Pharmacologie des antirétroviraux

Pharmacologie des antirétroviraux
Paramètres pharmacocinétiques des antirétroviraux (1/2)
INTI
INNTI
(1) F : biodisponibilité ; Tmax : temps d’obtention du pic plasmatique ; Fp : fixation aux protéines plasmatiques ; T1/2 : demi-vie ; S : repas sans effet
cliniquement significatif ; R : le repas augmente la biodisponibilité ; A : à jeun (le repas diminue la biodisponibilité) ; intracell. : dérivé triphosphorylé
intracellulaire ; ND : non déterminé;
INTI : Inhibiteur Nucléos(t)idique de la Transcriptase Inverse; INNTI : Inhibiteur Non Nucléosidique de la Transcriptase Inverse
Paramètres pharmacocinétiques des antirétroviraux (2/2)
IP
INI
IE
IF
(1)
F : biodisponibilité ; Tmax : temps d’obtention du pic plasmatique ; Fp : fixation aux protéines plasmatiques ; T1/2 : demi-vie ; S : repas sans effet cliniquement significatif ; R : le
repas augmente la biodisponibilité ; A : à jeun (le repas diminue la biodisponibilité) ; intracell. : dérivé triphosphorylé intracellulaire ; ND : non déterminé;
(2)
Après administration de fosamprénavir, l’amprénavir est retrouvé dans la circulation systémique
(3)
Sauf indications contraires, caractéristiques pharmacocinétiques en présence de ritonavir (biodisponibilité améliorée, demi-vie allongée)
IP ; Inhibiteur de Protéase; INI; Inhibiteur d’Intégrase; IE: Inhibiteur d’Entrée; IF : Inhibiteur de Fusion
Diffusion des antirétroviraux dans les réservoirs
Rapport des concentrations des ARV dans les sécrétions génitales et le plasma
Ces rapports sont calculés soit dʼapres le rapport des AUC où dans la majorité des cas des concentrations mesurées au meme
moment, mais a des temps variables après la prise. Ces rapports sont donc indicatifs de lʼimportance de la diffusion.
Sources de variabilité interindividuelle
Adaptations de doses des antirétroviraux
en fonction de la clairance de la créatinine
￭
Pharmacogénétique
￭
Grossesse
￭
Insuffisance hépatique
–
Chez les patients atteints d’insuffisance
hépatique sévère :
•
–
Association avec la ribavirine :
•
•
￭
ABC, INNTI et IP, (sauf NFV) et les
nouveaux ARV (raltégravir et maraviroc à
utiliser avec une extrême vigilance
zidovudine, stavudine ou didanosine
déconseillée voire contre indiquée.
Abacavir, prudence en raison d’une
diminution de l’efficacité de la ribavirine
Insuffisance rénale
–
–
Adaptation de doses (tableau ci-contre)
TDF contre-indiqué si IR
(1) Clairance de la creatinine specifique a la didanosine
[2] Forme gastro-resistante.
[3] surveillance de la tolerance, en particulier l’absence
d’hypotension orthostatique pour des clairances de la creatinine
<29mL/min
Indications des dosages plasmatiques d’ARV
￭
Suivi d’un nouveau traitement
– en cas d’interaction médicamenteuse attendue (notamment
automédication)
– chez les malades co-infectés p
par le VHC ou le VIH
– en cas d’insuffisance hépatique ou rénale
– chez les patients ayant des poids extrêmes (dénutris ou obèses)
– chez l’enfant pour les molécules hors AMM
– chez la femme enceinte
– en cas de malabsorption
￭
Échecs
￭
Toxicité
Interactions entre ARV
￭
Interactions entre INTI :
–
Associations non recommandées :
Associations
stavudine
Ténofovir
￭
+ Zidovudine
Antagonisme (meme kinase)
+ Didanosine
Toxicité mitochondriale augmentée
+ Didanosine
Interaction pharmacocinétique (AUC didanosine + 60 %) et puissance virologique non optimale
+ Abacavir
Augmentation des nucléotides endogènes et non additivite de l’efficacité
Interactions TDF + IP
–
–
￭
Commentaires
TDF  les [ATZ]
ATZ/r DRV et LPV/r  [TDF] => Renforcer la nécessité d’une surveillance rénale étroite
Interactions INNTI + IP
–
–
–
–
–
INNTI inducteurs enzymatiques  les concentrations et donc l’efficacité
l efficacité des IP associées
Utiliser des IP boostées par RTV
Mesures des concentrations recommandées
DRV/r  les concentrations de ETV de 40%, mais efficacité validée dans DUET
TPV non recommandé avec ETV
Interactions entre ARV
￭
Interactions entre IP :
– Les associations de deux IP ne sont plus recommandées
￭
Raltégravir
– L’atazanavir associé au ritonavir  d’environ 50 % [RAL]
– Association en bithérapie non validée chez le patient naïf
–
I t
Interaction
ti faible
f ibl avec ETV validée
lidé d
dans l’l’essaii ANRS 139 (TRIO)
￭
Darunavir/r et étravirine
– Malgré
g l’interaction p
pharmacocinétique,
q
l’efficacité de cette association a été validée dans
les essais DUET 1 et DUET 2
￭
Maraviroc
Résumé des adaptations de posologie
du maraviroc associé aux ARV
avec AMM
￭
s
*Les données sont issues d’études d’interaction réalisées chez le volontaire sain ; l’efficacité et la tolérance de ces associations n’ont pas toutes été évaluées chez le patient
infecté par le VIH.
