Objet de la pharmacologie
publicité
GENERALITES SUR LA PHARMACOLOGIE Mécanismes d’actions des médicaments - - - - - - - - - - Objet de la pharmacologie Etude des interactions entre les médicaments et l’organisme. On distingue généralement : o La pharmacodynamie qui a pour objet l’étude de l’action exercée par les médicaments sur l’organisme. o La pharmacocinétique qui étudie le sort des médicaments dans l’organisme au cours du temps (absorption, distribution, métabolisme, et excrétion). Principes généraux des modes d’action les plus courants des médicaments Pour certaines l’action relève parfois de leur propriétés physicochimiques (par exemple : les solutés pour l’expansion volémique, diurétiques osmotiques, agents tensio-actif, etc.). On parlera alors d’action non-spécifique. D’autres, agissent comme des faux substrats en inhibant les mécanismes de transport ou des activités enzymatiques. Cependant, pour la plupart des médicaments, leur action est la conséquence de leur fixation à des protéines membranaires spécifiques appelées récepteurs. Certains médicaments inhibent des mécanismes de transport Ils peuvent inhiber les canaux ioniques : o Canaux Ca++ (antagonistes calciques). o Canaux Na+ (anesthésiques locaux). Ils peuvent inhiber les transports actifs : o ATPase Na+/K+ (glycosides cardiaques). Au niveau du neurone pré-synaptique on a des systèmes de transports actifs qui permettent la recapture du neuromédiateur. Les médicaments peuvent inhiber la recapture axonale : o Antidépresseurs tricycliques ou sérotoninergiques. Certains médicaments inhibent l’activité enzymatique Acétylcholinestérase. La malade d’Alzheimer se traite par des inhibiteurs de cet enzyme. Anhydrase-carbonique. L’inhibiteur de cet enzyme est un diurétique. Monoamine-oxydase. L’inhibiteur de cet enzyme est utilisé dans la maladie de Parkinson. Cyclo-oxygénase. C’est une enzyme impliqué dans la synthèse des prostaglandines. Les anti-inflammatoire non-stéroïdiens sont inhibiteurs de cette enzyme. Xanthine-oxydase. L’inhibiteur de cet enzyme est un médicament utilisé dans la goutte. Acétaldéhyde déshydrogénase. L’inhibiteur de cet enzyme peut servir dans les cures de désintoxication à l’alcool. Récepteurs Molécule de nature protéique ou glycoprotéique de localisation membranaire ou cytoplasmique (ou nucléaire) sur laquelle est capable de se fixer de manière spécifique et réversible un ligand pour induire ou non une réponse biologique (effet physiologie ou pharmacologique). Un accepteur a une acceptation spécifique d’un ligand mais n’entraine pas d’effet biologique. Ligand Les différents types de médiateurs endogènes : o Neurotransmetteur. o Hormone locale. o Hormone circulante. En pharmacologie les substances exogènes sont : o Médicament. o Toxique. - - - - - - - Caractéristique de la liaison ligand-récepteur Il y a quatre caractéristiques : o Spécificité. o Saturabilité. o Réversibilité. o Affinité. La spécificité correspond à une complémentarité : o Soit de type chimique (stéréo-spécifité). o Soit des charges électrique. La saturabilité permet la discrimination entre liaisons spécifiques ou non (ces dernières étant non saturables). La quantité de sites récepteurs au niveau d’un tissu est limitée : o Récepteurs nicotiniques = 20% des protéines membranaires de l’organe électrique de Torpedo Marmorata. o Récepteurs opiacès : un millionième du cerveau an poids. SCHEMA Lorsqu’on augment les doses d’un ligand on augmente la fixation spécifique sur le récepteur jusqu’à une valeur seuil (où tous les récepteurs sont saturés). Si on sature le récepteur en ligand cela peut même entrainer des effets secondaires indésirables. Effet d’un médicament en fonction de la dose (SCHEMA) La réversibilité, défixation du ligand si : o Il y a une baisse de concentration du ligand. o Une compétition. L’affinité est exprimée par le KD. Elle correspond à la concentration du ligand qui donne 50% de fixation des récepteurs (B50%). Par exemple elle est de 10-5M pour l’acétylcholine et de 10-10M pour l’insuline. La forte affinité pour l’insuline est importante car c’est une hormone circulante, concentrationsfaibles face aux récepteurs, dissociation lente, action prolongée. Affinité faible pour l’acétylcholine (médiateur à très forte concentration dans la fente synaptique avec nécessité... . Pluralité des récepteurs à un même ligand, sous types de récepteurs : o Adrénergiques. o Dopaminergiques. o Sérotoninergiques. o Opiacès. - L’effet produit par ce type de récepteurs dépend de la dose de ligand libérée. Réponse associée à l’interaction ligand-récepteur - Le nombre de récepteurs faisant l’objet de l’interaction ligand-récepteur dépend de la concentration à proximité immédiate du récepteur et de l’affinité du ligand pour celui-ci. - La réponse résultant de l’interaction dépend d’un paramètre propre à celui-ci appelé activité intrinsèque variant entre 100% (agoniste donnant le maximum de réponse et 0% (antagoniste compétitif = ligand se fixant sur le récepteur sans entrainer la moindre réponse) ; entre les deux, activité dite agoniste partielle. Il ya trois types de récepteurs en fonction de l’effecteur : o Récepteur liée à l’ouverture d’un canal. o Récepteur lié à l’activation d’une enzyme qui entraine la synthèse d’un produit (second messager). o Récepteur de la modification de la synthèse de l’ARN messager de la cellule. L’interaction récepteur-ligand se déroule en 3 phases - Etape de reconnaissance (permettant la liaison). - - - - - - - - - Etape de transduction : amplification d’un signal avec mise en œuvre d’un effecteur dont il existe plusieurs types : o Canaux ioniques. o Systèmes enzymatiques. Dernière étape : réponse biologique. DENOMINATIONS DU MEDICAMENT Principe actif : o Nom chimique. o Dei avec suffixe évocateur d’une classe : o Olol : β-bloquant. o Pril : IEC (cœur). o Zépam : benzodiazépine. Nom de spécialité, de marque qui est suivit de ® (« r » comme « register »). Pour chaque laboratoire on a un nom de spécialité différent. Les génériques : dci + nom du laboratoire, ou nom de « fantaisie » suivie de « Gé » (comme générique). Les médicaments peuvent être copiés 20 ans après qu’il est été breveté. I. Sources de l’information sur les médicaments Information venant des laboratoires : prendre avec précaution (objectif centré sur la promotion « marketing »). Informations de l’AFSSAPS. Fiches de transparences (SMR et ASMR = HAS). La Haute Autorité de Santé est une commission où des experts définissent un certain nombre de caractéristiques du médicament : o Le SMR : Service Médical Rendu. Il détermine le degré de remboursement. o L’ASMR : Amélioration du Service Médical Rendu. Il détermine le prix par rapport au médicament déjà disponible. On peut consulter les « mentions légales » appelés Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP). C’est un document officiel opposable établi, lors de la mise sur le marché et mis à jour régulièrement. Il est consultable : o En ligne sur le site de l’AFSSAPS. o Texte repris dans le dictionnaire des spécialités pharmaceutiques : Vidal. 