Actualités scientifiques

Présenté et commenté par :
SHAUN GOODMAN, M.D.
Malgré la baisse apparente du taux de mortalité par
insuffisance cardiaque congestive dans les pays
occidentaux au cours des 20 à 30 dernières années,
cette maladie demeure un problème de santé publique
important et croissant. Les traitements visant à amélio-
rer le pronostic comprennent les inhibiteurs de l’ECA,
les bêta-bloquants, l’amiodarone et plus récemment, les
bloqueurs des canaux calciques. Il semble que ces
agents produisent des effets différents en ce qui
concerne la réponse au traitement, en particulier chez
les patients dont l’insuffisance cardiaque est d’origine
«ischémique » et « non ischémique ». Ces différences
sont mises en lumière dans l’étude PRAISE qui évalue le
rôle de l’amlodipine chez des patients atteints
d’insuffisance cardiaque chronique, modérée ou grave.
L’étude PRAISE II actuellement en cours examine les
mécanismes potentiels de la cytoprotection de
l’amlodipine dans l’insuffisance cardiaque congestive.
Fréquence et épidémiologie
de l’insuffisance cardiaque
L’insuffisance cardiaque congestive est une cause
importante d’invalidité et de décès dans le monde.
L’insuffisance cardiaque congestive, qui résulte principale-
ment de maladies cardiovasculaires d’origine hypertensive,
coronarienne et valvulaire au stade final, constitue un
problème grandissant dans les pays les mieux nantis en
raison de la taille croissante des populations âgées et de la
prolongation de la vie des patients cardiaques grâce aux
traitements modernes. L’étude Framingham1indique que la
fréquence de l’insuffisance cardiaque congestive augmente
régulièrement chez les personnes âgées et que la différence
dans la fréquence de cette maladie entre les hommes et les
femmes diminue avec l’âge (figure 1).
Malgré les progrès récents effectués dans les traitements
médicaux, l’insuffisance cardiaque congestive est associée à
un taux de mortalité extrêmement élevé lorsqu’elle est
cliniquement manifeste. Par exemple, dans l’étude
Framingham, la survie médiane n’est que de 1,7 an pour les
hommes et de 3,2 ans pour les femmes, le taux de survie à
cinq ans n’étant que de 25 % et 38 % respectivement2. Ces
chiffres correspondent à un taux de mortalité qui est quatre
à huit fois plus élevé que celui enregistré pour la population
générale du même âge3. Ce pronostic médiocre est le même
pour toutes les étiologies d’insuffisance cardiaque congestive,
la mort subite étant une caractéristique importante de la
mortalité associée à l’insuffisance cardiaque congestive.
Sur la base des risques attribuables à la population,
l’hypertension a l’impact le plus important sur l’insuffisance
cardiaque congestive et représente 39 % des événements liés
à l’insuffisance cardiaque congestive chez les hommes et
Le rôle des bloqueurs des canaux calciques
dans l’insuffisance cardiaque congestive
Présenté par: WILLIAM B. KANNEL, M.D., MPH, R. PRESTON MASON, Ph.D., JOHN MCMURRAY, M.D., MILTON PACKER, M.D.
Symposium satellite du 20eCongrès de la Société européenne de cardiologie
Vienne, Autriche, le 25 août 1998
Actualités scientifiquesMC
Cardiologie
UNIVERSITY
OF TORONTO
ST. MICHAEL’S HOSPITAL
RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE
ST. MICHAEL’S HOSPITAL, UNIVERSITÉ DE TORONTO
Division de cardiologie
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Anatoly Langer, MD (Editor)
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scientifiques, sont choisis de façon indépendante et
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Cardiologie
Actualités scientifiques
la littérature indique que la mortalité est supérieure dans les
cas d’insuffisance cardiaque congestive ischémique par
rapport à non ischémique et que le degré de coronaropathie
semble contribuer au risque supplémentaire associé à
l’insuffisance cardiaque congestive d’origine ischémique5. On
a observé que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine (ECA), les bêta-bloquants, l’amiodarone et les
bloqueurs des canaux calciques produisaient des effets
différents en ce qui concerne la réponse au traitement chez
les patients atteints d’insuffisance cardiaque d’origine
ischémique par rapport à non ischémique.
Les inhibiteurs de l’ECA
Une méta-analyse de 11 essais portant sur les inhibiteurs
de l’ECA (n = 1 266) a démontré une réduction de 65 % de
la mortalité parmi les patients atteints d’insuffisance
cardiaque congestive d’origine ischémique (IC à 95 %, 0,28-
0,71, p = 0,016) comparativement à une réduction plus
modeste non significative de 30 % (IC à 95 %, 0,39-1,50)
chez les patients présentant une insuffisance cardiaque
congestive d’origine non ischémique6. Cet effet bénéfique des
inhibiteurs de l’ECA n’a cependant pas été observé dans
l’étude SOLVED (Studies of Left Ventricular Dysfunction)7.