** sauf fosamprenvair/r et tipranavir/r
Pharmacologie des antirétroviraux
Points forts
￭
Inhibiteurs de protéase potentialisés par une faible dose de ritonavir (IP/r)
￭
Association IP + médicaments métabolisés par le CYP3A et à marge
thérapeutique étroite à éviter
￭
3 statines à associer avec IP/r : pravastatine, fluvastatine et rosuvastatine
￭
Absence d’interaction majeure du raltégravir avec les autres ARV
￭
IP/r et INNTI diminuent les concentrations de méthadone  importance des
dosages surtout si symptômes de manque
Pharmacologie des antirétroviraux
Recommandations
￭
Réaliser un génotypage HLA-B57*01 avant la prescription d’abacavir
￭
Utiliser le ténofovir avec prudence en cas d’insuffisance rénale, en particulier s’il est associé à
un IP/r
￭
Mesurer les [ ] résiduelles p
plasmatiques
q
des IP et/ou des INNTI dans les situations suivantes :
–
–
–
–
Échec et toxicité dépendante
Interactions médicamenteuses
Insuffisance hépatique ou rénale ou co-infection par le VHC ou le VHB
Enfant et Femme enceinte
￭
Utiliser avec prudence le maraviroc en association à des inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques
et chez les patients avec une IR (ClCr <80 ml/mn)
￭
Prescrire des contraceptifs oraux à 50 μg d’éthinyloestradiol et surveiller l’efficacité des
t it
traitements
t h
hormonaux llors d
de l’l’association
i ti avec lles INNTI ett certains
t i IP/
IP/r ;
￭
Prévenir les patients du risque d’interactions avec les médicaments antiacides y compris en
automédication et avec certains antipaludéens (AII) ;
￭
Interpréter les dosages plasmatiques dans le cadre d’une réunion pluridisciplinaire associant au
moins clinicien, virologue et pharmacologue ;
￭
Développer dans les essais cliniques l’évaluation
l évaluation des paramètres pharmacologiques (en
particulier l’étude de la diffusion dans les réservoirs), en relation avec l’efficacité et la tolérance.
Prise
P
i en charge
h
d situations
des
it ti
d’exposition au risque viral chez l’adulte
Évaluation du risque de transmission en fonction de la nature
de l’exposition
ACCIDENTS EXPOSANT AU SANG
* AES ou exposition sexuelle (rapport vaginal ou fellation).

Dans le cas d’un patient source connu comme infecté par le VIH, suivi et traité, dont la charge virale plasmatique est
indétectable depuis plusieurs mois, le TPE pourra être interrompu a 48-96h
48 96h lorsque le référent reverra la personne
exposée, si la charge virale du patient source s’avère toujours indétectable (contrôle fait juste après l’exposition)
Évaluation du risque de transmission en fonction de la nature
de l’exposition
EXPOSITIONS SEXUELLES
EXPOSITIONS CHEZ LES
USAGERS DE DROGUE
(1) Notion de personne source à risque :
– usager de drogue par voie intraveineuse ;
– homme homosexuel et/ou bisexuel ;
– personne appartenant a un groupe dans lequel la prévalence de
l’infection est supérieure a 1 %.