1. RCP Formes présentations. Composition : o Le(s) principe(s) actifs. o Les excipients, dont certains ont un effet notoire (allergie, ...). Par exemple les génériques peuvent avoir des excipients à effet notoire différent. Indications thérapeutiques. Les indications aux pathologies pour lesquelles ont a montré un bénéfice thérapeutique. Posologie et mode d’administration. o Adaptation posologique si nécessaire (âge, poids, insuffisance rénale, ...). o Modalités particulières de surveillance. Mises en garde et précautions d’emploi. Interactions médicamenteuses. o Contre-indiquées. o Déconseillées. o Nécessitant des précautions d’emploi. o Apprendre en considération. Grossesse / allaitement. Conduite automobile et utilisation de machines. Pour les médicaments qui ont un effet sur la vigilance. Pour la conduite automobile on retrouve maintenant un pictogramme sur la boite. - - - - - - - - - Effets indésirables. Ils sont classés par classe d’organe et/ou par fréquence. Pharmacodynamie. Propriétés à l’origine du classement dans une classe thérapeutique. Pharmacocinétique. Biodisponibilité, demi-vie, mode d’élimination, ... Surdosage. Liste, date d’AMM et des révisions. Pour prescrire il faut savoir dans quelle liste le médicament se situe (1 ou 2, etc.). Puis remboursement (SECU), agrément de la collectivité hospitalière. II. Nature de la prescription Un médecin peut prescrire : o Des préparations magistrales. o Des préparations officinales. o Des spécialités pharmaceutiques. 1. Des préparations magistrales Médicaments destinés à un seul malade dont la composition est indiquée par le médecin et préparés extemporanément par le pharmacien. 2. Des préparations officinales Préparations faites à l’avance par le pharmacien et dont les caractéristiques sont décrites dans la pharmacopée française ». 3. Des spécialités pharmaceutiques Médicament préparé à l’avance industriellement, présenté sous un conditionnement particulier, caractérisé par une dénomination spéciale, et ayant reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM). Elle représente l’essentiel des prescriptions médicamenteuses. III. Ordonnance 2. Règle de rédaction de l’ordonnance Examen médical consciencieux préalable obligatoire de toute ordonnance. Ordonnance individuelle : l’usage d’ordonnances préparées d’avance est interdit. Engage la responsabilité morale, professionnelle et juridique du prescripteur. Ecriture lisible (pour éviter les erreurs de compréhension par le malade). Engagement financier, pas de prescription inutile. Le pharmacien a le devoir de refuser une prescription s’il la juge incorrecte. 2. Conformité de l’ordonnance Mention du nom, de l’adresse et du numéro de téléphone du médecin. Mention de la date exacte de sa rédaction et de sa remise au malade. Le pharmacien ne doit pas prescrire si l’ordonnance est vieille de plus de 3 mois (et 7 jours pour les stupéfiant). Mention des noms, prénom, âge, poids, du malade. Désignation des médicaments prescrits, de leur posologie et de leur mode d’emploi. Signature du médecin prescripteur. SI doses supérieures aux doses maximales autorisées, elles doivent être formulées en toutes lettres, précédées de la mention : « je dis ... telle dose ». Pour les hypnotiques et les anxiolytiques, il existe des limitations particulières de prescription. o Pour les hypnotiques, rescriptions limitées à 4 semaines. o Pour les anxiolytiques, prescriptions limitées à 12 semaines. La durée totale du traitement doit être indiquée, lorsqu’un interruption brusque du traitement peut être dangereuse pour el malade, il faut inscrire une mise en garde sur l’ordonnance. IV. Les posologies Distinguer les doses usuelles par unité de prise et dose usuelle par 24heures. En ce qui concerne la posologie chez l’enfant, trois paramètres entrent en jeu : o Age. - - - - - - - o Poids, paramètre le plus utilisé. o La surface corporelle, paramètre le plus précis. La posologie maximale en une fois et en 24heure est fixée pour de nombreux médicaments (cf VIDAL). Le prescripteur a le droit de la dépasser. V. Arrêt brusque de certains médicaments Pour certains traitements, il est nécessaire de mettre en garde le patient contre une interruption intempestive et brutale du traitement. Par exemple : o Clonidine chez l’hypertendu. o β-bloqueurs chez l’angineux (de poitrine). o Traitement prolongé par benzodiazépines ou glucocorticoïdes. Les accidents d’arrêt brusque peuvent être le signe d’une dépendance. Manifestations dites de « sevrage » avec les psychotropes. Apparitions de symptômes physiques qui n’existaient pas (« de novo »). Phénomènes dits de « rebond » : exagération des manifestations pathologiques pour lesquelles le médicament étant prescrit. VI. Les différents tableaux Classification établie par la législation. Les médicaments sont classés en deux groupes : o Les médicaments listés. o Les médicaments non-listés. 1. Non listés Substances non inscrites dans un tableau (ou non listée). Elles peuvent être délivrées par le pharmacien sans ordonnance. Spécialités grand public (produits d’automédication). Produits « conseils » prescrits par le pharmacien. 2. Liste 1 Le conditionnement et l’emballage : étiquette comportant un espace blanc entouré d’un filet rouge. La condition de détention : armoire ou locaux fermés à clefs et ne contenant rien d’autre que des substances classées « toxiques ». La délivrance par le pharmacien : elle ne peut se faire que si l’ordonnance a été rédigée depuis moins de 3 mois, et se limite strictement à la quantité exacte prescrite en toutes lettres sans possibilités, pour le malade, d’obtenir le renouvellement de sa prescription (sauf mention expresse du médecin : un renouvellement). 3. Liste 2 Substances vénéneuses considérées comme moins dangereuses que les précédents. Sur espace blanc entouré d’un filet vert. Posologies en chiffres. Ordonnance de moins de trois mois. Renouvelle possible (à posologie égale à la prescription initiale de 1 mois) pendant au maximum 1 an. VII. Médicaments dits stupéfiants (médicaments à risque de dépendance) Ordonnance rédigée sur une ordonnance sécurisée. Elle doit comprendre nom, adresse, numéro de téléphone du médecin prescripteur. Elle doit comporter également : o Les noms et prénom, le sexe, et l’âge du malade (s’assurer de son identité). o La mention en toutes lettres des quantités prescrites (nombres d’unités thérapeutiques ‘il s’agit de spécialités : doses de concentration et volumes s’il sagit de préparations magistrales). o La date exacte de la prescription. - - - - - - - 1. Ordonnance sécurisée : Identification du prescripteur pré-imprimée en bleu, teinte et intensité spécifique, adresse + num ADLI prescripteur + num tel d’urgence. Numérotation permettant d’identifier le lot d’ordonnances. Carré pré-imprimé en micro lettres pour indiquer le nombre de médicaments prescrits. Production par entreprises certifiées. 2. Règle dite des 7 jours C’est la règle générales pou les médicaments de la liste des stupéfiants. Amendements récents, afin de permettre une meilleure prise en charge de la douleur. 14 jours pour les médicaments à base de sels de morphine autres que le sulfate, administrables per os (préparations orales de chlorhydrate de morphine), méthadone (avec délivrance : 7jours répétée 2 fois). 