Dans l’étude SOLVD, on a constaté une réduction du risque
relatif plus importante avec l’énalapril qu’avec le placebo
chez les sujets atteints d’insuffisance cardiaque congestive
d’origine non ischémique (réduction du risque relatif [RRR]
27 %) comparativement aux sujets atteints d’insuffisance
cardiaque congestive d’origine ischémique (RRR 12 %)7.
Les bêta-bloquants
Des études antérieures sur les bêta-bloquants administrés
chez des sujets atteints d’insuffisance cardiaque congestive
indiquent un avantage plus important dans les cas
d’insuffisance cardiaque congestive d’origine non ischémique
par rapport à ischémique, et dans l’étude CIBIS-1 (Cardiac
Insufficiency Bisoprolol Study)8, cette différence dans la
mortalité était statistiquement significative (bisoprolol 9 % c.
placebo 20 %, p = 0,01). Par opposition, l’étude CIBIS-II9
signalée au 20eCongrès a démontré un avantage relativement
supérieur en matière de survie avec le bisoprolol
Cardiologie
Actualités scientifiques
59 % chez les femmes4. Malgré sa prévalence beaucoup
moins élevée parmi la population (3 à 10 %), l’infarctus du
myocarde (IM) entraîne également un risque élevé
d’insuffisance cardiaque congestive chez les hommes (34 %)
et chez les femmes (13 %). Les affections valvulaires ne
représentent que 7 à 8 % des cas d’insuffisance cardiaque
congestive, alors que le diabète augmente le risque de cette
maladie de 2 à 4 fois, l’impact étant plus important chez les
femmes (12 %) que chez les hommes (6 %)4.
L’insuffisance cardiaque congestive d’origine
ischémique par rapport à non ischémique
Les études cliniques plus récentes adoptent une
approche commune : la classification de l’insuffisance
cardiaque congestive en divisant les patients en deux
catégories : les patients atteints d’insuffisance cardiaque
congestive d’origine ischémique et non ischémique. Le
premier groupe est constitué de patients présentant une
coronaropathie sous-jacente, alors que le deuxième groupe
est plus hétérogène et comprend des patients atteints
d’insuffisance cardiaque congestive d’origine hypertensive,
alcoolique et valvulaire et de cardiomiopathie idiopathique
dilatée. Cependant, il existe certaines données indiquant que
ces deux catégories d’insuffisance cardiaque congestive
peuvent également présenter des différences sur le plan du
pronostic et de la réponse au traitement. Malgré l’existence
de nombreuses données contradictoires, un aperçu récent de
Figure 1 : L’étude Framingham: fréquence de
l’insuffisance cardiaque par âge et sexe -
suivi à 36 ans1
45-54 55-64 65-74 75-84 85-94
35
30
25
20
15
10
5
0
Fréquence annuelle moyenne par 1 000
Âge (années)
12356
9
13
17
28 31
Femmes Hommes
Taux par 1000
Âge Hommes Femmes
35-64 3 2
65-94 11 9

Cardiologie
Actualités scientifiques
mois) dans les groupes de traitement placebo et félodipine.
Cependant, en raison de la petite taille de l’étude (n = 450),
cet essai n’avait pas la puissance statistique suffisante pour
vérifier la différence dans la mortalité avec la félodipine. En
outre, on a noté une tendance précoce à une aggravation de
l’insuffisance cardiaque congestive chez les patients traités à
la félodipine, bien que cette différence n’ait pas persisté
après trois mois. Cette aggravation s’est manifestée malgré
une réduction significative initiale de la tension artérielle et
une augmentation de la fraction d’éjection (2,1 % c. 0,1 %
unités dans le groupe placebo, p = 0,001). Enfin, on n’a
noté aucune amélioration significative dans la tolérance à
l’effort, la qualité de vie ou la nécessité d’une
hospitalisation.
L’étude PRAISE
Par opposition, dans une étude multicentrique à grande
échelle chez des patients (n = 1153) atteints d’insuffisance
cardiaque grave, l’amiodipine ne s’est pas révélée
augmenter le risque de décès ou d’hospitalisation cardio-
vasculaire sur une période de six à 33 mois. L’étude PRAISE
(Prospective Randomized Amlodipine Survival Evalua-
tion)18 était un essai à double insu sur un traitement à l’aide
d’un placebo ou de l’amlodipine chez des patients atteints
Cardiologie
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comparativement au placebo chez des patients atteints
d’insuffisance cardiaque congestive d’origine ischémique
(mortalité chez les sujets atteints d’insuffisance cardiaque
congestive d’origine ischémique de 20 % c. 9 %, p = 0,001,
chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive
d’origine non ischémique 19 % c. 12 %, p = 0,06). Enfin, une
étude américaine récente (Carvedilol Heart Failure Study) a
démontré une réduction de la morbidité et de la mortalité
chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive
ischémique (risque relatif [RR] 0,35; IC à 95 %, 0,16-0,73)
ainsi que chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque
congestive non ischémique (RR 0,35; IC à 95 %, 0,15-0,83)10.
