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UE9 – Immunologie Gaud Date : 15/04/16 Promo : P2 2015-2016 Plage horaire : 16h-18h Enseignant : Gaud Ronéistes : LAW-KAM Thomas PARATIAN Rayan Le VIH I . Épidémiologie II . Origine III . Le virus 1. Les caractéristiques du virus 2. Caractéristiques virologiques du VIH VI. Clinique 1. Les circonstances de la contamination 2. Les quatre phases de l’infection 3. Exemples d’infections opportunistes V. Le traitement 1. But du traitement 2. Quand traiter en 2016 ? A. Diffusion des ARV dans les tractus génitaux masculin et féminin B. Génétique et allergie C. L’observance et l’adhésion VI. Pronostic de l’infection à VIH en 2014 VII. Dépistage 1. Comment se faire dépister ? 2. Qui dépister ? VIII.Et demain ? 1. Ne pas se contaminer… 2. Etre mieux pris en charge 3. Guérir ? I. Épidémiologie Le VIH (Virus de l'immunodéficience humaine) est un problème des îles de l’Océan Indien. A la Réunion, on a une épidémie très tranquille : on a exactement 927 patients qui étaient suivis au 31 décembre 2015 (dont 1/3 homosexuels).Une épidémie qui est bien inférieure à la moyenne nationale. C’est un mystère réunionnais puisqu’ aux Antilles-Guyane c’est là où la prévalence est la plus importante. C’est d’autant plus mystérieux que dans les îles voisines c’est la catastrophe. A Maurice, depuis les années 2004-2005, il y a un usage de drogues extrêmement important, il y a + de 30000 toxicomanes IV (Intraveineux). Il y a environ 1% de la population mauricienne qui est séropositive et à peu près 78% des personnes séropositives sont co-infectés par l’Hépatite C car quand on se drogue, on s’infecte par le VIH et le virus de l’Hépatite C. C’est un peu la même chose aux Seychelles où il y a à peu près 0,8% de la population qui est infectée par le VIH (essentiellement toxicomanes IV). A Madagascar, officiellement 600 personnes sont connues dont 300 traitées alors qu’on estime la prévalence à 2-3% ce qui veut dire que c’est une épidémie complétement cachée. Pourquoi je vous dis tout ça ? Parce que ça retentit sur la Réunion : la moitié de nos nouveaux patients ce sont des homosexuels réunionnais alors que l’autre moitié ce sont des étrangers (50% Mauriciens 50% Malgaches).On voit bien que l’épidémie à la Réunion est en train de changer de visage. L’épidémie a commencée il y a 30 ans et a fait plus de victimes que les deux Guerres mondiales. La croissance du nombre de porteurs de VIH augmente de façon exponentielle jusqu’aux années 2000 qui voient l’avènement de nouveaux traitements, l’épidémie connaît alors une diminution de 20% sur 5 ans. On assiste à une inflexion des courbes représentant les décès liés au VIH (2 a 3 millions chaque année ravageant l’Afrique et l’Asie du Sud Est). Le nombre de nouvelles infections est diminué, malgré cela la courbe totale de personnes infectées augmente car le virus persiste. Les 2/3 des patients atteints du SIDA vivent en Afrique Sub-Saharienne. La prévalence est extrêmement importante en Afrique du Sud. De nos jours, l’Europe de l’Est est affectée par le virus dûs aux pathologies d’addictions A l’heure actuelle, on assiste à une montée des nouveaux traitements. Cependant, l’accès à ces derniers reste restreint dans certains pays notamment les pays en voie de développement (Madagascar, Seychelles, Maurice où l’épidémie a été multipliée par 10 due à la circulation de drogues à administration intraveineuse...) L’épidémie n’atteint pas beaucoup les îles Comores. Chez les homosexuels, la transmission du VIH ne concerne que les hommes. Le nombre de personnes ayant recours aux traitements est en large augmentation. Cette étape nécessite cependant en premier lieu de se faire dépister d’où la prise en charge de patients qui s’avèrent être contaminés depuis un certain temps. Tous les patients qui se voient diagnostiqués séropositifs ont droit à un traitement rétroviral. En effet, la prise en charge est disciplinaire dans la mesure où les patients ont accès aux examens biologiques et à l’ensemble des traitements. En termes de chiffres, - en 2012 : 792 patients - en 2014 : 832 patients - 1/3 de femmes et 2/3 d’hommes donc un sexe ratio de 1,37 Parmi les patients ayant recours aux traitements on retrouve : 1/3 qui sont homosexuels, +55% d’hétérosexuels, certains anciens toxicomanes, certaines transmissions materno-foetales. En termes d’âges, le plus jeune porteur du virus est âgé de 5 mois alors que le plus ancien est une dame âgée de 86 ans. La tranche d’âge la plus affectée se trouve entre 30 et 60 ans. Chaque année, on recense environ 40 nouveaux cas (1/3 au stade SIDA). Les causes de décès sont diverses : lymphomes, cancers... Le but des traitements est d’atteindre un taux de charge virale (quantité de virus / mm3 de sang) indétectable. Les personnes non traitées peuvent atteindre jusqu’à 5-7 millions/mm3 de sang tandis que les personnes traitées peuvent atteindre moins de 50/mm3 de sang (charge virale indétectable). Le nombre de personnes traitées augmente chaque année malgré des résistances de la part de certains patients (pas de consultation, maladies psychiatriques...) Il y a à peu près 34 millions de personnes atteints de VIH dans le monde dont 2 millions d'enfants ? Il y a toujours 2 millions de morts du SIDA par an avec 2,5 millions de nouveaux cas par an dont 430 000 enfants principalement en Afrique Subsahariennes et Asie du sud-est à cause du problème d'accès aux traitements par exemple. Lorsqu'on est maman séropositive sans traitement, le bébé a un risque d'être atteint en fonction de la gravité de la maladie maternelle et parmis ces enfants 50% meurent avant l'âge de 2ans. Quand on a le traitement correct on a très peu voir aucun risque de contaminer l'enfant sauf problème à l’accouchement. A la Réunion on recense 900 cas (vieux ou jeunes), avec 2/3 des patients suivis à Saint-Denis et 1/3 à SaintPierre avec plus d'hommes que de femmes. L'âge à risque : entre 40 et 60ans et l'hétérosexualité.L'épidémie augmente. II. Origine L’épidémie a 31 ans : L’arbre phylogénique ci-contre se lit de la périphérie vers l’intérieur : on remarque alors qu’il existe des ancêtres communs. En effet, entre 1884 et 1924, on retrouve des intrusions virales ce qui implique que le passage du virus de l’animal à l’Homme s’est fait à cette période. Selon les recherches cette première infection voit le jour au Cameroun, dans la république centre africaine, elle sera alors qualifiée d’épidémie mondiale vers les années 70-80. La transmission se serait faite par des chasseurs qui auraient été contaminés du à leurs habitudes de chasse (écorchure dû aux acacias). Ces chasseurs portaient des lésions constituant une porte d’entrée pour les virus contenus dans le sang des singes alors tués. Ainsi de par les relations sexuelles avec leur compagne le virus s'est propagé. Il faut savoir que la peau est l’un des meilleurs organes de l’immunologie. Vous pouvez avoir du virus pur sur la peau, si elle n’est pas lésée, le virus ne traversera pas la peau. Ce n’est pas la même chose pour les muqueuses. Pour qu'il y ait une épidémie il faut qu'il y ait un seuil épidémiologique qui doit être franchi et ainsi l'épidémie s'est faite avec la croissance démographique. Le SIDA est une zoonose, une maladie transmise de l'espèce animale à l’espèce humaine. Le chimpanzé constitue le réservoir du VIH 1 (90% des contaminations mondiales) et le singe Mangabey est le réservoir du VIH 2. Il existe une grande similitude entre ces 2 types de virus : le VIH 1 se rapproche du virus SIV qui est porté par les singes. VIH 1 et VIH 2 donnent la même maladie sachant que le VIH 1 entraîne un déficit immunitaire moins rapide. Le VIH 1 par exemple donne plusieurs sous-types A, B, C...et celui présent en Europe est le sous-type B alors qu’en Asie on retrouve le sous-type C. On assiste désormais à l’émergence des virus recombinants c’est à dire des combinaisons des différents sous-types. A noter que les traitements ne réagissent pas de la même manière selon les différents sous-types de VIH. III. Le virus Le virus et les fonctions des pincipales protéines. 