28 jours pour : o Les préparations orales de sulfate de morphine à durée d’action prolongée ou d’action immédiate (Aktiskénan®, Sévrédol®). o La buprénorphine (Temgésic®, Subutex®). o Le fentanyl en patch (Durogésic). o Le chlorhydrate de morphine « administré à l’aide de systèmes actifs de perfusion ». o Les médicaments à bases de méthylphénidate. VIII. ATU Autorisation temporaire d’utilisation. Les ATU nominatives, c'est-à-dire attribuées) un malade précis et nommément désigné : médicaments importés qui sont accordés pour la durée du traitement du aptien dan une limite maximale d’un an. Les ATU dites de cohorte, demandées par le laboratoire pharmaceutique fabricant importateur et qui concerne des médicaments utilisés dans des maladies graves ou rares pour lesquelles, il est souhaité que leur utilisation ne soit retardée du fait de la complexité ... Ce sont les structures hospitalières qui gèrent les ATU. IX. Médicaments génériques Copie du produit de référence dont le brevet est tombé dans le domaine public. Même composition qualitative et quantitative en PA. Même forme pharmaceutique. Bioéquivalent avec le produit de référence. Même garanties de fabrication, contrôle, sécurité, efficacité. C’est l’AFSSAPS qui accorde le label « générique ». Droit de substitution permet au pharmacien de substituer un générique au produit princeps prescrit sauf qu’il est inscrit sur l’ordonnance « non substituable ». Possibilité de prescrire en DCI. Nécessité d’information du patient en cas de passage d’une spécialité à un générique. X. Médicaments à prescription restreinte Médicaments réservés à l’usage hospitalier (notion de réserve hospitalière, nombreuses sorties récentes de cette réserve). Médicaments à prescription hospitalières ou initiale hospitalières. Prescription réservée à certains spécialistes (médecins titulaires et certaines qualifications ou DESC). Médicaments avec contraintes particulières : indications, posologies, information avec consentement signé, examens préalables ou de suivi ...). XI. Médicaments d’exception Notion récente (2006). - - - - - - - - - Onéreux. Prise en charge de l’assurance maladie conditionnée par le respect : o D’indications. o Posologies. o Durées. Prescription sur ordonnance spécifiques. TOLERANCE PHARMACOLOGIQUE I. Définition La tolérance (accoutumance) est une diminution de l’activité et/ou de la toxicité d’un médicament étant donné surtout avec les substances actives sur le SNC. Phénomène d’adaptation de l’organisme à une substance exogène (médicament, toxique…) entrainant une diminution de la réponse biologique au fur et à mesure de la répétition des administrations de cette substance. La tolérance aux médicaments peut se développer plus ou moins rapidement. o Les actions hypertensives de l’éphédrine disparaissent rapidement au cours d’injections répétées. C’est la tachyphylaxie (tolérance aigue). o Au contraire, l’accoutumance à la morphine apparait lentement et se caractérise d’abord par un raccourcissement de la durée d’action puis par la diminution des effets de celle-ci en particulier les effets analgésiques (tolérance chronique). II. Caractéristiques La tolérance à une substance donnée dépend de l’espèce animale. L’homme, le singe et le chien s’accoutument facilement à la morphine, les rongeurs plus difficilement. L’apparition de la tolérance vraie varie avec les modalités d’administration en particulier le rythme du médicament. Lente et minime après administration de doses constantes mais espacées, elle est rapide et importante lorsque la drogue est administrée à intervalles rapprochés. La tolérance peut être obtenue d’emblée lorsqu’on administre une forte dose. La tolérance ne revêt pas tous les aspects pharmacologiques d’une drogue de la même intensité. Exemple de la morphine : o Certains effets disparaissent si on n’augmente pas les doses : analgésie et dépression respiratoire. o Certains effets persistent même si on n’augmente pas les doses : bradycardie, constipation et myosis (pupille rétrécies). La tolérance peut être croisée. Elle intéresse alors les dérivés d’un même groupe chimique, d’un même groupe pharmacologique ou de groupes pharmacologiques voisins. Ainsi le sujet accoutumé à la morphine l’est aux autres alcaloïdes opiacés et aux analgésiques narcotiques et synthétiques. La disparition de la tolérance dépend du tissu envisagé et de la facilité avec laquelle elle se développe. En règle générale, elle disparaît d’autant plus vite qu’elle apparaît plus lentement. Le mécanisme de la tolérance est encore obscur : o Diminution de la résorption digestive (Mithridate). Exemple de l’arsenic. o Induction enzymatique (auto-induction). Certains médicaments augmentent l’activité des systèmes métaboliques hépatiques. Par exemple le phénobarbital est un puissant inducteur enzymatique capable d’induire son propre métabolisme. La demi-vie plasmique est différente après la première administration qu’après la nème adaptation. o Désensibilisation. Adaptation possible du nombre de récepteurs, il y a une saturabilité de la réponse. o Déplétion en médiateurs ( + ind [sympathomimétique indirecte]). - - - - - - - - - o Déplétion en substances nécessaires à la mise en œuvre de l’effet biologique responsable de la réponse pharmacologique. o Tolérance aux dérivés nitrés. Par exemple utilisé dans l’angine de poitrine. III. Dépendance Ce terme a fait l’objet d’une définition officielle (OMS, 1969). On appelle dépendance un état psychique et quelquefois également physique, résultant de l’interaction entre un organisme vivant et une substance, se caractérisant par des modifications du comportement et par d’autres réactions, qui comprennent toujours une compulsion à prendre le produit de façon continue ou périodique afin de retrouver ses effets psychiques et quelques fois d’éviter le malaise de la privation. Cet état peut s’accompagner ou non de la tolérance. Un même individu peut être dépendant de plusieurs produits. La dépendance psychique (ou « assuétude ») correspond au désir souvent irrépressible de répéter les prises du produit afin de retrouver les sensations agréables ou particulières qu’il est capables de donner La dépendance physique est un état d’adaptation de l’organisme caractérisé par l’apparition de troubles physiques parfois intenses survenant lorsque l’administration du produit est brusquement interrompue, c’est le syndrome dit de sevrage ou d’abstinence. Ce syndrome d’abstinence est caractérisé chez le morphinomane par l’apparition de transpiration, de larmoiement, d’hallucinations, d’excitation et d’agressivité. Certains signes prouvent la nature physique de ce syndrome : nausées, vomissements, diarrhée, hypertension, fièvre, amaigrissement. Ce syndrome peut être reproduit chez l’animal d’expérience. Le syndrome de sevrage peut également être reproduit en utilisant des antagonistes (exemple de l’antagoniste de la morphine : naloxone). Peut être obtenu par l’administration chez l’individu dépendant d’un antagoniste. IV. Caractère différentiels des substances capables d’entrainer une pharmacodépendance