Amiodarone
Bien que l’étude CHF-STAT (Survival Trial of
Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure) n’ait
pas démontré une réduction de la mortalité totale dans le
groupe de traitement actif, une analyse de sous-groupes a
révélé une tendance à une réduction des décès avec
l’amiodarone chez les patients atteints d’insuffisance
cardiaque congestive d’origine non ischémique (p = 0,07)11.
L’ étude GESICA, qui comprenait un nombre important de
patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive d’origine
non ischémique, a démontré une réduction significative de la
mortalité avec l’amiodarone (p = 0,024)12.
Les bloqueurs des canaux calciques
dans l’insuffisance cardiaque congestive
En général, les résultats obtenus avec les bloqueurs des
canaux calciques chez des patients atteints d’insuffisance
cardiaque congestive ont été décevants. L’administration à
court terme de ces médicaments a entraîné des effets
hémodynamiques et cliniques indésirables immédiats et le
traitement à long terme a également été associé à un risque
accru d’aggravation de l’insuffisance cardiaque et de la
mortalité cardio-vasculaire13-16. Cependant, on n’a pas établi
clairement si tous les bloqueurs des canaux calciques
produisaient des effets nuisibles chez les patients atteints de
dysfonction systolique du ventricule gauche. Dans l’étude
V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial)17, on a observé un
taux de mortalité semblable à 39 mois (moyenne de 18
Placebo Amlodipine
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Taux mensuel (%)
Figure 2 : Mortalité toutes causes incluses chez tous
les patients de l’étude PRAISE 118
Numérateur = nombre d’événements
Dénominateur = nombre de patients
38
223
582
190
571
33
Risque relatif (IC à 95 %)
0,84 (0,69-1,02)
p = 0,07

Cardiologie
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de 31 % à augmentation de 2 %; p = 0,07). Dans une
autre analyse secondaire mentionnée au préalable
portant sur des patients atteints de cardiomyopathie non
ischémique, l’amlodipine a réduit le risque combiné
d’événements mortels et non mortels de 31 % (p = 0,04)
et a réduit le risque de mortalité de 46 % (p = 0,001). Par
opposition, parmi les patients atteints de cardiopathie
ischémique, on n’a noté aucune différence entre les
groupes amlodipine et placebo dans la prévalence de l’un
ou l’autre de ces paramètres (figure 3). Les chercheurs de
l’étude PRAISE ont conclu que l’amlodipine n’a pas
augmenté la morbidité ni la mortalité cardio-vasculaire
chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque
congestive grave et ils ont suggéré que l’avantage
apparemment intéressant observé parmi les patients
atteints de cardiomyopathie non ischémique devait faire
l’objet d’une étude plus approfondie. De fait, le DrMilton
Packer (chercheur principal dans l’étude PRAISE) a
mentionné que le comité de direction avait prévu que
l’amlodipine pouvait réduire le risque de mortalité chez
les patients atteints de cardiomyopathie ischémique,
phénomène opposé à ce que l’on avait en fait observé
dans l’étude PRAISE. Ainsi, cette hypothèse soulevée par
l’étude PRAISE-II fait actuellement l’objet d’une
évaluation prospective dans un deuxième essai clinique à
grande échelle auprès de patients atteints de
cardiomyopathie non ischémique. On prévoit que les
résultats de l’étude PRAISE-II seront publiés dans les 12
à 18 prochains mois.
Cardiologie
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d’insuffisance cardiaque congestive chronique de classe
IIIB-IV de la New York Heart Association et dont la
fraction d’éjection du ventricule gauche était inférieure
à 33 %, ces médicaments étant administrés
conjointement à leur traitement habituel (inhibiteur de
l’ECA, digitale, diurétique). Le paramètre primaire était
le risque combiné de la mortalité toutes causes incluses
et de la morbidité cardio-vasculaire, lequel était
semblable dans les groupes placebo et amlodipine
(49 % c. 39 %, p = 0,31).