1. Les caractéristiques du virus Le virus possède : - un noyau (représenté ci-dessus en violet) qui contient : * du matériel génétique : l’ARN. Donc le VIH1 est un virus à ARN. * des enzymes de réplication, 3 : la reverse transcriptase, l'intégrase (intègre l'ADN viral dans notre ADN), la protéase (coupe les polypeptides). - des glycoprotéines (spicules) (en vert) et protéines transmembranaires (en jaune) dont la GP120 et la GP41 par lesquelles le virus va s’accrocher aux cellules qu’il va infecter. Le schéma ci-contre représente le virus à proximité d’un lymphocyte qui est donc beaucoup plus volumineux que le VIH. Ce dernier se rapproche du site CD4, sachant que le lymphocyte possède plusieurs sites CD4, une multitude de virus peuvent alors pénétrer la cellule. Le site CD4 en général est conçu pour recruter les HLA-2 mais ici il se trompe et reconnaît la GP 120 du VIH. Donc GP120 identique à HLA-2. Il existe aussi un co-récepteur qui va fixer cet attachement entre CD4 et GP120. Par la suite, la GP120 se retrouve accolée à la membrane du lymphocyte et la GP41 va ensuite déplier ses “bras”. Les 2 membranes sont alors très proches et fusionnent. L’ARN viral est libéré dans le cytoplasme accompagné des enzymes de réplication qui sont : - la transcriptase inverse qui est la 1ère à agir : elle transforme cet ARN en ADN simple brin puis en ADN double brin (double brin afin de pouvoir s’insérer dans notre matériel génétique puis le détourner pour se répliquer) - l’intégrase permet le passage de cet ADN du cytoplasme vers le noyau. L’ADN humain est représenté en violet et l’intégrase permet de rapprocher les brins de l’ADN viral à l’ADN humain. La transcription de notre matériel génétique s’accompagne donc de la transcription de l’ADN viral, on aura donc la présence d’ARNm viral qui migre dans le cytoplasme. - la protéase permet la synthèse de chaînes protidiques qui vont être coupées en plus petites protéines constitutrices du virus Le matériel génétique viral contient aussi l’information codant pour les enzymes de réplication virale : transcriptase, intégrase et protéase. Cette transcription permet donc la production de nouveaux enzymes de réplication virale. Le nouvel ARN viral, les protéines virales et les enzymes se rejoignent (à droite du schéma) et forment une bosse à la surface du lymphocyte, la paroi de ce dernier va alors constituer la paroi du virus nouvellement formé. Les médicaments qui existent contre le VIH : -Inhibiteur (I) de fusion, d’attachement -I de l’intégrase -I de la transcriptase -I de la protéase -I de maturation Microscopie électronique d’une coupe de cellule produisant du virus VIH. La même chose en 3D (et en plus joli). Les images démontrent donc que pour un seul lymphocyte, il existe une multitude de virus capables de s’attacher et qui peuvent donc être reproduits. Ce qui aboutit à la production de milliards de nouveaux virus sachant qu’il existe 1500 lymphocytes/mm3 de sang environ chez l’Homme. Les cellules infectées par le VIH sont celles qui sont porteuses du site CD4 (sauf cellules dendritiques), ce sont : (Important à savoir) - les lymphocytes CD4 (90% des cellules infectées) - les macrophages qui participent à l’immunité non spécifique et est impliqué dans la phagocytose. (2 à 3% des cellules contaminées). Elles sont présentent dans les sites sanctuaires : LCR, testicules, ganglions... - les cellules de la microglie qui constituent des cellules immunitaires retrouvées au niveau du SNC. Elles jouent un rôle notamment dans les infections cérébro-méningées puisque qu’elles transportent le virus vers le SNC. (Cela présente un souci car les médicaments pénètrent mal le LCR). => Ce tableau n’est pas dû à un déficit immunitaire mais est causé par la présence du VIH : c’est l’encéphalite à VIH. - les cellules dendritiques qui sont très présentes au niveau des muqueuses. Ces cellules” n’ingèrent” pas le virus mais jouent un rôle de transport, elles aident le virus à traverser les muqueuses (vaginales et du gland) Dans notre corps, le virus ne peut pas pénétrer par la peau (sauf si elle est lésée) car les mailles au niveau histologique de la peau sont très serrées alors que les mailles des muqueuses (dans les yeux, oreilles, la bouche, le gland, le vagin, l’anus) sont moins serrées et laissent passer le virus beaucoup + facilement, même s’il n’y a pas de lésion. 2. Caractéristiques virologiques du VIH : - C’est une infection dynamique : la production de virus se fait en continu et ne s’arrête jamais. (Chez un patient non traité, on estime une production de 410 milliards de virus / jour). Rien que ça. - C’est une infection persistante : le virus infecte plusieurs cellules et certaines d’entre elles ont une durée de vie très longue (ne se répliquent pas ou très peu) (CD4 mémoire par exemple). C’est donc un obstacle pour les traitements qui ciblent les enzymes de réplication, on n’aura pas destruction de ces cellules infectées quiescentes car elles ne se répliquent pas. C’est la raison pour laquelle on ne peut pas guérir le patient. Les CD4 mémoires peuvent vivre jusqu’à + de 50ans sans se répliquer. En 2016, si une personne est dépistée, bien traitée et suit bien son traitement, elle ne meurt pas du VIH, il y aura 100% d’efficacité. - C’est une infection lytique : il y a une destruction permanente des cellules dont toute l’énergie est requise dans la réplication de nouveaux virus. Les cellules qui utilisent leur énergie pour répliquer le virus du VIH se fatiguent et meurent plus jeunes et donc on a une diminution des CD4. En effet les virus vont infecter les lymphocytes et vont continuer à produire du virus, 93-99% du virus vont être produits par ces lymphocytes et une autre partie des lymphocytes infectés sont des CD4 mémoires infectés de façon latente. Les cellules dendritiques infectées peuvent aussi fournir du virus et en amener au niveau des muqueuses et être donc à l'origine des nouvelles contaminations d'autres personnes. Enfin les lymphocytes CD4 non-infectés peuvent soit avoir des mutations avec un virus pas forcément destructeur qui va durer un certain nombre de jour ou avoir des infections très lentes mais à l'origine du réenssourcement de la réserve virale. - En l’absence d’infection VIH : la production de lymphocytes est équivalente à la destruction = équilibre (la flèche en haut schématisant la production est de même taille que la flèche du bas schématisant la destruction) - En phase initiale de l’infection VIH : la destruction des lymphocytes est majorée de même que la production. L’organisme arrive à maintenir un équilibre, on n’a pas de déficit immunitaire. (Les patients à ce stade sont qualifiés de porteurs sains) - En phase tardive de l’infection VIH : la destruction des lymphocytes surpassent la production, il y a déficit immunitaire. (Les patients sont malades : SIDA) Cela apparaît à partir de 8 ans après l’infection. Taux de CD4 normal : 500-1500/mm3 de sang Phase de pré-Sida : 200-350/mm3 de sang Phase de Sida : < 200/mm3 Le schéma image le “train de la vie” : -la vitesse représente la charge virale (nombre de virus libre / mm3 de sang) -la distance restant à parcourir représente le taux de CD4 (500 / mm3 de sang) A SAVOIR En pratique clinique, chez le patient traité, quand la charge virale est indétectable (< 50copies de virus/mm3), ça veut dire que le traitement est efficace, qu’il n’y aura pas de résistance et qu’il n’est pas contagieux. IV. Clinique L’histoire naturelle de la malade dépend : - du VIH - de la cellule cible - de l’état du patient 1. Les circonstances de la contamination : - L’infection à VIH est une maladie transmissible et non contagieuse. Cela veut dire qu’il faut se mettre dans une condition particulière pour l’attraper. - Les 4 circonstances : * relations sexuelles (90%): le liquide spermatique/le liquide vaginal contient le virus (100 fois + dans le sperme que dans les sécrétions vaginales). * le sang: usagers de drogue, contamination par échange de seringues, transfusions non sécurisées, soins médicaux/dentaires où la désinfection n’a pas bien été effectuée. * la grossesse : contamination materno-foetale dans 20 à 30% des cas. * l’allaitement : le lait maternel est contaminé. Un homme séropositif contamine une femme : 1 relation sexuelle sur 100. Une femme séropositive contamine un homme : 1 relation sexuelle sur 1000. La femme est donc moins contaminante. Les relations homosexuelles sont les plus contaminantes : une relation sur 70 est contaminante. En effet si la chagre virale est basse: en dessous du seuil de détection, l'enfant ne sera jamais contaminé durant la grossesse. _Moyennement élévé : il va y avoir 30-40% de risque _Très élevé : 90% d'être contaminé. Cela est dû au placenta où tout le sang passe pour aller chez l'enfant, qui laissera passer un peu de virus quand il y en aura trop. Remarque : la salive n’est pas contaminante. Mais il peut y avoir contamination à travers des lésions de la cavité buccale. Le VIH n’est pas transmissible par les moustiques. Q: le virus peut survivre combien de temps à l'air libre ? R: il peut survivre environ 4 à 6h à l'air libre. 