Actualités scientifiques

ST. MICHAEL’S HOSPITAL
Cardiologie
UNIVERSITY
OF TORONTO
RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE
S T. M I C H A E L ’ S H O S P I T A L , U N I V E R S I T É D E T O R O N T O
Actualités scientifiques
MC
Le rôle des bloqueurs des canaux calciques
dans l’insuffisance cardiaque congestive
Présenté par: WILLIAM B. KANNEL, M.D., MPH, R. PRESTON MASON, Ph.D., JOHN MCMURRAY, M.D., MILTON PACKER, M.D.
Symposium satellite du 20e Congrès de la Société européenne de cardiologie
Vienne, Autriche, le 25 août 1998
Présenté et commenté par :
ment de maladies cardiovasculaires d’origine hypertensive,
SHAUN GOODMAN, M.D.
coronarienne et valvulaire au stade final, constitue un
problème grandissant dans les pays les mieux nantis en
Malgré la baisse apparente du taux de mortalité par
raison de la taille croissante des populations âgées et de la
insuffisance cardiaque congestive dans les pays
prolongation de la vie des patients cardiaques grâce aux
occidentaux au cours des 20 à 30 dernières années,
traitements modernes. L’étude Framingham1 indique que la
cette maladie demeure un problème de santé publique
fréquence de l’insuffisance cardiaque congestive augmente
important et croissant. Les traitements visant à amélio-
régulièrement chez les personnes âgées et que la différence
rer le pronostic comprennent les inhibiteurs de l’ECA,
dans la fréquence de cette maladie entre les hommes et les
les bêta-bloquants, l’amiodarone et plus récemment, les
femmes diminue avec l’âge (figure 1).
bloqueurs des canaux calciques. Il semble que ces
Malgré les progrès récents effectués dans les traitements
agents produisent des effets différents en ce qui
médicaux, l’insuffisance cardiaque congestive est associée à
concerne la réponse au traitement, en particulier chez
un taux de mortalité extrêmement élevé lorsqu’elle est
les patients dont l’insuffisance cardiaque est d’origine
cliniquement manifeste. Par exemple, dans l’étude
« ischémique » et « non ischémique ». Ces différences
Framingham, la survie médiane n’est que de 1,7 an pour les
sont mises en lumière dans l’étude PRAISE qui évalue le
hommes et de 3,2 ans pour les femmes, le taux de survie à
rôle de l’amlodipine chez des patients atteints
cinq ans n’étant que de 25 % et 38 % respectivement2. Ces
d’insuffisance cardiaque chronique, modérée ou grave.
chiffres correspondent à un taux de mortalité qui est quatre
L’étude PRAISE II actuellement en cours examine les
à huit fois plus élevé que celui enregistré pour la population
mécanismes potentiels de la cytoprotection de
générale du même âge3. Ce pronostic médiocre est le même
l’amlodipine dans l’insuffisance cardiaque congestive.
pour toutes les étiologies d’insuffisance cardiaque congestive,
la mort subite étant une caractéristique importante de la
Fréquence et épidémiologie
mortalité associée à l’insuffisance cardiaque congestive.
de l’insuffisance cardiaque
Sur la base des risques attribuables à la population,
L’insuffisance cardiaque congestive est une cause
l’hypertension a l’impact le plus important sur l’insuffisance
importante d’invalidité et de décès dans le monde.
cardiaque congestive et représente 39 % des événements liés
L’insuffisance cardiaque congestive, qui résulte principale-
à l’insuffisance cardiaque congestive chez les hommes et
Division de cardiologie
Beth L. Abramson, MD
Luigi Casella, MD
Robert J. Chisholm, MD
Paul Dorian, MD
David H. Fitchett, MD
Michael R. Freeman, MD
Anthony F. Graham, MD
Shaun Goodman, MD
Robert J. Howard, MD
Stuart Hutchison, MD
Anatoly Langer, MD (Editor)
Gordon W. Moe, MD
Juan Carlos Monge, MD
David Newman, MD
Trevor I. Robinson, MD
Duncan J. Stewart, MD (Head)
Bradley H. Strauss, MD
Kenneth R. Watson, MD
St. Michael’s Hospital, 30 Bond St., suite 701A, Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur : (416) 864-5330
Les thèmes présentés dans Cardiology, Actualités
scientifiques, sont choisis de façon indépendante et
les médecins membres de la Division de cardiologie du
St. Michael’s Hospital sont exclusivement responsables
de son contenu. L’élaboration de cette publication par
l’éditeur Snell Communication Médicale Inc. bénéficie
d’une subvention à l’éducation sans restriction offerte par
l’industrie pharmaceutique à titre de soutien.
