotte P, Duggavathi R, Caira F, Lobaccaro JMA. Absence of nuclear receptors for oxysterols Liver X Receptor (LXR) induces ovarian hyperstimulation syndrome in mice. Endocrinology 2009; 150 3369-3375. FI = 4,8 Pommier AJC, Alves G, Viennois E, Bernard S, Communal Y, Sion B, Marceau G, Damon C, Mouzat K, Caira F, Baron S, Lobaccaro JMA. Liver X Receptor downregulates AKT survival signaling in lipid rafts and induces apoptosis of prostate cancer cells. Oncogene. 2010; 29(18):2712-23. FI = 7,5 Viennois E, Pommier AJC, Mouzat K, Oumeddour A, El-Hajjaji F-Z, Dufour J, Caira F, Volle DH, Baron S, Lobaccaro JMA. Targeting Liver X Receptors in human health: deadlock or promising trail? Expert Opin Ther Targets. 2011. 15(2) :219-232 FI = 3,7 El-Hajjaji F-Z, Oumeddour A, Pommier AJC, Ouvier A, Viennois E, Dufour J, Caira F, Drevet JR, Volle DH, Baron S, Saez F, Lobaccaro JMA. Liver X receptors, lipids and their reproductive secrets. Biochim Biophys Acta - Molecular Basis of Disease. 2011. Aug;1812(8):974-81. Epub 2011 Feb 18. FI = 5,3 Liste des thèses dirigées de 2007 à 2011 o Kevin MOUZAT (encadrement 100%). Boursier MENESR. Durée 38 mois. 10 décembre 2007. Titre : « Etude du rôle des récepteurs nucléaires des oxystérols LXRα et LXRβ dans la fonction de reproduction chez la souris ». o Emilie TISSANDIE (encadrement 50% avec Maâmar Souidi, Institut de Radioprotection et Sûreté Nucléaire). Bourse IRSN. Durée 36 mois. Novembre 2007. Titre : « Effets de l’uranium appauvri sur le métabolisme de la vitamine D3 chez le rat. Rôle des récepteurs nucléaires ». o Aurélien POMMIER (encadrement 50% avec Silvère BARON). Bourse MENRT. Durée 38 mois. décembre 2010. Titre : « Effets de l’uranium appauvri sur le métabolisme de la vitamine D3 chez le rat. Rôle des récepteurs nucléaires ». o Emilie VIENNOIS (encadrement 50% avec Laurent MOREL). Bourse Région Auvergne-FEDER. Durée 36 mois. décembre 2011. Titre : « Impact d’une invalidation LXRα sur la physiologie prostatique : un dialogue avec la signalisation androgénique ». o Abdelkader OUMEDDOUR (encadrement 50% avec Abdelkrim TAHRAOUI, Université d’Annaba, Algérie). Bourse Excellence Gouvernement algérien. En cours. Titre : « Exploration endocrinienne des biomarqueurs enzymatiques et apoptotiques chez la souris mâle : exposition in utero aux antiandrogènes ». Liste des publications issues de la thèse des étudiants mentionnés ci-dessus : 1. Tissandié E, Guéguen Y, Lobaccaro JMA, Grandcolas L, Voisin P, Aigueperse J, Gourmelon P, Souidi M. In vivo effects of chronic contamination with depleted uranium on vitamin D3 metabolism in rat. Biochem Biophys Acta-Gen. 2007; 1770 (2): 266-272. Epub 2006 Oct 19. 2. Mouzat K, Prod’Homme M, Volle DH, Sion B, Déchelotte P, Vanacker JM, Lobaccaro JMA. Oxysterol nuclear receptor LXRβ regulates cholesterol homeostasis and contractility function in mouse uterus. J Biol Chem. 2007; 282: 4693-4701. Cet article a fait la couverture du journal (16 février 2007). 3. Volle DH, Mouzat K, Duggavathi R, Siddeek B, Déchelotte P, Sion B, Veyssière G, Benahmed M, Lobaccaro JMA. Multiple roles of the nuclear receptors for oxysterols LXR to maintain male fertility. Mol Endocrinol. 2007; May;21(5):1014-27. Epub 2007 Mar 6. 4. Saez F, Chabory E, Cadet R, Vernet P, Baron S, Lobaccaro JMA, Drevet JR. Liver X receptors and epididymal epithelium physiology. Asian J Androl 2007; 9 (4): 574–582. 5. Volle DH, Lobaccaro JMA. Role of the nuclear receptors for oxysterols LXRs in the steroidogenic tissues: beyond the « foie gras », the steroids and sex? Mol Cell Endocrinol. 2007 ; 265-266C:183-189. Epub 2007 Jan 8 6. Tissandié E, Guéguen Y, Lobaccaro JMA, Grandcolas L, Aigueperse J, Gourmelon P, Souidi M. Enriched uranium affects the expression of vitamin D receptor and retinoid X receptor in rat kidney. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008; 110: 263-268. 7. Henry-Berger J, Mouzat K, Baron S, Bernabeu Carmelo B, Marceau G, Saru JP, Sapin V, Lobaccaro JMA*, Caira F. Endoglin (CD105) expression is regulated by the liver X receptor alpha (LXRα) in human trophoblast cell line JAR. Biol Reprod. 2008; 78: 968-975. * auteur correspondant. 8. Tissandié E, Guéguen Y, Lobaccaro JMA, Grandcolas L, Grison S, Aigueperse J, Souidi M. Vitamin D metabolism impairment in the rat’s offspring following maternal exposure to cesium 137. Arch Toxicol. 