Dépendance de type morphine héroïne : o Forte dépendance psychique. o Recherche d’effets aigus (« flash ») après prise intraveineuse (ou voie nasale) sensation rapide et intense de chaleur puis état de « détente ». o Parfois effets paradoxaux : anxiété, nausées. o Gravité du malaise de privation et du surdosage (« overdose »). Dépendance de type barbiturique : o Recherche d’un effet paradoxal de stimulation à court terme. o A long terme, troubles somatiques. o Syndrome de sevrage. Dépendance de type cocaïne (dépendance surtout psychique) : o Bien être, euphorie avec stimulation intellectuelle responsable de confiance en soi. o A forte dose, agitation motrice (stéréotypies, excitation mentale (logorrhée, hallucinations), effets négatifs (angoisse, accès maniaque, délire de persécution). Dépendance de type amphétamine : o Phase d’excitation motrice et mentale. o Puis perturbation mentale (jugement perturbé) perte de contrôle émotionnel, troubles du comportement. Dépendance de type substance hallucinogène (LSD) : o Dépendance physique peu marquée (sauf si sevrage brusque). o Modifications de l’humeur et de la conscience, altérations des perceptions sensorielles. o Risque surtout de complications psychopathologiques (risque de décompensation psychotique) - Dépendance de type cannabis : o Par inhalation : résine (haschich), feuilles (marijuana) et huiles. o Dépendance psychique et effets variables sur l’humeur, l’intellect, la vigilance. Substance Dépendance Dépendance physique Tolérance psychique + ? + Chanvre indien ++ ? +++ Amphétamines ++ ? +/Cocaïnes +++ +++ +++ Morphiniques ++ ++ + Barbituriques, alcool + + +/Benzodiazépines - - - - - - - V. Caractères communs des substances capables d’entrainer une pharmacodépendance Réactions antisociales. Syndrome de déficit de l’activité : asthénie physique, interruption de l’activité motrice, diminution de l’activité intellectuelle (passivité). Accidents infectieux. Dangers immédiats : mort par surdosage d’amphétamines ou d’héroïne (surtout avec des mélanges dont la teneur en produit pur est inconnu). Dangers à terme: o Avec des hallucinogènes (chanvre indien, LSD 25, cocaïne) : risque d’escalade vers l’héroïne. o Avec des hallucinogènes et les mélanges de drogues : risque de création de psychoses, notamment schizophréniques. EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS Plusieurs types d’effets indésirables des médicaments Type A (attendus, prévisibles) : o Dose et/ou concentration-dépendants (pouvant justifier dans certains cas le suivi des taux circulants). o Expliqués pharmacologiquement. o Facteurs de risque de survenue. o Fréquents. Type B : o Imprévisibles. o Parfois de mécanisme immuno-allergique. o Rares à exceptionnels. o Parfois très sévères. Pourquoi une pharmacovigilance ? Au moment de la mise sur le marché, le médicament ne bénéficie que de données partielles provenant des études expérimentales chez l’animal et des études cliniques portant sur un nombre limité de patients et sur des périodes courtes dans le temps. On connait alors peu de choses sur la « tolérance » (il vaut mieux parler de sécurité d’emploi) du médicament dans les conditions normales d’utilisation (vraie vie). Il est probable que seuls les événements indésirables les plus fréquents aient été identifiés lors des essais. Ce n’est qu’après une utilisation à une plus large échelle sur une population importante que l’on appréciera mieux le profil de tolérance du médicament avec comme conséquence une meilleure connaissance du rapport bénéfice à risque. Le médicament doit donc faire l’objet d’une surveillance permanente après avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) afin de déceler la survenue éventuelle d’effets indésirables, permettant ainsi aux autorités sanitaires et aux laboratoires - - - - - - - pharmaceutiques de prendre toutes les mesures nécessaires pour rendre son utilisation la plus sûre possible. Caractéristiques du système Centralisé pour les décisions et les échanges d’informations : o Réceptions et évaluation des problèmes de pharmacovigilance émanant des 31 CRPV et des laboratoires : AFSSAPS. o Communication sur le risque. Décentralisé pour le recueil d’information par le biais des 31 CRPV : o Fondé sur notification spontanée. o En contact aves les professionnels de santé. Le fonctionnement de la pharmacovigilance en France est basé essentiellement sur la notification spontanée des effets indésirables médicamenteux et sur des études de pharmaco-épidémiologie. Définitions Pharmacovigilance Ensemble des techniques d’identification, dévaluation et de prévention du risque d’effet indésirable des médicaments mis sur le marché. Elle comporte : o Le signalement des effets indésirables et le recueil des informations les concernant. o L’enregistrement, l’évaluation, l’exploitation de ces informations dans un but de prévention. o La réalisation d’études ou de travaux concernant la sécurité d’emploi du médicament. o La mise en place d’actions : modifications des informations destinées aux professionnels de santé et aux patients, suspension, retrait de l’AMM. Effets indésirables Une réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement utilisée chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou la modification d’une fonction physiologique ou résultant d’un mésusage du médicament ou produit. Effets indésirables grave : o Létal. o Susceptible de mettre la vie en danger. o Ou entrainant une invalidité ou une incapacité (séquelles). o Ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation. Effets indésirables inattendus : o Effets non mentionnés dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP). - - - - - - Mésusage : o Une utilisation non conforme aux recommandations du RCP. Les obligations immédiates de déclaration Professionnels de santé Obligation de signalement : o Tout médecin chirurgien-dentiste, pharmacien ou sage-femme constaté un effet indésirable grave ou inattendu doit en faire la déclaration immédiate au Centre régional de pharmacovigilance o De même tout autre membre d’une profession de santé ayant fait la même constatation peut également en informe le centre régional de pharmacovigilance. o Obligations spécifiques pour les titulaires d’AMM (industriels du médicament) : effets graves, rapports périodiques de sécurité. La déclaration peut se faire grâce au formulaire CERFA N°100011*01 (D’autre formulaires peuvent être utilisés) ou par tout autre moyen avec trace écrite. La déclaration doit comporter au minimum les informations suivantes : o Une source identifiable (notificateur). o Un patient identifiable. o Le nombre du produit suspecté. o La nature de l’effet indésirable. Un moyen souvent suffisant : dresser un double d’un compte-rendu d’hospitalisation ou de consultation. 