Dans une analyse secondaire (figure 2), on a noté une
tendance à une réduction du risque de décès avec
l’amlodipine (38 % c. 33 %, 16 %, IC à 95 %, réduction
Tableau 1 : Évolution du traitement de l’insuffisance cardiaque congestive
Période Paramètres cliniques Physiopathologie Traitement
Avant 1970 Oedème Rétention sodique Diurétiques
1970-85 Symptômes Hémodynamique Inotropes
Vasodilatateurs
Digoxine
1985-95 Survie Neurohormonal Inhibiteurs de l’ECA
Bêta-bloquants
1995 - actuellement Mécanismes Apoptose Antioxydants
et à l’avenir cellulaires Antagonistes de la cytokine
Régulateurs du monoxyde d’azote
Figure 3: Mortalité toutes causes incluses chez
les patients atteints de cardiopathie
ischémique et non ischémique ayant
participé à l’étude PRAISE 118
Placebo Amlodipine Placebo Amlodipine
Ischémique Non ischémique
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Taux de mortalité (%)
Risque relatif (IC à 95 %)
1,02 (0,81-1,29) 0,54 (0,37 - 0,79)
p = 0,87 p = 0,001
40
149
370
145
362
40
35
74
212
45
209
21

fonction de régulation calcique normale, ce qui entraîne
la mort cellulaire prématurée.
Les données provenant d’essais cliniques
démontrent qu’une augmentation de la peroxydation
lipidique et la prépondérance de molécules oxydatives
(dues à la présence de radicaux libres) sont associées à
l’insuffisance cardiaque. Dans des modèles cellulaires de
cytokines et d’apoptose provoquée par les radicaux
libres, les bloqueurs des canaux calciques semblent
inhiber ce processus. Cependant, on a proposé que
l’activité cytoprotectrice de l’amlodipine peut être
associée en partie aux effets antioxydants qui dépendent
de la modulation des canaux calciques. Pour vérifier ce
concept, les effets antioxydants des bloqueurs des
canaux calciques représentatifs ont été évalués dans des
membranes isolées et des modèles cellulaires de
molécules oxydatives. Mason et coll. ont démontré que
les bloqueurs des canaux calciques lipophiles, comme
l’amlodipine, peuvent inhiber la peroxydation lipidique
en raison de leur capacité à s’insérer dans la membrane
cellulaire et interfèrent avec la propagation inter-
moléculaire des radicaux libres instables (figure 4)19.
L’activité antioxydante distincte de l’amlodipine est
attribuée, en partie, à sa très forte affinité pour la
membrane à double couche lipidique. En outre, l’activité
anti-apoptose de l’amlodipine dans des expériences de
Cardiologie
Actualités scientifiques
Mécanisme proposé de la cytoprotection
de l’amlodipine dans l’insuffisance
cardiaque congestive
Comme on peut l’observer dans le tableau 1, le
traitement de l’insuffisance cardiaque congestive a
progressé au cours des 20 à 30 dernières années. On s’est
fixé comme objectif d’aller au-delà du traitement des
symptômes (p. ex., oedème, dyspnée) dus aux
perturbations physiopathologiques (p. ex., rétention
sodique, anomalies hémodynamiques et neuhormona-
les). Plus récemment, on a mis l’accent sur les
mécanismes cellulaires, y compris la prépondérance des
molécules oxydatives entraînant la nécrose-apoptose. Le
terme « apoptose » est dérivé d’un terme grec classique
qui signifie « tomber », comme les feuilles tombent d’un
arbre. En médecine, l’apoptose — un type important de
mort cellulaire programmée — est un processus
hautement régulé dans lequel certains facteurs du
développement ou de l’environnement déclenchent un
programme génétique. Il se produit alors une séquence
d’événements moléculaires qui entraînent finalement la
destruction de la cellule.
Les raisons de la prépondérance des molécules
oxydatives dans l’insuffisance cardiaque congestive
comprennent la libération accrue de catécholamine, la
présence de cytokines inflammatoires, l’ischémie
myocardique, une augmentation du taux métabolique et
un blocage d’ordre métabolique. Ces processus
entraînent des lésions provoquées par les radicaux libres :
déséquilibre des taux de monoxyde d’azote, production
inappropriée de facteurs de croissance et perte de
l’homéostase calcique. Dans certains cas, l’apoptose peut,
en fait, être un processus bénéfique. Par exemple, si une
cellule précancéreuse est exposée à des radicaux libres
entraînant les lésions de son ADN et que la cellule ne
peut pas se réparer elle-même, sa mort programmée peut
constituer une protection pour notre organisme. Par
opposition, dans les cas de cardiopathie et de pré-
pondérance concomitante de molécules oxydatives, un
cardiomyocyte peut faire l’objet d’une lésion et perdre sa
Cardiologie
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Figure 4: Effet des bloqueurs des canaux
calciques sur la peroxydation
lipidique membranaire
40
35
30
25
20
15
10
5
0
-5
-10
Inhibition de la peroxydation
lipidique (%)
Amlodipine Diltiazem Verpamil Félodipine
*p< 0,001 c. agents témoins et d’autres agents
Les valeurs sont des moyennes ± l’écart-type (n = 3)
Concentration du médicament de 1,0 µM
*