2. Les quatre phases de l’infection : La primo infection c’est la phase où on se contamine, où le virus transmissible pénètre dans notre corps, jusqu’au moment où on est capable dans 100% des cas de dire que la personne est séropositive. Ce délai est de 6 semaines, moment pendant lequel on ne trouvera pas forcement les Ac, la personne est infectée par le virus mais elle n’a pas encore eu le temps de sécréter suffisamment d’Ac pour qu’on ait une détection fiable à 100%. A la fin de la primo infection, commence la phase du porteur sain où il y aura une production accélérée de Lymphocytes CD4 et une destruction accélérée de Lymphocyte CD4. Le pré SIDA c’est quand les CD4 commencent à descendre. Le SIDA c’est quand on a une diminution très importante de CD4. - La primo-infection (durée 6semaines) : les symptômes sont des « grosses grippes », fièvres, arthralgies, des rashs cutanés, des ulcères, des adénopathies, des lésions au niveau des organes génitaux, à côté de la bouche, au niveau de l’anus. Souvent dans l’interrogatoire rétrospectivement les patients se souviennent d’avoir eu une grosse grippe. Dans 50% des cas il n’y a pas de signes cliniques. On peut être infecté par le VIH sans avoir aucun symptôme. Les signes cliniques sont des facteurs de gravité c’est-à-dire que le VIH va être un peu plus sévère que chez les patients qui n’ont pas de signes cliniques lors de la primo infection. - Le porteur sain (durée : 8 ans) : le patient ne présente ni symptôme ni déficit immunitaire, il est TRES contaminant car la charge virale est très élevée. Il présente un syndrome inflammatoire délétère. Certaines personnes environ 1% peuvent rester à ce stade pendant une 20e d'année. Taux de CD4> 500/mm3 mais charge virale très variable Aucun signe clinique particulier Syndrome inflammatoire chronique délétère En moyenne 8ans mais variable entre quelques semaines et + de 25ans C’est quand même une période dangereuse car il ne faut pas oublier que c’est une infection qui entraîne un syndrome inflammatoire pendant 8ans ce qui peut donc induire différentes pathologies : atteinte du rein, cœur ou parfois des encéphalites. Attention : Toujours demander l’autorisation du patient avant d’effectuer une sérologie VIH, c’est la loi. - Le pré-SIDA (durée 18mois-2ans) : début de déficit immunitaire donc taux CD4 compris entre 200500/mm3. Ils ont des signes cliniques mineurs comme des zonas, mycoses récidivantes, pneumopathies bactériennes, psoriasis, prurigo Quand on a un patient qui est jeune et qui a un zona, il faut faire attention car 1/3 des zonas chez les jeunes = Séropositif. Il faut vraiment le savoir. Un psoriasis très important qu’on n’arrive pas à traiter, très souvent c’est une personne infectée par le VIH. Le prurigo c’est lorsqu’un moustique nous pique, au lieu d’avoir un bouton, on fait une allergie et on a plusieurs boutons sur la jambe. A partir de 200 CD4 par mm3 on peut faire des infections opportunistes. Aux stades de primo infection, porteur sain et pré-SIDA, les patients ne sont pas encore qualifiés de malades, ce n’est qu’au stade de SIDA qu’ils sont qualifiés de malades. Les stades précédents= porteurs de virus Stade SIDA= malade - Le SIDA : le patient est malade. On évoque alors l’apparition de signes : * C’est la localisation atypique de microbes à certains territoires c’est à dire qu’en étant sain on ne peut pas développer de maladies à partir de ces germes opportunistes (Ex : pneumocystose à pneumocystis qui n’atteint que les immunodéprimés ou encore cryptocoques ou encore microsporidie ou virus JC à encéphalites) L’exemple le plus fréquent est la pneumocystis, que nous avons tous dans nos poumons. Au fur et à mesure que notre immunité diminue, le pneumocystis va se multiplier à l’intérieur de l’interstitium pulmonaire. A l’auscultation, on n’entendra rien, pas de ronchis, sibilants ou crépitants car il n’y a rien dans les bronches et alvéoles. C’est une pneumopathie qui entraîne d’abord une dyspnée d’effort puis une dyspnée au repos, puis un besoin en 02 puis la réanimation… Si vous n’êtes pas immunodéprimé vous ne pouvez pas être porteur d’une pneumocystose. Le cryptocoque est un champignon opportuniste qu’on va retrouver dans le LCR qui va entraîner une méningite extrêmement grave. *Ce sont aussi des germes qui ne peuvent pas être retrouvés à certains territoires en étant sain (Ex : toxoplasmose provoquant les abcès cérébraux uniquement retrouvés chez les immunodéprimés, choriorétinite à CMV) L’abcès cérébral à toxoplasme est spécifique des patients immunodéprimés. Les infections opportunistes c’est soit un germe qu’on rencontre que chez un patient immunodéprimé soit un germe qu’on retrouve chez tout le monde mais dont les localisations vont être spécifiques des immunodéprimés. *Ce sont les cancers atypiques opportunistes (cancer à papillomavirus, les lymphomes, la démence sénile) *L'encéphalite à VIH : les cellules de la microglie (macrophages) sont infectées donc elles se lysent dans le cerveau, et en se lysant elles libèrent une substance qui est toxique pour le cerveau. Si on la détecte suffisamment tôt elle est réversible. 3. Exemples d’infection opportunistes Les infections opportunistes soit c'est des germes typiques des immunodéprimés, soit c'est des germes qu'on peut retrouver chez d'autre personnes mais avec des localisations impossibles si on est non immunodéprimés. On parle d'infection opportuniste lorsque le taux de CD4 < 200/mm3, avant ce sont des infections faisant évoquer le VIH. C’est une radio de poumons souffrant de pneumocystose. Pneumopathie à mycobactérium tuberculosis C'est une tuberculose très fréquente dans les infections à VIH. Tuberculose pulmonaires: CD4<200 Pneumonie tuberculeuse C'est une autre tuberculose pulmonaires avec un peu d'atélectasies. Tuberculose pulmonaires: CD4>200 Infiltrats dans lobes suprérieurs et cavités pulmonaires Le petit encadré rouge montre une caverne. Tuberculose pulmonaires: CD4<200 Tuberculose miliaire A gauche, pleins de petits points qui recouvrent tout le poumon. A droite, la tuberculose miliaire est très evoluée, les poumons sont pratiquement blancs. Tuberculose C'est un scanner. Au milieu, en blanc, le coeur. En noir, les poumons. En bas à droite, on observe une caverne tuberculeuse avec un épaississement autour d'une bronche. Péricardite tuberculeuse C'est une péricardite tuberculeuse avant et après ponction (à gauche et à droite respectivement). Tuberculose ganglionnaire Ce sont des tuberculose ganglionnaires super fréquentes, que l'on appelle les écrouelles. Grosses, chaudes, douloureuses, inflammatoires. Ici, ces sont des ganglions infectieux. Diagnostic de la tuberculose: mise en évidence du caséum en ponctionnant le ganglion. (Les ganglions cancéreux sont blancs et pas douloureux) Toxoplasmose cérébrale: abcès souvent multiples (80%) contrairement aux lymphomes. A