90% des notifications proviennent des médecins. CRPV (Centres Régionaux de PharmacoVigilance) 31 centres répartis sur l’ensemble du territoire favorisant les échanges sur le terrain avec les professionnels de santé. Ils ont chacun un territoire géographique d’intervention et sont implantés au sein d’un service de pharmacologie, de pharmacologie clinique ou de toxicologie clinique d’un établissement public de santé. CRPV d’Amiens = les 3 départements de la région Picardie. Ces centres sont reliés entre eux et à l’AFSSAPS par une banque de données située à L’AFSSAPS : la Banque nationale de pharmacovigilance. Missions : o Recueilles, détecter, valider les effets indésirables, les enregistres dans la banque de données. o Les transmettre à l’AFSSAPS. o Réaliser les enquêtes de pharmacovigilance (missions d’expertise. o Répondre aux demandes de renseignements des professionnels de santé et de participer à leur formation. Méthode française d’imputabilité Elle est basée sur des critères chronologiques et sémiologiques (imputabilité intrinsèque) et bibliographiques (imputabilité extrinsèque). - - - - 5 scores : o I0 : paraissant exclue. o I1 : douteuse. o I2 : plausible. o I3 : vraisemblable. o I4 : très vraisemblable. Critères chronologiques (C0 à C3) : o Délai de survenue par rapport à l’administration. o Evolution de l’arrêt : o Suggestive. o Non concluante. o Non suggestive. o Réadministration. Critères sémiologiques (S0 à S3) : o Séméiologie évocatrice ? ou terrai reconnu favorisant ? o Présence ou absence d’autre explication après bilan approprié. o Examen complémentaire spécifique fiable. Evolution de la pharmacovigilance A coté de la génération de signaux permettant d’améliorer la connaissance de la sécurité d’emploi et de proposer des actions. Un des indicateurs de la qualité des soins, en termes de sécurité d’emploi ou d’évitabilité de la pathologie iatrogène médicamenteuse. o Informations. o Sensibilisation au bon usage du médicament. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES L’interaction (vraie) entre deux médicaments se définit non par son mécanisme mais par ses conséquences pharmacologiques et par ses conséquences cliniques (efficacité, sécurité d’utilisation). - C’est le phénomène qui survient lorsque plusieurs substances étant administrées ensemble, l’activité ou la toxicité de l’une d’entre elle est modifiée par l’association. - Ceci suppose que l’interaction soit suffisamment intense pour modifier de façon significative l’intensité de l’effet attendu. - Peu d’associations médicamenteuses ont des conséquences cliniques significatives défavorables pour le malade. - Les médicaments à risque sont en pratique ceux dont la marge thérapeutique est étroite tels que : o Les vitamines. o Les digitaliques. o Les sulfamides hypoglycémiants. o Les contraceptifs oraux. o Le lithium. I. Conséquences pratiques des interactions 1. Les associations favorables - Elles sont crées délibérément en thérapeutique et répondent à plusieurs objectifs. a. Améliorer l’efficacité thérapeutique - A titre d’exemple : o Association de plusieurs antituberculeux qui permet de limiter la survenue de BK lutant et de raccourcir la durée du traitement. o Association de deux antihypertenseurs quand l’effet d’un seul est insuffisant pour contrôler l’hypertension. - Attention : associer deux médicaments sur la base de considérations théoriques peut être hasardeux. Le bénéfice d’une association doit être démontré par des études cliniques appropriées. - b. Diminuer un effet indésirable (notion de médicament correcteur) - Un exemple : les antiparkinsoniens anti-cholinergiques sont utilisés pour corriger certains troubles neurologiques induits par les neuroleptiques. - A noter : une telle association ne doit par être systématique. - Les effets anti-cholinergiques (constipation, bouche sèche, troubles de l’accommodation, confusion) vont s’ajouter aux propriétés anti-cholinergiques de certains neuroleptiques. On dit aussi que leur emploi favoriserait, à long terme, la survenue de dyskinésies tardives, complication au long cours des neuroleptiques. c. Antagoniser un surdosage (antidote) 2. Les associations à risques (rubrique interactions du RCP) a. Associations dangereuses - Mettent en jeu la vie du malade et conduisent à une contre-indication absolue d’association. - Exemple : miconazole (Daktarin®) + anticoagulant per os. b. Associations déconseillées - « Contre-indication relative » : si possible, l’association doit être évitée. Sinon surveillance particulière ou adaptée. c. Associations nécessitant des précautions d’emploi - Cas le plus général. L’association est possible ne respectant les recommandations (exemple : contrôle biologique s plus fréquents, adaptation posologique, progressivité des doses ou de l’interruption thérapeutique, respect d’horaires particuliers de la prise d’un médicament par rapport à un autre...). d. Associations à prendre en compte - Attention attirée sur un risque potentiel d’interaction. Aucune recommandation formulée. II. Associations synergiques - On parle de synergie lorsque deux médicaments ont des effets qui vont dans le même sens. - Synergie additive (encore appelée « synergie compétitive »). - Potentialisation (ou « synergie renforçatrice ») réalisée lorsque les effets augmentés appartiennent tous uniquement à la même substance, la substance potentialisée. o Exemple : vitamine K + miconazole. Le miconazole n’a pas d’effet coagulant en lui même mais il renforce l’effet de la vitamine K. III. Associations antagonistes - On observe un antagonisme l’effet de l’association est inférieur à celui du plus actif des composants utilisés seuls. - L’antagonisme peut être total ou partiel. Dans le premier cas (antagoniste total), il s’agit de substances qui possèdent des effets opposés. IV. Les grands types d’interactions - Mettre à part les incompatibilités physicochimiques avec parfois des conséquences graves (exemple : ceftriaxone + sels de calcium). Ne sont pas à proprement parles des interactions médicamenteuses (cf. définition). - Interactions pharmacodynamiques. - Interactions pharmacocinétiques. 1. Interactions pharmacodynamiques - La notion de synergie et d’antagonisme compétitifs peut être appréciée par l’évolution de la courbe dose-action d’une substance en l’absence ou en présence de la substance antagoniste ou synergique. - Déplacement de la courbe dose-action pour les antagonistes compétitifs. Déplacement de la courbe vers la droite et de façon parallèle par antagonisme compétitifs. Déplacement de la courbe vers la gauche et de façon non parallèle pour la synergie. Elles sont pour la plupart liés à des mécanismes non compétitifs : o Récepteurs différents. Exemple : récepteurs adrénergiques et cholinergiques. o Modifications indirectes de la réponse à un médicament : o Et hypokaliémie (diurétiques, laxatifs...) et médicaments responsables de troubles du rythme. En cas d’hypokaliémie la réponse β-adrénergique est majorée. o Association de médicaments diminuant la vigilance. - Les interactions pharmacodynamiques sont les plus fréquentes des interactions médicamenteuses. 