Hypochondroplasie

Hypochondroplasie
Description clinique de la maladie
L’hypochondroplasie (MIM# 146000) est une ostéochondrodysplasie osseuse proche de l’achondroplasie
mais certainement plus hétérogène cliniquement. Elle
peut se présenter avec une symptomatologie subtile
chez certains patients, ce qui rend son diagnostic difficile.
Elle se caractérise cliniquement par une petite taille
(nanisme rhizomélique moins important que pour
l’achondroplasie), une hyperlordose lombaire et une
micromélie (racoursissement des membres), mais plus
modérée que celle observée dans l’achondroplasie. Il
n’existe pas de déformations faciales caractéristiques, ni
de complications neurologiques et orthopédiques.
La taille adulte varie entre 125 et 160 cm et le développement intellectuel est le plus souvent normal, même si
quelques rares cas d’hypochondroplasie ont été associés
à un retard mental.
Le traitement est symptomatique.
Épidémiologie et aspect génétique
L’hypochondroplasie est une affection génétique qui
touche un enfant sur 30 000 environ. Elle se transmet
selon un mode autosomique dominant, c’est-à-dire
qu’un enfant d’un parent atteint a un risque sur deux
d’être atteint.
Cependant, 90 % des nouveaux cas naissent de parents
sains (cas sporadiques) ; il s’agit d’une mutation
de novo, dont la fréquence augmenterait avec l’âge
paternel de conception.
Le gène responsable de la maladie est le gène FGFR3
(fibroblast-growth factor receptor 3), localisé en 4p16.3
et qui s’étend sur 16,5 kb (19 exons). Ce gène code
pour un récepteur de facteur de croissance fibroblastique exprimé dans le cartilage de croissance.
Contrairement à l’achondroplasie, une anomalie moléculaire unique n’est retrouvée que dans environ 50 à
70 % des cas ; il s’agit de la substitution d’une asparagine en lysine au codon 540 en relation avec une transversion C>A et C>G au nucléotide 1620 (domaine
proximal tyrosine-kinase). La pénétrance est complète,
c’est-à-dire qu’une seule copie mutée du gène conduit à
la maladie dans 100 % des cas.
D’autres mutations ont également été décrites au même
codon et dans la même région (p.Asn540Thr,
p.Asn540Ser et p.Asn328Ile) et plus récemment des
mutations au codon 650 (p.Lys650Asn et p.Asn650Glu)
ont été rapportées. Toutefois, celles-ci ne représentent
qu’un nombre limité de cas.
Une étude récente portant sur l’analyse globale du gène
FGFR3 par séquençage des 18 exons codants a révélé
de nouvelles anomalies moléculaires dans d’autres
régions de la protéine que celle habituellement concernée (domaine transmembranaire et extra-cellulaire
notamment). Cette étude démontre par ailleurs que
contrairement à l’achondroplasie, dans un nombre
important de cas (25 % environ), aucune mutation n’a
pu être identifiée, laissant toujours supposer l’implication d’un ou de plusieurs autres loci.
Physiopathologie
La famille des récepteurs FGF (fibroblast growth factor) comprend 4 récepteurs (1-4) qui lient les facteurs
de croissance fibroblastiques (FGF) avec différentes
affinités. Ces FGF spécifiques sont au nombre de 18 et
jouent un rôle important dans la différenciation de cellules mésenchymateuses et neuro-ectodermales. Les
4 récepteurs partagent une organisation commune comprenant 3 domaines extra-cellulaires Ig-like, un
domaine hydrophobe transmembranaire et deux sousdomaines cytoplasmiques responsables de l’activité
catalytique (tyrosine kinase).
D’autres pathologies sont issues de l’atteinte du gène
FGFR3 : ce sont l’achondroplasie, le nanisme thanatophore, le syndrome SADDAN (severe achondroplasia
development delay acanthosis nigricans), la craniosynostose coronale de Muenke et le syndrome de
Crouzon associé à un acanthosis nigricans.
Diagnostic et intérêts du génotypage
Le diagnostic est généralement évoqué chez l’enfant
vers 2–4 ans sur une inflexion de la courbe de croissance. Les caractéristiques radiologiques strictes de
l’hypochondroplasie ne font pas l’objet d’un consensus.
En période anténatale, le diagnostic d’hypochondroplasie se pose en diagnostic différentiel de l’achondroplasie, bien qu’à la naissance, les enfants
hypochondroplastes soient très souvent de taille et de
poids normaux.
L’étude moléculaire prend toute son importance en
période prénatale, en cas de découverte fortuite d’un
retard de croissance intra-utérin. La recherche des
mutations responsables d’hypochondroplasie permet
un diagnostic de certitude. En revanche, et contrairement à l’achondroplasie, l’absence des mutations principales n’élimine pas formellement le diagnostic.
Cette recherche s’effectue donc le plus souvent à partir
des cellules fœtales après amniocentèse par diverses
méthodes de détection de mutations ponctuelles. Ce
diagnostic peut être réalisé aujourd’hui en quelques
heures par PCR en temps réel, ce qui est d’autant plus
intéressant que la détection du retard de croissance est
toujours tardive dans la grossesse ; de fait, le diagnostic
moléculaire d’achondroplasie est toujours un diagnostic
d’urgence. Il peut d’ailleurs être couplé à celui d’achondroplasie dans le cadre d’un diagnostic différentiel.
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(
Achondroplasie
Heuertz S, Le Merrer M, Zabel B, Wright M, Legeai-Mallet L,
Cormier-Daire V, Gibbs L, Bonaventure J.
Novel FGFR3 mutations creating cysteine residues in the extracellular
domain of the receptor cause achondroplasia or severe forms of hypochondroplasia.
Eur J Hum Genet 2006 ; 14/12 : 1240-1247.
Vajo Z, Francomano CA, Wilkin DJ.
The molecular and genetic basis of fibroblast growth factor receptor 3
disorders : the achondroplasia family of skeletal dysplasias, Muenke craniosynostosis, and Crouzon syndrome with acanthosis nigricans.
Endocr Rev 2000 ; 21/1 : 23-39.