gauche, les zones noires sont des oedèmes cérébraux entourant 2 abcès, ou se trouve le toxoplasme. A droite, il est guéris. La symptomatologie des toxoplasmoses dépend de l'endroit où elles sont localisée: -en frontale: malades psychiatriques -sur le coté, en pariétale-temporale: déficits (monoparésies, hémiplégie) -dans la fosse postérieure: troubles de l'équilibre et de la vision LEMP (Leuco-Encéphalopathies Multifocale Progressive) Typique C'est lié au virus JC. Atypique Candidose oroharyngée : rougeur de la bouche et de l’oropharynx + mottes mycosiques La candidose est un champignon. On en retrouve sur la langue et sur le voile du palais d'un adulte immunodéprimé. NB : Quand on a une candidose sur le voile du palais (ici en plus chez un adulte), on peut être sûr qu'il est immunodéprimé. Candidose du voile du palais Candidose plus importante ici sur le voile du palais. Perlèche C'est du candida (champignon) au coin de la bouche typique de la perlèche. Quand elle est unilatérale comme ici, ça peut aussi être due à une syphilis. Candidose oesophagienne Représentée par ce qui est blanc. Ulcérations anales à Cytomégalovirus (CMV) Fond d’oeil normal (à gauche) comparé à un fond d’oeil qui présente une rétinite à CMV (à droite) Sauron Quelques exemples de tumeurs Sarcome de Kaposi Sarcome de Kaposi : lésions endobuccales Elephantiasis Kaposien et tumeurs Lymphome cervical Lymphome de Bukitt Lymphome cérébral (un abcès à localisation unique contrairement à la toxoplasmose) Le VIH est un virus oublié!!! L’infection à VIH est aussi une infection virale, qui entraîne ses propres conséquences en dehors du déficit immunitaires. Le VIH entraîne un syndrôme inflammatoire chronique, responsable de complications propres. Le VIH atteint certains organes, en les dégradant : -coeur/vaisseaux -rein -encéphale (encéphalite à VIH) -vieillissement prématuré Le vieillissement prématuré est lié à l’immuno-suppresion et au syndrome inflammatoire : athérome, ostéoporose/ostéopénie, insuffisance rénale, insuffisance cardiaque. Le rôle du tissu adipeux implique un impact sur le vieillissement accéléré A gauche, lipoatrophie chez un patient VIH+ A droite, lipohypertrophie chez un patient VIH+ Le VIH implique également : insulino-résistance, ostéoporose, athérosclérose, décès précoce. Sd Hutchinson-Gilford progeria Mutation gène lamin A/C Patient de 11 ans Ce vieillard n'est pas séropositif. Il a un syndrome de Hutchinson où le tissu adipeux et les adipocytes sont anormaux et très rares (lipoatrophie). Ce vieillard n'a que 11 ans, c'est un enfant. V-Traitement Les traitements vont uniquement toucher le cycle de réplication viral. On ne sait que traiter qu’un virus en train de se multiplier. On comprend donc pourquoi cette infection est chronique et qu’on n’arrive pas, même avec des médicaments très puissants, à le guérir parce qu’il y en a dans les cellules quiescentes, les cellules mémoires et ce sont des cellules qui ne se multiplient pas. On a des combinaisons d’antirétroviraux agissant à différents endroits du cycle de réplication virale : des inhibiteurs de l’entrée, inhibiteurs de la réverse transcriptase, inhibiteurs d’intégrase, inhibiteurs de la protéase, inhibiteurs de maturation et beaucoup d’autres à venir. Si on utilise un seul médicament qui cible une seule étape de la réplication, le virus va lutter et ça va sélectionner des virus résistantes. En général ce sont donc des polythérapies et classiquement trithérapie, c’est-à-dire la combinaison de 3 molécules avec au moins 2 de ces molécules qui agissent sur 2 endroits différents de la réplication. Exemple: 2 inhibiteurs de la réverse transcriptase + 1 inhibiteur de protéase. Mais aujourd’hui, on a des molécules plus puissantes donc parfois on a des patients qui sont seulement en bithérapie ou monothérapie pour ceux qui sont très bien contrôlés depuis longtemps à qui on laisse seulement un seul antirétroviral très précoce. Possibilité de mono, de bi, de quadri voire de penta-thérapies chez des gens qui ont un virus très très résistants et pas sensible à toutes les molécules, on est donc forcer d’en mettre beaucoup pour que ça marche. C’est en fonction de la puissance de la molécule, du type de virus, de l’existence de résistances ou non. Mais actuellement, la plupart des nouveaux patients n’ont qu’un comprimé par jour et dans ce comprimé, il y a 3 médicaments avec quasiment pas d’effets secondaires. Surveillance rapprochée en début de traitement et très espacée si tout va bien: tous les 6 mois. Au début, on voit les patients tous les mois : on les surveille comme l’huile sur le feu parce qu’ils peuvent faire de multiples complications. Mais quand ça marche bien, l’infection à VIH qui est devenu une infection chronique, un portage sain à la condition expresse que le patient prenne très bien son traitement. Donc le pronostic est excellent en 2014. 1-But du traitement Le but du traitement, c’est : - d’avoir des CD4 > 500 par mm3 - d’avoir une charge virale indétectable avec, selon la technique utilisée, moins de 20 ou 50 copies de virus par mm3 de sang. Si on a cette charge virale indétectable au bout de 6 mois, on sait que l'efficacité du traitement est totale. S’il y a une exposition à l'antirétroviral, mais qu'après tout ya une réplication à bas bruit, il va y’avoir une sélection de virus mutant et on a grillé notre ttt avec un archivage des mutations résistantes. On aura grillé notre ttt pour toute la vie du patient, et que la pluparts des molécules qui sont proches au niveau de leur forme, ou les molécules d'une même famille sont grillées. En plus on développera des résistances croisées. Si succès thérapeutique (en 2016): - espérance de vie normale, peu de morbidité, relations sexuelles non protégées? - possibilité d'avoir une procréation non contaminante Parce qu’on sait que ça conditionne l’espérance de vie. Les gens qui ont une charge virale indétectable et des CD4 supérieurs à 500 depuis plus de 6 mois, ont une espérance de vie normale. Donc une personne infecté par le VIH et correctement traité ne va pas mourir du VIH. Il existe déjà des vieillards infectés par le VIH qui ont maintenant plus de 80 ans. Et ils vont même mieux que certains vieillards parce que, eux, comme on les voit régulièrement en consultation, on dépiste les pathologies de la vieillesse : le diabète, l’hypertension, l’insuffisance rénale, le pré-infarctus… C’est une vengeance des vieux homosexuels de San Francisco, ceux qui ont fait les premiers à 30 ou 40 ans le VIH et qui ont maintenant pris 30 ans de plus avec une survie par rapport à ceux du même âge aux États-Unis car le système de santé américain est très mauvais, il y a pas d’assurance pour se faire traiter donc par rapport aux résultats français, ils sont minables les américains. Ils découvrent pleins de trucs mais pour soigner les gens ils ne sont pas bons. Il y a peu de morbidité et à condition d’avoir un partenaire qu’on connaît très bien, qui va pas être violent, de ne pas avoir ces règles pour les femmes, de ne pas avoir de lésions génitales avec une charge virale indétectable et de bien prendre ces médicaments, on peut autoriser les relations sexuels sans préservatif même quand les partenaires sont séro-différents. Et la procréation n’est pas contaminante, c’està-dire qu’une femme séropositive bien traitée donnera toujours naissance, sauf exception, à un enfant non atteint. 