2. Interactions pharmacocinétiques - Peuvent être responsables d’interactions “inattendues”. - Entrainent des phénomènes de potentialisation ou d’antagonisme. - Sont liées à des interférences avec les différentes étapes du devenir du médicament dans l’organisme : o Résorption. o Distribution (essentiellement au niveau de la fixation protéique). o Excrétion : o Métabolisme hépatique. o Elimination rénale. a. Modifications de la résorption - Variation du pH digestif : o Alcanisants, inhibiteurs de la sécrétion gastrique acide (anti-H2 ou inhibiteurs de la pompe à protons). o Favorisent l’ionisation des médicaments acides faibles d’où diminution de leur résorption digestive. - Absorption ou « effet pansement ». Il s’agit d’un mécanisme qui s’ajoute à l’effet antiacide de médicaments à visée digestive (film protecteur qui s’interpose entre le contenu du tube digestif et la paroi). - Complexation : Cette interaction survient lorsque la substance active forme avec une autre substance dite complexante (ou chélatrice) un complexe non résorbable de gros poids moléculaire : o Interaction des sels de calcoium-tétracyclines. o Cholestryramine (Questran®) qui se complexe avec les sels biliaires. - Vidange gastrique. Les modifications de la vidange gastrique influent sur l’absorption. o La plupart des médicaments sont résorbés dans l’intestin, un ralentissement de la vidange gastrique (anti-cholinergiques, analgésiques centraux) retard la résorption sans toujours modifier la quantité totale résorbée (paracétamol). o L’effet sera inverse avec les neuroleptiques utilisés comme antiémétiques. Exemple : méloclopamide (Primpéran®). - Le transit digestif. La modification du transit digestif peuvent influencer sur la résorption : o Les anti-cholinergiques (‘ralentisseurs du transit) augmentent la résorption des médicaments qui sont normalement incomplètement résorbés (exemple : digoxine). o Les accélérateurs du transit (laxatif) peuvent avoir l’effet inverse. Ceci est surtout vrai pour les formes dites retard à libération programmée. b. Modification de la distribution - Explication la plus habituelle : défixation du médicament des protéines plasmatique. - Le produit qui a la plus forte affinité se fixe prioritairement d’où une augmentation de la forme libre du médicament à la plus faible affinité. - Accidents surviennent dès la mise en route du médicament défixateur. - Phénomène autolimité du fait de l’accélération du métabolisme hépatique et de la filtration glomérulaire de la substance défixée. Médicament défixateur Fibrates Phényltuazoone Phénylbutazone Sulfamides antibactériens Fibrates Sulfamides antibactériens Salicylés Médicament défixé Conséquences Anticoagulants per os Hémorragie Sulfamides hypoglycémiants (antidiabétique oraux) Hypoglycémie Méthotrexate Aplasie médullaire - Autres mécanismes aboutissant à une modification de la distribution du médicament : o Les agents vasoconstricteurs (adrénaline) diminuent la diffusion des anesthésiques locaux d’où un effet local plus prolongé (effet recherché). o La quinidine déplace la digoxine de ses sites tissulaires d’accumulation d’où une augmentation de concentration de digoxine (avec risques d’accident de surdosage). c. Interactions liées à la modification du métabolisme d’un médicament - Sont liées à des interférences au niveau des réactions de mono-oxygénation faisant intervenir les CYP 450. - Dépendent du cytochrome impliqué. - Concernent préférentiellement le CYP3A4. - Deux possibilités : o Induction (renforce les voies métaboliques qui passe par le CYP3A4). o Inhibition. - Induction enzymatique Augmentation de la synthèse de CYP 450 (de façon non sélective). Diminution des concentrations circulantes du médicament induit. Installation progressive, effet maximal après 10 à 15 jours. De même disparition progressive de l’induction après arrêt de l’inducteur. Possibilité d’auto-induction. Médicaments Autres - Phénobartbital (Gardénal®) Phényltoïne (Dihydan®) Rifampicine (Rifadine®, Rimactam®). Carbamazépine (Tégrétol®) Hydrate de chloral Griséofulvine Antiprotéases du VIH Mébropamate (Equani®) Alcool (en cas de prise chronique) Tabac DDT Millepertuis +++ ++ + +++ Conséquences de l’induction enzymatique : o Accélération de leur métabolisme : durée d’action de plus en plus courte (l’un des mécanismes possibles de « tolérance pharmacologique »). - - - o Accélération du métabolisme hépatique des médicaments qui leur sont associés. La durée d’action des anticoagulants est plus courte chez les malades sous barbituriques. La rifampicine induit la métabolisation des œstro-progestatifs (risque : grossesse non désirée chez la femme tuberculeuse). Si le métabolisme hépatique aboutit à la formation d’un métabolite réactif (toxique), l’induction enzymatique augmentera la formation de ce métabolite. Exemple : paracétamol, isoniazide. Inhibition enzymatique Concerne de nombreux médicaments. Compétition entre substrats de CYP 450. Médicaments inhibiteur ou inhibé selon affinité pour le CYP concerné (compétition). CYP 3A4++++. Effet immédiat. Mise ne jeu de molécules non médicamenteuses (exemple : jus de pamplemousse). Principaux médicament inhibiteurs enzymatiques : o Les macrolides (et parmi eux essentiellement (l’érythromycine). o Les anti-H2, en fait surtout la cimétidine (Tagamet®) et à un degré moindre les autres. o Certains antifongiques imidazolés essentiellement le miconazole (Daktarin®) et le kétoconazole (Nizoral®). Il ne faut par exemple jamais prescrire un anticoagulant et un antifongique en même temps. o L’isoniazide (Rimifon®) qui inhibe surtout le métabolisme de la phénytoïne (Dihydan®). o Le chloramphénicol. o L’allopurinol (Zyloric®) utilisé en thérapeutique pour son effet inhibiteur de la xanthine-oxydase. o Les IMAO (inhibiteurs de la mono-amino-oxydase). o Le disulfiram (utilisé parce que bloquer de l’acétaldéhyde déshydrogénase d’où un effet antabuse mis à profit dans les désintoxications éthyliques). o Certaines quinolones. o Certains antidépresseurs (Vivalan®, Prozac®, Floxyfral®). o Inhibiteurs de la protéase du VIH. Exemple d’interaction médicamenteuse entre le TAO (triacétylandomycine) et le dihydroergotamine (concentration de ce dernier augmenter par un facteur 10). Médicaments « inhibés » Médicaments inhibiteurs Théophyline Macrolides Cimétidine Fluoroquinolones Ciclosporine Carbamazépine Ergotamine Antivitamines K Macrolides Kétoconazole Cimétidine Macroçlides Cimétidine Macrolides Miconazole Amiodarone Allopurinol Miconazole Sulfamides hyperglycémiants d. Elimination rénale - Filtration glomérulaire : elle dépend de la fixation protéique. - Réabsorption tubulaire : Conséquences Surdosage (irsques de vomissements de troubles neurologiques, de tachycardie) Néphrotoxicité Signes neurologiques (surtout cérébelleux). Ergotisme (nécrose ischémique des extrémités) pouvant aller jusqu’à des amputations Risque hémorragique Hypoglycémie - - o Elle est variable selon le pH des urines. o Un médicament qui alcalinise les urines baisse l’ionisation des médicaments basiques d’où l’augmentation de leur réabsorption). o L’inverse est vrai pour les acides faibles. Sécrétion tubulaire : o Il peut y a voir compétition pour les médicaments de transport actif entre acide faible. o Par exemple : le probenicide (Benemide®) est opposé à la sécrétion de pénicilline d’où sa rétention dans l’organisme. Cas particulier du lithium (qui suit les mouvements tubulaires du sodium). Accumulation par l’augmentation de la réabsorption avec : o Diurétiques. o AINS. o