Ecole Doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant

Ecole Doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (SSBCV)
Directeurs : Philippe Roingeard & Luigi Agrofoglio
1. Titre de la thèse : Fonctions attentionnelles normales et pathologiques : Etude en
imagerie moléculaire chez le rat
2. Informations administratives :
Nom du directeur de thèse : Pierre Castelnau
Unité : INSERM U930 « Imagerie et Cerveau»
Equipe : 3 Imagerie moléculaire du cerveau
Email de l’encadrant : [email protected]
3. Résumé :
Le Trouble Déficit de l'
Attention et Hyperactivité (TDAH) est une affection neurodéveloppementale
sevère, diagnostiquée chez 7 à 8% des enfants d’âge scolaire et qui perdurent dans 70% des cas à l'
âge
adulte (Faraone et al., 2006; Bush et al., 2010). Cette entité est caractérisée par trois symptômes i.e.
des troubles de l'
attention, une hyperactivité motrice et une impulsivité. Un consensus clinique est que
l’hyperactivité motrice et l’impulsivité seraient des symptômes secondaires au déficit attentionnel.
Mais les données de la littérature ne corroborent pas pleinement cette interprétation clinique :
Selon le DSM-IV (American Psychiatric Association, 2000), il existerait 3 sous-types cliniques : un
groupe incluant les trois symptômes (TDAH-C), un sous-type composé de patients majoritairement
hyperactifs/impulsifs (TDAH-HI) et un sous-type caractérisé par un phénotype inattentif prédominant
(TDAH-PI). Certains travaux récents suggèrent que ces sous-types phénotypiques pourraient
représenter des troubles distincts avec des substrats neurobiologiques distincts sans qu’ils n’aient été
pour l’instant identifiés (Nigg et al., 2004; Sagvolden et al., 2005; Riccio et al., 2006; Staller and
Faraone, 2006).
En outre, les différentes fonctions attentionnelles sont régulées par plusieurs circuits cortico-sous
corticaux distincts et passant par les ganglions de la base, eux-mêmes considérés comme ayant un rôle
central dans le TDAH (Castellanos et al., 1997). Des anomalies de ces différents circuits seraient donc
susceptible de rendre compte des différents sou-type de TDAH ce qui n’a pu être démontré jusqu’à
présent faut des technologies d’investigations adaptées mais aujourd’hui disponibles.
Enfin, des altérations du système dopaminergique sont aussi considérées par diverses équipes comme
étant un phénomène clé dans la physiopathologie du TDAH (Del Campo et al., 2011). Le système
dopaminergique, qui prend sa source au sein des ganglions de la base, comprend les voies
mésocorticales, mésolimbiques et nigrostriées, respectivement en charge des fonctions attentionnelles,
émotionnelles et motrices. Un argument supplémentaire quant à l’importance du système
dopaminergique dans cette affection est que le médicament de référence pour corriger les symptômes
du TDAH est le méthylphenidate qui bloque le transporteur de la dopamine (Gatley et al., 1996).
Ecole Doctorale « SSBCV »
Site Tours, 3 rue des Tanneurs, 37041 Tours Cedex
Tel 02 47 36 67 07 Fax 02 47 36 65 62
Notre hypothèse est que les sous-types phénotypiques de TDAH sont consécutifs à des anomalies
fonctionnelles distinctes des boucles cortico-sous corticales dues à des dysfonctions de différents
territoires des ganglions de la base. La dopamine, jouant un rôle clé dans le développement cérébral
(Levitt et al., 1997), nous supposons que ces anomalies fonctionnelles seraient associées à des
altérations de la neurotransmission dopaminergique impliquées dans ces structures cérébrales. Le but
de ce projet de thèse est de tester ces hypothèses en s’appuyant sur des modèles validés de rats TDAH
C et TDAH-PI qui ont été préalablement caractérisés sur le plan comportemental (Sagvolden et al.,
2009), et sur l’expérience ancienne de notre laboratoire sur l’exploration de la neurotransmission
dopaminergique et des outils d’analyse fonctionnelle par imagerie moléculaire adaptés au rongeur.
Nous proposons donc de diviser cette thèse en deux objectifs spécifiques :
1/ Dans un premier volet, nous étudierons le développement du système dopaminergique et du
métabolisme cérébral dans les modèles animaux de TDAH-C et TDAH-PI par comparaison avec des
rats témoins afin d’identifier les bases développementales et neuroanatomiques qui sous-tendent les
différences phénotypiques entre ces 2 modèles animaux.
2/ Dans un second volet, nous étudierons les effets du méthylphénidate, et de divers autres agents
thérapeutiques pharmacologiques utilisés dans ce trouble, sur le fonctionnement des réseaux
corticosous corticaux dans dans les modèles animaux de TDAH-C et TDAH-PI préalablement
caractérisés pour mieux comprendre comment ces molécules normalisent les différents symptômes
observés.
Ceci se fera à l’aide de méthodes d’investigation in vivo comme l’imagerie scintigraphique du
métabolisme cérébral via un analogue radiomarqué du glucose et de marqueurs du système
dopaminergique et par microdialyse intracérébrale. Pour réaliser cette étude d’une durée de 3 ans, nous
disposons des équipements et compétences nécessaires sur le plan de l’expérimentation animale, de la
caractérisation cognitive, de l’imagerie scintigraphique y compris sur le plan du traitement du signal et
des analyses statistiques. Nous espérons obtenir ainsi des données originales sur (i) les fenêtres de
développement qui contribuent au développement des fonctions attentionnelles chez le rongeur, (ii) les
réseaux neuroanatomiques et métaboliques impliqués dans différents types de TDAH et (iii) les effets
spécifiques des agents thérapeutiques dans différents modèles expérimentaux précliniques. Il s’agit
d’une étude innovante qui devrait servir de base à de nombreux travaux ultérieurs concernant les
troubles attentionnels dans des modèles précliniques puis ensuite en clinique chez l’homme.
Ecole Doctorale « SSBCV »
Site Tours, 3 rue des Tanneurs, 37041 Tours Cedex
Tel 02 47 36 67 07 Fax 02 47 36 65 62