2009; 83:357-362. 9. Mouzat K, Volat F, Baron S, Alves G, Pommier AJC, Volle DH, Marceau G, De Haze A, Dechelotte P, Duggavathi R, Caira F, Lobaccaro JMA. Absence of nuclear receptors for oxysterols Liver X Receptor (LXR) induces ovarian hyperstimulation syndrome in mice. Endocrinology 2009; 150 3369-3375. 10. Pommier AJC, Alves G, Viennois E, Bernard S, Communal Y, Sion B, Marceau G, Damon C, Mouzat K, Caira F, Baron S, Lobaccaro JMA. Liver X Receptor downregulates AKT survival signaling in lipid rafts and induces apoptosis of prostate cancer cells. Oncogene. 2010; 29(18):2712-23. 11.Viennois E, Pommier AJC, Mouzat K, Oumeddour A, El-Hajjaji F-Z, Dufour J, Caira F, Volle DH, Baron S, Lobaccaro JMA. Targeting Liver X Receptors in human health: deadlock or promising trail? Expert Opin Ther Targets. 2011. 15(2) :219-232 12. El-Hajjaji F-Z*, Oumeddour A*, Pommier AJC, Ouvier A, Viennois E, Dufour J, Caira F, Drevet JR, Volle DH, Baron S, Saez F, Lobaccaro JMA. Liver X receptors, lipids and their reproductive secrets. Biochim Biophys Acta - Molecular Basis of Disease. 2011. Aug;1812(8):974-81. Epub 2011 Feb 18. *, auteurs équivalents. 13.Viennois E, Mouzat K, Dufour J, Morel L, Lobaccaro JMA*, Baron S. Selective Liver X Receptor modulators (SLiMs): what use in human health? Mol Cell Endocrinol. 2011 accepted *Corresponding author. 14.Ouvrier A, Alves G, Damon-Soubeyrand C, Marceau G, Cadet R, Janny L, Brugnon F, Kocer A, Pommier A, Lobaccaro JM, Drevet JR, Saez F. Dietary cholesterol-induced post-testicular infertility. PLoS One. 2011;6(11):e26966. Epub 2011 Nov 2. Devenir des anciens étudiants mentionnés ci-dessus o Kevin MOUZAT : Assistant Hospitalo-Universitaire. Service de Biochimie. CHU Nîmes. o Emilie TISSANDIE : Post-doc INSERM U S699. o Aurélien POMMIER : Post-doc Marie-Curie Astra-Zeneca. Manchester, UK. o Emilie VIENNOIS : post-doctorat à Emory School of Medicine, Atlanta GA (équipe Dr. D. MERLIN). Au max 5 contrats obtenus pendant la période 2007-2011 • • • • 2007-2010 : 2008 : 2007-2009 : 2010-2011 : Fondation BNP-Paribas/FRM: 40 000 € Ligue Auvergne contre le Cancer: 36 000 € ANR Santé et Environnement “Endisrupt”: 54 000 € Bourse fixe ARC: 50 000 € GReD. UMR CNRS 6293 - Clermont Université - INSERM 1103 (Chantal VAURY) Directeur de thèse : Jean-Marc LOBACCARO (PU) [email protected] Axe « Lipides-HDAC-LXRs » : quels liens dans la survenue et le développement du cancer de la prostate ? Les récepteurs LXRs régulent les taux intracellulaires des lipides et sont des cibles pharmacologiques potentielles du cancer de la prostate. L’activité transcriptionnelle des LXRs peut être modulée par des corépresseurs tels que les déacétylases des protéines histones (HDAC). L’inhibition des HDACs réduit les taux intracellulaires de cholestérol. Les HDACs régulent positivement la prolifération cellulaire. Le but de ce projet de thèse est d’identifier les liens moléculaires et biochimiques existant entre les lipides, les protéines HDACs et les récepteurs LXRs dans la survenue et le développement du cancer de la prostate. Afin de répondre à cette question, nous proposons d’analyser : 1) les effets d’une augmentation de la concentration cellulaire en cholestérol sur l’expression des différentes HDACs ; 2) le rôle des HDACs dans l’homéostasie cellulaire des lipides ; 3) les interactions existant entre les LXRs et l’expression et/ou l’activité des HDACs. Ce travail sera réalisé : • ex vivo, sur lignées de cancer de prostate humaine dont l’expression des LXRs aura été supprimée (siRNA) ou augmentée (surexpression). Les voies métaboliques contrôlant l’homéostasie du cholestérol seront étudiées. • in vivo sur des modèles murins d’altération du métabolisme du cholestérol (souris LXR-/-) et de tumeur de la prostate (souris PB4-CRE-PTEN). • sur pièces tumorales humaines, à partir d’une banque de tissu disponible. Pommier AJC et al.. Liver X Receptor downregulates AKT survival signaling in lipid rafts and induces apoptosis of prostate cancer cells. Oncogene. 2010; 29(18):2712-23. Viennois E et al. Targeting Liver X Receptors in human health: deadlock or promising trail? Expert Opin Ther Targets. 2011. 15(2) :219-232. ATTENTION L'ENSEMBLE DU TEXTE NE DOIT PAS DEPASSER 1990 CARACTERES, ESPACES COMPRIS.