la littérature indique que la mortalité est supérieure dans les
Fréquence annuelle moyenne par 1 000
Figure 1 : L’étude Framingham: fréquence de
l’insuffisance cardiaque par âge et sexe suivi à 36 ans1
cas d’insuffisance cardiaque congestive ischémique par
rapport à non ischémique et que le degré de coronaropathie
semble contribuer au risque supplémentaire associé à
35
Femmes
30
15
l’insuffisance cardiaque congestive d’origine ischémique5. On
31
a observé que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
Âge
Hommes
Femmes
35-64
65-94
3
11
2
9
l’angiotensine (ECA), les bêta-bloquants, l’amiodarone et les
17
bloqueurs des canaux calciques produisaient des effets
13
9
10
5
0
28
Taux par 1000
25
20
Hommes
1
2
45-54
5
3
55-64
différents en ce qui concerne la réponse au traitement chez
6
les patients atteints d’insuffisance cardiaque d’origine
65-74
75-84
ischémique par rapport à non ischémique.
85-94
Âge (années)
Les inhibiteurs de l’ECA
Une méta-analyse de 11 essais portant sur les inhibiteurs
4
59 % chez les femmes . Malgré sa prévalence beaucoup
de l’ECA (n = 1 266) a démontré une réduction de 65 % de
moins élevée parmi la population (3 à 10 %), l’infarctus du
la mortalité parmi les patients atteints d’insuffisance
myocarde (IM) entraîne également un risque élevé
cardiaque congestive d’origine ischémique (IC à 95 %, 0,28-
d’insuffisance cardiaque congestive chez les hommes (34 %)
0,71, p = 0,016) comparativement à une réduction plus
et chez les femmes (13 %). Les affections valvulaires ne
modeste non significative de 30 % (IC à 95 %, 0,39-1,50)
représentent que 7 à 8 % des cas d’insuffisance cardiaque
chez les patients présentant une insuffisance cardiaque
congestive, alors que le diabète augmente le risque de cette
congestive d’origine non ischémique6. Cet effet bénéfique des
maladie de 2 à 4 fois, l’impact étant plus important chez les
inhibiteurs de l’ECA n’a cependant pas été observé dans
4
l’étude SOLVED (Studies of Left Ventricular Dysfunction)7.
femmes (12 %) que chez les hommes (6 %) .
Dans l’étude SOLVD, on a constaté une réduction du risque
L’insuffisance cardiaque congestive d’origine
relatif plus importante avec l’énalapril qu’avec le placebo
ischémique par rapport à non ischémique
chez les sujets atteints d’insuffisance cardiaque congestive
Les études cliniques plus récentes adoptent une
d’origine non ischémique (réduction du risque relatif [RRR]
approche commune : la classification de l’insuffisance
27 %) comparativement aux sujets atteints d’insuffisance
cardiaque congestive en divisant les patients en deux
cardiaque congestive d’origine ischémique (RRR 12 %)7.
catégories : les patients atteints d’insuffisance cardiaque
congestive d’origine ischémique et non ischémique. Le
Les bêta-bloquants
premier groupe est constitué de patients présentant une
Des études antérieures sur les bêta-bloquants administrés
coronaropathie sous-jacente, alors que le deuxième groupe
chez des sujets atteints d’insuffisance cardiaque congestive
est plus hétérogène et comprend des patients atteints
indiquent un avantage plus important dans les cas
d’insuffisance cardiaque congestive d’origine hypertensive,
d’insuffisance cardiaque congestive d’origine non ischémique
alcoolique et valvulaire et de cardiomiopathie idiopathique
par rapport à ischémique, et dans l’étude CIBIS-1 (Cardiac
dilatée. Cependant, il existe certaines données indiquant que
Insufficiency Bisoprolol Study)8, cette différence dans la
ces deux catégories d’insuffisance cardiaque congestive
mortalité était statistiquement significative (bisoprolol 9 % c.