IEC. MEDICAMENTS INTERFERENT AVEC LE SYSTEME NERVEUX SYMPATHIQUE - - - - - Généralités Interactions directes avec les récepteurs alpha et beta-adrénergiques : o Agonistes ou sympathomimétiques directs. o Antagonistes ou sympatholytiques directs. Sympathomimétiques indirects : substances provoquant la libération d’amines sympathiques, inhibiteurs de la recapture, inhibiteurs du métabolisme IMAO, ICOMT. Sympatholytiques indirects : la réserpine inhibe concentration active des amines dans les granules. Notion de récepteurs pré et post-synaptiques : o Pré-synaptiques : α2. o Post-synaptiques : α1 et α2. o Existence de récepteurs α2 centraux bulbaires : leur stimulation entraine une réduction « centrale » du tonus sympathique et une stimulation parasympathique. o La miansérine est un α2 bloqueur utilisé comme antidépresseur (Athymil®) : augmente la libération de noradrénaline dans le SNC. o Des antihypertenseurs centraux sont des α2 stimulants : clonidine (Catapressan®), alphaméthyldopa (Aldomet®), moxonidine (Physiotens®), rilménidine (Hyperium®). I. Alpha-1-stimulants Utilisés comme médicaments vasoconstricteurs locaux ou généraux. En tant que vasoconstricteurs locaux : o Applications locales : adrénaline pour contrôle une hémorragie de surface. o En association avec les anesthésiques locaux (pour diminuer leur diffusion). o Comme décongestionnants de la muqueuse nasale dans Aturgyl®, Déturgylone®, Dérinox® (pulvérisations nasales). Effets indésirables : sécheresse de la muqueuse, il y a donc des risques de l’usage prolongé en automédication : rhinite iatrogène, insomnies, céphalées, HTA. En tant que vasoconstricteurs généraux : o Phényléphrine (Néosynéphrine ®) en IV ou per os en gouttes buvables utilisée dans les états lipothymiques sans cause organique. Contre indicaition si HTA, insuffisance coronarienne, hyperthyroïdie. o Midodrine (Gutron®) cp réservé aux hypotensions artérielles orthostatiques sévères. II. Beta-stimulants β-1 et α-B : isoprénaline. β-2 préférentiels : salbutamol. β-1 préférentiels : dobutamine. - - - - - Actions cardiovasculaires des β-stimulants Tachycardie : augmentation de la pente de dépolarisation diastolique lente des cellules du nœud sinusal. Effet inotrope positif bref. Accélération de la conduction auriculo-ventriculaire. Augmentation de l’excitabilité ventriculaire (risque d’arythmies). Augmentation du débit cardiaque (augmentation FC et effet inotrope positif) et du travail cardiaque (consommation d’oxygène), d’où le risque d’angor si insuffisance coronarienne. Vasodilatation surtout des vaisseaux des muscles squelettiques, du myocarde (+ autorégulation coronarienne du fait de l’augmentation du travail cardiaque) et des territoires mésentériques. Baisse de la pression artérielle. Autres effets des β-stimulants Broncho-dilatation (β2). Relaxation du muscle utérin gravide (β2). Tremblement des extrémités (β2). Diminution du péristaltisme intestinal (β1). Sécrétions des glandes salivaires. Effets métaboliques : o Hyperglycémie par glycogénolyse. o Lipolyse et augmentation des AGL circulaire (β1). o Augmentation de la sécrétion d’insuline (β2). Stimulation de la sécrétion de rénine par l’appareil juxta-glomérulaire. SNC : insomnie, angoisse. Utilisation en thérapeutique de l’isoprénaline En rythmologie, dans les bradycardie auriculo-ventriculaire sévères, dans les bradycardies sinusales (après atropine). En pneumologie, effet bronchodilatateur dans l’asthme, les syndromes obstructifs bronchiques action rapide mais fugace + tachycardie comprimés sublinguaux, aérosol 2/1000 risque accru de mort subite (ischémie myocardique, tr rythme ventriculaire à rapprocher, orcriprénaline (Aleudrine®). Stimulants sélectifs des récepteurs β-2 Effets β-1 réduits : peu de tachycardie aux doses fabiles. Action plus longue que celle de l’isoprénaline. Deux indications principales : o Asthme (effet bronchodilatateur). o Menace d’accouchement prématuré (utéro-relaxation). Dans l’asthme le salbutamol (ventoline ®) aérosols, cp ; terbutaline (Bricanyl®), aérosol cp ; fénotérol (Bérotec®), aérosol, pirbutérol (Maxair) aérosol. Le salmétérol (Sévérent®) et formétérol (Foradil®) sont des molécules de longue durée d’action plus particulièrement utiles en cas d’asthme nocturne. En gynéco-obstétrique, salbutamol IV, ritodrine (Prépar®) IV, IM, cp. A rapprocher isoxsuprine (Duvidilan®) vasodilatateur périphérique. Dobutamine (Dobutrex®) Β-stimulant préférentiellement β1 mais avec un effet plus marqué sur la contractilité que sur le fréquence cardiaque. Demi-vie de deux minutes nécessitant perfusion continue. Échappement des effets par désensibilisation des récepteurs si le traitement est supérieur à 72h. Effet lusitrope (relaxation ventriculaire gauche). Effet bathmotrope et dromotrope positif. Dopamine - Récepteurs déospimnergiques > β > α. - 1 à 2μg/kg/min : effets rénaux. - 2 à 10μg/kg@min : effets β inotrope et chronotope positifs. - Fortes doses : vasoconstriction, augmentation de la pression artérielle. - Pas d’effets centraux. - Rapprocher dopexamine (Dopacard®) β1 et dopamine utilisé pour chocs avec bas débit cardiaque. Noradrénaline - α1 et 2 et β1. - Vasoconstriction intense artériolaire et veineuse. - Tachycardie seulement aux faibles doses. - Inotrope positif. - Traitement d’urgence dans les collapsus sauf si infarctus du myocarde. Adrénaline - α1 et 2, β1 et 2. - Effets vasculaires dépendant de la dose : o A faibles doses (0,1μg/kg/min), l’effet β2 domine d’où hypotension artérielle. o A doses plus élevées vasoconstriction alpha, d’où HTA systolique ou systolodiastolique. - Effets cardiaques : o Inotrope positif. o Augmentation du travail cardiaque. o Arythmogène. - Traitement de référence d u choc anaphylactique e IV mais aussi SC ou IM en seringue pré-remplie (Anahelp®, Anakit®) utilisables directement par patients allergiques ou entourage ex allergie au venin d’hyménoptères. Alpha1-bloquants - Molécule de référence, la prozosine (Minipress®), Alpress® = LP) utilisée dans l’hypertension artérielle ? Risque d’hypotension artérielle orthostatique pfs sévère, possibilité de tachycardie. - Autres α-bloquant utilisé dans hypertension artérielle : urapidil (Eupressyl®,Madiatensyl®) mais aussi effet sur la régulation centrale de la pression artérielle, moins de risques d’hypotension artérielle orthostatique. - Nombreuses molécules utilisées en urologie dans le traitement symptomatique des symptômes de l’adénome prostatique (ou hypertrophie bénigne à prostate HBP) : o Alfuzosine (Xatral®). o Doxazosine (Zoxan®). o Tamsulosine (Josir®, Omix®). o Térozosine (Dysalfa®, Hytrine®). - Existence de récepteurs α1 au niveau du trigone vésical du sphincter vésical. La stimulation de ces récepteurs permet la vidange vésicale. - Risque d’hypotension artérielle. - Autres utilisations thérapeutiques : o Traitement de l’artériopathie des MIR, comme anti-ischémique cérébral, des troubles vasculaires de la sénescence : diverses molécules d’efficacité plus ou moins démontrée. o Traitement de fond de la migraine : indoramine (Vidora®). β-bloquants Récepteur β-1 Cible Fréquence cardiaque Contractilité myocardique