2-Quand traiter en 2016? Actuellement : ttt plus performants, moins pourvoyeurs d’effets secondaires immédiats, mais surtout au long cours Nouveaux risques mis en évidence en l’absence de ttt. Augmentation des risques liés à l’inflammation (CV, immunologiques), des risques de cancers liés et non liés au VIH, de la morbidité et de la mortalité. Tout cela pousse actuellement vers des ttt débutés précocement, dès le diagnostic. On traite tout le monde et tout le temps, dès le diagnostic séropositif , à condition que les personnes soient prêtes à respecter le traitement. Car un patient qui ne prend pas son traitement tous les jours va fabriquer des résitances (résistance acquise à partir de 2 jours consécutifs sans traitement). Ce qui grille le traitement pour toujours car les résistances sont archivées. Exemple: le malade développe une résistance au médicament X, il ne pourra plus jamais prendre ce médicament X. On doit traiter très vite et tout le monde qui est séropositif. A l’époque, les traitements n’étaient pas très performants et avaient beaucoup d’effets secondaires, c’était très compliqué. On sait maintenant que la période qu’on dit du porteur sain n’est pas tant saine que ça car on a une inflammation qui est délétère, on augmente le risque de cancer, d’insuffisances rénale et cardiaque. Donc, actuellement l’indication au ttt est quand on sait que quelqu’un est séropositif et à condition que la personne soit prête à le prendre. Parce que le ttt doit être pris tous les jours sans exception avec une ordonnance d’un jour par mois, si on oublie le ttt un jour par mois, ce n’est pas grave mais oublier plus qu’un jour, c’est pire que de ne pas prendre le ttt parce que le virus va créer des résistances, il va muter et les choses vont se compliquer. L'infection du VIH en 2015 si elle dépistée, traitée correctement, et que les gens prennent leur traitement, on a 100% d'efficacité. Médicaments « classiques » disponibles (Elle passe vite cette diapo) Comment choisit-on de prescrire l’ART ? ART = Anti retroviral therapy C'est compliqué de prescrire un ART, il faut tenir compte de multiples facteurs : - l’état polyviscéral : insuffisance hépatique ? une insuffisance rénale ou cardiaque ? allergies? - l’âge qui altère les fonctions organiques : foie, rein, encéphale - les co-infections : VHC, VHB (virus de l'hépatite B), Papilloma Virus (oncogène du gland, de l’anus, du col de l’utérus et ORL), HHV8 (qui donne le sarcome de Kaposi) - la génétique du patient : infection plus grave en fonction du groupe HLA, certains peuvent être allergique à certains médicaments à cause de leur typage HLA - le sous-type viral : selon si c’est un virus du groupe B, C, recombinant, il peut être plus sensible à certains ttt qu’à d’autre. - Le test de résistance initial : c’est-à-dire quand le patient vient de se contaminer, on va regarder quel est le virus, la sensibilité au ttt antiviral car la contamination du VIH est interhumaine donc le patient aura forcément attrapé le virus de quelqu’un d’autre qui prend peut être un ttt et qui le prend surement mal donc le virus va pouvoir être résistant…c’est comme l’histoire des drogués avec les seringues, plus l’infection à VIH se trouve dans des pays où les patients sont traités, plus il y a de gens qui prennent mal leur ttt et plus on va créer des virus résistants. Actuellement, 56% des virus transmis présentent des résistances à au moins une des molécules antirétroviral. Donc si le patient est naturellement résistant à une molécule, ce n’est pas la peine de le donner aux patients. Des fois, il y a des gens qui sont super résistants - Le degré de compréhension des enjeux par le patient et son adhésion à un traitement : c’est très important car si le patient ne comprend pas l’intérêt pour lui de prendre son ttt, il ne va pas bien le prendre, on peut donner des ordonnances mais ordonnance = ordonner et ça, ça ne marche pas. Le patient prendra le ttt au maximum 7/8 jours et encore les patients à qui ont prescrits des antibiotiques pour une angine ne les prennent pas jusqu’au 6ème jour…donc ils doivent bien comprendre que le ttt se prend à vie, l’intérêt pour eux et ils doivent vouloir ce ttt, pour cela on leur fait de l’éducation thérapeutique. - Les interactions médicamenteuses : il y a des ARV qui bougent le taux sanguin de la pilule donc si une femme qui prend un ttt ARV et la pilule en plus, elle ne va pas utiliser de préservatif et risque de tomber enceinte. Ou par exemple, les millepertuis qui sont des fleurs jaunes font baisser les taux des anti-protéases, donc faut prévenir les patients de ne pas prendre de tisanes avec les fleurs jaunes. - La diffusion des ARV dans les différents compartiments Et la prise en charge du patient infecté par le VIH doit être pluridisciplinaire : prendre en charge le patient dans sa globalité en associant les compétences. On doit prendre en charge un patient et non pas une maladie. Il faut prendre en compte qui est la personne parce que la séropositivité vient douloureusement rappeler une différence : une homosexualité, être prostituée, être hétérosexuel et avoir trompé sa femme ou son mari…les gens trainent tout ça dans leur tête et c’est très mal accepté. Il faut aussi se rendre compte de la personne dans son environnement, si par exemple la famille ne sait pas qu’il est séropositif, il va ne pas prendre son ttt devant papa/maman…C’est donc une prise en charge spécialisé. -prise en charge médicale en hôpital en service spécialisé (en immunologie) et en ville: VIH lui-même, le ttt et ses complications des pathologies du vieillissement, de l’éducation thérapeutique. -prise en charge psychologique: accès à un psychologue, groupe de parole, thérapie familliale... -prise en charge nutritionnelle : car avec la mal nutrition, il y a un déficit immunitaire naturel, exemple, la carence en vitamine D aggrave beaucoup le déficit immunitaire. -prise en charge sociale : un toit, de quoi manger, et beaucoup d’autres besoins… -prise en charge associative : présences d’associations de PVVIH dans les services, échanges de vécu Un nouveau type de médicament pour traiter le VIH qui permettrait de résoudre le problème de l'adhésion des patients qui doivent prendre le ttt tout les jours, se sont des implants. Un implant qui permet de ne pas prendre des ARV pendant 3 mois. Des AVR retard en faisant une piqûre. Les nanotechnologies on a plusieurs antirétroviraux qui ont été couplé à des nanoparticules, ce qui améliore leur pénétration dans la cible cellulaire et diminue le taux sanguin afin de diminuer les effets secondaires. A) Diffusion des ARV Un même médicament ne diffuse pas de la même façon chez les femmes que chez les hommes. Tableau qui compare le pourcentage par rapport au sang les différents médicaments. On voit qu’il y a des médicaments qu’on retrouve quasiment pas dans les tractus génitaux alors qu’il y en a qui sont supers concentrés. Exemple : si on sait qu’une personne n’utilise pas de préservatif comme une prostituée qui veut continuer son ttt, qui se fait payer soit 40€ avec préservatif, soit 300€ sans. Le prix est plus cher pour s’infecter. Donc en général ces femmes elle préfèrent les 300€ et vont continuer à avoir des relations sexuels non protégées pour gagner plus d’argent, on devra donc lui donner quelque chose qui passe très bien dans le tractus génital féminin pour diminuer au maximum l’infection de ses clients, par exemple du 3TC, du FTC Il y a des médicaments qui passent beaucoup mieux la barrière que d'autres. La névirapine, l'AZT passent très bien dans le LCR mais le lopinavir passe mal. Chez des patients présentant des signes encéphalitiques, il faut choisir les bon antirétroviraux sinnon vous allez soigner que la périphérie et pas le LCR. (Elle passe vite) B) Génétique et allergie Nous ne sommes pas tous égaux vis-à-vis du VIH. - HLA B57-01 : allergie certaine et mortelle à l’Abacavir donc tous les patients avant de leur donner ce médicament, on fait une recherche d’HLA b57-01 - Idem pour l’HLA C w 8 : allergie à la Névirapine - HLA Dr B1 O1 : ces patients auront une diminution de l’allergie à la Névirapine - MRP2-MRP4 : augmente la toxicité rénale - CYT B6 : augmente la neurotoxicité de l’EFV De plus en plus, la génétique va déterminer le choix des drogues (on parle de medicament hein), avec détermination des marqueurs avant la prescription. La prévalence combinée des risques génétiques connus actuellement est de 25 à 30% chez les caucasiens. Résistances La notion de résistance a été décrite pour la première fois en 1989 chez les patients traités en monothérapie d’AZT. C’est reconnu comme une cause majeure d’échec thérapeutique. Liées à la