Notion de situation à risque :
– prise de substances psycho-actives ;
– partenaires sexuels multiples
Dans les autres cas dʼexposition, les experts considèrent que le
rapport bénéfice/risque dʼun TPE est insuffisant pour justifier de sa
prescription.
Modalités de prescription du TPE et choix des médicaments
￭
Débuter idéalement dans les 4h suivant l’exposition (au max 48h
après)  le traitement doit être accessible +++ : services
d’urgences et Kit AES
￭
Traitement préférentiel : Généralement 1 IP + 2 INTI
– Association INTI :
• TDF/FTC (1cp/j) recommandée
• AZT/3TC (2cp/j) peut être utilisée en cas d’atteinte rénale préexistante ou de grossesse en cours.
– IP : LPV/r
￭
Lorsque le sujet source est connu et sous traitement ARV, le choix
d traitement
du
i
se ffera au cas par cas en ffonction
i d
de l’hi
l’historique
i
thérapeutique.
Suivi post-AEV
￭
En cas de traitement : suivi effectué par le médeciun référent
–
–
–
￭
Exposition sanguine (contexte professionnel ou non)
–
–
–
￭
Examen clinique
E
li i
ett bil
bilan bi
biologique
l i
d
de ttolérance
lé
avantt lla prescription
i ti ett à S2 ett S4
S4.
Recherche de primo-infection
Arrêt du traitement en cas de sérologie négative confirmée et hors situation de primoinfection chez le sujet source.
Patient source VIH - : pas de surveillance sauf en cas de risque de primo-infection.
Patient source VIH + ou inconnu: surveillance sérologique jusqu’à
jusqu à S6 sans TPE et M4
avec TPE
Patient source VHC + ou inconnu : sérologie au VHC à J0, S6 si pas de TPE et M1 si
TPE. Sérologie à M3 ou M4 si TPE.
Exposition sexuelle
–
–
–
–
Suivi 6 semaines si pas de TPE
Suivi 4 mois si TPE
Pas de suvi VHC nécessaire sauf en cas de contact traumatique et/ou sanglant.
VHB : proposer la vaccination + Ig si contact VIH documenté
Prise en charge des situations d’exposition au risque viral chez l’adulte
Points forts
￭
Les urgences hospitalières sont en première ligne du dispositif de
prise en charge des AEV.
￭
Les situations d’exposition
d exposition à faible risque (sanguin ou sexuel) au
contact de patients traités et à charge virale indétectable, peuvent
faire discuter l’arrêt du traitement antirétroviral.
￭
Le suivi des sérologies virales (VIH et VHC) est allégé par rapport à
2008.
2008
Prise en charge des situations d’exposition au risque viral chez l’adulte
Recommandations
￭
Les COREVIH doivent participer à l’organisation du dispositif et à son
évaluation et mettre en place des commissions spécifiques chargées de
coordonner
d
ces actions
ti
￭
Réduire à 6 semaines la durée de suivi des AEV non professionnels en
ll’absence
absence de traitement antirétroviral
antirétroviral, selon les recommandations de la HAS
￭
Elargir la prise en charge des AEV dans des lieux non hospitaliers, en
coordination avec un établissement de proximité référent pour le VIH
￭
S’assurer de :
– la disponibilité de kits d’urgence dans toutes les UCSA,
– la
l fformation
ti d
des personnels
l soignants
i
t ett pénitentiaires
é it ti i
– l’information des personnes incarcérées ;
￭
Raccourcir le suivi de l’exposition
l exposition au VHC en ayant recours à la PCR VHC
￭
Prescrire préférentiellement l’association tenofovir/emtricitabine +
p
– sauf circonstances p
particulières.
lopinavir/ritonavir
Gilead Sciences dispose de différents médicaments dans le
VIH. L’information les concernant se trouve notamment dans
le VIDAL
VIDAL.
Pour toute information supplémentaire, veuillez vous
rapporter
t à l’l’exemplaire
l i complet
l td
du R
Rapportt 2010
2010, P
Prise
i en
charge médicale des personnes infectées par le VIH
Recommandations du Groupe d’Experts –La Documentation
Française, Disponible également sur le site :
htt //
http://www.sante-sports.gouv.fr/IMG/pdf/Prise_en_charge_medicale_des_personnes_infectees_par_le_VIH.pdf
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