Réponse à la stimulation Accélération Augmentation Conduction A-V (myocarde) Lipolyse β2 - - - - - - Sécrétion de rénine Artères musculaires Calibre des bronches Utérus (gravide) Pancréas (sécrétion d’insuline) Accélération Libération d’acides gras libres Augmentation Dilatation Dilatation Relaxation Majoration de la sécrétion sous l’effet du stimulus glucose I. Caractéristiques générales Définis par leur pouvoir β-adrénénolytique par antagonisme des récepteurs β. Antagonisme compétitif et réversible. En présence d’un blocage β, la réponse à la stimulation peut être antagonisée par des doses élevées d’agonistes β : la courbe doseaction de ces derniers est alors déplacée de manière parallèle vers la droite avec conservation de l’effet maximum. Puissance variable (pA2) mais efficacité similaire pour les antagonistes sans activité agoniste partiel. II. Différences pharmacologiques Sur le plan pharmacodynamique, présence ou non ‘une sélectivité relative pour els répéteurs-β1 par la présence d’une activité sympathomimétique intrinsèque et d’une activité α-bloquante et/ou vasodilatatrice directe. Sur le plan pharmacocinétique essentiellement par leur biodisponibilité, leur distribution dans l’organisme et leur mode l’élimination (ces paramètres dépendant du degré d’hydrosolubilité et de liposolubilité). Conséquences de la liposolubilité Métabolisme hépatique important : o Effet de « premier passage » important. Premier passage hépatique o Faible biodisponibilité. o Demi-vie courte (d’où le développement de formes retard). o Variations individuelles d’effets importantes (hydroxyleurs lents ou rapides). o Nombreux métabolites, actifs ou non. o Risque d’interactions médicamenteuses métaboliques. o Effets indésirables SNC. Son considérés comme particulièrement liposolubles. o Labétalol : trandate®. o Métoprolol : lopressor®, séloken®. o Oxprénolol : trasicor®. o Pronalol : avlocardyl®. - - - - - - - - Hydrosolubilité Beta-bloqueurs hydrosolubles : l’hydrosolubilité confère aux β-bloqueurs des avantages et des inconvénients. Avantages : o Peut métabolisés par le foie : o Ils ne donnent pas lieu à un effet « premier passage ». o Leur demi-vie est plus prolongée (1 ou 2 prises par jour). o Peu de variation interindividuelle. o Ils pénètrent peu dans le cerveau (pas d’effet sur le sommeil). Inconvénients : o Leur élimination est rénale : elle n’est pas affectée par l’induction ou l’inhibition enzymatique, mais elle peut être ralentie, en cas d’insuffisance rénale, avec risque d’accumulation. o Sont considérés comme particulièrement hydrosolubles : o Aténol : ténormine®. o Nadolol : corgard®. o Sotalol : sotalex®. Propriétés pharmacologiques associées permettant une classification des βbloquants Cardio-szélectivité (ou sélectivité β1) surtout acébutolol, aténololn métoprolol, béaxolol et bisoprolol. Moins de risque chez le diabétique, moins de troubles de la circulation périphérique. Activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) : effet agoniste partiel surtout pindolol, moins acébutolol. o Moins de bradycardie nocturne. o Le blocage est surtout net si tonus sympathique. Effet α-bloquant : labétalol (Trandate®). Effets sur les canaux potassiques : sotalol (Sotalex®) utilisé seulement comme antiarythmique. Propriétés hémodynamiques Pour l’essentiel, diminution de la fréqunece carediaque et de la contracilité myocardique si stimulation du système nerveux sumpathique (effort, stress...). Après administraiton aigue pratiquement tous les β-bloquants diminution du débit cardiaque, mais la presionn artiérielel inchangée du fait d’une augmentation des résistances périphériques (moins marquée avec les substances β1-sélectives et pratiquement inexistantes si ASI). En traitement chronique : o La réduction du débit cardiaque persiste mais à un degré moins. o Diminution des résistances périphériques de mécanisme ? o C’est alors que la pression artérielle diminue (d’où l’utilisation des b-bloquants dans l’HTA). Propriétés électro-physiologiques Fonction de l’importance de la stimulation sympathique au moment de leur administration. Nœud sinusal : diminution de l’effet chronotrope positif qui résulte de la stimulation sympathique, d’où la bradycardie. NAC : au repos, peu d’effets. En revanche, si le tonus sympathique est élevé, l’espace PR augmente. Si anomalie du NAV, BAV. Les β-bloquants appartiennent à la classe II de Vaughan-Williams des anti-arythmiques et sont utilisés en thérapeutique dans les arythmies d’origine sympathique. Le sotalol appartient aussi à la classe III dont l’amiodarone (Cordarone®) est le chef de file (inhibition de la repolarisation par antagonisme des canaux potassiques). - - - - - - Autres propriétés pharmacologiques Métaboliques : o Diminution de la glycogénolyse hépatique (β2). o Diminution de la sécrétion pancréatique d’insuline lors de la stimulation par le glucose (β2). o Effet lipidiques : défavorables : diminution HDLc et augmentation triglycéridémie (sauf si ASI). Respiratoires : risque de broncho-constriction (contre-indication chez l’asthme, précautions si BPCO). Réduction de la production de l’humeur aqueuse par les processus ciliaires ( collyres). Réduction de la libération de rénine par l’appareil juxta-glomérulaire du rein. Les β-bloquants atténuent de nombreux symptômes de l’hyperthyroïdie liés à une hyperactivité du SN sympathique ou à une hypersensibilité tissulaire aux catécholamines. Effets indésirables Aggravation d’une insuffisance cardiaque. L’insuffisance cardiaque est une contreindication à l’utilisation des β-bloqueurs si les conditions de leur prescription ne sont pas obtenues, notamment en début de traitement. La bradycardie sinusale mal tolérée, les blocs auriculo-ventriculaires syndrome de Raynaud. Refroidissements des extrémités, aggravation possible d’une artérite des MI, surtout avec les non-sélectifs mais parfois aussi avec les cardio-sélectifs. Aggravation possible de la maladie asthmatique, surtout avec les cardio-sélectifs (= C-I). Risque d’aggravation de choc anaphylactique par inhibition partielle des mécanismes qui s’y opposent. Troubles métaboliques : o Augmentation des triglycérides o Augmentation du cholestérol et des VLDL o Majoration de l’hypoglycémie chez les diabétiques o Risque majoré de développer un diabète de type II chez les hypertendus traités pendant plusieurs années par β-bloqueurs. Rebond des symptômes à l’arrêt brutal du β-bloquant : tachycardie, hypertension artérielle, malaises, sueurs, nervosité, surtout chez le coronarien où il existe un risque d’infarctus et de mort subite. Diffusion dans l’organisme après administration sous forme de collyre (bradycardie, asthme etc). Le plus fréquent = asthénie (diminution du débit cardiaque à l’effort). Impuissance. Troubles du sommeil (avec bêtabloquants liposolubles). Risque ++ de l’arrêt brutal chez le coronarien. Aggravation d’angor purement spastique. Principales indications thérapeutiques Insuffisance coronarienne (angor d’effort ++). Suites de l’infarctus du myocarde. Hypertension artérielle. Troubles du rythme. Complications cardiaques de l’hyperthyroïdie. Cardiomyopathies obstructives.