présence de mutations sur les gènes codant des enzymes (protéase ou RT) ou des protéines (protéines de fusion = gp 41). Recopiage de l’ARN par la RT En fait le virus se multiplie (+ de 40 milliards de fois/jour) avec des erreurs de recopiage. La plupart du temps, une erreur de recopiage se fait de façon aléatoire. Quand il y a erreur de recopiage, en général, le virus meurt donc il n’est pas viable mais de temps en temps il va vivre quand même, et entrainer un avantage réplicatif ou une mutation. Le taux d’erreur est d’environ 1 nucléotide par génome et par cycle de réplication (=1/9600) Cette mutation peut avoir différentes conséquences : - Neutres : pas d’effets sur les capacités réplicatives virales - Létales : arrêt de la réplication virale - Avantage réplicatifs : si une pression immune ou thérapeutique s’exerce sur le virus Cette grande variabilité virale permet au virus de s’adapter très vite aux conditions de l’environnement. Au début du traitement, une grande partie des virus sensibles vont être éliminée mais la suppression de la réplication virale est incomplète (dû à défaut de puissance, à un défaut d'observance...). On a donc une charge virale très basse qui sera conservée jusqu'à ce qu'elle se multiplie de façon significative. Au final, on aura selectionné les virus résistants à notre traitement. A ce stade, on doit absolument changer de médicament. C) L’observance et l’adhésion L’adhésion traduit l’état psychique du patient vis-à-vis de son traitement. L’observance est le comportement du patient vis-à-vis de son traitement. L’observance (action) découle de l’adhésion (pensée) du patient. Les facteurs favorisant l’adhésion C’est essentiel dans l’infection au VIH. Dépend de beaucoup de choses : - Du vécu du patient : beaucoup pensent que c’est horrible d’avoir l’infection au VIH, que c’est la honte. Ça dépend aussi de comment l’entourage le vit, on a ce qu’on appelle « l’autodiscrimination » où le patient ne veut le dire à personne pensant qu’il va être rejeté. Il y a aussi des interactions sociales défavorables : l’entourage qui accuse le patient. - Des caractéristiques du ttt : plus le ttt est difficile à prendre, plus il y a d’effets secondaires, plus il y a de comprimés plusieurs fois par jour, plus c’est difficile. - Les relations soignant/malade : faut s’adapter à chaque patient, que le patient est envie de venir. C’est l’art de la consultation. Et de tout ça va dépendre l’efficacité thérapeutique, vous pouvez avoir le meilleur médicament adapté au patient, et penser à tout au niveau infection, aux autres médicaments qu’il prend, à l’état de son rein…sauf que lui, il ne prend pas son ttt…donc le facteur humain dans l’infection au VIH, c’est très important. Il faut donc s’assurer que le patient soit dans le meilleur état psychologique, qu’il comprenne bien leur maladie, qu’il soit éduqué, en comprenne le but. Facteurs influençant l’adhésion : - Complexité et fréquence de prise - Education sur la maladie et les ttt - Evaluation de l’efficacité et du risque d’effets secondaires - Perception de la maladie - Environnement social, appartenance ethnique - Conditions psychologiques - Infections opportunistes - Usage de drogues VI-Pronostic de l’infection à VIH en 2016 En 2016, un pronostic très différent du début de l’épidémie… Une maladie constamment mortelle est devenue une infection chronique Avant les patients, ils étaient tous maigre (comme sur la photo de gauche) avec des stigmates et pleins de creux dans un fauteuil roulant car très proche de sa mort. Ici, on peut voir le sarcome de Kaposi. A droite, un patient avec le ttt antirétroviral. En 2016, les femmes et les hommes séropositifs peuvent avoir des enfants non contaminés si le ttt est bien pris. Le risque serait inférieur à 0,2% voir nul si tout se déroule bien en France et à la Réunion mais suivi rigoureux +++ Question élève: Fait-on de la sérologie au bébé lorsque les mères sont VIH? -Seul, le bébé capable de produire des IGM insuffisants pour assurer une protection immunitaire. -Pendant la grossesse, la mère transmet au bébé des Ac maternels ( IGG et notamment des AC contre le VIH) à travers la barrière placentaire. -Donc tous les enfants qui naissent de mères séropositives sont séropisitifs car les les anticorps contre le VIH passent également la barrière placentaire. -Le problème est de savoir si le virus est passé. -Doser les Ac des enfants à la naissance est un mauvais examen puisqu'on va doser les Ac maternels qui vont disparaître entre 12 et 18 mois. On va donc rechercher la charge virale en détectant l'ARN virale. -Pas de traitement particuliers pendant l'accouchement. On donne du sirop d'AZT pendant le 1er mois aux bébés. Mais 70% d’adhérence = 0% d’efficacité, c’est comme si on ne faisait rien. Pour bénéficier de tous ces progrès, il faut : - Se savoir séropositif et donc se faire dépister - Vivre dans un pays où l’accès aux ARV de qualité est possible - Bénéficier d’un service de santé capable d’assurer des soins de qualité : médecins compétents et expérimentés, accès aux examens biologiques nécessaires, absence de rupture de stocks des médicaments (quasiment tout le temps à Madagascar)… - Etre parfaitement adhérent à sa thérapeutique sur des dizaines d’années +++ - Vaincre les idées reçues, la discrimination, l’exclusion et l’autoexclusion +++ A Maurice, il y a eu une publicité qui disait « ce n’est pas le VIH qui me tue, mais c’est votre regard. » et c’est exactement ça notre problème. VII-Dépistage 1. Comment se faire dépister ? TEST ELISA Le test de base, le test sanguin c'est l'ELISA. C'est la fixation d'une enzyme sur un susbtrat qui est l'AC recherché. Cela aboutit à une réaction colorée. C'est un test de dépistage ( pas un test de confirmation) car le test ELISA peut être faiblement positif pour des virus autres que le VIH. C’est très simple, on prend le sang et si ça change de couleur, c’est positif ! On a ajouté à ce test ELISA la recherche d'AG P24 qui permet de raccourcir le délai de diagnostique qui est aujourd'hui à 6semaine au lieu de 3mois. Les TROD VIH = Test rapide d’orientation diagnostic Le Nephrotek qu'on utilise le plus souvent met 1 minute pour obtenir un résultat. Les autres mettents 15 minutes. La fenêtre sérologique de ces test est moins sensible que celle du test ELISA. Fenêtre sérologique: 2 mois Fenêtre sérologique du Test ELISA: 1 mois et demi On met une goutte de sang au niveau de la membrane de nitrocellulose avec des réactifs. Il y a une autre membrane qui absorbe en-dessous. On pique le doigt pour collecter quelques gouttes de sangs dans une pipette. On mets la pipette dans le flacon 1 qui va lyser les globules rouges. On vide le contenu sur la membrane de nitrocellulose. On rajoute le facon 2 qui contient des Ac dirigés contre les Ac du VIH. Le flacon 3 sert à accentuer la réponse colorimétrique. Il y a un point qui correspond au témoin. Si un deuxième point apparaît, le test est positif. Donc le résultat du test est obtenu immédiatement. Ces test là se font beaucoup à l’hôpital mais il y a aussi 3 associations contre le SIDA à la Réunion qui sont agrées pour effectuer des tests : ARPS, RIVE et Sid’Aventure dans le Sud. Une solution alternative : le dépistage communautaire. Tests effectuées au sein d’associations (AIDES deux essais pilotes ARNS) Avec des associatifs formés +++ : à la technique, à l’annonce, au réseau de soins et possédant tout le matériel adéquate (gants, container pour déchets, collecte des déchets à haut risque…) Avantages : faciliter l’accès au dépistage hors milieu de soins qui peut être dissuasif et diagnostiquer plus de personnes porteuses du virus et plus tôt. Western Blot Western Blot = examen de référence/de confirmation avec des Ac dirigés contre les glycoprotéines du virus, on peut savoir si c’est un VIH-1 ou un VIH-2 avec le western blot L'ELISA n'est pas un test de diagnostic mais de depistage. On réalise deux fois les tests dans 2 tubes différents 2. Qui dépister ? Il faut oublier la notion de groupes à risque et même