peuvent également présenter des différences sur le plan du
placebo 20 %, p = 0,01). Par opposition, l’étude CIBIS-II9
pronostic et de la réponse au traitement. Malgré l’existence
signalée au 20e Congrès a démontré un avantage relativement
de nombreuses données contradictoires, un aperçu récent de
supérieur en matière de survie avec le bisoprolol
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comparativement au placebo chez des patients atteints
d’insuffisance cardiaque congestive d’origine ischémique
Figure 2 : Mortalité toutes causes incluses chez tous
les patients de l’étude PRAISE 118
(mortalité chez les sujets atteints d’insuffisance cardiaque
congestive d’origine ischémique de 20 % c. 9 %, p = 0,001,
40
chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive
35
d’origine non ischémique 19 % c. 12 %, p = 0,06). Enfin, une
démontré une réduction de la morbidité et de la mortalité
chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive
ischémique (risque relatif [RR] 0,35; IC à 95 %, 0,16-0,73)
ainsi que chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque
38
30
Taux mensuel (%)
étude américaine récente (Carvedilol Heart Failure Study) a
Risque relatif (IC à 95 %)
0,84 (0,69-1,02)
p = 0,07
33
25
20
15
10
congestive non ischémique (RR 0,35; IC à 95 %, 0,15-0,83)10.
223
582
5
Amiodarone
190
571
0
Placebo
Amlodipine
Numérateur = nombre d’événements
Dénominateur = nombre de patients
Bien que l’étude CHF-STAT (Survival Trial of
Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure) n’ait
pas démontré une réduction de la mortalité totale dans le
groupe de traitement actif, une analyse de sous-groupes a
mois) dans les groupes de traitement placebo et félodipine.
révélé une tendance à une réduction des décès avec
Cependant, en raison de la petite taille de l’étude (n = 450),
l’amiodarone chez les patients atteints d’insuffisance
cet essai n’avait pas la puissance statistique suffisante pour
11
cardiaque congestive d’origine non ischémique (p = 0,07) .
vérifier la différence dans la mortalité avec la félodipine. En
L’étude GESICA, qui comprenait un nombre important de
outre, on a noté une tendance précoce à une aggravation de
patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive d’origine
l’insuffisance cardiaque congestive chez les patients traités à
non ischémique, a démontré une réduction significative de la
la félodipine, bien que cette différence n’ait pas persisté
12
après trois mois. Cette aggravation s’est manifestée malgré
mortalité avec l’amiodarone (p = 0,024) .
une réduction significative initiale de la tension artérielle et
Les bloqueurs des canaux calciques
une augmentation de la fraction d’éjection (2,1 % c. 0,1 %
dans l’insuffisance cardiaque congestive
unités dans le groupe placebo, p = 0,001). Enfin, on n’a
En général, les résultats obtenus avec les bloqueurs des
noté aucune amélioration significative dans la tolérance à
canaux calciques chez des patients atteints d’insuffisance
l’effort, la qualité de vie ou la nécessité d’une
cardiaque congestive ont été décevants. L’administration à
hospitalisation.
court terme de ces médicaments a entraîné des effets
hémodynamiques et cliniques indésirables immédiats et le
L’étude PRAISE
traitement à long terme a également été associé à un risque
Par opposition, dans une étude multicentrique à grande
accru d’aggravation de l’insuffisance cardiaque et de la
échelle chez des patients (n = 1153) atteints d’insuffisance
13-16
. Cependant, on n’a pas établi
cardiaque grave, l’amiodipine ne s’est pas révélée
clairement si tous les bloqueurs des canaux calciques
augmenter le risque de décès ou d’hospitalisation cardio-
produisaient des effets nuisibles chez les patients atteints de
vasculaire sur une période de six à 33 mois. L’étude PRAISE
dysfonction systolique du ventricule gauche. Dans l’étude
(Prospective Randomized Amlodipine Survival Evalua-
mortalité cardio-vasculaire
17
V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) , on a observé un
tion)18 était un essai à double insu sur un traitement à l’aide
taux de mortalité semblable à 39 mois (moyenne de 18
d’un placebo ou de l’amlodipine chez des patients atteints
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de 31 % à augmentation de 2 %; p = 0,07). Dans une
Figure 3: Mortalité toutes causes incluses chez
les patients atteints de cardiopathie
ischémique et non ischémique ayant
participé à l’étude PRAISE 118
autre analyse secondaire mentionnée au préalable
portant sur des patients atteints de cardiomyopathie non
ischémique, l’amlodipine a réduit le risque combiné
Risque relatif (IC à 95 %)
1,02 (0,81-1,29)
p = 0,87
Taux de mortalité (%)
45
40
40
35
d’événements mortels et non mortels de 31 % (p = 0,04)
0,54 (0,37 - 0,79)
p = 0,001
et a réduit le risque de mortalité de 46 % (p = 0,001). Par
opposition, parmi les patients atteints de cardiopathie
40
35
30
ischémique, on n’a noté aucune différence entre les
groupes amlodipine et placebo dans la prévalence de l’un
25
20
ou l’autre de ces paramètres (figure 3). Les chercheurs de
21
15
l’étude PRAISE ont conclu que l’amlodipine n’a pas
10
149
370
5
0
145
362
74
212
Placebo Amlodipine
Ischémique
45
209
augmenté la morbidité ni la mortalité cardio-vasculaire
Placebo Amlodipine
Non ischémique
chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque
congestive grave et ils ont suggéré que l’avantage
apparemment intéressant observé parmi les patients
atteints de cardiomyopathie non ischémique devait faire
d’insuffisance cardiaque congestive chronique de classe
l’objet d’une étude plus approfondie. De fait, le Dr Milton
IIIB-IV de la New York Heart Association et dont la
Packer (chercheur principal dans l’étude PRAISE) a
fraction d’éjection du ventricule gauche était inférieure
mentionné que le comité de direction avait prévu que
à
administrés
l’amlodipine pouvait réduire le risque de mortalité chez
conjointement à leur traitement habituel (inhibiteur de
les patients atteints de cardiomyopathie ischémique,
l’ECA, digitale, diurétique). Le paramètre primaire était
phénomène opposé à ce que l’on avait en fait observé
le risque combiné de la mortalité toutes causes incluses
dans l’étude PRAISE. Ainsi, cette hypothèse soulevée par
et de la morbidité cardio-vasculaire, lequel était
l’étude PRAISE-II fait actuellement l’objet d’une
semblable dans les groupes placebo et amlodipine
évaluation prospective dans un deuxième essai clinique à
(49 % c. 39 %, p = 0,31).
grande échelle auprès de patients atteints de
33 %,
ces
médicaments
étant
Dans une analyse secondaire (figure 2), on a noté une
cardiomyopathie non ischémique. On prévoit que les
tendance à une réduction du risque de décès avec
résultats de l’étude PRAISE-II seront publiés dans les 12
l’amlodipine (38 % c. 33 %, 16 %, IC à 95 %, réduction
à 18 prochains mois.
Tableau 1 : Évolution du traitement de l’insuffisance cardiaque congestive
Période
Paramètres cliniques
Physiopathologie
Traitement
Avant 1970
Oedème
Rétention sodique
Diurétiques
1970-85
Symptômes
Hémodynamique
Inotropes
Vasodilatateurs
Digoxine
1985-95
Survie
Neurohormonal
Inhibiteurs de l’ECA
Bêta-bloquants
1995 - actuellement
et à l’avenir
Mécanismes
cellulaires
Apoptose
Cardiologie
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Antioxydants
Antagonistes de la cytokine
Régulateurs du monoxyde d’azote
Mécanisme proposé de la cytoprotection
cardiaque congestive
Comme on peut l’observer dans le tableau 1, le
traitement de l’insuffisance cardiaque congestive a
progressé au cours des 20 à 30 dernières années. On s’est
fixé comme objectif d’aller au-delà du traitement des
symptômes (p. ex., oedème, dyspnée) dus aux
perturbations physiopathologiques (p. ex., rétention
sodique, anomalies hémodynamiques et neuhormona-
Inhibition de la peroxydation
lipidique (%)
Figure 4: Effet des bloqueurs des canaux
calciques sur la peroxydation
lipidique membranaire
de l’amlodipine dans l’insuffisance
les). Plus récemment, on a mis l’accent sur les
40
35
30
25
20
15
10
5
0
-5
-10
*
Amlodipine Diltiazem
Verpamil
Félodipine
*p< 0,001 c. agents témoins et d’autres agents
mécanismes cellulaires, y compris la prépondérance des
Les valeurs sont des moyennes ± l’écart-type (n = 3)
Concentration du médicament de 1,0 µM
molécules oxydatives entraînant la nécrose-apoptose. Le
terme « apoptose » est dérivé d’un terme grec classique
qui signifie « tomber », comme les feuilles tombent d’un
fonction de régulation calcique normale, ce qui entraîne
arbre. En médecine, l’apoptose — un type important de
la mort cellulaire prématurée.