d’exposition à un risque. Une personne à risque est une personne qui ne n'a jamais fait de dépistage. La recommandation française c'est que tout le monde entre 15 et 70 ans doit être dépisté. Le tout petit bébé tout comme le vieillard peut être séropositif sans le savoir. Exemple: une dame de 78 ans a été diagnostiqué en primo-infection. Elle avait été contaminé lors d'un bal du 3è age à la Soucoupe Volante par un monsieur de 82 ans (qui lui était à un stade du Sida avancé et est mort quelques jours plus tard). Ou les bébés dont les mamans n'ont pas été suivi durant la grossesse et qui viennent de Maurice ou d'Afrique... Toute personne ayant eu une relation sexuelle non protégée dans sa vie, même très ancienne est à risque : importance du dépistage en population générale Il existe par ailleurs des populations à sur risques : homo/bisexuels (les plus touchés), travailleurs du sexe, usagers de drogue, qui doivent être dépistée plus régulièrement. Ceux-là doivent faire un dépistage 1 fois par an, les autres c'est une fois dans la vie. Pourquoi est-ce une urgence de banaliser le dépistage ? Pour l’enjeu majeur pour le porteur du virus : transformer une maladie mortelle en une infection chronique et retrouver une espérance de vie normale. Pour diminuer le risque de nouvelles contaminations : un séropositif qui connait son statut protège davantage ses relations sexuelles (80% en plus). Parce que 70% des nouvelles contaminations sont le fait de personnes qui ignorent leur statut. 50% des nouvelles contaminations se font en primo-infection. Parce que le fait d’avoir une charge virale indétectable diminue de 92% à 100% selon les études le risque de contamination du partenaire. VIII- Et demain ? 1. Ne pas se contaminer…le traitement préexposition Les grands classiques - Abstinence (allez, on y croit!) - Préservatifs : masculin et féminin. - Pas d’échange de seringues chez les usagers de drogue - Sécurité transfusionnelle et des soins (gants, container pour mettre les aiguilles) - PTME : prévention de la transmission mère - enfant - Pas d’allaitement maternel, car le lait contient le virus. - Précautions universelles pour les soignants - Traitements post exposition: Les premières contaminations (entrées dans les lymphocytes CD4) se font à partir de la 6è heure qui suit le rapport sexuel non protégé. Donc venez consulter tout de suite dans les 4 heures et prendre un ttt ARV pour avoir un taux sanguin d'ARV suffisant dès la 5e heure. La vaccination : essai de prévention vaccinale VIH-1 par ALVAC et AIDSVAX en Thaïlande Mais ça ne marche pas, il n’y aura pas de vaccins avant très longtemps. Conclusion : -Protection chez des hétérosexuels à faible taux d’incidence : efficacité vaccinale faible, de 31, 2% avec une stratégie prime-boost, dans le contexte thaïlandais d’infection à CRF01_AE -Effet semble précoce et transitoire -Pas d’effet post-infection sur la virémie et les CD4 -Anticorps liants mais neutralisants -Réponse CD4 mais pas CD8 Les microbicides standards 11 essais terminés : - 4 essais non probants - 1 essai augmente la transmission de 19% - 7 essais avec nouveau microbicide non probant - 1 essai diminue de 30% la transmission Preuve d’efficacité plus que douteuse. Les microbicides, ça ne marche très mal, ça aggrave même parfois les risques Les traitement ARV dans le vagin ça marche mal. Par contre, on peut se mettre un ARV dans le vagin. On voit cet essai avec le ténofovir (=inhibiteur de la reverse transcriptase) Le principe est d’appliquer du gel dans le vagin avec une sorte de tampon: 12h avant et 12h après la relation sexuelle. Ce n’est pas une expérience pratique, mais si la femme le fait très bien, il y a diminution significative de 39% du nombre d’infection du VIH. C’est pas mal mais c’est pas terrible quand même donc on s’est dit que les gels étaient un peu compliqué donc on va donner des ttt per os. La circoncision : permet de diminuer de 57% des contaminations, parce que c'est au niveau de la muqueuse que les personnes se contaminent. Ainsi un pénis circoncit diminue la surface de la muqueuse, donc diminue la contamination de l'homme. À l'heure actuelle il y a 4 millions de circonscrit en Afrique, pour diminuer la contamination des hommes et par la même occasion celle de leur femme. IPREX : c’est presque la même chose mais pour les homosexuels Les traitements per os ça marche très bien. Cet essai montre que les personnes qui prennent le Truvada (association de 2 ARV), on a une diminution de 42%. Chez les personnes qui ont une adhérence à 100% au Truvada ont une diminution de plus de 95% de contamination. Dans différents essais, exemple IPREX, on a donné à des hommes non-infectés par le VIH qui allaient avoir des relations sexuelles avec des hommes infectés par le VIH le ténofovir tous les jours par voie orale. On s’aperçoit, sur les courbes avec le placebo et avec le ttt, qu’il y a une diminution de 42% avec le tenofovir. (Faute de temps, elle ne traite pas les 6 diapo sur le PrEP ainsi que les 2 diapo sur la circoncision ) La circoncision chez les hommes VIH+ : Essai de Rakai, ouganda C’est sur la muqueuse que la contamination se fait. Donc quand le prépuce est étiré, il y aura une surface plus importance de muqueuse en contact avec les sécrétions vaginales. Avec une circoncision, le prépuce devient tout ratatiné à la base du gland et il y a diminution de surface muqueuse exposé au virus Conséquences de la circoncision en Afrique : On note une diminution de 57% du risque, ce qui vaut à une diminution de 2 à 8 millions de contaminations sur les 20 ans à venir. Economie de santé de 3,9 billions de dollars sur la même période. Mais risque pour les autres populations et notamment les femmes ? Ça ne protège pas les femmes car si l’homme lui est séropositif, elle sera contaminée. Donc à heure actuelle tous les hommes africains sont en train d’être circoncis. Le but c’est que 80% des hommes soit circoncis, musulmans ou pas. Il y a même des chinois qui ont inventé une machine à circoncire. Ça circoncit en 30 secondes ! On peut donc circoncire à la chaine. Le dépistage et le traitement universel, la fin de l’épidémie ? Ipergay est un essai qui a été fait en France sur des homosexuel: 96% de diminution des contaminations dans le groupe Truvada. En france, depuis le 1er janvier 2016, le gouvernement a demandé a tous les centre d'ouvrir les consultation pré-exposition en particuliers pour les homosexuels qui ont un multipartenariat sexuel. L’accès universel aux ARV permettrait d’éviter 17 millions de morts d’ici 2040, avec arrêt de l’épidémie à cette date avec la diminution de 95% des nouvelles infections. Donc dans un monde idéal, si on dépiste tout le monde et on traite tout le monde (mais on en est loin vu le système de santé de certains pays et le manque d’accès aux ARV en Afrique) vu que la contamination est liée à la charge virale et que quand on a une charge virale indétectable on est presque plus contaminant, il n’y aurait plus d’épidémie. On aurait quelques cas sporadiques mais il n’y aurait plus d’épidémie avec des économies de santé majeures. Il est important qu’on comprenne que dépister est fondamentale dans l’infection au VIH et que le patient dépisté soit bien traiter pour qu’il ne contamine pas. Il y a donc un autre avantage qu’individuel à dépister les PVVIH : l’intérêt communautaire avec la diminution des nouvelles contaminations Par exemple, si un couple séro différent ne veut pas utiliser de préservatif, il y a indication à traiter la personne séropositive quel que soit son taux de CD4. À l’heure actuelle, un couple séro différent peut ne pas utiliser de préservatif si : - Il prenne très bien leur ttt - La charge virale est indétectable - il y a + de 500 CD4 - La femme n’a pas ses règles - Pas de lésion génitale 40/47 Ce n’est pas ou…ou…il faut avoir TOUTES ces conditions. (elle passe cette diapo) On voit dans cette communauté qu’il y avait 864 contaminations en 2000 et quand il y a une charge virale moins importante, on remarque qu’il y a moins de contamination. Il