mort cellulaire programmée — est un processus
Les
données
provenant
d’essais
cliniques
hautement régulé dans lequel certains facteurs du
démontrent qu’une augmentation de la peroxydation
développement ou de l’environnement déclenchent un
lipidique et la prépondérance de molécules oxydatives
programme génétique. Il se produit alors une séquence
(dues à la présence de radicaux libres) sont associées à
d’événements moléculaires qui entraînent finalement la
l’insuffisance cardiaque. Dans des modèles cellulaires de
destruction de la cellule.
cytokines et d’apoptose provoquée par les radicaux
Les raisons de la prépondérance des molécules
libres, les bloqueurs des canaux calciques semblent
oxydatives dans l’insuffisance cardiaque congestive
inhiber ce processus. Cependant, on a proposé que
comprennent la libération accrue de catécholamine, la
l’activité cytoprotectrice de l’amlodipine peut être
présence de cytokines inflammatoires, l’ischémie
associée en partie aux effets antioxydants qui dépendent
myocardique, une augmentation du taux métabolique et
de la modulation des canaux calciques. Pour vérifier ce
un blocage d’ordre métabolique. Ces processus
concept, les effets antioxydants des bloqueurs des
entraînent des lésions provoquées par les radicaux libres :
canaux calciques représentatifs ont été évalués dans des
déséquilibre des taux de monoxyde d’azote, production
membranes isolées et des modèles cellulaires de
inappropriée de facteurs de croissance et perte de
molécules oxydatives. Mason et coll. ont démontré que
l’homéostase calcique. Dans certains cas, l’apoptose peut,
les bloqueurs des canaux calciques lipophiles, comme
en fait, être un processus bénéfique. Par exemple, si une
l’amlodipine, peuvent inhiber la peroxydation lipidique
cellule précancéreuse est exposée à des radicaux libres
en raison de leur capacité à s’insérer dans la membrane
entraînant les lésions de son ADN et que la cellule ne
cellulaire et interfèrent avec la propagation inter-
peut pas se réparer elle-même, sa mort programmée peut
moléculaire des radicaux libres instables (figure 4)19.
constituer une protection pour notre organisme. Par
L’activité antioxydante distincte de l’amlodipine est
opposition, dans les cas de cardiopathie et de pré-
attribuée, en partie, à sa très forte affinité pour la
pondérance concomitante de molécules oxydatives, un
membrane à double couche lipidique. En outre, l’activité
cardiomyocyte peut faire l’objet d’une lésion et perdre sa
anti-apoptose de l’amlodipine dans des expériences de
Cardiologie
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cultures cellulaires était significativement supérieure à celle
observée avec un bloqueur des canaux calciques à plus
courte durée d’action et était >1 000 fois plus efficace que
celle de la vitamine E antioxydante à des concentrations
pharmacologiquement adéquates20.
Conclusion
Le rôle du traitement par les bloqueurs des canaux
calciques dans l’insuffisance cardiaque congestive n’a pas
encore été déterminé clairement. Cependant, les résultats de
l’étude PRAISE suggèrent que l’amlodipine est sans danger
chez les patients atteints de dysfonction systolique du
ventricule gauche importante - un effet qui n’a pas été établi
jusqu’à présent avec les autres bloqueurs des canaux
calciques - et peut être en fait bénéfique chez les patients
atteints de cardiomyopathie non ischémique. Il existe
plusieurs mécanismes potentiels expliquant les avantages de
l’amlodipine dans l’insuffisance cardiaque congestive,
comprenant l’activité anti-oxydante pouvant inhiber le
processus d’apoptose provoqué par les radicaux libres. La
question de savoir si ces propriétés se traduisent en avantages
cliniques sera étudiée de façon plus approfondie dans l’étude
PRAISE II en cours.
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La version française a été revisée par le Dr George Honos, Montréal.
©1998 Division de cardiologie, St. Michael’s Hospital, Université de Toronto, seule responsable du contenu de cette publication. Édition : Snell Communication Médicale Inc. avec la collaboration de la Division de
cardiologie, St. Michael’s Hospital, Université de Toronto. Tous droits réservés. Imprimé au Canada. Tout recours à un traitement thérapeutique, décrit ou mentionné dans Actualités scientifiques – Cardiologie, doit être
conforme aux renseignements d’ordonnance au Canada. Snell Communication Médicale Inc. se consacre à l’avancement de l’éducation médicale continue de niveau supérieur.
120-212F