y a donc bien une corrélation entre le niveau de la charge virale moyenne et le nombre d’infection. C’est pour ça qu’on parle de charge virale communautaire. Etude HPTN 052 très importante qui a été faite essentiellement en Afrique où on a pris des couples séro différents stables (mariés), en bonne santé et sexuellement actifs, on a randomisé et chez certains on a tout de suite traité et chez d’autres on a attendu qu’ils aient 250 CD4 et on a étudié le taux de transmission pendant l’étude + un suivi clinique. Recommandations DSMB – 28 avril 2011 « Les experts ont recommandé que les résultats de l’essai soient publiés le plus tôt possible » HPTN 052 continue à suivre les couples, mais tous les patients infectés par le VIH se sont vus offerts l’ART. Dans cet essai HPTN, on a eu en tout 39 transmissions, pas beaucoup pour autant de couples. Dans le bras immédiat on n’en a eu que 4 contre 35 pour le bras retardé. Ça fait donc une différence énorme, on voit bien l’impact du ttt sur la contamination. Et sur le total des transmissions, il n’y en avait que 28 qui étaient reliés. Ça veut dire qu’il faut se rappeler de la vraie vie, c’est-à-dire que les 11 personnes non séropositives qui se sont contaminées c’était avec quelqu’un d’autre que leur partenaire. Donc ce n’est pas les relations sexuelles avec leur partenaire qui les ont contaminé mais celles avec leur amant ou maitresse. Parce que dans l’étude, ils ont typés le virus et remarqué que ce n’était pas le même virus que leur partenaire. Et ces infidèles ne vont donc pas compter dans l’essai. Il reste donc que 28 transmissions reliés et dans le bras immédiat, il n’y en a qu’une vs. 27 donc ceux qui ce sont contaminés dans le bras immédiat c’est surtout des gens pas fidèles. Ça fait donc une réduction de 96%. HPTN 052 Prévention : conclusion L’ART précoce diminue la transmission sexuelle du HIV-1 de 96% chez des couples hétérosexuels séro différents. C’est donc fantastiquement efficace. Le ttt ARV et le dépistage : la meilleure prévention Charge virale indétectable et diminution du risque : - Etude 052 : diminution de 96% chez les hétérosexuels - Diminution de 100% selon les Suisses - 92% au minimum Dépistage : - On estime que 70% des contaminations sexuelles sont dues à des personnes qui ignorent leur séropositivité - 50% des infections surviennent au sein d’un coup stable et fidèle. Donc faut arrêter de se dire que c’est que les gens infidèles qui se contaminent. Au sein des couples, il y en a un qui a été contaminé avant d’être en couple et cette personne ne fait pas de test et amène donc le VIH dans son couple et au bout d’un certain temps va contaminer son partenaire. C’est pourquoi quand on change de partenaire, on recommande très fortement que les 2 membres du couple fassent une sérologie VIH. On peut se traiter avant ou après l’exposition avec un ttt efficace et on peut traiter quand l’infection est établie. Si on est soumis à un risque, une relation sexuelle non protégée avec un inconnu, particulièrement si c’est un usager de drogue, un africain…un africain usager de drogue, non circoncis et qui a multiples partenariats serait très à risque de contaminer. Ou alors si on est étudiant en médecine et qu’on se pique en faisant une prise de sang avec l’aiguille d’un patient, il faudra courir dans la journée dans l’un des 2 services de références de l’infection à VIH, dans le Sud dans le service d’infectiologie, dans le Nord le service d’immunologie clinique, ou aux urgences de n’importe quel hôpital. Et quand elle dit courir, c’est courir il faut arriver avant la 4ème heure. On y estimera si oui ou non, le ttt post-exposition est nécessaire qu’il faut avoir dans les 4 heures qui suivent l’exposition et pendant 1 mois. Ça diminue à peu près de 80% les risques de contamination. 2. Etre mieux pris en charge Nombreuses molécules en développement : - Nombreux nouveaux ARV dans les familles « classiques » : NRTI, NNRTI, IP, d’entrée, I d’intégrase -Nouvelles cibles : inhibiteurs de maturation, du co-récepteur CXCR4 -Nouvelles pistes plus originales : à très longues durée de vie : injection intramusculaire = ARV pendant 1 mois, l’observance sera forcément bonne cellule cible. Nano ART L’université du Nébraska travaille sur 18 nano ART dont AZT, ATAZANAVIR, RITONAVIR, SAQUINAVIR, EFV. Rôle : diminution des risques de non compliance et de la toxicité Premiers essais effectués sur la souris très encourageants : - Très efficace sur la charge virale - Durée de vie des ARV très augmentée : environ 3 semaines - Taux sanguins infimes: pas de toxicité liée à un taux élevé d’ARV en dehors de la cellule cible. On a aussi des gels sur un anneau vaginal pour un ttt préexposition. 3. Guérir? Greffe de cellules CD4+ à CCR5 inactivé chez des patients sous ttt ARV efficace Rationnel : - Le CCR5 est le principal co-récepteur pour l’entrée du VIH - Les patients porteurs de la délétion Δ32 sur le gène du CCR5 ont une moins grande sensibilité à l’infection par le VIH - Le « patient de Berlin » qui a reçu une allogreffe de moelle osseuse avec des lymphocytes porteurs de cette délétion a un virus indétectable sans ttt ARV 34 ans ½ après la greffe. - La technologie Zinc Finger Nuclease permet d’empêcher l’expression du CCR5 sur des cellules CD4+ autologues Il existe 1 seule personne au monde qui a guéri du VIH,Timothy Brown, le « patient de Berlin », un homosexuel de San Francisco qui est allé vivre à Berlin. Ça faisait 25 ans qu’il était infecté par le VIH et il y a eu une leucémie aigüe, il a donc besoin d’une greffe de moelle pour le sauver. Or, on a avait déjà remarqué il y a une dizaine d’année à Kinshasa qu’il y avait des prostituées qui avaient des clients séropositifs mais elles ne se contaminaient jamais. C’était étrange. Encore plus parce qu’elles venaient toutes du même village. On s’est rendu compte qu’elles avaient une anomalie du gène qui code pour le récepteur CCR5. Ce CCR5 n’aura pas la même forme donc le VIH ne pourra pas se coller et infecter les cellules chez ces femmes-là. Et, le « patient de Berlin », par un hasard incroyable car le donneur de moelle avait cette même mutation Δ32. Et donc comme la chimiothérapie et l’irradiation corporelle totale qu’il avait subi avant la greffe avait tué toutes les cellules, y compris les cellules mémoires, et que le VIH toujours présent dans l’organisme ne pouvait plus rentrer à l’intérieur des cellules qui le répliquent, le patient a été guéri. Et maintenant, il fait le tour du monde et donne des conférences de partout pour raconter comment c’est quand on est la seule personne au monde guéri du VIH. Maintenant, on essaye de reproduire ça avec de la thérapie génique. On change les gènes de non cellules lymphocytaires pour que le virus ne puisse pas se répliquer. On a essayé d’introduire par un adénovirus, une molécule en gant avec du zinc pour introduire avec ce zinc une mutation en coupant le CCR5 endogène. Et quand ça se répare, ça se répare avec la mutation. Et le gène récepteur du CCR5 ne marche plus. « Zinc Finger Nuclease » (ZFN) comprend une enzyme de restriction (nucléase Folk) et une protéine en doigt de Zinc (ZFP) qui cible spécifiquement des séquences d’ADN. Le ZNF est porté par un vecteur adénoviral. On arrive à faire cette mutation dans les tubes leucoaphereses, c’est-à-dire on prend le sang de la personne mais seulement les globules blancs. On déplete les lymphocytes qu’on n’utilise pas pour garder que les lymphocytes CD4+ pour les cultiver. On met le vecteur viral qui contient la molécule de zinc qui va infecter les cellules et donc ammener au niveau du gène de la cellule lymphocytaire comme vu précedemment. Et on arrive comme ça à modifier 25% des cellules de la personne. Et ça suffit à rester porteur sain sans prendre de ttt ARV. Le virus du VIH peut vivre environ 4 à 6h à l'air libre. Le virus de l'hépatite C (VHC) dépend de certaines conditions (quantité de sang dans l'aiguille, de la température) mais il peut vivre 63 jours (2 mois) à l'air libre, il est hyper contaminant.
